Nghiên cứu sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin và kết quả can thiệp bằng thay đổi lối sống ở người tiền đái tháo đường

Các yếu tố nguy cơ và chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức năng tế bào bêta ở người tiền đái tháo đường .... So sánh nồng độ insulin, chức năng tế bào bêta, kháng insulin ở các n

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỖ ĐÌNH TÙNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI CHỨC NĂNG

TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP BẰNG THAY ĐỔI LỐI SỐNG Ở

NGƯỜI TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỖ ĐÌNH TÙNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI CHỨC NĂNG

TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP BẰNG THAY ĐỔI LỐI SỐNG Ở NGƯỜI

TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Chuyên ngành: NỘI TIẾT

Mã số: 62 72 01 45

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS TẠ VĂN BÌNH

HÀ NỘI – 2018

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc!

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ môn AM2,

Phòng Sau đại học Học viện Quân y đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, các Phòng ban

chức năng Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Lãnh đạo, các đơn vị của Viện Đái tháo đường và Rối loạn chuyển hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Ủy ban Nhân dân tỉnh, Sở Y tế, các

cấp Lãnh đạo Chính quyền, Ngành Y tế tỉnh Ninh Bình đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS Tạ Văn Bình, người thầy đã tận

tình trực tiếp dạy dỗ, dìu dắt, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng đến các thầy cô trong hội đồng

chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn sự động viên, giúp đỡ vô tư, tận tình của các

anh chị đi trước, đồng nghiệp, bạn bè trong quá trình học tập

Cuối cùng, tôi xin tỏ lòng biết ơn tới công ơn nuôi dạy của cha mẹ tôi, sự

quan tâm giúp đỡ, động viên của vợ, con, anh, chị, em và bạn bè thân thiết để tôi

có được ngày hôm nay

Hà Nội, tháng năm 2018

Đỗ Đình Tùng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình khoa học nào khác

Tác giả luận án

Đỗ Đình Tùng

MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tiền đái tháo đường và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Lịch sử và khái niệm tiền đái tháo đường 3

1.1.3 Chẩn đoán và phân loại tiền đái tháo đường 6

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ về tiền đái tháo đường 9

1.1.5 Hội chứng chuyển hóa và tiền đái tháo đường 12

1.1.6 Rối loạn lipid máu và tiền đái tháo đường 13

1.2 Chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulinở người tiền đái tháo đường Error! Bookmark not defined 1.2.1 Độ nhạy insulin, kháng insulin 15

1.2.2 Chức năng tế bào bêta 18

1.2.3 Suy giảm chức năng tế bào bêta, giảm độ nhạy insulin, kháng insulin ở người tiền đái tháo đường 20

1.2.4 Các phương pháp đánh giá chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin 22

1.3 Can thiệp, điều trị tiền đái tháo đường 25

1.3.1 Cơ sở khoa học và thực tiễn can thiệp tiền đái tháo đường 25

1.3.2 Các phương pháp can thiệp, điều trị 27

1.3.3 Sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin và hiệu quả can thiệp tiền đái tháo đường 31

1.3.4 Một số đặc điểm của địa bàn nghiên cứu 35

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 Đối tượng nghiên cứu 38

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 38

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 39

2.2 Phương pháp nghiên cứu 43

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 43

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: 43

2.2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 45

2.2.4 Các chỉ số nghiên cứu 45

2.2.5 Thiết bị và phương pháp thu thập số liệu 46

2.2.6 Nội dung, quy trình, cách thức tiếp cận nghiên cứu 49

2.2.7 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 56

2.2.8 Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu 61

2.2.9 Quản lý và xử lý số liệu 62

2.2.10 Đạo đức nghiên cứu 63

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 65

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 65

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới và nhân khẩu học 65

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng các chỉ số nhân trắc và thể lực 66

3.1.3 Đặc điểm chung một số chỉ số cận lâm sàng 67

3.2 Các yếu tố nguy cơ và chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức năng tế bào bêta ở người tiền đái tháo đường 67

3.2.1 Các yếu tố nguy cơ ở người tiền đái tháo đường 67

3.2.2 Kháng insulin, độ nhạy insulin, chức năng tế bào bêta ở người tiền đái tháo đường 72

3.3 Kết quả can thiệp, điều trị 79

3.3.1 Sự thay đổi các yếu tố nguy cơ sau can thiệp 79

3.3.2 Sự thay đổi glucose máu sau can thiệp 84

3.3.3 Sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin 86

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 93 4.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 93

4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới 93 4.1.2 Đặc điểm chung lâm sàng các chỉ số nhân trắc, thể lực và các chỉ

4.3 Sự thay đổi sau can thiệp điều trị 108

4.3.1 Sự thay đổi các yếu tố nguy cơ sau 24 tháng 108 4.3.2 Hiệu quả thay đổi glucose máu và tỉ lệ phát triển đái tháo đường 113 4.3.3 Sự thay đổi kháng insulin, chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin sau 24 tháng 116

KẾT LUẬN 121 KHUYẾN NGHỊ 123 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI, LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT

vụ Sức khỏe và Con người của Mỹ

DANH MỤC CÁC BẢNG

1.1 So sánh nồng độ insulin, chức năng tế bào bêta, kháng insulin

ở các nhóm tiền đái tháo đường so với người bình thường 21 1.2 Phân bố các đối tượng nghiên cứu theo 2 nhóm chứng và can

thiệp 34 2.2 Phân loại huyết áp theo JNC 7 59 2.3 Đánh giá rối loạn lipid theo tiêu chuẩn của Hiệp hội xơ vữa

động mạch Châu Âu (European Atherosclerosis Society –

EAS) 59 3.1 So sánh tuổi, giới của nhóm bệnh và nhóm chứng 65 3.2 Phân bố tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 65 3.3 So sánh đặc điểm lâm sàng các chỉ số nhân trắc ở nhóm tiền

đái tháo đường so với nhóm chứng người bình thường 66 3.4 So sánh đặc điểm chỉ số huyết áp ở nhóm tiền đái tháo đường

so với nhóm chứng người bình thường 66 3.5 So sánh chỉ số sinh hóa máu giữa các nhóm nghiên cứu 67 3.6 Tỉ lệ các yếu tố nguy cơ về lối sống ở người tiền đái tháo

đường 67 3.7 Tỉ lệ các yếu tố về hoạt động thể lực ở người tiền đái tháo

đường 68 3.8 Tỉ lệ tình trạng béo bụng theo giới ở người tiền đái tháo đường 69 3.9 Tỉ lệ rối loạn lipid máu ở nhóm người tiền đái tháo đường 70 3.10 Tóm tắt tỉ lệ một số bệnh, hội chứng ở người bệnh tiền đái

tháo đường 71

3.11 So sánh giá trị giới hạn của chỉ số insulin giữa nhóm người

tiền đái tháo đường và nhóm chứng người bình thường 72 3.12 So sánh giá trị gới hạn các chỉ số HOMA2 giữa nhóm người

tiền đái tháo đường và nhóm chứng người bình thường 72 3.13 Tỉ lệ kháng insulin, giảm độ nhạy insulin và suy giảm chức

năng tế bào bêta theo HOMA2 ở người tiền đái tháo đường 73 3.14 Mối tương quan giữa các chỉ số kháng insulin, độ nhạy

insulin, chức năng tế bào bêta với tuổi ở người tiền đái tháo

đường 74 3.15 So sánh trung bình các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin,

chức năng tế bào bêta theo giới ở nhóm người tiền đái tháo

đường 74 3.16 Liên quan giữa các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức

năng tế bào bêta với thừa cân – béo phì ở người tiền đái tháo

đường 75 3.17 Liên quan giữa các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức

năng tế bào bêta với tăng huyết áp ở người tiền đái tháo

đường 75 3.18 Liên quan giữa các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức

năng tế bào bêta với béo bụng ở người tiền đái tháo đường 76 3.19 Liên quan giữa các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức

năng tế bào bêta với rối loạn lipid máu ở người tiền đái tháo

đường 76 3.20 Liên quan giữa các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức

năng tế bào bêta với hội chứng chuyển hóa (Theo ATPIII) 77

3.21 Liên quan giữa các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin, chức

năng tế bào bêta với hội chứng chuyển hóa (Theo IDF) 77 3.22 So sánh giá trị trung bình các chỉ số kháng insulin, độ nhạy

insulin, chức năng tế bào bêta với các hình thái rối loạn

glucose 78 3.23 So sánh tỉ lệ người bệnh dựa vào kháng insulin, độ nhạy

insulin, chức năng tế bào bêta ở các nhóm hình thái rối loạn

glucose 78 3.2 So sánh sự thay đổi các yếu tố nguy cơ về lối sống sau can

thiệp giữa nhóm tuân thủ điều trị so với nhóm không tuân thủ 79 3.25 So sánh tỉ lệ hoạt động thể lực trước và sau can thiệp giữa

nhóm tuân thủ điều trị và nhóm không tuân thủ 80 3.26 Sự thay đổi chỉ số nhân trắc sau can thiệp ở đối tượng nghiên

cứu 81 3.27 Sự thay đổi nồng độ trung bình các chỉ số lipid máu sau can

thiệp ở người tiền đái tháo đường 82 3.28 So sánh giá trị trung bình các chỉ số lipid máu sau can thiệp

giữa nhóm tuân thủ điều trị và nhóm không tuân thủ 82 3.29 Sự thay đổi tỉ lệ rối loạn các thành phần lipid máu sau can

thiệp ở người tiền đái tháo đường 83 3.30 Sự thay đổi nồng độ trung bình glucose máu ở người tiền đái

tháo đường sau can thiệp 84 3.31 So sánh sự thay đổi nồng độ trung bình glucose máu ở nhóm

tuân thủ so với nhóm không tuân thủ điều trị 84 3.32 So sánh nguy cơ phát triển thành đái tháo đường sau 24 tháng

ở các nhóm tiền đái tháo đường khác nhau 85

3.33 Sự thay đổi các chỉ số insulin, chức năng tế bào bêta, độ nhạy

insulin, kháng insulin theo tình trạng tiền đái tháo đường sau

can thiệp 86 3.34 Sự thay đổi nồng độ trung bình các chỉ số chức năng tế bào

bêta, độ nhạy insulin, kháng insulin sau can thiệp 86 3.35 So sánh sự thay đổi các chỉ số insulin, chức năng tế bào bêta,

độ nhạy insulin, kháng insulin giữa nhóm tuân thủ và nhóm

không tuân thủ 87 3.36 So sánh trung bình chỉ số kháng insulin theo HOMA2-IR sau

can thiệp ở nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 88 3.37 So sánh trung bình chỉ số độ nhạy insulin theo HOMA2-%S

sau can thiệp ở nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 89 3.38 So sánh trung bình chỉ số chức năng tế bào bêta theo HOMA2-

%B sau can thiệp ở nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 90 3.39 Nguy cơ phát triển thành đái tháo đường do tăng chỉ số insulin

ở người tiền đái tháo đường sau 24 tháng 91 3.40 Nguy cơ phát triển thành đái tháo đường sau can thiệp dựa

vào các chỉ số in sulin và các chỉ số HOMA2 ở người tiền đái

tháo đường sau 24 tháng 91 3.41 Nguy cơ phát triển thành đái tháo đường ở nhóm tuân thủ so

với nhóm không tuân thủ sau 24 tháng dựa vào các chỉ số

insulin và HOMA2 92 4.1 So sánh nguy cơ phát triển thành đái tháo đường ở các nhóm

tiền đái tháo đường so với các nghiên cứu khác 114

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 Tỉ lệ thừa cân, béo phì theo giới ở đối tượng nghiên cứu 68 3.2 Tỉ lệ tăng huyết áp theo JNCVII ở người tiền đái tháo đường 69 3.3 Tỉ lệ hội chứng chuyển hóa ở người tiền đái tháo đường 70 3.4 Tỉ lệ kháng insulin phân theo mức độ tăng chỉ số insulin ở

nhóm người tiền đái tháo đường 73 3.5 Sự thay đổi các yếu tố nguy cơ về lối sống ở người tiền đái

tháo đường sau 24 tháng can thiệp 79 3.6 Sự thay đổi tỉ lệ hoạt động thể lực sau 24 tháng can thiệp 80 3.7 So sánh sự thay đổi tỉ lệ thừa cân béo phì và tỉ lệ béo bụng sau

24 tháng ở nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 81 3.8 So sánh sự thay đổi tỉ lệ rối loạn các thành phần lipid máu sau

24 tháng can thiệp ở nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân

thủ 83 3.9 So sánh tỉ lệ đái tháo đường, tiền đái tháo đường, glucose máu

bình thường sau can thiệp ở nhóm tuân thủ so với nhóm không

tuân thủ 85 3.10 So sánh tỉ lệ người bệnh theo insulin sau can thiệp ở nhóm

tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 87 3.11 So sánh tỉ lệ người bệnh theo HOMA2-IR sau can thiệp ở

nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 88 3.12 So sánh tỉ lệ người bệnh theo HOMA2-%S sau can thiệp ở

nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 89 3.13 So sánh tỉ lệ người bệnh theo HOMA2-%S sau can thiệp ở

nhóm tuân thủ so với nhóm không tuân thủ 90

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1 Bản đồ tỉnh Ninh Bình và chi tiết các địa điểm nghiên cứu 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, khi các bệnh lây nhiễm từng bước được khống chế và đẩy lùi thì các bệnh không lây như tim mạch, tăng huyết áp (THA), tâm thần, ung thư, đặc biệt là bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2, đang dần trở thành gánh nặng cho xã hội và sức khỏe của con người [104]

Theo Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) ước tính năm 2015, số người mắc bệnh ĐTĐ là 415 triệu người, dự kiến sẽ tăng lên 642 triệu người vào năm 2040, trong đó chủ yếu là ĐTĐ týp 2 chiếm 91% Như vậy, cứ 11 người trưởng thành thì có 1 người mắc bệnh ĐTĐ và mỗi năm ĐTĐ gây ra khoảng 5 triệu người tử vong [92] Cùng với đó, sự gia tăng nhanh chóng tỉ lệ người mắc tiền ĐTĐ sẽ là nguồn bổ sung cho sự bùng nổ tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ trong tương lai Chỉ tính riêng số đối tượng rối loạn dung nạp glucose

ước tính con số này sẽ tăng lên 471 triệu người (8,0%) vào năm 2035 Do vậy, tiền ĐTĐ cũng đang trở thành vấn đề sức khỏe chính toàn cầu do người tiền ĐTĐ có nguy cơ rất cao phát triển thành bệnh ĐTĐ thực thụ cũng như nguy

cơ tăng cao về các bệnh lý tim mạch [91],[104]

Tiền ĐTĐ là một thuật ngữ mô tả tình trạng một người có mức glucose máu tăng cao hơn người bình thường nhưng chưa đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán mắc bệnh ĐTĐ thực thụ Ngay tại thời điểm có tăng mức glucose máu đã có bất thường về tiết insulin và kháng insulin Những trường hợp này chỉ được phát hiện khi tiến hành xét nghiệm glucose máu lúc đói hoặc thực hiện nghiệm pháp tăng glucose máubằng đường uống hoặc đường tĩnh mạch, hoặc định lượng HbA1c bằng các phương pháp chuẩn Do sự tác động qua lại của

cả 2 yếu tố di truyền và môi trường, người tiền ĐTĐ có nguy cơ rất cao phát triển thành ĐTĐ thực thụ, nguy cơ mắc bệnh tim mạch nếu không được điều trị dự phòng [5],[62],[92]

Dựa vào những bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng, các tổ chức hoạt động về ĐTĐ trên thế giới khuyến cáo nên phòng ngừa ĐTĐ ở các đối tượng tiền ĐTĐ thông qua việc loại trừ các yếu tố nguy cơ (YTNC) để ngăn ngừa, làm chậm quá trình khởi phát, phát triển của bệnh cũng như các biến chứng của bệnh như: nghiên cứu Daqing tại Trung Quốc, Chương trình Phòng chống ĐTĐ Mỹ, Nghiên cứu Can thiệp Đái tháo đường – Phần Lan,…[153] Các nghiên cứu này đã chỉ ra rằng thay đổi lối sống, giảm cân nặng và tăng cường hoạt động thể lực, ăn uống khoa học có thể phòng hoặc ít nhất làm chậm sự khởi phát bệnh ĐTĐ týp 2 ở các đối tượng tiền ĐTĐ thuộc các chủng tộc khác nhau [92]

Tuy nhiên, kết quả các biện pháp can thiệp (CT) dự phòng ĐTĐ ở người Việt Nam như thế nào vẫn là câu hỏi cần phải có câu trả lời thỏa đáng bằng những chứng cứ khoa học Việc phòng ngừa ĐTĐ cho người tiền ĐTĐ bằng thay đổi lối sống có tác động như thế nào đến chức năng tế bào (CNTB) bêta,

độ nhạy (ĐN) insulin vẫn chưa rõ ràng do có ít nghiên cứu can thiệp nhằm trả lời trực tiếp câu hỏi này, các số liệu tại Việt Nam lại càng hạn chế [62]

Nhằm có câu trả lời cho các vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin và kết quả can thiệp bằng thay đổi lối sống ở người tiền đái tháo đường”

Mục tiêu nghiên cứu

1 Khảo sát một số yếu tố nguy cơ, đường huyết, chức năng tế bào bêta,

độ nhạy insulin và kháng insulin ở người tiền đái tháo đường týp 2 tại Ninh Bình

2 Đánh giá kết quả kiểm soát đường huyết, sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin và kháng insulin trên đối tượng tiền đái tháo đường týp

2 qua thay đổi lối sống sau 24 tháng

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tiền đái tháo đường và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Lịch sử và khái niệm tiền đái tháo đường

1.1.1.1 Lịch sử

Năm 1.550 năm trước Công nguyên bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã được Thầy thuốc Hy Lạp là Arateus đặt tên là bệnh “Đái tháo” (diabetes) Trong những tài liệu được lưu trữ trên giấy viết của người Ai cập cổ đại có mô tả những bệnh, những triệu chứng có liên quan đến bệnh ĐTĐ ngày nay, điển hình là triệu chứng đái nhiều [134]

Thế kỷ thứ nhất sau Công nguyên, từ Diabetes được Aretaeus (AD 138) dùng để mô tả những người mắc bệnh đái nhiều Aretaeus cho rằng bệnh

81-có thể là hậu quả của sự nén của các cơ quan trong cơ thể gây nên bệnh đái nhiều Thời kỳ từ năm 100 đến 1800 sau công nguyên, các triệu chứng như đái nhiều và uống nhiều tiếp tục được ghi nhận Phương pháp điều trị thường được sử dụng là dùng rượu vang đỏ, thuốc lợi niệu, tắm bồn nước nóng, rạch tĩnh mạch, các phương pháp dùng thảo mộc, Phương pháp chẩn đoán chủ yếu dựa vào kiểm tra nước tiểu có vị ngọt [134]

Năm 1869, Paul Langerhans, sinh viên y khoa người Đức đã phát hiện ra tuỵ có hai hệ thống tế bào; một tiết ra các enzyms tuỵ bình thường, còn hệ thống tế bào kia tiết ra một chất đặc biệt, tuy nhiên lúc đó ông nhầm đây là hệ thống lympho bào

Năm 1920, frederick Banting, đã tìm ra một chất gọi là “islestin” và được dùng cho bệnh nhân 14 tuổi, thấy có tác dụng làm giảm glucose máu Sau đó James Collip, lần đầu tiên đã tinh chế ra insulin tinh khiết để điều trị cho người bệnh Từ năm 1922 Eli Lilly phối hợp với Banting và Best bắt đầu sản xuất insulin để bán trên thị trường [134]

Năm 1956, thuốc điều trị ĐTĐ thuộc nhóm Sulfonylureas ra đời Kể từ

đó cho đến nay các loại thuốc uống và thuốc tiêm, cùng với các nghiên cứu về điều trị và dự phòng ĐTĐ liên tục ra đời Trong số đó có công trình nghiên cứu tại vương quốc Anh, về bệnh ĐTĐ týp 2 kéo dài 20 năm (nghiên cứu UKPDS) được công bố năm 1998 Nghiên cứu UKPDS đã mở ra một kỷ nguyên mới về quan điểm điều trị bệnh: Kỷ nguyên về dự phòng; dự phòng

để hạn chế sự xuất hiện và phát triển bệnh; hay còn gọi kỷ nguyên của sự kết hợp y tế chuyên sâu và y tế dự phòng; dự phòng của chuyên sâu và chuyên sâu để phục vụ dự phòng [5],[27],[139]

1.1.1.2 Khái niệm

Năm 2006, Hiệp Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) định nghĩa ĐTĐ như sau: “Đái tháo đường týp 2 là bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tăng glucose máu do sự phối hợp giữa kháng insulin và thiếu đáp ứng insulin”

Theo IDF năm 2010, định nghĩa ĐTĐ: “Đái tháo đường là nhóm những rối loạn không đồng nhất gồm tăng glucose máu và rối loạn dung nạp glucose

do thiếu insulin, do giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai Đái tháo đường týp

2 đặc trưng bởi kháng insulin và thiếu tương đối insulin, một trong hai rối loạn này có thể xuất hiện ở thời điểm có triệu chứng lâm sàng bệnh đái tháo đường” [90]

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2006, thì ĐTĐ “là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucose máu, do hậu quả của việc thiếu/hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc là có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và/hoặc giảm hoạt động của insulin” [148]

Khái niệm giảm dung nạp glucose được giới thiệu vào năm 1979 thay cho thuật ngữ “đái tháo đường giới hạn”; giảm dung nạp glucose được WHO

và ADA xem là giai đoạn tự nhiên của rối loạn chuyển hóa carbohydrate

Theo phân loại của WHO vào năm 1985, những khái niệm tăng glucose máu khác chưa có nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ được xem như một thể lâm sàng của rối loạn dung nạp glucose Rối loạn glucose máu lúc đói(IFG) là thuật ngữ được giới thiệu vào năm 1999 [148] Sau đó, khái niệm tiền ĐTĐ

đã được Cơ quan Dịch vụ Sức khỏe và Con người của Mỹ (HHS) và ADA đưa ra vào tháng 3 năm 2002 nhằm nâng cao nhận thức của cộng đồng về căn bệnh ngày càng lan rộng này Năm 2008, ADA có sự đồng thuận của WHO

đã đặt tên chính thức là tiền đái tháo đường (Pre-diabetes)

Các thuật ngữ khác trước đây cũng hay thường được dùng như “Đái tháo đường tiềm tàng”, “Đái tháo đường sinh hoá”, “Đái tháo đường tiền lâm sàng” để chỉ các trường hợp rối loạn dung nạp glucose mà chưa có biểu hiện lâm sàng Ngày nay khái niệm “tiền đái tháo đường” được công nhận và sử dụng rộng rãi để chỉ các hình thái rối loạn chuyển hoá carbonhydrat của cơ thể là rối loạn glucose máu lúc đói (IFG) và rối loạn dung nạp glucose (IGF)

1.1.2 Dịch tễ học tiền đái tháo đường

Bệnh ĐTĐ trong đó chủ yếu là ĐTĐ týp 2 thường được phát hiện muộn với những biến chứng nặng nề, chi phí điều trị và quản lý bệnh rất tốn kém; bệnh đang trở thành dịch bệnh nguy hiểm trên toàn cầu, đặc biệt là các nước đang phát triển [5],[91] Ước tính của IDF số người mắc bệnh ĐTĐ năm 2010

là 246 triệu người, năm 2015 là 415 triệu người, tốc độ gia tăng của bệnh ĐTĐ là 55% mỗi năm Dự kiến số người ĐTĐ sẽ tăng lên 642 triệu người vào năm 2040 [92] Tiền ĐTĐ đang trở thành vấn đề sức khỏe chính toàn cầu do người tiền ĐTĐ có nguy cơ rất cao phát triển thành bệnh ĐTĐ thực thụ cũng như nguy cơ tăng cao về các bệnh lý tim mạch [88],[139] Theo ước tính của IDF chỉ tính riêng các đối tượng rối loạn dung nạp glucose của năm 2013 là

316 triệu người (6,9%), ước tính con số này sẽ tăng lên 471 triệu người (8,0%) vào năm 2035 Năm 2014 theo ước tính của Liên đoàn Đái tháo đường

Quốc tế, Việt Nam là quốc gia có số người mắc ĐTĐ nhiều nhất trong số các quốc gia Đông Nam Á với 3,299 triệu người mắc ĐTĐ [91]

Tại Việt Nam, điều tra của Trần Hữu Dàng và cộng sự (cs) tại Thành phố Huế ở lứa tuổi >15 năm 1996 cho tỉ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,45% Năm 2001 Bệnh viện Nội tiết Trung ương điều tra tại 4 thành phố lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, TP.HCM cho kết quả tỉ lệ rối loạn glucose máu lúc đói

và rối loạn dung nạp glucose chung là 5,9% [3]

Như vậy bệnh ĐTĐ đang thực sự trở thành gánh nặng kinh tế cho cả xã hội, bản thân và gia đình người bệnh Cần phải có những biện pháp điều trị và

dự phòng hiệu quả ngay ở giai đoạn tiền ĐTĐ để làm giảm tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ và các biến chứng

1.1.3 Chẩn đoán và phân loại tiền đái tháo đường

Các phương pháp chẩn đoán

- Xét nghiệm glucose máu lúc đói: Các đối tượng được lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng, trong khoảng từ 8 đến 14 giờ sau nhịn ăn để định lượng glucose; tùy theo phương pháp mà người ta có thể lấy máu tĩnh mạch hoặc mao mạch để đo nồng độ glucose máu

- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống:

Cách thực hiện: các đối tượng được lấy máu tĩnh mạch lần 1 vào buổi sáng sau 8 giờ nhịn ăn; sau khi lấy máu lần 1, cho đối tượng uống 75g đường glucose loại Anhydrite hoặc 82,5g đường glucose loại monohydrat Đối tượng được nghỉ ngơi, không hoạt động mạnh, sau 2 giờ tiến hành lấy máu lần 2

Cơ sở của nghiệm pháp: Người ta có thể định lượng glucose máu ở nhiều thời điểm khác nhau trong quá trình làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống, các thời điểm thường là (0, 30, 60, 90, 120 phút), kết quả nồng

độ glucose máu ở mỗi thời điểm có giá trị khác nhau Để tiện cho quá trình

sàng lọc bệnh ĐTĐ, WHO và IDF khuyến cáo lấy giá trị glucose máu ở thời điểm 0 và 120 phút sau khi uống glucose để chẩn đoán

Ý nghĩa các chỉ số: kết quả nồng độ glucose máu thời điểm 0 (lúc đói) đánh giá việc sản xuất glucose qua đêm ở gan, vì khi đói, nồng độ insulin ở mức thấp nhất (mức nền) nên không ức chế hoàn toàn việc sản xuất glucose ở gan, giúp cơ thể không rơi vào tình trạng hạ glucose máu Ngược lại kết quả glucose máu ở thời điểm sau 120 phút phản ánh CNTB bêta của tuỵ, vì khi đưa một lượng glucose lớn vào cơ thể, bình thường tế bào bêta tuỵ đáp ứng bằng tăng bài tiết insulin làm tăng vận chuyển glucose vào gan và cơ để dự trữ, ức chế quá trình phân giải glucogen, ức chế quá trình tân tạo đường nên làm giảm glucose máu Mức glucose máu sau 2 giờ ở người bình thường phải trở về < 7,8mmol/l [64]

- Xét nghiệm chỉ số HbA1c: năm 1985 lần đầu tiên HbA1c được đề cập đến trong một báo cáo của WHO Năm 2009, HbA1c đã được Ủy ban Chuyên gia và ADA khuyến cáo sử dụng như một tiêu chí để chẩn đoán ĐTĐ Sử dụng HbA1c sẽ tránh được sự dao động của xét nghiệm glucose máu, người bệnh sẽ không phải nhịn đói ít nhất 8 giờ, không phải chuẩn bị những điều kiện cần thiết, nghiêm ngặt như khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose Tuy nhiên nồng độ HbA1c phụ thuộc vào một số yếu tố di truyền huyết học hoặc các bệnh lý liên quan đến thiếu máu do đó cần cân nhắc trong việc sử dụng HbA1c Năm 2011, theo khuyến cáo của nhóm chuyên gia tư vấn của WHO thì có thể sử dụng chỉ số HbA1c để chẩn đoán ĐTĐ, tiền ĐTĐ [149]

Các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại tiền đái tháo đường

Năm 2004, ADA đã đề xuất hạ tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn glucose máu lúc đói khi glucose huyết tương tĩnh mạch từ 6,1mmol/l xuống 5,6mmol/l và đưa ra khái niệm “tiền đái tháo đường” pre - diabetes được quy ước gồm Suy giảm dung nạp glucose và Rối loạn glucose máu lúc đói

Năm 2007, Trung tâm Kiểm soát dịch bệnh Mỹ (CDC) sử dụng nồng

độ glucose huyết tương lúc đói để ước tính tiền ĐTĐ – ĐTĐ chưa được chẩn đoán Năm 2011, CDC sử dụng cả nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c để sàng lọc tiền ĐTĐ – ĐTĐ chưa được chẩn đoán Những cá thể khỏe mạnh là nồng độ glucose máu tĩnh mạch hay mao mạch lúc đói dưới 100mg/dl (dưới 5,5mmol/l) hoặc glucose máu toàn phần dưới 90mg/dl (dưới 5,0mmol/l) Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ của ADA, chẩn đoán xác định khi có ít nhất một trong hai tiêu chuẩn sau:

Rối loạn dung nạp glucose (IGT): mức glucose huyết tương ở thời điểm

2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8mmol/l (140mg/dl) đến 11,0mmol/l (198mg/dl) và glucose huyết tương lúc đói

<126mg/dl (7mmol/l)

Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG): nếu lượng glucose huyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6mmol/l (100mg/dl) đến 6,9mmol/l (125mg/dl) và lượng glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ của nghiệm pháp tăng glucose máu dưới 7,8mmol/l (<140mg/dl)

Tiêu chí chẩn đoán ĐTĐ, tiền ĐTĐ dựa vào HbA1c theo ADA cập nhật năm 2012: chẩn đoán ĐTĐ khi chỉ số HbA1c ≥ 6,5%; chẩn đoán mắc tiền ĐTĐ khi HbA1c từ 5,7% đến 6,4% Xét nghiệm phải được tiến hành trong một cơ sở xét nghiệm sử dụng phương pháp xét nghiệm đã được Chương trình Chuẩn hóa Glycohemoglobin Quốc gia NGSP cấp giấy chứng nhận và chuẩn hóa theo kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu DCCT [149] Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ của WHO–IDF 2008 cập nhật 2010 như sau:

Rối loạn dung nạp glucose (IGT), nếu mức glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8mmol/l (140mg/dl) đến 11,0mmol/l (198mg/dl)

Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG), nếu lượng glucose huyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 6,1 mmol/l (100mg/dl) đến 6,9mmol/l (125mg/dl) [5],[76],[148],[149],

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ về tiền đái tháo đường

Sự phát sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 có sự tương tác giữa các yếu tố nguy

cơ trong đó các yếu tố di truyền tương tác với các yếu tố môi trường Hiểu biết được các YTNC sẽ giúp cho việc đề ra các biện pháp điều trị và dự phòng hiệu quả nhằm ngăn ngừa, làm chậm quá trình khởi phát, tiến triển của bệnh cũng như các biến chứng Có nhiều cách phân loại YTNC, có thể chia thành các nhóm lớn như YTNC có thể can thiệp được/không thể can thiệp hoặc các YTNC thường được phân loại như sau [1],[5],[24],[31],[34],[42]:

Yếu tố tuổi: người 45 tuổi trở lên là YTNC đầu tiên trong các YTNC của bệnh ĐTĐ týp 2 Theo WHO, ở lứa tuổi 70 trở lên, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 tăng gấp 3 - 4 lần so với tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ chung ở người lớn [28], khoảng 17% số người 80 tuổi trở lên bị mắc bệnh ĐTĐ týp 2 [81],[91]

Yếu tố chủng tộc: tỉ lệ ĐTĐ týp 2 gặp ở tất cả các dân tộc, nhưng với tỉ

lệ và mức độ khác nhau Ở các dân tộc khác nhau, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ thai kỳ cũng khác nhau, những dân tộc có tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 cao, thì cũng có

tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ thai kỳ cao [81],[135]

Yếu tố gia đình: một số nghiên cứu cho thấy khoảng 10% người bệnh mắc bệnh ĐTĐ týp 2 có bà con thân thuộc cũng bị mắc bệnh ĐTĐ týp 2 Những đối tượng có mối liên quan huyết thống gần gũi với người mắc bệnh ĐTĐ týp 2, có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 cao gấp 4 - 6 lần so với người bình thường trong gia đình không có người mắc bệnh ĐTĐ týp 2; đặc biệt là những người mà cả bên nội và ngoại đều có người mắc bệnh ĐTĐ týp 2, con cái có cả bố mẹ đều mắc bệnh ĐTĐ týp 2, thì 40% có nguy cơ bị mắc bệnh ĐTĐ týp 2

Tiền sử giảm dung nạp glucose: những người có tiền sử giảm dung nạp glucose, thì khả năng tiến triển thành bệnh ĐTĐ týp 2 rất cao Trạng thái IFG

và IGT là giai đoạn tiềm tàng của dịch bệnh ĐTĐ týp 2 Tỉ lệ IFG và IGT là một yếu tố dự đoán sự gia tăng của ĐTĐ týp 2 trong cộng đồng Những người

có IFG và/hoặc IGT nếu biết sớm có thể can thiệp bằng chế độ dinh dưỡng và luyện tập hoặc dùng thuốc sẽ giảm hẳn nguy cơ chuyển thành bệnh ĐTĐ týp

2 thực sự

Thừa cân - Béo phì: có rất nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan tương đồng giữa bệnh béo phì và bệnh ĐTĐ týp 2 Từ năm 1985, bệnh béo phì đã được WHO ghi nhận là một YTNC cao của bệnh ĐTĐ týp 2, trong đó bệnh béo phì dạng nam có vai trò đặc biệt quan trọng Điều tra dịch tễ học ở Huế cho thấy: béo phì chiếm 12,5% tổng số người bị bệnh ĐTĐ, béo phì dạng nam chiếm 35,42% [42],[76]

THA: được coi là YTNC phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 Đa số người bệnh ĐTĐ týp 2 có THA và tỉ lệ mắc ĐTĐ týp 2 ở người bệnh THA cũng cao hơn rất nhiều so với người bình thường cùng lứa tuổi Khoảng 2/3 người bệnh ĐTĐ có THA; cả hai bệnh ĐTĐ và THA đều làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim THA có ĐTĐ gây biến chứng tim mạch nặng Tỉ lệ THA ở người bệnh ĐTĐ týp 2 đều tăng theo tuổi đời, tuổi bệnh, chỉ số khối cơ thể (BMI), nồng

độ glucose máu [146]

Yếu tố sản khoa bất thường: tiền sử sản khoa bất thường như trẻ mới sinh nặng trên 3.800 gram là một YTNC của bệnh ĐTĐ týp 2 cho cả mẹ và con Những trẻ này có nguy cơ béo phì từ nhỏ, rối loạn dung nạp glucose và

bị ĐTĐ týp 2 khi lớn tuổi; các bà mẹ này có nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 cao hơn

so với phụ nữ bình thường Con của những người mẹ bị ĐTĐ thường nặng cân khi sinh, có khuynh hướng bị béo phì trong thời kỳ niên thiếu và nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 sớm, tỉ lệ mắc ĐTĐ gấp 3 lần so với trẻ được sinh ra có mẹ không mắc ĐTĐ Hales C.N và Barker D.J.P (2001) còn cho rằng sự thiếu hụt dinh dưỡng bào thai sẽ làm giảm khối lượng tế bào bêta và mối quan hệ giữa ĐTĐ và trọng lượng lúc sinh thấp có liên quan đến kiểu di truyền “tiết kiệm”, bệnh sẽ xảy ra khi điều kiện dinh dưỡng trở nên dư thừa Như vậy sự chậm phát triển của thai nhi trong tử cung được xem là một YTNC mắc ĐTĐ

về sau [104]

Chế độ ăn uống, hút thuốc lá: thói quen ăn uống sẽ ảnh hưởng tới sự phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 Những người có thói quen ăn nhiều đường, ăn nhiều chất béo, ít ăn chất xơ sẽ có nguy cơ cao bị ĐTĐ týp 2 Giảm ăn chất béo bão hòa, ăn ít cholesterol, tăng chất xơ hòa tan, giảm cân nếu thừa cân, duy trì cân nặng hợp lý, hoạt động thể lực vừa phải để tiêu hao năng lượng phòng chống bệnh ĐTĐ týp 2 Một lượng lớn alcohol vào trong cơ thể do uống rượu bia sẽ làm giảm hấp thụ glucose qua trung gian là insulin Người ta cho rằng, rượu trực tiếp gây độc lên tế bào bêta đảo tụy hay ức chế sự tiết insulin và tăng đề kháng insulin Những người có thói quen uống nhiều rượu,

có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 lớn hơn những người uống ít rượu [142] Thói quen hút thuốc lá liên quan đến sự đề kháng insulin, là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ týp 2 ở cả nam lẫn nữ Nghiên cứu của Bray cho thấy hút thuốc lá tăng 70% nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 và ích lợi của việc ngừng hút thuốc lá đối với ĐTĐ týp 2 chỉ có thể thấy sau 5 năm, còn để đạt được giống như người không hút thuốc bao giờ thì thời gian ngừng hút phải trên 20 năm [56]

Ít hoạt động thể lực: các nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy, việc tập luyện thể lực thường xuyên có tác dụng làm giảm nồng độ glucose máu ở người bệnh ĐTĐ týp 2, đồng thời giúp duy trì sự bình ổn của lipid máu, huyết

áp (HA), cải thiện tình trạng kháng insulin, và cải thiện tích cực về mặt tâm

lý Sự phối hợp hoạt động thể lực thường xuyên và điều chỉnh chế độ ăn có thể giúp giảm nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 một cách rất đáng kể [56],[146]

Yếu tố môi trường sống: Quá trình đô thị hoá làm thay đổi lối sống, thói quen ăn uống truyền thống sang kiểu sống, thói quen ăn uống của đô thị hiện đại Ăn uống không hợp lý dẫn đến sự mất cân bằng chuyển hóa, sự dư thừa năng lượng kết hợp với lối sống tĩnh tại, ít hoạt động thể lực thúc đẩy nhanh quá trình tiến triển của bệnh béo phì và làm tăng nhanh tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 Theo một nghiên cứu điều tra ở thành thị phía bắc Ấn Độ cho thấy: tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 khác nhau có ý nghĩa thống kê (nông thôn 2,8%, thành thị 6,4%)

Ở Việt Nam, theo điều tra dịch tễ học năm 2008, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 ở

đô thị lớn là 7,2% cao hơn miền núi là 3,3% Như vậy, sự đô thị hoá là yếu tố nguy cơ quan trọng và độc lập của ĐTĐ týp 2

Các yếu tố Stress: các Stress đặc biệt các Stress cấp có liên quan đến đề kháng insulin, tuy nhiên sự đề kháng trong trường hợp này có khả năng hồi phục Các nhà nghiên cứu cho rằng có sự tham gia của glucocorticoid, đó là

sự gia tăng của thành phần này nhằm phản ứng với tình trạng stress do đó làm tăng sự đề kháng insulin Stress tác động đến sự đề kháng insulin trực tiếp hay gián tiếp thông qua tương tác với leptin dẫn đến tăng nồng độ leptin máu và

ức chế hoạt động của leptin, thúc đẩy tình trạng đề kháng leptin, góp phần vào

sự đề kháng insulin [55],[131],[146]

1.1.5 Hội chứng chuyển hóa và tiền đái tháo đường

Morgagni đã mô tả những dấu hiệu của hội chứng này từ rất lâu, đó là những người có đặc điểm công việc là “làm việc nghiên cứu sách vở, có cuộc sống tĩnh tại, thời gian ngồi làm việc nhiều hơn là vận động, người thường có những bữa ăn thừa năng lượng”

Năm 1923, Kylin mô tả những dấu hiệu liên quan đến nhóm các triệu chứng này như là một tập hợp gồm THA, tăng glucose máu và bệnh Goutte Năm 1943, Vague đã chia béo phì ra làm 2 loại, béo “Gynoid” và “Androi” Béo “Gynoid” được đặc trưng bởi sự tập trung của mô mỡ ở quanh đùi và mông, trong khi béo “androi” đặc trưng bởi sự tập trung của mô mỡ ở bụng Năm 1988, trong bài phát biểu của mình tại buổi nhận giải thưởng Banting, Reaven sử dụng thuật ngữ “Hội chứng X” bao gồm một nhóm các yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành như nồng độ insulin lúc đói cao, dung nạp glucose kém, THA, giảm HDL-C, tăng VLDL và tăng triglycerid, đồng thời ông cũng xác minh chắc chắn tầm quan trọng về mặt lâm sàng của hội chứng này Ngoài ra, còn có các tên gọi khác như: Hội chứng chuyển hóa (Metabolic Syndrome); Hội chứng rối loạn chuyển hóa (Dysmetabolism Syndrome); Hội

chứng kháng insulin (Insulin Resistance Syndrome) [146]

Ngày nay, “Hội chứng chuyển hóa” là thuật ngữ đã đứng vững qua thời gian dài và nó được chấp nhận rộng rãi nhất trên toàn thế giới Hội chứng này là một nhóm rối loạn chuyển hóa liên quan với các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch cũng như tiên đoán khả năng phát triển thành ĐTĐ [14]

Tình trạng kháng insulin thường là yếu tố chỉ điểm dẫn tới ĐTĐ týp 2 trong tương lai Nghiên cứu tiền cứu Paris (Paris Prospective Study) với 5.042 nam giới da trắng ở lứa tuổi trung niên cho thấy, những người có tình trạng tăng insulin máu lúc đói, thường phát triển thành bệnh ĐTĐ týp 2 sau một thời gian, trung bình là 3 đến 4 năm

Theo Ilanne Parikka P., Eriksson J.G., Lindström J., và cs, tỉ lệ HCCH theo tiêu chuẩn của WHO ở đối tượng rối loạn glucose máu lúc đói ở nam là 74% và ở nữ là 52,2%, tỉ lệ HCCH ở đối tượng rối loạn dung nạp glucose (IGT) có béo phì ở nam là 84,8% và ở nữ là 65,4% [89]

Để dự phòng HCCH cần có chế độ ăn và luyện tập phù hợp, kiểm soát cân nặng, vòng eo, HA, cũng như xét nghiệm các thành phần glucose máu và

mỡ máu để có thái độ xử lý sớm nếu cần

1.1.6 Rối loạn lipid máu và tiền đái tháo đường

Tình trạng kháng insulin gây nên những bất thường chuyển hóa ở nhiều

mô của cơ thể như: ở gan, mô mỡ, cơ, sự tích tụ acid béo tự do ở mô mỡ cũng như các mô như gan, cơ, tụy tạng (tích tụ mỡ nội tạng) Ngược lại, sự lắng đọng mỡ ở nội tạng làm phóng thích các adipocytokine góp phần gây đề kháng insulin Sự đề kháng insulin kèm tăng insulin máu gây nên nhiều tác hại lên hệ tim mạch như THA, thay đổi chức năng nội mạc mạch máu, rối loạn lipid máu, thay đổi chức năng tiểu cầu và sự đông máu [1],[2],[5],[6], [20],[28]

Rối loạn lipid máu gây nên kháng insulin ở gan và ở ngoại vi, bởi vì insulin và sự nhạy cảm của insulin liên quan tới lipoprotein lipase, giảm enzym lipase của gan làm tăng hàm lượng acid béo tự do và tăng tiết VLDL

Kháng insulin gây tăng TG, tăng LDL-C nhỏ đậm đặc và giảm HDL-C Theo Reaven G.M., hiện tượng kháng insulin gây nên tình trạng tăng insulin máu,

từ đó sẽ tăng tổng hợp VLDL khi tăng acid béo tự do và tăng glucose, cuối cùng làm tăng TG máu Béo phì, nhất là béo bụng, thường đi kèm đề kháng insulin sẽ gây ra tăng acid béo tự do ở gan Acid béo tự do làm tăng chuyển hoá tạo glucose mới làm tăng glucose máu dẫn tới tăng tổng hợp TG Tăng

TG máu là kết quả của tăng bài tiết VLDL do quá trình dị hóa VLDL có thể bị tổn thương, mặc dù mức lipoprotein lipase vẫn bình thường Ở người tiền ĐTĐ, mặc dù có tăng tổng hợp VLDL nhưng hàm lượng LDL ít thay đổi do chuyển hóa VLDL thành LDL giảm Tuy nhiên thành phần của nó có thay đổi như: tăng triglycerid, tăng tỉ lệ cholesterol/ApoB, tăng tỉ lệ triglycerid/protein

Ở người glucose máu cao, hàm lượng HDL-C thấp, đặc biệt HDL2 Tăng hàm lượng insulin lúc đói dẫn tới tăng thoái hóa của HDL-C, giảm HDL-C huyết tương Hơn nữa hoạt động của enzym lipoprotein lipase giảm gây giảm thoái hóa VLDL có thể làm cho HDL-C thấp, bởi HDL3 được tổng hợp từ thành phần bề mặt của VLDL, dẫn đến giảm nồng độ HDL-C trong huyết tương Tăng thoái hóa HDL-C có thể xảy ra khi tăng TG Do tăng vận chuyển TG tới HDL2, hình thành HDL2 giàu TG rất nhạy cảm với sự thoái hóa do enzym lipase ở gan

Tỉ lệ RLLM ở người tiền ĐTĐ: nhiều nghiên cứu cho thấy ở người tiền ĐTĐ có tỉ lệ RLLM rất cao Theo Nguyễn Đức Ngọ (2006) nghiên cứu mối liên quan giữa kháng insulin với béo phì và rối loạn lipid máu cho thấy 58,8%

có tăng triglyceride Phạm Minh và Trần Hữu Dàng năm 2006 đánh giá tình trạng RLLM ở phụ nữ mãn kinh cho kết quả tỉ lệ tăng TC là 58,82%, tăng TG

là 45,09%, giảm HDL-C là 5,8% và tăng LDL-C là 37,25% Kết quả tương ứng trong nghiên cứu của Cao Mỹ Phượng tăng TC là 25,58%; TG là 25,83%; HDL-C là 24,4% và LDL-C là 35,3% [9],[23],[25]

1.2 Chức năng tế bào Bêta, độ nhạy insulin ở người tiền đái tháo đường

1.2.1 Độ nhạy insulin, kháng insulin

Lịch sử và khái niệm

Từ khi phát hiện ra insulin vào năm 1922, khái niệm kháng insulin đã được đề xuất và phát triển theo thời gian Các nghiên cứu cho thấy kháng insulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu, xuất hiện trước khi phát hiện bệnh ĐTĐ

từ 10-12 năm [146]

Vào những năm 1930, Himsworth nhận thấy rằng những người bệnh ĐTĐ có thể được chia thành 2 nhóm: những người nhạy cảm với insulin và những người không nhạy cảm với insulin dựa trên đáp ứng của họ với insulin sau khi uống glucose [122] Sự phát triển kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang của Benson và Yalow vào năm 1960 cho phép xác định rằng những người bệnh khởi phát ĐTĐ vào tuổi trưởng thành có mức insulin cao hơn người không ĐTĐ Từ đó dẫn tới suy luận rằng những người bệnh này kháng với insulin [82]

Vào năm 1970 người ta định nghĩa kháng insulin là “một trạng thái đòi hỏi một lượng insulin nhiều hơn bình thường để tạo ra một đáp ứng bình thường” Năm 1984, theo Freychet P “Kháng insulin là sự giảm hiệu quả sinh học của insulin với biểu hiện lâm sàng là tăng nồng độ insulin máu” Theo cơ chế bệnh sinh: “Kháng insulin là giảm khả năng kích thích hấp thu và tiêu thụ glucose của insulin ở cơ” Do đó người ta có thể dụng thuật ngữ kháng insulin hay giảm ĐN insulin để chỉ tình trạng trên

Hiện nay, định nghĩa được mở rộng hơn cho cả người ĐTĐ và người có bệnh lý khác không phải ĐTĐ: “Kháng insulin là sự tăng nồng độ insulin trong khi glucose máu bình thường hay gia tăng” Kháng insulin xảy ra khi tế bào mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu

Các yếu tố nguy cơ tạo điều kiện xuất hiện và tiến triển kháng insulin

bao gồm: tuổi trên 40, lối sống tĩnh tại, ít vận động, thói quen ăn nhiều đạm,

mỡ động vật, nhiều đường, tinh bột, uống bia rượu, tiền sử gia đình có bệnh ĐTĐ týp 2, THA, tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc ĐTĐ thai kỳ, béo phì, béo bụng, tăng triglycerid (TG) và/ hoặc giảm HDL-C, bệnh động mạch vành, chứng gai đen hoặc hội chứng buồng trứng đa nang

Các yếu tố cấu thành kháng insulin đã được khẳng định bao gồm: Rối loạn glucose huyết thanh; THA; rối loạn lipid máu (RLLM); vữa xơ động mạch; thừa cân, béo phì nhất là béo phì dạng nam; tổn thương cầu thận (Microalbumin niệu/Protein niệu) [146]

Sinh bệnh học của giảm độ nhạy insulin, kháng insulin

Khái niệm kháng insulin để chỉ tình trạng giảm sút đáp ứng sinh học đối với cả insulin nội sinh và ngoại sinh Kháng insulin tồn tại cả ở gan và các

mô ngoại vi, được biểu hiện bởi giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm khả năng thu nạp, sử dụng glucose ở các cơ quan và ở các mô ngoại vi

Kháng insulin ở gan làm rối loạn chuyển hoá glucose ở gan Gan là nguồn cung cấp glucose giữa các bữa ăn, đặc biệt là về đêm Sau ăn, glucose máu tăng nhanh, khi đó insulin máu sẽ tăng nhanh để ức chế gan sản xuất glucose Ở người ĐTĐ týp 2, nồng độ insulin trong máu khi đói cao gấp 2 lần người bình thường sẽ ức chế quá trình sản xuất glucose từ gan rất mạnh Chính điều này buộc phải có tình trạng kháng insulin tại gan, thì gan mới tiếp tục sản xuất đủ glucose đáp ứng theo nhu cầu cơ thể Ngoài ra do glucose máu tăng kể cả lúc nghỉ ngơi gây ra bất thường chuyển hoá ở gan, buộc gan phải

có phản ứng kháng lại sự tăng glucose máu Hậu quả là giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan kể cả khi hàm lượng glucose máu thấp và nồng độ insulin máu thấp [101],[151]

Kháng insulin ở các cơ quan khác của cơ thể và kháng insulin ở các mô ngoại vi làm giảm thu nạp, sử dụng glucose ở các cơ quan đó Sau ăn, vị trí

đầu tiên mà glucose được thu nạp và giữ lại đó là cơ vân, cơ chế đầu tiên của glucose được lưu giữ là chuyển thành glycogen Sự thu nạp glucose của các

cơ quan phụ thuộc vào ĐN của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên màng tế bào

Ở mức độ tế bào, vai trò của insulin đối với quá trình chuyển hoá glucose gồm 2 bước Bước thứ nhất (tại thụ thể), glucose được insulin hoạt hoá gắn vào thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào Có kháng insulin, tức là giảm khả năng gắn insulin vào các thụ thể dẫn tới giảm khả năng hoạt động của insulin Bước thứ hai (hậu thụ thể): glucose tự do đã vào trong tế bào và tham gia vào chu trình Krebs, glucose sẽ được chuyển hoá dưới sự kiểm soát của insulin thông qua các enzyme Kháng insulin làm giảm sự hoạt hoá của insulin đến các ensyme và các chất chuyên chở glucose nội bào làm giảm vận chuyển glucose nội bào [43]

Các yếu tố liên quan đến kháng insulin

Giảm hoạt động thể lực và chế độ ăn giàu năng lượng, ít chất xơ là nguyên nhân chính dẫn đến thừa cân, béo phì, đặc biệt béo bụng được xem là yếu tố “đương nhiên” tiến tới kháng insulin và hội chứng chuyển hoá, cũng đương nhiên tiến tới ĐTĐ týp 2

ĐN insulin trên các cá thể khác nhau cũng khác nhau, bình thường ĐN insulin không bị giảm theo tuổi tác nếu có tăng cường hoạt động thể lực Độ nhạy insulin có liên quan trực tiếp đến trọng lượng cơ vân và gián tiếp đến trọng lượng mô mỡ Sự dư thừa lượng mỡ trong cơ thể do ăn quá nhiều, liên tục vượt quá khả năng cân bằng nội môi, làm mất khả năng ngăn chặn sự nhiễm mỡ ở các tế bào không phải tế bào mỡ Các tế bào không phải tế bào

mỡ không có phương tiện để loại bỏ sự xâm nhập của các acid béo từ hệ tuần hoàn Khi bị nhiễm mỡ, sự hoạt động các tế bào không phải tế bào mỡ có thể bị ảnh hưởng, rối loạn chức năng bình thường của tế bào, dẫn đến chết tế bào trong

đó có các tế bào bêta tụy [43]

Người ta thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa chuyển hoá acid béo với kháng insulin ở cơ vân, lượng acid béo tự do gây tăng tân tạo đường tại gan, làm tăng glucose máu ngoại vi và giảm ĐN insulin ở các mô Ngược lại nồng

độ glucose máu tăng ảnh hưởng lên quá trình chuyển hoá acid béo, tăng nồng

độ acid béo tại cơ vân lại gây giảm hoạt tính insulin Một số acid béo tự do chuỗi dài làm giảm mức acid ribonucleic truyền tin của chất vận chuyển glucose đáp ứng với insulin Acid béo cũng làm thay đổi trạng thái lỏng của màng tế bào, làm thay đổi khả năng tiếp cận các thụ thể của insulin, thay đổi khả năng gắn và hoạt động của insulin

Tình trạng tăng acid béo tự do sẽ ức chế thu nhận các glucose được insulin hoạt hoá hay nói cách khác là đã gây ra đề kháng insulin ngoại vi Để cải thiện tình trạng kháng insulin ngoại vi phải làm giảm nồng độ acid béo tự

do sẽ cải thiện ĐN insulin ở các mô ngoại vi [2]

1.2.2 Chức năng tế bào bêta

Tuyến tuỵ được cấu tạo bởi hai phần có chức năng riêng biệt, đó là tuỵ ngoại tiết và tuỵ nội tiết Tuỵ ngoại tiết là tuyến tiêu hoá quan trọng tiết ra các men cần thiết cho việc biến đổi thức ăn thành các chất có thể hấp thụ được Tuỵ nội tiết sản xuất và tiết ra các hormon có nhiệm vụ điều hoà dinh dưỡng

tế bào từ tốc độ hấp thu đến dự trữ trong tế bào và chuyển hoá của các chất dinh dưỡng

Tuỵ nội tiết được cấu tạo bởi 0,7 đến 1 triệu tuyến nội tiết nhỏ có tên là tiểu đảo Langerhans, chiếm 1-1,5% tổng khối lượng của tuỵ (khoảng 1-2 g) Cho tới nay người ta đã xác định được 4 loại tế bào của đảo tuỵ là A, B, D và

F Các tế bào A tiết ra glucagon, proglucagon, peptid giống glucagon (GLP-1

và GLP-2) Các tế bào B tiết ra insulin, peptid C, proinsulin, amylin, acid α- aminobutyric (GABA) Các tế bào D tiết ra somatostatin và các tế bào F tiết ra polypeptid tuỵ Các bằng chứng gần đây cho thấy có sự tồn tại một loại

tế bào thứ 5 được gọi là các tế bào tiểu đảo ghrelin, điều này đã được xác nhận bởi nhiều phòng thí nghiệm Các loại tế bào ghrelin có khả năng tiết ra các hormone kích thích tiết hormone tăng trưởng [5],[24],[33] [34],[94],[145] Các chức năng chính của tế bào bêta tụy là dự trữ và giải phóng insulin; insulin có tác dụng làm giảm nồng độ glucose trong máu Khi có các kích thích tiết insulin (do ăn uống, ), tế bào bêta tụy đáp ứng nhanh chóng bằng cách tiết insulin mà nó dự trữ, đồng thời tăng cường sản xuất insulin [33],[99],[140]

Ở người bệnh ĐTĐ týp 2 khi mới được phát hiện trên lâm sàng,CNTB bêta đã suy giảm tới 50% Cùng với giảm ĐN insulin (kháng insulin) sự suy giảm CNTB bêta gặp ở hầu hết người bệnh ĐTĐ týp 2, béo phì, THA, Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ có sự suy giảm CNTB bêta không đủ gây bệnh mà có sự kết hợp với giảm ĐN insulin ở các mô của cơ thể Sự rối loạn CNTB bêta đã có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói Đây là giai đoạn đầu của quá trình diễn biến dẫn đến bệnh ĐTĐ thực thụ, hay còn gọi giai đoạn tiền ĐTĐ Ở giai đoạn tiền ĐTĐ, sự bài tiết insulin

có thể tăng để cố gắng khắc phục tình trạng kháng insulin; do sự đòi hỏi tiết insulin ngày càng tăng nên CNTB bêta bị suy tương đối Khi ĐTĐ xuất hiện, đáp ứng tiết insulin của tuỵ với glucose máu trở nên không thích hợp (insulin tiết không đủ), lúc này CNTB bêta bị suy giảm làm xuất hiện tình trạng tăng glucose máu [51],[119]

Suy giảm CNTB bêta làm tăng glucose máu, lượng glucose máu cao lại

sẽ gây độc cho tế bào bêta, làm suy giảm CNTB bêta Đây là vòng xoắn bệnh

lý trong bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 làm cho bệnh tiến triển ngày càng nặng dần Tác động bất lợi của tăng glucose máu lên CNTB bêta biểu hiện qua các quá trình (1) tăng glucose máu gây tăng độc tế bào; (2) giảm nhạy cảm của tế bào bêta với các kích thích của glucose máu; (3) suy kiệt của tế bào beta do quá trình tăng hoạt động lâu dài Giảm nhạy cảm với glucose máu

là tình trạng trơ nhanh và khó phục hồi khi tế bào bêta do tiếp xúc lâu với mức glucose máu cao Kiệt quệ tế bào bêta là giảm dự trữ có phục hồi lượng insulin dự trữ nội bào Hai hiện tượng này lúc đầu có thể hồi phục nhưng kéo dài sẽ không phục hồi hoàn toàn Ngoài ra còn có giả thuyết cho rằng tăng glucose máu ở người bệnh ĐTĐ týp 2 tạo nên stress oxy hoá tế bào bêta, do tế bào bêta chịu đựng kém với tình trạng stress oxy hoá nên dễ bị tổn thương [27],[105]

1.2.3 Suy giảm chức năng tế bào bêta, giảm độ nhạy insulin, kháng insulin

ở người tiền đái tháo đường

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rối loạn CNTB bêta có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói Giai đoạn tiền ĐTĐ, sự bài tiết insulin có thể tăng để cố gắng khắc phục tình trạng kháng insulin Sự đáp ứng tiết insulin của tuỵ với lượng glucose máu tiếp tục tăng dần trở nên không thích hợp (insulin tiết không đủ) Giai đoạn này CNTB bêta trở nên suy tương đối làm xuất hiện tình trạng tăng glucose máu [5],[49],[132]

Meyer C., Pimenta W., Woerle H.J., và cs nghiên cứu trên 21 đối tượng rối loạn glucose máu lúc đói đơn thuần và 61 đối tượng có Rối loạn dung nạp glucose, cùng nhóm chứng 240 người bình thường Kết quả nghiên cứu cho thấy trung bình nồng độ insulin lúc đói ở thời điểm sau nghiệm pháp tăng glucose máu khác nhau giữa nhóm nghiên cứu Có sự suy giảm CNTB bêta và tăng kháng insulin so với nhóm chứng thể hiện qua sự khác nhau giữa các chỉ

số HOMA-B% ở pha thứ nhất của tiết insulin (p<0,01) Bảng 1.1 [109] Kết quả này cũng tương tự như kết quả nghiên cứu của Kanat M., Mari A., Norton L., và cs trên 172 người Mỹ gốc Mehico được chia làm 3 nhóm (78 người có glucose máu bình thường, 46 người có suy giảm glucose máu lúc đói đơn thuần và 46 người có rối loạn glucose máu lúc đói đơn thuần) [95]

Bảng 0.1 So sánh nồng độ insulin, chức năng tế bào bêta, kháng insulin ở các

nhóm tiền đái tháo đường so với người bình thường

Chỉ số NG (1) IFG(2) IGT (3) So sánh p

1vs2 1vs3 2vs3

Insulin (pmol/l) 43.7 44.4 49.0 >0,9 0,15 >0,4 HOMA1-%B 97.3 62.0 91.9 <0,002 >0,5 <0,012 HOMA1-IR 1.53 1.98 1.73 <0,05 <0,11 >0,4

* Nguồn: theo Meyer C., Pimenta W., Woerle H.J.,et al (2006)Diabetes Care 29:1909–1914 [109]

Nghiên cứu 319 đối tượng tiền ĐTĐ của Abdul-Ghani M.A., Jenkinson C.P., Richardson D.K., và cs ghi nhận chỉ số HOMA-IR ở các đối tượng có IFG tương tự như các đối tượng có IFG và IGT, và cao hơn ở các đối tượng

có IGT đơn thuần hoặc glucose máu bình thường; khả năng tiết insulin ở các đối tượng IGT và ở các đối tượng có cả IFG và IGT kém hơn các đối tượng

có IFG đơn thuần; các đối tượng có IGT có đặc điểm chuyển hóa khác so với các đối tượng có IFG; sự khác nhau về ĐN insulin và khả năng tiết insulin có thể dự đoán tỉ lệ tiến triển thành ĐTĐ týp 2 và bệnh lý tim mạch [38]

Kết quả nghiên cứu của Ferrannini E., Gastaldelli A., Miyazaki Y., và

cs tại Trung tâm nghiên cứu Lâm sàng - Trường Đại học Sức khỏe Texas trên

188 đối tượng (61 đối tượng có glucose máu bình thường, 22 đối tượng rối loạn dung nạp glucose và 105 người ĐTĐ) trong thời gian 6 năm cho thấy:

ĐN insulin và CNTB bêta giảm dần từ nhóm có glucose máu bình thường đến nhóm rối loạn dung nạp glucose rồi đến nhóm ĐTĐ Khi đã phát hiện thấy tình trạng rối loạn glucose (thời kỳ tiền ĐTĐ) thì đồng thời cũng có thể phát hiện ra tình trạng suy giảm CNTB bêta [74]

Theo Xiao J., Weng J., Ji L., và cs cho thấy có giảm tiết insulin nhưng tăng ĐN insulin ở các đối tượng người cao tuổi Thiếu hụt insulin và kháng insulin làm tăng tỉ lệ bất thường glucose ở các nhóm tuổi khác nhau [150]

Một nghiên cứu khác năm 2006 của Bock G., Dalla Man C., Campioni M., trên 32 đối tượng có IFG và 28 đối tượng có glucose máu bình thường cho thấy: glucose máu lúc đói, insulin và C-peptid ở nhóm có IFG cao hơn nhóm có glucose máu bình thường Trong khi đó, sự sản xuất glucose nội sinh từ tế bào gan của 2 nhóm đối tượng trên không có sự khác nhau (p>0,05) [50]

1.2.4 Các phương pháp đánh giá chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin,

kháng insulin

Đánh giá chức năng tế bào bêta

+ Sử dụng mô hình HOMA (Homeostatic Model Assessment):

Năm 1976, Turner R.C., Holman R.R., Matthews D và cs đưa ra khái niệm nồng độ glucose và insulin lúc đói được quy định bởi/thông qua vòng phản hồi gan-tế bào bêta Các tác giả cho rằng nồng độ glucose máu lúc đói cao phản ánh một cơ chế bù trừ, đó là mức độ insulin máu giữ nguyên khi đã

có sự suy giảm khả năng tiết insulin và phản ánh cơ chế đó là mức insulin máu lúc đói tăng cao tỉ lệ thuận trực tiếp với sự suy giảm ĐN insulin Một mô hình toán học về sự phản hồi dựa trên giả thuyết này đã được xây dựng để đánh giá, ước lượng mức độ CNTB bêta, ĐN insulin

Năm 1985, David Matthews và cs đưa ra một mô hình cấu trúc hoàn chỉnh hơn và được mở rộng gọi là mô hình HOMA (the Homeostasis Assessment Model) [78] HOMA là phương pháp đánh giá CNTB bêta, kháng insulin dựa trên nồng độ glucose và insulin ở trạng thái ổn định, thường là ở trạng thái lúc đói, khi mà tế bào bêta không bị kích thích tiết insulin, việc thu nhận, sản xuất glucose ở trạng thái ổn định Đây là phương pháp có mức tương quan rất tốt với các phương pháp kẹp insulin, đã được các nghiên cứu chứng minh [58] Trên cơ sở các phương trình thực nghiệm chính xác người ta đưa ra công thức rút gọn đánh giá CNTB bêta và kháng insulin là [115]:

Kháng insulin (HOMA1-IR) = ( FPI x FPG )/22,5

CNTB bêta (HOMA1-%B) = ( 20 x FPI)/( FPG – 3,5 )

FPI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml

FPG là nồng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mg/dl

Công thức HOMA đã được chứng minh là gần tương đồng với các phương pháp kẹp insulin dùng để đánh giá ĐN insulin cho các nghiên cứu lâm sàng cũng như dịch tễ [52],[120]

Năm 1998, Jonathan Levy và cs đưa ra mô hình HOMA2 (mô hình HOMA cập nhật) Đây cũng là phương pháp nghiên cứu CNTB bêta và ĐN insulin dựa vào sự hằng định nội môi

Phần mềm HOMA2 có thể được tìm thấy, cài đặt miễn phí tại trang web:

https://www.dtu.ox.ac.uk/HOMAcalculator/download.php

Năm 2004, mô hình HOMA vi tính hoàn chỉnh được công bố, đây cũng là

mô hình xuất phát từ các thực nghiệm được lặp lại với số đối tượng nghiên cứu lớn trên người và động vật Mô hình vi tính này có thể xác định chỉ số ĐN insulin

và chỉ số CNTB bêta từ bất kỳ cặp nồng độ glucose và insulin

Ưu điểm của HOMA2 là được xây dựng dựa trên kết quả của các kỹ thuật xét nghiệm mới đã chuẩn hóa; đã tính đến sự sử dụng glucose ở não, các biến thiên đề kháng insulin ở gan, các mô ngoại vi và mô mỡ, sự mất glucose qua thận khi tăng glucose máu; giải được phương trình tương quan không tuyến tính giữa CNTB bêta và ĐN insulin; phần mềm dễ cài đặt, đánh giá chính xác, nhanh chóng CNTB bêta và ĐN insulin [78],[108],[140]

+ Phương pháp “kẹp insulin”

Khi đưa vào cơ thể 1 lượng insulin, tùy thuộc vào sự đáp ứng của cơ thể mà glucose huyết thanh sẽ biến đổi khác nhau khi có kháng insulin thì glucose huyết thanh sẽ giảm ít hơn so với những trường hợp không có kháng

Có một số nghiệm pháp được thực hiện như: nghiệm pháp dung nạp insulin, nghiệm pháp dung nạp đường insulin ngắn, kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin và nghiệm pháp ức chế insulin Kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường

insulin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá kháng insulin Các nghiệm pháp trên đều có chung một đặc điểm là dễ gây hạ glucose máu nên ít thực hiện Kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin là kỹ thuật xâm nhập, phức tạp, đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật cao và thời gian do đó khó thực hiện [146] Phương pháp “kẹp insulin” là phương pháp chính xác, khách quan nhất thường được xem như là “tiêu chuẩn vàng” để đánh giá CNTB bêta, ĐN insulin Kỹ thuật làm có thể là kẹp glucose (cố định glucose ở nồng độ nhất định) để đánh giá sự tiết insulin hoặc kẹp insulin (cố định insulin) để đo hoạt tính của nó [45],[106]

Đánh giá kháng insulin

+ Đánh giá thông qua Nồng độ insulin

Nồng độ huyết tương lúc đói (Io), chỉ số này thay đổi tuỳ theo từng dân tộc Ví dụ, những người phụ nữ da trắng nếu Io đạt trên 20 µU/ml là có kháng insulin, nhưng những người phụ nữ Mỹ gốc Mehico lại chỉ cần trên 12 µU/ml Một đối tượng được coi là có kháng hay cường insulin khi nồng độ insulin của đối tượng đó tăng cao hơn tứ phân vị trên so với nhóm chứng

Định lượng insulin và glucose trước và ở thời điểm giờ thứ 2 của nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống Kháng hay cường insulin khi nồng độ insulin hoặc glucose của đối tượng tăng cao hơn tứ phân vị trên so với nhóm chứng

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch để đánh giá sự tiết insulin sớm và muộn sau khi truyền nhanh một lượng glucose tĩnh mạch

+ Tỉ lệ Glucose/Insulin huyết tương

+ Chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) [115] QUICKI = 1/[log(FPI) + log(FPG)]

FPI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml

FPG là nồng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mmol/l

Ở người bình thường chỉ số QUICKI có tính chất tham khảo dựa trên một số nghiên cứu như ở Hoa Kỳ: 0,382±0,007; ở Nhật: 0,389±0,054; ở

Newzeland: 0,42±0,01 và ở Thổ Nhĩ Kỳ: 0,339±0,004 Theo khuyến cáo của WHO có kháng insulin khi chỉ số QUICKI nhỏ hơn tứ phân vị dưới của nhóm chứng Trong một số nghiên cứu các tác giả lấy chỉ số QUICKI≤0,33 là có kháng insulin [46],[98],[152]

+ Đánh giá kháng insulin bằng chỉ số HOMA

Sử dụng công thức HOMA1 và phần mềm HOMA2, ngoài việc có thể tính toán CNTB bêta chúng ta có thể tính toán được kháng insulin

Công thức tính chỉ số kháng insulin theo HOMA1 là:

Kháng insulin (HOMA1-IR) = ( FPI x FPG )/22,5

FPI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml

FPG là nồng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mg/dl

Đánh giá độ nhạy insulin

Để đánh giá độ nhạy insulin chúng ta có thể sử dụng chỉ số độ nhạy insulin Công thức tính chỉ số độ nhạy insulin như sau:

- Chỉ số ISI (Insulin Sensitivity Index), chỉ số này kết hợp cả BMI, nồng độ triglycerid máu, insulin máu lúc đói để đánh giá ĐN insulin [59]

- Tính toán độ nhạy insulin bằng phần mềm HOMA2

Độ nhạy insulin chính là nghịch đảo của chỉ số kháng insulin Biết được cặp nồng độ glucose – insulin hoặc glucose – C peptid, sử dụng phần mềm HOMA2 sẽ tính được chỉ số ĐN insulin

1.3 Can thiệp, điều trị tiền đái tháo đường

1.3.1 Cơ sở khoa học và thực tiễn can thiệp tiền đái tháo đường

- Bệnh ĐTĐ týp 2 là bệnh có yếu tố di truyền đa gen Những người có người thân trong gia đình cùng huyết thống mắc ĐTĐ, đặc biệt nếu là trực hệ như bố, mẹ, anh chị em ruột mắc ĐTĐ thì các thành viên khác có nguy cơ mắc ĐTĐ tăng từ 3-8 lần so với người bình thường Vì vậy, căn cứ vào tiền

sử gia đình mắc bệnh ĐTĐ để xác định đối tượng có yếu tố nguy cơ, từ đó xét

nghiệm glucose máu nhằm chẩn đoán, phát hiện sớm người mắc bệnh ĐTĐ

- Người THA, rối loạn lipid máu, thừa cân - béo phì, mắc bệnh tim mạch,…thường có hiện tượng đề kháng insulin, vì thế dễ mắc ĐTĐ, cần phải sàng lọc, can thiệp dự phòng sớm ở các đối tượng này [88]

- Tiền ĐTĐ không được phát hiện và can thiệp, thường diễn biến đến ĐTĐ thực sự Theo nghiên cứu điều tra thì có 11% người được chẩn đoán tiền ĐTĐ sẽ chuyển thành ĐTĐ týp 2 trong vòng 3 năm Thường thì quá trình này tiến triển và dẫn đến ĐTĐ týp 2 trong vòng 10 năm [137]

- Những người tiền ĐTĐ cũng đã có những nguy cơ tim mạch hay đột quỵ, thương tổn tim mạch có thể xảy ra nhiều năm trước khi có biểu hiện rõ ràng lâm sàng của bệnh ĐTĐ Người ta có thể phòng hoặc kéo dài thời gian tiến triển đến ĐTĐ cũng như phòng các bệnh tim mạch bằng can thiệp vào lối sống, chế độ ăn ngay từ giai đoạn tiền ĐTĐ [5],[49],[132]

- Tình trạng bắt đầu tăng glucose máu ở người tiền ĐTĐ sẽ diễn biến đồng thời với thương tổn CNTB bêta và tăng đề kháng insulin ở ngoại biên sẽ tăng nguy cơ biến chứng tim mạch Khi glucose máu được kiểm soát sớm, CNTB bêta sẽ được bảo vệ và góp phần giảm biến chứng tim mạch [10],[35]

- Người có tiền sử đẻ con to, cân nặng từ 3.800 gram trở lên, hoặc mắc ĐTĐ thai kỳ, sau này dễ thừa cân hoặc béo phì nên có nguy cơ cao mắc bệnh ĐTĐ týp 2, do đó cần phải sàng lọc, phát hiện sớm để can thiệp kịp thời

- ĐTĐ là bệnh gây ra những hậu quả nghiêm trọng, là gánh nặng cho gia đình và cộng đồng vì vậy mỗi quốc gia, mỗi địa phương phải có chiến lược can thiệp làm giảm tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ

- Bệnh ĐTĐ týp 2 là bệnh do tác động qua lại của cả 2 yếu tố là di truyền và môi trường Việc loại trừ các yếu tố nguy cơ có thể ngăn ngừa, làm chậm phát triển bệnh, làm chậm biến chứng bệnh như thay đổi lối sống, kiểm soát tốtglucose máu, HA, rối loạn lipid máu [10]

- Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh được hiệu quả của thử