TỔNG QUAN
Tình hình bệnh lao
1.1.1 Bệnh lao trên Thế giới
Bệnh lao đã tồn tại cùng với xã hội loài người hàng ngàn năm, và không có quốc gia, khu vực hay dân tộc nào trên thế giới thoát khỏi sự hiện diện của bệnh lao cũng như những ca tử vong liên quan đến nó.
Cuối thế kỷ XIX, Robert Koch, nhà khoa học người Đức, đã phát hiện ra nguyên nhân gây ra căn bệnh lao, đó chính là trực khuẩn lao, vào năm 1882.
Năm 1944, Streptomycin, kháng sinh diệt vi trùng lao đầu tiên, được phát hiện bởi Wakman tại Mỹ Sau đó, nhiều thuốc chữa lao khác như PAS, INH, PZA, EMB và RMP đã được sử dụng Nhờ những tiến bộ này, bệnh lao đã giảm đáng kể ở nhiều quốc gia, và người ta hy vọng rằng bệnh lao sẽ không còn là một bệnh xã hội quan trọng, mà chỉ trở thành một bệnh nhiễm khuẩn thông thường.
Trong giai đoạn từ những năm 1970 đến 1990, nhiều quốc gia trên thế giới đã thể hiện sự lạc quan trong công tác phòng chống lao Đặc biệt, vào năm 1982, nhân kỷ niệm 100 năm ngày Robert Koch phát hiện ra vi khuẩn lao, nước Đức đã phát động một chiến dịch truyền thông mạnh mẽ với khẩu hiệu nổi bật.
"Chiến thắng bệnh lao bây giờ và vĩnh viễn" đã được nêu ra từ năm 1982 tại Hội nghị Quốc tế chống lao lần thứ XXI ở Buenos Aires, nơi định nghĩa về thanh toán bệnh lao Tuy nhiên, đến năm 1990, tại Hội nghị lần thứ XXIII ở Boston, tình hình bệnh lao không những không giảm mà còn có xu hướng gia tăng ở cả nước phát triển và đang phát triển Đến tháng 4 năm 1993, Tổ chức Y tế thế giới đã cảnh báo rằng bệnh lao đã quay trở lại và trở thành một vấn đề khẩn cấp toàn cầu.
Tính đến năm 2003, 182 quốc gia đã áp dụng chiến lược DOTS, tuy nhiên, tiến trình nâng cao hiệu quả Chương trình chống lao quốc gia vẫn chậm Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2013, 1/3 dân số toàn cầu bị nhiễm lao, với 9 triệu ca mắc mới, tương đương tỷ lệ 139/100.000 dân, và 1,5 triệu người chết hàng năm do bệnh này, trong đó có 360.000 người nhiễm HIV Đặc biệt, 3,5 triệu trường hợp mắc lao kháng đa thuốc chủ yếu tập trung ở Ấn Độ, Trung Quốc, Indonesia, Nam Phi và Nigeria, cho thấy bệnh lao vẫn là một vấn đề toàn cầu nghiêm trọng.
Tình hình lao/HIV và lao kháng thuốc đang là một thách thức nghiêm trọng trên toàn cầu, ảnh hưởng đến hiệu quả của công tác chống lao Số lượng bệnh nhân đồng nhiễm lao/HIV và bệnh nhân kháng đa thuốc (MDR-TB) vẫn tiếp tục gia tăng Năm 2007, ước tính có khoảng 0,5 triệu bệnh nhân lao kháng đa thuốc, và đến cuối năm 2008, đã có báo cáo về bệnh nhân lao siêu kháng thuốc (XDR).
55 quốc gia và vùng lãnh thổ [15], [19], [20], [36]
Công tác phòng chống lao (PCL) tại Việt Nam bắt đầu từ năm 1957 với sự thành lập Viện chống lao Trung ương, hiện nay được biết đến là Viện Lao và Bệnh phổi Trung ương cùng với Bệnh viện Lao và Bệnh Phổi Trung ương.
Bệnh viện Phổi Trung ương được đổi tên vào năm 2009, trong khi hoạt động phòng chống lao (PCL) đã được nhà nước công nhận là một trong những mục tiêu y tế quốc gia từ năm 1995, dẫn đến việc hình thành ban chỉ đạo chương trình quốc gia từ trung ương đến cơ sở Năm 2014, chương trình này được chính phủ phê duyệt chính thức Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân lao mới là 144/100.000 dân, với tỷ lệ hiện mắc là 209/100.000 dân và tỷ lệ tử vong do lao là 19/100.000 dân Tỷ lệ kháng đa thuốc ở bệnh nhân lao mới là 4%, trong khi ở những người đã điều trị là 23% Việt Nam đứng thứ 12 trong số 22 quốc gia có số người bệnh lao cao nhất thế giới và xếp thứ 3 khu vực Tây - Thái Bình Dương, chỉ sau Trung Quốc và Philippines Nguy cơ nhiễm lao hàng năm ở Việt Nam hiện nay là 1,67, với mức độ bệnh lao ở nước ta được đánh giá là trung bình cao so với toàn cầu.
Lao phổi mới AFB (+) và bệnh lao phổi
Lao phổi AFB (+) được định nghĩa là trường hợp có ít nhất một mẫu đờm, dịch phế quản hoặc dịch dạ dày có kết quả soi AFB (+) tại các phòng xét nghiệm chuẩn theo Chương trình chống lao Quốc gia Lao phổi mới AFB (+) là những trường hợp lần đầu phát hiện AFB (+) trong đờm, chưa từng điều trị thuốc lao hoặc đã điều trị nhưng chưa quá một tháng, theo quy định của Hiệp hội Lao và Bệnh phổi thế giới.
Vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, hay còn gọi là vi khuẩn Koch, được Robert Koch phân lập vào năm 1882 và là nguyên nhân gây bệnh lao phổi Bệnh nhân lao phổi, đặc biệt là những người ho khạc ra vi khuẩn lao qua xét nghiệm soi kính trực tiếp AFB(+), là nguồn lây bệnh chính Điều này đã giúp bệnh lao tồn tại và phát triển ở nhiều quốc gia suốt nhiều thế kỷ.
Bệnh lao chủ yếu lây qua đường hô hấp khi hít phải vi khuẩn lao có trong các hạt nhỏ từ 1 - 5 micromet Sau khi vượt qua cơ chế bảo vệ của đường thở, vi khuẩn lao xâm nhập vào phế nang và bị thực bào bởi các đại thực bào phế nang, sau đó di chuyển đến các hạch lympho ở rốn phổi Nếu vi khuẩn vượt qua sự kiểm soát tại đây, chúng có thể lan rộng qua đường máu đến các cơ quan khác, gây ra tình trạng lao sơ nhiễm Mặc dù nhiều tổn thương ban đầu do vi khuẩn này thường tự lành, nhưng chúng có thể ổn định và tái hoạt động, dẫn đến bệnh lao hoạt động trong tương lai.
Trong khoảng 2 - 10 tuần sau khi vi khuẩn lao xâm nhập, chúng tồn tại trong môi trường nội bào, và cơ thể bắt đầu hình thành đáp ứng miễn dịch Kháng thể dịch thể không đóng vai trò độc lập trong việc bảo vệ chống vi khuẩn lao; do đó, nhiều nghiên cứu tập trung vào miễn dịch tế bào với hai phản ứng chính: miễn dịch qua trung gian tế bào (CMI) và phản ứng quá mẫn muộn (DHR) Mối quan hệ giữa CMI và DHR vẫn chưa được làm rõ, nhưng một số tác giả cho rằng CMI hình thành dưới tác động của các cytokine, trong khi DHR chịu ảnh hưởng của chemokine Yếu tố hoại tử u TNF (Tumor Necrosis Factor) là một yếu tố quan trọng, hỗ trợ chống lại mycobacteria và cũng đóng vai trò trong việc khếch đại chemokin.
Sơ nhiễm lao (primary tuberculosis) xảy ra khi cơ thể lần đầu tiếp xúc với vi khuẩn lao, với 95% trường hợp không có triệu chứng hoặc chỉ biểu hiện nhẹ giống nhiễm lạnh thông thường Chỉ 5% trường hợp phát triển thành bệnh, thường kèm theo sự chuyển từ phản ứng da âm tính sang dương tính, đặc biệt ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi.
Sơ nhiễm lao có thể xảy ra bất kỳ lúc nào khi cơ thể hít phải các hạt nhỏ chứa vi khuẩn lao mà trước đó chưa từng tiếp xúc Những hạt này, gọi là hạt phlug, có kích thước từ 5 – 10 micromet Các cơ chế phòng vệ đường hô hấp không đặc hiệu như phản xạ ho và tiết chất nhầy có thể ngăn chặn các hạt lớn hơn 5 micromet không đi vào phổi Tuy nhiên, những hạt nhỏ hơn, từ 1 - 5 micromet, có thể bay lơ lửng trong không khí và chứa từ 1 - 3 vi khuẩn lao, là nguồn lây nhiễm Trong điều kiện lây nhiễm, một số hạt nhỏ này có thể đi đến tận phế nang, nơi chúng lắng cặn và gây ra bệnh.
Để xảy ra nhiễm khuẩn, 200 vi hạt cần đến phế nang, với vùng ưu tiên của chúng là những phần có thông khí tốt nhất trong phổi, tương ứng với vùng dưới màng phổi ở các thuỳ thấp.
Hệ thống miễn dịch mạnh mẽ giúp ngăn ngừa sự lây lan của vi khuẩn, đặc biệt ở giai đoạn thứ hai, nhờ vào sự gia tăng khả năng của CMI thông qua lympho T trợ giúp Những cá nhân có chức năng miễn dịch tốt duy trì sự cân bằng với vi khuẩn và có thể tồn tại suốt đời, cho đến khi gặp phải các yếu tố kích hoạt tái nhiễm Hiện tượng miễn dịch này có thể được xác nhận qua thử nghiệm da bằng tuberculine Ngược lại, những người có tổn thương hệ miễn dịch không thể chống lại nhiễm khuẩn, dẫn đến sự phát triển bệnh lao mà không có phản ứng da dương tính Ngoài ra, độ tuổi cũng là yếu tố quan trọng, với lao sơ nhiễm thường xảy ra ở trẻ nhỏ, trong khi sự chuyển biến bệnh thường gặp ở những người rất trẻ hoặc rất già Thanh niên và người trẻ cũng có xu hướng phát triển bệnh, nhưng lý do cụ thể vẫn chưa được làm rõ.
Bệnh lao tái hoạt là sự phát triển của bệnh lao ở những người từng nhiễm vi khuẩn lao trước đó Mặc dù có tài liệu đề cập đến tái nhiễm ngoại sinh, phần lớn các trường hợp là do tái hoạt nội sinh Cơ chế tái hoạt nội sinh xảy ra khi vi khuẩn lao từ ổ lao cũ ở phổi có thể lây lan qua đường máu, bạch huyết và phế quản, gây tổn thương ở phổi Trong khi đó, tái nhiễm ngoại sinh xảy ra khi vi khuẩn lao được hít vào trực tiếp qua đường phế quản, dẫn đến tổn thương tại phổi.
Khả năng đề kháng của cơ thể và sự kiểm soát miễn dịch phụ thuộc vào các yếu tố địa phương và toàn thân Một số yếu tố toàn thân như nhiễm HIV, điều trị Corticoid và suy dinh dưỡng có thể là nguyên nhân gây tái hoạt bệnh lao, nhưng ảnh hưởng của các yếu tố địa phương vẫn chưa được làm rõ Hiện tượng hoá lỏng chất bã đậu là một trong những hiểu biết quan trọng về sinh bệnh học của tái hoạt bệnh lao Quá trình này không chỉ liên quan đến sự giải phóng enzym từ đại thực bào mà còn có sự tham gia của các sản phẩm từ phản ứng quá mẫn chậm với vi khuẩn Hoá lỏng chất bã đậu tạo môi trường thuận lợi cho vi khuẩn phát triển, dẫn đến sự nhân lên và giải phóng các chất độc hại tương tự như tuberculin Tại phổi, các chất này thoát qua các phế quản lân cận, hình thành các hang và khiến vi khuẩn lan tràn theo đường thở.
Chỉ một số ít người nhiễm M.tuberculosis tiến triển thành bệnh lao hoạt động, với 90% giữ vi khuẩn ở trạng thái tiềm tàng nhờ hệ thống miễn dịch Khoảng 5% sẽ phát triển thành lao sơ nhiễm, trong khi 5% còn lại có khả năng phát triển thành bệnh lao tái hoạt động ở giai đoạn muộn hơn.
Bệnh lao phổi hoạt động có thể xảy ra theo ba cách chính, tùy thuộc vào số lượng vi khuẩn lây nhiễm và khả năng đáp ứng miễn dịch của cơ thể Thứ nhất, bệnh có thể tiến triển từ tổn thương sơ nhiễm ban đầu, mặc dù cơ chế này hiếm gặp Thứ hai, nhiều tổn thương ban đầu ở các cơ quan thường tự lành, nhưng vi khuẩn lao vẫn tồn tại lâu dài và có khả năng tái hoạt động, dẫn đến bệnh lao hoạt động Cuối cùng, tái nhiễm ngoại sinh có thể xảy ra khi một người đã nhiễm lao trước đó tiếp xúc với nguồn vi khuẩn lao mới.
1.2.4 Triệu chứng lâm sàng lao phổi
Bệnh lao phổi thường thiếu các triệu chứng lâm sàng đặc hiệu, khiến việc phân biệt với các bệnh phổi khác trở nên khó khăn Thông thường, bệnh khởi phát âm thầm mà không có dấu hiệu cảnh báo rõ ràng, và có thể diễn ra trong vài tháng trước khi được chẩn đoán Người bệnh thường gặp phải triệu chứng như mệt mỏi, ăn uống kém, gầy sút, sốt nhẹ vào buổi chiều tối (nhiệt độ từ 37,5 - 38 độ C), kèm theo ra mồ hôi ban đêm và da xanh xao Các triệu chứng này được gọi là hội chứng nhiễm trùng, nhiễm độc lao.
Hiểu rõ các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh lao giúp thầy thuốc nghi ngờ và chẩn đoán sớm bệnh Chẩn đoán sớm mang lại lợi ích như điều trị kịp thời, giảm biến chứng, cải thiện tỷ lệ sống sót và rút ngắn thời gian lây nhiễm trong cộng đồng Việc loại trừ bệnh lao là yếu tố quan trọng để kiểm soát khả năng lây lan.
M tuberculosis từ vị trí ban đầu khi đi vào cơ thể, chúng có thể lan truyền tới bất cứ cơ quan bộ phận nào trong cơ thể và gây ảnh hưởng tại nơi đó Cơ quan thường gặp nhất là phổi (cũng là nơi đi vào đầu tiên của vi khuẩn lao), chúng chiếm tới 80 - 85% các trường hợp ở những cơ thể có thẩm quyền miễn dịch bình thường Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào cơ quan mắc bệnh, nhưng hầu hết các trường hợp thường có biểu hiện mơ hồ và không đặc hiệu Do đó, có thể bao gồm bệnh lao trong chẩn đoán bệnh khác từ những triệu chứng lâm sàng của bất kỳ cơ quan hay diễn biến nào Hay nói cách khác, bất cứ dấu hiệu hoặc triệu chứng của cơ quan nào đều có thể nghi ngờ bệnh lao [6],
Điều trị lao
1.3.1 Cơ sở khoa học điều trị bệnh lao
1.3.1.1 Cơ sở vi khuẩn học [27]
- Số lượng vi khuẩn và sự đột biến kháng thuốc
Trong quá trình phát triển của vi khuẩn, khi số lượng đạt đến một mức nhất định, sẽ xuất hiện các vi khuẩn đột biến phát triển bất thường và kháng thuốc, được gọi là kháng thuốc tự nhiên Hiện tượng này xảy ra với tất cả các loại thuốc chống lao đặc hiệu, và mỗi loại thuốc có tỷ lệ đột biến khác nhau.
Rifampixin 10 -8 Ethambutol 10 -6 Isoniazid 10 -6 Streptomixin 10 -6 Pyrazinamid 10 -6 Thiacetazol 10 -3
Quần thể vi khuẩn lao lớn dẫn đến tỷ lệ vi khuẩn đột biến kháng thuốc cao Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân lao chưa điều trị đã có vi khuẩn lao kháng thuốc Số lượng vi khuẩn lao thay đổi tùy theo loại tổn thương; trong một hang lao kích thước trung bình 2 cm thông với phế quản có khoảng 10^8 vi khuẩn, trong khi một tổn thương nốt cùng kích thước chỉ có số lượng ít hơn.
Trong một cm² vách hang lao có từ 10^10 đến 10^12 vi khuẩn lao, cho thấy rằng một hang lao kích thước 2 cm có thể chứa nhiều vi khuẩn kháng thuốc Trước khi điều trị, có thể có 1 vi khuẩn kháng rifampicin và 100 vi khuẩn kháng INH, PZA, EMB, SM Khi chỉ sử dụng một loại thuốc đặc hiệu, vi khuẩn lao nhạy cảm sẽ bị tiêu diệt, nhưng các vi khuẩn kháng thuốc sẽ tồn tại và phát triển thành quần thể kháng thuốc Do đó, việc phối hợp các thuốc chống lao là cần thiết để hạn chế sự đột biến kháng thuốc của vi khuẩn lao.
- Chuyển hoá của vi khuẩn
Chuyển hoá của vi khuẩn lao phụ thuộc vào loại tổn thương như hang, nốt, bã đậu, cũng như độ pH và oxy tại vùng tổn thương Tại hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 ở Brussels, ông Mittchson.D và Dickinson J.M đã phân chia quần thể vi khuẩn lao thành 4 nhóm Nhóm A gồm vi khuẩn ở vách hang lao có đủ oxy và pH kiềm, phát triển mạnh và dễ bị tiêu diệt bởi rifampicin, isoniazid, và streptomycin Nhóm B là vi khuẩn ở vách hang lao sâu hơn, với pH kiềm và phân áp oxy thấp, phát triển chậm và chỉ nhạy cảm với rifampicin và isoniazid Nhóm C gồm vi khuẩn đã bị thực bào trong đại thực bào, phát triển rất chậm do pH toan, chỉ nhạy cảm với pyrazinamid, trong khi isoniazid ít tác dụng và streptomycin không có tác dụng Nhóm D là vi khuẩn trong đại thực bào không phát triển, được gọi là vi khuẩn lao "nằm ngủ", không nhạy cảm với thuốc chống lao và có thể bị tiêu diệt bởi hệ miễn dịch của cơ thể.
Các thuốc chống lao thuộc nhóm A có khả năng tiêu diệt nhanh vi khuẩn lao, nhưng việc tiêu diệt vi khuẩn thuộc nhóm B và C lại gặp nhiều khó khăn Do đó, cần phải thực hiện điều trị lâu dài để tiêu diệt triệt để các vi khuẩn này, nhằm ngăn ngừa tình trạng tái phát bệnh lao.
1.3.1.2 Cơ chế tác dụng của các thuốc chống lao
Rifampicin ức chế tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn lao bằng cách hình thành phức hợp với ARN-polimerase, dẫn đến việc enzyme này ngừng hoạt động và không thể tổng hợp các mạch ARN mới.
Streptomixin, Kanamyxin, Viomyxin: ức chế sự tổng hợp các protein của vi khuẩn lao
Isoniazid và Ethambutol là hai loại thuốc có tác dụng phá hủy màng tế bào của vi khuẩn, làm mất tính kháng toan của chúng Đồng thời, chúng cũng ức chế sự tổng hợp polysaccharid trong màng vi khuẩn, bao gồm cả các acid mycolic.
- Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc
Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết thanh và các tổn thương Nồng độ này có mối liên hệ chặt chẽ với liều lượng và phương pháp sử dụng thuốc.
* Trong huyết thanh có 2 nồng độ cần lưu ý:
Nồng độ huyết thanh tối đa (CSM) là đỉnh huyết thanh của thuốc, tùy thuộc vào từng loại thuốc và liều lượng, với nồng độ này thuốc có hiệu quả diệt vi khuẩn lao tốt nhất Thông thường, các thuốc chống lao đạt được nồng độ này sau 3 giờ Để đạt được CSM, người bệnh cần uống thuốc cùng một lúc và vào lúc đói, nhằm giảm thiểu sự phá hủy thuốc bởi các men tiêu hóa và hạn chế lượng thuốc gắn vào protein huyết tương Ngoài ra, nồng độ ức chế tối thiểu (CMI) là nồng độ thấp nhất của thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao.
Hệ số vượt được xác định bằng cách so sánh nồng độ huyết thanh tối đa với nồng độ ức chế tối thiểu; hệ số này càng lớn thì tác dụng của thuốc càng mạnh Để đạt được hiệu quả diệt khuẩn, hệ số vượt cần phải đạt ít nhất 20.
Nồng độ thuốc trong tổn thương là yếu tố quan trọng vì đây là khu vực mà thuốc tác động trực tiếp lên vi khuẩn lao Tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ thuốc trong huyết thanh thường được chú ý để đánh giá hiệu quả điều trị.
Thời gian tiềm tàng của thuốc
Vi khuẩn có thể phát triển trở lại trong khoảng thời gian từ 6h đến 12h sau khi bị tác động bởi một số loại thuốc, với thời gian tiềm tàng khác nhau tùy thuộc vào từng loại thuốc Các thuốc chống lao như isoniazid, streptomysin, rifampicin, pyrazinamid và ethambutol có thời gian tiềm tàng tương đối dài, cho phép điều trị cách quãng Ngược lại, thuốc thiacetazon không có thời gian tiềm tàng và không thể sử dụng để điều trị cách quãng.
Trước đây, khi chưa có thuốc chống lao đặc hiệu, các yếu tố như cơ địa, tuổi, giới, mức sống, nghề nghiệp, làm việc quá sức, và rối loạn thần kinh, nội tiết rất được chú trọng vì ảnh hưởng đến sự xuất hiện và diễn biến của bệnh lao Tuy nhiên, hiện nay với sự ra đời của thuốc chống lao đặc hiệu, những yếu tố này đã trở thành yếu tố thứ yếu trong việc điều trị bệnh.
Khả năng acetyl hóa tại gan ảnh hưởng đến hiệu quả của INH và tác dụng phụ của thiacetazon, với sự khác biệt giữa các bệnh nhân lao tùy thuộc vào chủng tộc và vùng miền trên toàn cầu.
1.3.2 Điều trị lao trước chiến lược DOTS
Kể từ năm 1997, các hoạt động chống lao đã được triển khai trên quy mô nhỏ, đánh dấu sự ra đời của Viện chống lao Trung ương, khi mà hệ thống chống lao toàn quốc vẫn chưa được thiết lập.
Phác đồ 6 tháng trên thế giới
Năm 2010, WHO khuyến cáo hướng dẫn điều trị bệnh lao bằng phác đồ
6 tháng với các nội dung sau [4], [21], [74]:
Việc thay thế phác đồ điều trị lao cơ bản 2 tháng với rifampicin (2RHZE/6HE) bằng phác đồ 6 tháng (2RHZE/4RHE) sẽ giúp giảm tỷ lệ tái phát và thất bại trong điều trị Điều này không chỉ giảm tổn thương cho bệnh nhân mà còn tiết kiệm chi phí cho cả người bệnh và chương trình điều trị.
Phác đồ điều trị với các thuốc hàng 1 (trước đây gọi là phác đồ II) không mang lại hiệu quả cho những bệnh nhân mắc lao đa kháng thuốc (MDR-TB).
Vì vậy cần nhanh chóng phát hiện MDR – TB và bắt đầu điều trị với phác đồ thích hợp
Để phát hiện MDR-TB, cần có phòng xét nghiệm được trang bị đầy đủ và đạt tiêu chuẩn Phương pháp phân tử cho phép xác định nhanh chóng gen kháng isoniazid và rifampicin trong vòng 1-2 ngày Nếu không có các xét nghiệm nhạy cảm kháng sinh nhanh, cần điều trị theo kinh nghiệm trong khi chờ kết quả từ các phương pháp khác, có thể mất vài tuần đến vài tháng.
Chẩn đoán MDR-TB ở bệnh nhân mới là rất quan trọng để áp dụng phác đồ hiệu quả nhằm ngăn chặn sự lan truyền của bệnh Phân tích meta cho thấy bệnh nhân có kháng isoniazid từ đầu có nguy cơ cao mắc phải kháng thuốc Do đó, khuyến cáo nên sử dụng thêm ethambutol trong giai đoạn củng cố cho các quần thể có nguy cơ kháng isoniazid Việc sử dụng liều hàng ngày trong giai đoạn tấn công cũng giúp giảm kháng thuốc, đặc biệt đối với những bệnh nhân đã có kháng isoniazid ngay từ khi bắt đầu điều trị.
Việc giám sát điều trị và sử dụng viên thuốc chống lao dạng phối hợp cố định liều (FDC) là biện pháp quan trọng nhằm ngăn chặn tình trạng kháng thuốc mắc phải.
Bệnh nhân lao phổi mới nên được điều trị bằng phác đồ 6 tháng với rifampicin (2RHZE/4RHE) Phác đồ này cũng được khuyến nghị cho các thể lao ngoài phổi, trừ lao hệ thống thần kinh trung ương và lao xương khớp Một số chuyên gia khuyên rằng thời gian điều trị cho các thể lao này nên được kéo dài thêm.
- Phác đồ 6 tháng nên điều trị hàng ngày hoặc 3 lần/ 1 tuần ở giai đoạn tấn công Tốt nhất là dùng hàng ngày
Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ bệnh lao cao nhất thế giới, nhưng đã có Chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG) hoàn thiện với chiến lược điều trị hóa trị ngắn ngày có kiểm soát (DOTS) bao phủ 100% dân số Chương trình này đã đạt được tiêu chuẩn phát hiện và điều trị bệnh lao theo WHO, với tỷ lệ điều trị khỏi bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) duy trì trên 85% trong nhiều năm qua Ngoài việc triển khai hiệu quả chiến lược DOTS, CTCLQG còn phát triển nhiều công cụ kiểm soát bệnh lao mới, bao gồm tiêm chủng BCG, các phương tiện xét nghiệm hiện đại, và tăng cường biện pháp phòng ngừa, nâng cao ý thức người dân cùng với việc áp dụng các phương pháp điều trị mới.
Nghiên cứu điều trị lao bằng phác đồ 6 tháng tại Việt Nam
Chương trình Chống lao đã tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lao phổi mới AFB dương tính bằng phác đồ 6 tháng tại 3 tỉnh Hà Nam, Nam Định và Hải Dương từ tháng 7/2009 đến tháng 6/2011 Kết quả cho thấy tỷ lệ khỏi cao đạt 92,5%, trong khi tỷ lệ tử vong và thất bại điều trị thấp (1,9%; 0,5% và 1,5%) So với các tỉnh khác trên toàn quốc, tỷ lệ khỏi của phác đồ 6 tháng cao hơn (92,5% so với 90,8%), tỷ lệ tử vong thấp hơn (1,9% so với 2,8%), tỷ lệ thất bại cũng thấp hơn (0,5% so với 1,2%) và tỷ lệ chuyển cao hơn (2,4% so với 1,7%).
Chương trình Chống lao đã ghi nhận kết quả điều trị cao hơn với công thức điều trị 6 tháng, cụ thể là tỷ lệ khỏi đạt 92,5% trong số 1943 bệnh nhân lao phổi mới AFB dương tính điều trị năm 2010 Tỷ lệ hoàn thành điều trị chỉ 1,2%, trong khi tỷ lệ tử vong là 1,9%, tỷ lệ thất bại là 0,5%, tỷ lệ bỏ trị là 1,5% và tỷ lệ chuyển là 2,4% So với kết quả chung trên toàn quốc, tỷ lệ khỏi ở 3 tỉnh áp dụng công thức 6 tháng cao hơn (92,5% so với 90,8%), tỷ lệ thất bại thấp hơn (0,5% so với 1,2%) và tỷ lệ tử vong cũng thấp hơn (1,2% so với 1,6%).
So sánh kết quả điều trị của 2062 bệnh nhân lao phổi mới AFB dương tính trong năm 2011 cho thấy tỷ lệ điều trị khỏi đạt 91,7%, cao hơn mức 91,1% của toàn quốc Tỷ lệ tử vong ở nhóm nghiên cứu chỉ là 1,7%, thấp hơn 2,6% của toàn quốc Ngoài ra, tỷ lệ thất bại điều trị là 0,4%, so với 1,1% toàn quốc, và tỷ lệ bỏ trị cũng thấp hơn, chỉ 1,2% so với 1,8% toàn quốc.
Mặc dù Chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG) đã đạt được nhiều thành tích, việc áp dụng phác đồ điều trị lao 6 tháng (2RHZE/4RHE) vẫn gặp nhiều khó khăn Phác đồ 8 tháng, mặc dù rẻ tiền và hiệu quả, vẫn được ưu tiên sử dụng do phác đồ 6 tháng có nguy cơ làm tăng tình trạng kháng thuốc nếu không được giám sát chặt chẽ Từ năm 2007 đến 2015, nhờ sự hỗ trợ từ các tổ chức quốc tế và Bộ Y tế, chương trình đã củng cố tổ chức và tăng cường nguồn lực Trong bối cảnh kinh tế Việt Nam phát triển, việc triển khai phác đồ 6 tháng trong cộng đồng là cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị Thái Nguyên đã bắt đầu áp dụng phác đồ này từ tháng 1 năm 2014, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào được thực hiện tại địa phương về phác đồ này.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
Gồm 139 bệnh nhân được chẩn đoán lao phổi mới AFB (+) điều trị tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên
Lao phổi mới AFB (+) được xác định khi có sự hiện diện của AFB (+) trong đờm, trường hợp này thường xảy ra ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị lao hoặc đã có điều trị nhưng chưa quá 1 tháng, theo quy định của Hiệp hội Lao và Bệnh phổi thế giới.
- Bệnh nhân tuổi từ 16 trở lên
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ 6 tháng (2HRZE/4RHE) và được theo dõi quản lý đầy đủ trong suốt 6 tháng Trong quá trình theo dõi, đã thực hiện 3 lần kiểm tra đờm tìm AFB trực tiếp, bao gồm cả những trường hợp bệnh nhân bỏ trị, thất bại, chuyển viện hoặc tử vong.
- Bệnh nhân không hợp tác
- Bệnh nhân lao phổi AFB (-)
- Đang mắc kèm các bệnh cấp tính như viêm phổi thùy, suy tim, tăng huyết áp, viêm gan cấp, ung thư, HIV (+)
2.1.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian: từ tháng 5/2015 đến tháng 2/2016
- Hồi cứu từ tháng 2/2015 đến hết tháng 09/2015
- Địa điểm: Bệnh viện Lao và bệnh Phổi Thái Nguyên.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp nghiên cứu: mô tả
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu và hồi cứu [25], [35], [40]
Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu
* Cỡ mẫu theo công thức mô tả một tỷ lệ [25]
Các giá trị trong công thức như sau:
- Giá trị P = 0,9 ; q = 1- 0,9 = 0,1 (p dựa vào tỷ lệ kết quả khỏi của phác đồ 6 tháng từ các nghiên cứu tại Việt Nam p = 0,9) [16], [17], [18]
- Hệ số tin cậy của nghiên cứu là 95%
- Độ chính xác tuyệt đối đòi hỏi d = 0,05
* Chọn mẫu: chọn mẫu theo phương pháp chọn chủ đích, với mẫu không ngẫu nghiên.
Thực hiện phác đồ 6 tháng (2RHZE/4RHE)
2.4.1 Công thức điều trị viết tắt là (2RHZE/4RHE)
Trong quá trình điều trị, bệnh nhân cần sử dụng 4 loại thuốc R, H, Z, E hàng ngày trong 2 tháng đầu Sau đó, trong 4 tháng tiếp theo, bệnh nhân sẽ tiếp tục sử dụng 3 loại thuốc R, H, E hàng ngày Việc uống thuốc cần được thực hiện đúng giờ và đủ thời gian, đảm bảo tấn công trong 2 tháng đầu và duy trì trong 4 tháng sau.
- Isoniazid (H - INH): viên nén 50mg, 100mg, 150mg, 300mg Liều dùng: Người lớn 5-8mg/kg/ngày
- Rifampixin (R- RMP): Thuốc uống dạng viên nang, hàm lượng 150mg và 300mg Hoặc sử dụng viên hỗn hợp RH hàm lượng 150/100mg và hàm lư-
Liều dùng thuốc Z p n là 300/150mg hoặc viên hỗn hợp RHZ với hàm lượng 150/75/400mg Liều lượng hàng ngày khuyến nghị là 10mg (từ 8 đến 12mg) cho mỗi kg thể trọng Bệnh nhân cần uống thuốc đều đặn hàng ngày, đúng giờ và thực hiện liệu trình tấn công trong 2 tháng, sau đó duy trì trong 4 tháng.
Pyrazinamid (Z - PZA) là thuốc được bào chế dưới dạng viên nén với hai hàm lượng 250mg và 500mg Liều điều trị hàng ngày được khuyến cáo là 25mg (từ 20 đến 30mg) cho mỗi kg thể trọng Bệnh nhân cần uống thuốc hàng ngày, đúng giờ và duy trì liệu trình tấn công trong 2 tháng.
Ethambutol (E-EMB) có sẵn dưới dạng viên nén với hàm lượng 200mg và 400mg Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo là 15mg/kg Bệnh nhân cần uống thuốc đều đặn mỗi ngày, đúng giờ và duy trì liệu trình tấn công trong 2 tháng, tiếp theo là giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng.
2.4.2 Tiến hành điều trị phác đồ 6 thán g (2RHZE/4RHE)
Điều trị bệnh lao được chia thành hai giai đoạn: giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì Giai đoạn tấn công kéo dài trong 2 tháng, với mục tiêu giảm nhanh số lượng vi khuẩn lao trong cơ thể.
+ Giai đoạn duy trì: kéo dài từ 4 tháng
Để đạt hiệu quả cao trong điều trị, người bệnh cần sử dụng thuốc chống lao đều đặn theo đúng quy định, bao gồm việc tiêm và uống thuốc cùng một lúc, vào cùng một giờ trong ngày, và nên uống xa bữa ăn để thuốc được hấp thụ tốt hơn và đạt nồng độ cao trong huyết thanh.
- Điều trị Thời gian phải đủ và liên tục để tránh tái phát
Điều trị có kiểm soát nhằm theo dõi việc sử dụng thuốc của bệnh nhân và xử trí kịp thời các biến chứng của bệnh cũng như tác dụng phụ của thuốc.
2.4.3 Kỹ thuật theo dõi và giám sát và quản lý trong quá trình điều trị
- Theo dõi xét nghiệm đờm vào các tháng thứ 2, 5, 6
- Cách ly bệnh nhân lao phổi AFB (+) cho đến khi âm hoá đờm
- Chế độ làm việc, nghỉ ngơi, ăn uống: bệnh nhân không nặng và bệnh nhân đã được điều trị thì làm việc gần như bình thường
- Bệnh nhân cần bỏ thuốc lá, thuốc lào, bỏ uống rượu
Trong giai đoạn tấn công, bệnh nhân nội trú và ngoại trú được giám sát chặt chẽ tại trạm y tế, nơi họ tiêm và uống thuốc hàng ngày Việc theo dõi điều trị kéo dài trong 2 tháng, với thông tin được ghi chép cẩn thận vào phiếu theo dõi Nếu bệnh nhân bỏ thuốc trong 2 ngày, nhân viên y tế hoặc học viên sẽ đến tận nhà để tìm hiểu nguyên nhân và nhắc nhở bệnh nhân sử dụng thuốc đầy đủ.
Trong giai đoạn duy trì, bệnh nhân sẽ được chuyển về tuyến cơ sở để điều trị, với thuốc được cấp một lần mỗi tháng Hàng tháng, học viên hoặc cán bộ chuyên trách lao tuyến xã sẽ giám sát việc sử dụng thuốc của bệnh nhân ít nhất một lần Nếu bệnh nhân không đến nhận thuốc trong một tuần, học viên hoặc nhân viên y tế sẽ đến tận nhà để nhắc nhở.
Tiêu chuẩn và chỉ tiêu nghiên cứu
2.5.1 Chỉ tiêu về lâm sàng
Tuổi: tuổi trung bình, phân bố theo các nhóm tuổi
Kín đáo: gần như không có triệu chứng gì phát hiện bệnh nhờ kiểm tra sức khoẻ
Bệnh xuất hiện từ từ với các triệu chứng như mệt mỏi, kém ăn, gầy sút cân và ho khạc đờm kéo dài Diễn biến của bệnh thường kéo dài và nặng dần theo thời gian.
Cấp tính: bệnh xuất hiện đột ngột với các triệu chứng nặng như sốt cao, khó thở, ho ra máu mức độ nhiều…
Thời gian chẩn đoán: là thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầutiên của bệnh đến khi được chẩn đoán bệnh:
+ Chẩn đoán sớm: thời gian dưới 2 tháng, bao gồm 2 mức độ
+ Sớm do bệnh nhân : tính từ khi có dấu hiệu đầu tiên đến hôm đi khám lao:
+ Sớm do thầy thuốc: từ hôm khám lao đến khi được chẩn đoán lao
+ Từ 2 tháng trở đi: là chẩn đoán muộn
Triệu chứng toàn thân: sốt, nhịp thở, BMI, diễn biến cân nặng, mạnh, nhiệt độ, HA
Triệu chứng cơ năng: ho, khó thở, ho ra máu, đau ngực, vã mồ hôi, kém ăn
Triệu chứng thực thể: lồng ngực lép, ran ở phổi, các tiếng bệnh lý, các dấu hiệu, hội chứng thực thể
Phân loại tác dụng phụ của thuốc:
- Loại nặng: phải ngừng thuốc và đưa vào điều trị ở bệnh viện, nhiều loại phản ứng nặng đã xẩy ra thì không được dùng thuốc trở lại
- Loại nhẹ: không phải ngừng thuốc, chỉ cần điều trị triệu chứng tại cơ sở điều trị lao
* Dị ứng nhẹ: chỉ ngứa ngoài da
* Dị ứng trung bình: sốt và ban đỏ, da có thể phồng lên từng mảng như mày day
Dị ứng nặng có thể biểu hiện qua sốt, ban đỏ, sưng toàn thể các hạch, gan lách to, và phù nề quanh mắt cũng như niêm mạc miệng và mắt, thường liên quan đến hội chứng Stevens-Johnson.
* Tác dụng phụ nhẹ: Chán ăn, buồn nôn, đau bụng, đau khớp, Cảm giác bỏng rát ở gan bàn chân
* Tác dụng phụ nặng: Giảm thính lực, vàng da, nôn mửa, Giảm thị lực,
Shock, xuất huyết, suy thận.
2.5.2 Tiêu chuẩn cận lâm sàng
Xét nghiệm đờm được thực hiện cho bệnh nhân với 2 mẫu vào buổi sáng, sử dụng phương pháp nhuộm soi Ziehl – Neelsen tại khoa vi sinh Bệnh viện Lao và Bệnh Phổi Thái Nguyên Kết quả sẽ được đánh giá theo quy định của CTCLQG, như thể hiện trong bảng 2.1.
Bảng 2.1 Phân loại kết quả xét nghiệm đờm theo CTCLQG [45]
Kết quả soi Kết quả đọc Phân loại
> 10 AFB / 1 vi trường Dương tính 3+
1 – 10 AFB / 1 vi trường Dương tính 2+
10 – 99 AFB / 100 vi trường Dương tính 1+
1 – 9 AFB / 100 vi trường Dương tính Ghi số cụ thể Không có AFB / 100 vi trường Âm tính
Theo hướng dẫn phân chia mức độ lây lan nguy hiểm của CTCL, chúng tôi phân loại kết quả thành hai mức độ: dương tính mức độ 1 (+) và dương tính nhiều mức độ (>1 +).
Bệnh nhân được chụp Xquang phổi tại khoa chẩn đoán hình ảnh BVL&BPTN, nơi học viên cùng thầy hướng dẫn đọc phim và đánh giá tổn thương.
- Vị trí tổn thương: phổi phải, phổi trái, cả hai phổi
- Phân loại tổn thương: Theo các tổn thưong cơ bản của lao phổi là nốt, thâm nhiễm, hang và xơ hang, vôi hoá
- Phân loại mức độ tổn thương theo hội lồng ngực Mỹ (1961) [26]:
Tổn thương độ 1 (tổn thương nhỏ) là loại tổn thương không có hang, xuất hiện ở một hoặc hai bên phổi Diện tích của tổn thương này không vượt quá khu vực phổi nằm trên đường ngang đi qua khớp ức sườn II.
Độ 2 (tổn thương vừa) bao gồm các tổn thương rải rác có tổng diện tích không vượt quá 1 phổi Nếu các tổn thương liên kết lại với nhau, tổng diện tích cũng không được quá 1/3 diện tích một phổi Trong trường hợp có hang, tổng đường kính các hang không được vượt quá 4 cm.
+ Độ 3 (tổn thương rộng): khi tổn thương vượt quá giới hạn trên
- Nghiên cứu tổn thương hang:
+ Kích thước hang: Theo Bùi Xuân Tám (1998), Đỗ Đức Hiển (1999)
- Hang có kích thước nhỏ: đường kính < 2 cm
- Hang có kích thước trung bình: đường kính 2-4 cm
- Hang có kích thước lớn: đường kính 4-6 cm
- Hang lao khổng lồ: đường kính > 6 cm
Tổn thương co kéo có thể xảy ra ở vòm hoành, trung thất và khoang liên sườn Để đánh giá tình trạng máu, cần thực hiện xét nghiệm tại khoa xét nghiệm của bệnh viện Lao và bệnh Phổi Thái Nguyên Việc phân loại thiếu máu và sự thay đổi bạch cầu được thực hiện dựa vào sinh lý người Việt Nam bình thường, theo phân loại của Nguyễn Thế Khánh và Phạm Tử Dương.
- Phân loại thiếu máu theo số lượng hồng cầu:
+ Thiếu máu nặng: số lượng hồng cầu ≤ 2 triệu
+ Thiếu máu vừa: số lượng hồng cầu trên 2 triệu và ≤ 3 triệu
+ Thiếu máu nhẹ: số lượng hồng cầu trên 3triệu và < 3,7 triệu
+ Không thiếu máu: nam là 4,3 – 5,9 triệu; nữ là 3,5 – 5 triệu
- Phân loại số lượng bạch cầu:
+ Số lượng bạch cầu bình thường: 4.000 – 10.000/ml
+ Số lượng bạch cầu giảm: < 4.000/ml
+ Số lượng bạch cầu tăng: > 10.000/ml
- Công thức bạch cầu: giảm bình thường tăng + Bạch cầu đa nhân trung tính < 60 % 60 – 70 % > 70 % + Bạch cầu lympho: < 20 % 20 – 30 % > 30 %
Tốc độ máu lắng được xác định là dưới 15 mm sau giờ thứ nhất và dưới 20 mm sau giờ thứ hai Xét nghiệm sinh hóa máu được thực hiện tại khoa xét nghiệm của Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thỏi Nguyờn Giá trị bình thường của Ure là từ 3,3 đến 8,3 àmol/L, trong khi Creatinin có giá trị bình thường là 62-120 àmol/L đối với nam và 53-100 àmol/L đối với nữ Các chỉ số AST không vượt quá 37 U/L và ALT không vượt quá 40 U/L ở nhiệt độ 37 độ C.
2.5.3 Đánh giá kết quả điều trị [4]
Để khẳng định hiệu quả điều trị bệnh, bệnh nhân cần tuân thủ điều trị đủ 6 tháng Kết quả xét nghiệm đờm vào tháng thứ 5 và 6 phải cho thấy không có sự hiện diện của vi khuẩn Trong trường hợp không thực hiện được xét nghiệm vào tháng thứ 5, bệnh nhân cần có 2 mẫu đờm xét nghiệm vào cuối quá trình điều trị, và cả hai mẫu này đều phải cho kết quả không có vi khuẩn.
- Hoàn thành điều trị: bệnh nhân dùng thuốc đủ thời gian, nhưng không xét nghiệm khi kết thúc điều trị
- Thất bại: khi xét nghiệm đờm còn vi khuẩn ở tháng thứ 5 trở đi
- Chuyển: bệnh nhân được chuyển đi nơi khác điều trị
- Bỏ điều trị: người bệnh không dùng thuốc trên 2 tháng trong quá trình điều trị
- Chết: bệnh nhân bị chết trong quá trình điều trị do bất kỳ nguyên nhân gì
2.6 Phương pháp thu thập số liệu
Học viên thực hiện khám và chẩn đoán điều trị bệnh nhân theo phác đồ 2RHZE/4RHE, đồng thời giám sát và theo dõi quá trình điều trị Dữ liệu được thu thập và ghi lại trong mẫu bệnh án nghiên cứu.
Số liệu hồi cứu: học viên tiến hành thu thập số liệu vào mẫu bệnh án nghiên cứu từ các bệnh án lưu trữ của bệnh nhân nghiên cứu
Trong giai đoạn duy trì, hầu hết bệnh nhân được điều trị tại trạm Y tế xã dưới sự giám sát của thư ký chương trình lao tuyến huyện Dữ liệu được thu thập từ phiếu theo dõi điều trị và thẻ điều trị của bệnh nhân Đối với những trường hợp thiếu thông tin về việc hoàn thành điều trị, tái phát hay tình trạng sống, thông tin được xác minh qua cuộc gọi cho bệnh nhân và gia đình, hoặc thông qua việc đến tận hộ gia đình để thu thập dữ liệu.
Xử lý số liệu
Dữ liệu được thu thập, mã hóa và nhập vào máy tính thông qua phần mềm Stata 12.0 Bộ số liệu sau đó được xử lý bằng phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0 để phân tích.
Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Hội đồng chấm đề cương của Nhà trường và nhận được sự cho phép khai thác, sử dụng và công bố kết quả từ Ban Giám đốc bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên.
Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích bảo vệ, nâng cao sức khỏe cho người bệnh.