nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và độc tính của phác đồ xelox điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III

Tại Việt Nam, điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ XELOX đã được áp dụng trong mấy năm trở lại đây. Tại Bệnh viện K trung ương và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, XELOX đã trở thành một trong những phác đồ hàng đầu được các thầy thuốc lâm sàng ưu tiên lựa chọn để điều trị. Tuy nhiên hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá về độc tính của phác đồ này một cách đầy đủ. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III” nhằm hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn III tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ 9 2010 đến 9 2013. 2. Nhận xét một số độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG

NHẬN XÉT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,CẬN LÂM SÀNG

VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ XELOX ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ

UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN III

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

HÀ NỘI, 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG

NHẬN XÉT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ XELOX ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ

UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN III

CHUYÊN NGÀNH : UNG THƯ

MÃ SỐ : 62722301

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

TS LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI, 2013

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, chủ

nhiệm bộ môn Ung thư trường Đại Học Y Hà Nội - Phó giám đốc Bệnh viện K, một người thầy giáo, một người thầy thuốc đã luôn dành cả cuộc đời để cứu chữa bệnh nhân và đào tạo những bác sỹ tài đức cho nước nhà

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lê Văn Quảng, thầy không chỉ là người trực

tiếp hướng dẫn tôi những kiến thức, phương pháp luận để hoàn thành luận văn này,

mà còn dành nhiều thời gian, công sức chỉ bảo, truyền đạt kinh nghiệm và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập, đồng thời là một người anh lớn luôn giúp

đỡ dìu dắt các thế hệ sau trên con đường sự nghiệp cũng như trong cuộc sống

Xin bày tỏ lòng cảm ơn của tôi tới Ban giám đốc, các khoa phòng Bệnh viện

K, khoa Ung bướu và chăm sóc giảm nhẹ, Bệnh Viện Đại Học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong suốt 3 năm học

Tôi vô cùng biết ơn tới các bệnh nhân, nhờ họ tôi đã có những kinh nghiệm, kiến thức và kỹ năng của một bác sỹ thực hành lâm sàng

Tôi cảm ơn gia đình, bạn bè, tập thể anh chị em nội trú đã luôn sát cánh bên tôi, giúp đỡ tôi vượt qua mọi khó khăn vất vả, động viên và luôn khích lệ tôi, là chỗ dựa tinh thần vững chắc của tôi

Hà Nội, ngày tháng năm 2013

Nguyễn Thị Thuý Hằng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Thuý Hằng

MỤC LỤC

Đặt vấn đề 1

Chương I Tổng quan 3

1.1 Dịch tễ học 3

1.2 Bệnh sinh 3

Chế độ dinh dưỡng 3

1.2.1 Yếu tố di truyền 4

1.2.2 Cơ chế sinh ung thư đại tràng 4

1.2.3 1.3 Giải phẫu 4

Hình thể ngoài và trong của đại tràng 4

1.3.1 1.4 Mô bệnh học 6

Tổn thương đại thể 6

1.4.1 Tổn thương vi thể 7

1.4.2 1.5 Chẩn đoán 8

Chẩn đoán lâm sàng 8

1.5.1 Chẩn đoán cận lâm sàng 9

1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn 10

1.5.3 Điều trị 12

1.5.4 1.5.4.1 Phẫu thuật 12

1.5.4.2 Điều trị hoá chất 13

1.5.4.3 Điều trị kháng thể đơn dòng 14

Phác đồ XELOX [11], [12] 30

1.5.5 1.6 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu 16

Capecitabine (Xeloda) 16

1.6.1 1.6.1.1 Cơ chế hoạt động 16

1.6.1.2 Dược động học 17

1.6.1.3 Độc tính của Capecitabine 19

Oxaliplatin 21

1.6.2 1.6.2.1 Cơ chế tác dụng 21

1.6.2.2 Dược động học 21

1.6.2.3 Độc tính của Oxaliplatin 22

Chương Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân 26

2.1.1 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.1.2 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.1 Đặc điểm lâm sàng: 27

2.3.1 Đặc điểm cận lâm sàng: 28 2.3.2.

Phương pháp điều trị phẫu thuật 30

2.3.3 Đánh giá độc tính hóa chất 30

2.3.4 2.4 Xử lý số liệu 33

2.5 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 33

Chương 3 Kết quả nghiên cứu 34

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 35

Đặc điểm lâm sàng 35

3.1.1 3.1.1.1 Tuổi và giới 35

3.1.1.2 Thời gian phát hiện bệnh 36

3.1.1.3 Triệu chứng lâm sàng 36

3.1.1.4 Vị trí u 37

Đặc điểm cận lâm sàng 38

3.1.2 3.1.2.1 Đặc điểm nội soi 38

3.1.2.2 Nồng độ CEA trước phẫu thuật 39

3.1.2.3 Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh 39

3.1.2.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh 40

3.1.2.5 Phương pháp phẫu thuật 41

3.1.2.6 Giai đoạn TNM 42

3.1.2.7 Số lượng hạch kiểm tra GPB 43

3.2 Độc tính của phác đồ XELOX 43

Thời gian từ lúc phẫu thuật đến khi bắt đầu điều trị hóa chất 43

3.2.1 Thời gian điều trị hóa chất nội trú 43

3.2.2 Chỉ số toàn trạng trước điều trị hóa chất 43

3.2.3 Diện tích da 44

3.2.4 Liều lượng thuốc dùng 44

3.2.5 Các chỉ số trước điều trị 45

3.2.6 Độc tính trên hệ huyết học, gan, thận trong tất cả chu kỳ hóa chất 45 3.2.7 Độc tính trên hệ tạo huyết 46

3.2.8 3.2.8.1 Độc tính trên dòng hồng cầu 46

3.2.8.2 Độc tính trên dòng bạch cầu 47

3.2.8.3 Độc tính trên dòng tiểu cầu 50

Độc tính trên gan 50

3.2.9 Độc tính trên thận 51

3.2.10 Độc tính trên da, niêm mạc, hệ tiêu hóa 52

3.2.11 Chương 4 Bàn luận 55

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 55

Tuổi, giới 55

4.1.1 Thời gian đến viện từ khi có triệu chứng đầu tiên 56

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 56

4.1.3 4.1.3.1 Triệu chứng cơ năng 56

4.1.3.2 Triệu chứng thực thể 58

4.1.3.3 Triệu chứng toàn thân 59

4.1.3.4 Vị trí khối u 59

Triệu chứng cận lâm sàng 60

4.1.4 Các phương pháp điều trị phẫu thuật 64

4.1.5 4.2 Độc tính phác đồ XELOX 66

Thời gian từ lúc phẫu thuật đến khi bắt đầu điều trị hóa chất 66

4.2.1 Thời gian điều trị hóa chất nội trú 66

4.2.2 4.2.2.1 Chỉ số toàn trạng trước điều trị 67

4.2.2.2 Diện tích da 68

4.2.2.3 Liều dùng khởi đầu 68

Các chỉ số trước điều trị 69

4.2.3 Độc tính trên hệ tạo huyết 69

4.2.4 4.2.4.1 Độc tính trên dòng hồng cầu 69

4.2.4.2 Độc tính trên dòng bạch cầu 70

4.2.4.3 Độc tính trên dòng tiểu cầu 72

Độc tính trên gan 72

4.2.5 Độc tính trên thận 73

4.2.6 Độc tính trên da, niêm mạc, hệ tiêu hóa 74

4.2.7 Chương 5 Kết luận 77

5.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị phẫu thuật 77

5.2 Độc tính phác đồ XELOX 77

Kiến nghị 78

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn theo Dukes cải tiến 10

Bảng 1.2: Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của UICC - 2010 11

Bảng 1.3: Các tác dụng ngoại ý hay gặp của XELODA 20

Bảng 1.4: Độc tính của Oxaliplatin 23

Bảng 2.1: Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG 31

Bảng 2.2: Phân độ độc tính của thuốc lên hệ thống huyết học 32

Bảng 2.3: Phân độ độc tính của thuốc lên gan, thận 32

Bảng 2.4: Phân độ độc tính của thuốc lên cơ quan khác 32

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 35

Bảng 3.2: Các triệu chứng lâm sàng 36

Bảng 3.3: Đặc điểm nội soi 38

Bảng 3.4: Nồng độ CEA trước phẫu thuật 39

Bảng 3.5: Các tổn thương trên siêu âm ổ bụng và CT Scanner ổ bụng 39

Bảng 3.6: Đặc điểm giải phẫu bệnh 40

Bảng 3.7: Phương pháp phẫu thuật 41

Bảng 3.8: Giai đoạn TNM 42

Bảng 3.9: Phân bố bệnh nhân theo số hạch kiểm tra giải phẫu bệnh 43

Bảng 3.10: Chỉ số toàn trạng của bệnh nhân 43

Bảng 3.11: Diện tích da 44

Bảng 3.12: Liều dùng khởi đầu 44

Bảng 3.13: Các chỉ số huyết học và sinh hoá trước điều trị 45

Bảng 3.14: Độc tính trên hệ huyết học, gan, thận tất cả chu kỳ hóa chất 45

Bảng 3.15: Độc tính trên gan 50

Bảng 3.16: Độc tính trên gan của 2 nhóm HbsAg (+) với nhóm HbsAg (-) 51

Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của Capecitabine 17

Biểu đồ 3.1: Thời gian phát hiện bệnh đến khi vào viện 36

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo vị trí u 37

Biểu đồ 3.3: Phân bố theo giai đoạn bệnh 42

Biểu đồ 3.4: Độc tính trên dòng hồng cầu 46

Biểu đồ 3.5: Độc tính trên dòng bạch cầu 47

Biểu đồ 3.6: Liên quan giữa mức độ hạ bạch cầu xét nghiệm và lâm sàng 48

Biểu đồ 3.7: Liên quan giữa hạ bạch cầu và chu kỳ hóa chất 49

Biểu đồ 3.8: Độc tính trên dòng tiểu cầu 50

Biểu đồ 3.9: Độc tính trên thận 51

Biểu đồ 3.10: Độc tính trên da, niêm mạc, hệ tiêu hóa 52

Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tiêu chảy các mức độ 53

Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ hội chứng tay chân các mức độ 54

Biểu đồ 3.13: Độc tính lên thần kinh cảm giác ngoại biên 54

CHỮ VIẾT TẮT

UB&CSGN Ung bướu và chăm sóc giảm nhẹ

UICC Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế

UTĐTT Ung thư đại trực tràng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư (UT) đại tràng là một trong những bệnh ung thư thường gặp ở các nước phát triển, là ung thư gây tử vong đứng hàng thứ 3 sau UT phổi và UT vú Theo Globocan 2008, ước tính mỗi năm có khoảng 1.230.000 trường hợp ung thư đại tràng (UTĐT) mới mắc trong đó 608.000 trường hợp tử vong Tại Việt Nam, UTĐT

là 1 trong bệnh 5 bệnh ung thư thường gặp nhất, và có xu hướng gia tăng Số liệu năm 2010 trên cả nước có khoảng 7300 người mới mắc ung thư đại trực tràng trong

đó tỷ lệ mắc của nam và nữ tương ứng là 19,0 và 14,7 trên 100.000 dân [1]

Hiện nay có nhiều tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trị ung thư đại tràng nhưng bệnh nhân hầu hết đến bệnh viện không còn ở giai đoạn sớm (giai đoạn I, II) mà chủ yếu là giai đoạn III, IV, vì vậy gây khó khăn cho quá trình điều trị cũng như tiên lượng bệnh Điều trị ung thư đại tràng nói chung giai đoạn III phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản, hóa chất bổ trợ sau mổ có ý nghĩa trong việc tiêu diệt nốt những tế bào ung thư còn sót lại hay tổn thương vi di căn, giúp kéo dài thời gian sống không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân

Cùng với sự phát triển của hóa trị liệu trong ung thư nói chung và hóa trị trong ung thư đại tràng, trên thế giới điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III, đã có rất nhiều phác đồ được áp dụng, tùy theo kinh nghiệm của mỗi trung tâm mà áp dụng những phác đồ khác nhau dựa trên nền tảng cơ bản là sử dụng thuốc 5FU Với sự ra đời của Capecitabine (Xeloda) - một tiền chất của 5 FU đã cho phép các thầy thuốc lâm sàng có thêm nhiều lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân Sự phối hợp hóa chất Capecitabine (Xeloda) và Oxaliplatin (phác

đồ XELOX hay CapeOx) trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh tính hiệu quả của nó và đã được áp dụng rộng rãi Bên cạnh tính tiện dụng và nhiều lợi ích rõ ràng mà phác đồ mang lại, nó cũng đi kèm những độc tính mà các bác sỹ lâm sàng phải quan tâm

Tại Việt Nam, điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ XELOX đã được áp dụng trong mấy năm trở lại đây Tại Bệnh viện K trung ương

và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, XELOX đã trở thành một trong những phác đồ hàng đầu được các thầy thuốc lâm sàng ưu tiên lựa chọn để điều trị Tuy nhiên hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá về độc tính của phác đồ này một cách đầy đủ

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III”

nhằm hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn III tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ 9/ 2010 đến 9/

2013

2 Nhận xét một số độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III

Sự phân bố bệnh rất khác biệt giữa các nước và các châu lục Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các nước Mỹ, Tây Âu Các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh ở mức trung bình Châu Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thấp Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn

ở nữ [1]

Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà nội và thành phố Hồ Chí Minh năm 2010, UTĐT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ Tỷ lệ mắc ung thư đại tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2005-2010 ở nam là 13,5/100000 dân và ở nữ

là 9,8/100000 dân So sánh với giai đoạn 1996 - 1999, tỷ lệ mắc UTĐTT tăng ở cả hai giới [1]

Các thương tổn tiền ung thư

- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm [12]

- Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư Có nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi Nguy cơ

ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học Những polyp có kích thước > 2 cm nguy cơ ung thư cao [3]

Yếu tố di truyền

1.2.2.

Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐT với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình và hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp [3]

- Các hội chứng di truyền trong UTĐTT bao gồm:

o Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch

o Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình

o Hội chứng Peutz - Jeghers

thành bụng sau của đại tràng là ĐT lên và ĐT xuống Việc chuyển từ ĐT sigma sang trực tràng được đánh dấu bằng sự hợp nhất của dải cơ dọc ĐT sigma sang cơ vòng dọc sau của trực tràng[4].

 Hình thể trong

Về mô học đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp:

- Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp cơ bởi

tổ chức liên kết dưới thanh mạc

- Lớp cơ: có 2 loại sợi

o Sợi dọc: tụ thành 3 dải cơ dọc chạy theo chiều dài của đại tràng, khi đến trực tràng nó toả ra thành các dải nhỏ, phân bố đều đặn trên bề mặt trực tràng

o Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn, nhưng khi xuống đến trực tràng các thớ cơ càng dày và tới phần ống hậu môn thì tạo thành cơ thắt trơn hậu môn nằm phía trong của cơ thắt vân hậu môn

- Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và các nang bạch huyết

- Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các tuyến Liberkuhn [4]

nhánh động mạch nuôi ĐT khi tới gần bờ ruột đều chia nhánh lên, nhánh xuống tiếp nối với nhau tạo thành cung mạch dọc bờ ĐT gọi là cung viền

Các tĩnh mạch của toàn bộ ĐT được đổ vào tĩnh mạch mạc treo ĐT trên và tĩnh mạch mạc treo ĐT dưới, rồi cùng đổ vào tĩnh mạch cửa [4]

 Dẫn lưu bạch huyết

Dẫn lưu bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một

ở thành ngoài ĐT Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới thanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh

ĐT Từ đó bạch mạch đi đến các hạch ở chỗ phân chia các nhánh ĐM gọi là các hạch trung gian, rồi từ các hạch này các đường bạch huyết đi đến các hạch nằm cạnh động mạch chủ bụng nơi xuất phát của động mạch MTĐTT và động mạch MTĐTD gọi là hạch trung tâm Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc

Việc cắt bỏ rộng rãi đoạn đại tràng phụ thuộc vào sự cấp máu đại tràng và cần lấy bỏ toàn bộ hạch bạch huyết tại vùng Sự hiểu biết đầy đủ về giải phẫu, cấu trúc,

vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu thuật được an toàn và hiệu quả [4]

- Thể sùi: khối u lồi vào trong lòng đại tràng Mặt u không đều, có thể chia

thành thuỳ, múi Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các thể khác

- Thể loét: khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển

sâu vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn các cơ quan khác, có

tỉ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn

- Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai: khối u dạng này thường phát triển

nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống

- U thể chít hẹp, nghẹt: thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, u

thường gây di căn hạch sớm

- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)

- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

- UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Trong đó ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) là thể hay gặp nhất chiếm khoảng 95% tổng số các UTĐTT Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong

mô ung thư, người ta chia ra:

- UTBM tuyến biệt hóa cao

- UTBM tuyến biệt hóa vừa

- UTBM tuyến biệt hóa thấp

 UTBM tuyến nhầy: là một UTBM tuyến với lượng chất nhầy nằm ngoài tế bào

chiếm >50% tổng lượng chất nhầy của toàn bộ khối u

 UTBM tế bào nhẫn: là một UTBM với thành phần nổi bật (>50%) gồm những

tế bào ác tính đơn độc chứa đầy chất nhầy trong bào tương

 UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thay đổi,

không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm để xác

định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên

 Phân độ ác tính UTĐT:

- Độ ác tính thấp (Low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

- Độ ác tính cao (High-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBM không biệt hóa UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi như

là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)

 Triệu chứng cơ năng

- Triệu chứng bệnh nhân UTĐT không đặc hiệu như

o Đi ngoài phân nhầy máu

o Tăng tần số rối loạn chức năng đường tiêu hóa như táo bón hoặc đi ngoài phân lỏng

o Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không đặc hiệu, giai đoạn đầu đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở bụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện được thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính) Đau dai dẳng kéo dài, dữ dội thường là biểu hiện của tắc ruột Đây là triệu chứng chiếm tỷ lệ cao ở nước ta khi

mà đa số bệnh nhân đều đến viện ở giai đoạn muộn

 Triệu chứng toàn thân

- Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn tiến triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp

- Thiếu máu: mệt mỏi và thiếu máu là những triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT phải Đây là triệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt trên lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit đều giảm Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ [2]

- Nội soi ống mềm: nội soi cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh

đại thể tổn thương sùi, loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh

thiết đánh giá mô bệnh học khối u [2], [5]

- Chụp cản quang ĐT: trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung

ĐT có cản quang là phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như hình khuyết, cắt cụt, hay thâm nhiễm Đặc biệt chụp đối quang kép cho hình ảnh chính xác hơn chụp cản quang thông thường Ngày nay phương pháp này

ít sử dụng

- Giải phẫu bệnh: giúp chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học của khối u

 Một số phương pháp khác đánh giá giai đoạn bệnh

o Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng: đánh giá tình trạng khối u nguyên phát, mức

độ xâm lấn xung quanh, hạch ổ bụng và di căn xa đến các cơ quan khác như gan

o Chụp XQ ngực: phát hiện tổn thương di căn phổi

o Siêu âm ổ bụng: có thể đánh giá sự xâm lấn của u với tổ chức xung quanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan

o Siêu âm nội soi: đánh giá mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng hạch

o CEA: không có vai trò trong chẩn đoán UT nguyên phát mà vai trò chủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và theo dõi tái phát, di căn [6]

o Các kỹ thuật mới được áp dụng: chụp PET/CT để theo dõi và phát hiện

di căn toàn thân

Chẩn đoán giai đoạn

1.5.3.

Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại trong đó phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng

 Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến [8]

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn theo Dukes cải tiến

Dukes cải tiến Tình trạng bệnh

A Khối u xâm lấn lớp cơ

B Khối u xâm lấn sát thanh mạc

Khối u xâm lấn vượt thanh mạc

C Khối u xâm lấn cơ, di căn hạch cạnh đại trực tràng

Khối u xâm lấn thanh mạc, di căn hạch trung gian

D Có di căn xa

 Phân loại theo TNM

Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tin hơn tất

cả các hệ thống phân loại khác So với phân loại Dukes, phân loại TNM chỉ ra các yếu tố tiên lượng đối với từng nhóm nhỏ Phân loại này được đánh giá dựa trên sự xâm nhập của khối u vào thành đại trực tràng, xâm lấn vào các cơ quan kế cận và tổ chức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), và việc có hay không có di căn

xa (M) (dựa vào cả chẩn đoán lâm sàng và giải phẫu bệnh) [5], [7], [8], [9]

 T: U nguyên phát

- Tx: Không thể đánh được u nguyên phát

- To: Không có biểu hiện u nguyên phát

- Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

- T1: U xâm lấn lớp dưới niêm

- T2: U xâm lấn lớp cơ

- T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ chức xung quanh đại trực tràng

- T4a :U xâm lấn vượt thanh mạc

- T4b : Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúc lân cận

 N: Hạch bạch huyết vùng

- Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng

- N0: Không có di căn vào hạch vùng

- N1: Di căn vào 1-3 hạch quanh đại trực tràng

- N1a: Di căn 1 hạch

- N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng

- N1c: Các tế tào ung thư tập trung thành khối ở dưới thanh mạc, mạc treo, các

mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan đến phúc mạc và không có di căn hạch kèm theo

- N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên

- N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng

- N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên

 M: Di căn xa

- M0: Chưa có di căn xa

- M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não )

Bảng 1.2: Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của UICC - 2010

Giai đoạn 0 Tis, N0, M0

A Giai đoạn 1 T1, N0, M0

T2, N0, M0

Nhóm giai đoạn TNM Dukes

Giai đoạn IIa T3, N0, M0

B Giai đoạn IIb T4, N0, M0

Giai đoạn IIIa T1-2, N1, M0

C Giai đoạn IIIb T3-4, N1, M0

Giai đoạn IIIc Tx, N2, M0Giai đoạn IV Tx, Nx, M1 D

Mục đích của phẫu thuật triệt căn là lấy bỏ toàn bộ khối u cùng tổ chức mạch máu chính nuôi dưỡng kèm theo tổ chức bạch huyết [3]

 Tiêu chuẩn phẫu thuật triệt căn của UICC 2010

- Triệt căn R0: lấy bỏ hết khối u về đại thể và không còn tế bào ung thư ở diện cắt

- Không triệt căn R1: phẫu thuật lấy hết u về đại thể, còn tế bào ung thư ở diện cắt

- Không triệt căn R2: còn u về đại thể và vi thể

- Đánh giá giai đoạn bệnh: khám lâm sàng, xác định mức độ lan rộng của ung thư và di căn xa đến các tạng khác trong ổ bụng lúc phẫu thuật

- Lập lại lưu thông tiêu hoá, giảm thiểu các hậu quả tâm sinh lý do bệnh ung thư đại tràng

- Cần phải sinh thiết 2 đầu diện cắt để đảm bảo không còn tổ chức ung thư, nối ngay nếu điều kiện cho phép

 Các phương pháp phẫu thuật

- Đối với UTĐT phải: phẫu thuật cắt nửa đại tràng phải là phẫu thuật cơ bản

Phẫu thuật bao gồm cắt đoạn cuối hồi tràng, ĐT lên và phần bên phải của ĐT ngang; cắt các cuống mạch của đại ĐT phải sát gốc (bờ phải của cuống mạch MTTT); nạo vét hạch tới sát bờ phải của cuống mạch MTTT và kết thúc bằng việc nối hồi - ĐT ngang bên - bên, tận - bên hoặc tận - tận

- Đối với UTĐT trái: phẫu thuật bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràng

ngang cho đến hết đại tràng sigma, cắt động mạch và tĩnh mạch MTTD sát gốc cùng với việc nạo vét hạch Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối ĐT ngang

và trực tràng với miệng nối tận - tận, hoặc tận - bên

- Cắt ĐT trái cao: đối với UTĐT góc lách, phẫu thuật bao gồm cắt phần trái

của ĐT ngang và đại tràng xuống, cắt động mạch ĐT trái trên sát gốc cùng với việc nạo vét hạch Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối ĐTN với ĐT sigma

- Cắt đoạn đại tràng Sigma: đối với UTĐT sigma, phẫu thuật bao gồm cắt

đoạn đại tràng sigma, cắt cuống mạch mạc treo tràng phía dưới chỗ phân nhánh động mạch ĐT trái trên và nạo vét hạch cùng một khối, kết thúc bằng việc nối đại tràng xuống với trực tràng

- Cắt đại tràng ngang: được áp dụng đối với UTĐT ngang, phẫu thuật bao

gồm cắt đoạn ĐT ngang, cắt cuống mạch mạc treo theo cung Rioland cùng với vét hạch thành 1 khối

- Cắt toàn bộ ĐT: áp dụng cho UTĐT ở nhiều vị trí

- Cắt đại tràng mở rộng: cắt ĐT kèm tổ chức ngoài ĐT do ung thư xâm lấn

hoặc di căn Khoảng 10% UTĐT có xâm lấn xung quanh hoặc viêm dính cấu trức lân cận NCCN nhấn mạnh rằng kiểm soát tốt nhất trong phẫu thuật là cắt u đại tràng kèm theo tổ chức xâm lấn xung quanh Điều này làm tăng khả năng kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm cho bệnh nhân

- Phẫu thuật Hartmann: cắt đoạn ĐT Sigma, đóng đầu dưới, đưa đầu ĐT

phía trên làm hậu môn nhân tạo [2], [3]

1.5.4.2 Điều trị hoá chất

Từ những năm 1980, Fluorouracil (5-FU) và Leucovorin (LV) đã được coi là phương pháp điều trị bổ trợ được lựa chọn đầu tiên sau phẫu thuật UTĐT Hiện nay

với sự phát triển của khoa học công nghệ và dược phẩm đã cho ra đời nhiều loại hóa chất mới được sử dụng điều trị UTĐT Các trung tâm ung thư lớn trên thế giới đã nghiên cứu và áp dụng nhiều phác đồ khác nhau điều trị UTĐT Một số phác đồ được ưu dùng hiện nay là FOLFOX 4, FUFA, FOLFIRI, FLOX, XELOX…Các nhà lâm sàng sẽ chọn lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, thể giải phẫu bệnh [11]

Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75 - 80% các trường hợp có thể phẫu thuật triệt căn Mục đích của điều trị hóa chất là tiêu diệt những ổ di căn vi thể và làm giảm nguy cơ tái phát Hóa chất sau mổ với UTĐT giai đoạn III được chứng minh là kéo dài thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ và được coi là phương pháp điều trị chuẩn [10], [11],[12]

1.5.4.3 Điều trị kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng Bevacizumab, Cetuximab đã chứng minh được hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT tái phát và di căn xa [12] Tuy nhiên theo khuyến cáo của NCCN 3.2013 thì kháng thể đơn dòng không có ý nghĩa trong điều trị bổ trợ UTĐT Việc sử dụng hóa chất cùng với Bevacizumab cũng không được khuyến cáo như là phương pháp điều trị chuẩn trong bổ trợ với UTĐT Lợi ích của Cetuximab trong điều trị bổ trợ được thực hiện trong nghiên cứu N0147 trên 1760 bệnh nhân UTĐT giai đoạn III có K-ras wild-type Tuy nhiên nghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh nhân nào được hưởng lợi từ việc sử dụng cetuximab [10], [12]

Hiệu quả của phác đồ XELOX trong điều trị ung thư đại tràng

1.5.5.

 Điều trị bổ trợ UTĐT giai đoạn III

Haller và cộng sự đã nghiên cứu so sánh 1886 bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III, có 944 bệnh nhân điều trị bổ trợ bằng phác đồ XELOX, 942 bệnh nhân điều trị bằng FUFA, theo dõi sau 57 tháng thấy rằng: DFS 3 năm là 70,9% với XELOX và 66,5% với FU/FA OS 5 năm của XELOX và FU/FA là 77,6% và

74,2% Phác đồ XELOX cho thấy ưu thế hơn so với FUFA XELOX cải thiện DFS

ở bệnh nhân ung thư đại ràng giai đoạn III [13]

Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III

hỗ trợ cho sử dụng Xeloda + oxaliplatin và 5FU + oxaliplatin trong điều trị bước một ung thư đại tràng giai đoạn III Nghiên cứu gồm hai phần: phần đầu 2 nhóm khởi đầu bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị riêng biệt, bao gồm XELOX hoặc FOLFOX-4 Sự tương đương của nhóm dùng XELOX so với nhóm dùng FOLFOX-4 được chứng minh bằng chỉ số sống thêm bệnh không tiến triển trong nhóm tuân thủ vừa phải phác đồ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ phác

đồ điều trị Kết quả cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về sống sót chung Trung vị thời gian theo dõi tới thời điểm của phân tích chính của nhóm bệnh nhân tuân thủ chặt chẽ phác đồ là 1,5 năm [14]

 Điều trị kết hợp - Điều trị bước hai ung thư đại trực tràng

Dữ kiện từ thử nghiệm lâm sàng (NO16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha III, Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 ung thư đại trực tràng di căn Trong thử nghiệm này, 627 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều trị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4 Phác đồ XELOX cho thấy sự tương đương so với FOLFOX-4 về chỉ số sống bệnh không tiến triển trong nhóm tuân thủ điều trị (PPP) và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị (ITT) Kết quả cũng cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ

số sống sót chung Trung bình thời gian theo rõi của phân tích chính của nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị là 2,1 năm [15]

Dữ liệu phân tích chung về hiệu quả của điều trị bước 1 (nghiên cứu NO16966; phần 2 nhóm khởi đầu) và điều trị bước 2 (nghiên cứu NO16967) đã hỗ trợ hơn nữa kết quả không thua kém của phác đồ XELOX so với FOLFOX-4 thu được trong mỗi nghiên cứu về: sống bệnh không tiến triển trong nhóm bệnh nhân tuân thủ điều trị (tỷ số nguy cơ 1,00 [khoảng tin cậy 95%: 0,88; 1,44]) với trung vị thời gian sống

bệnh không tiến triển là 193 ngày (XELOX; 508 bệnh nhân) so với 204 ngày (FOLFOX-4; 500 bệnh nhân) Kết quả cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung (tỷ số nguy cơ 1,01 [khoảng tin cậy 95%: 0,87; 1,17]) với trung vị thời gian sống sót chung là 468 ngày (XELOX) so với 478 ngày (FOLFOX-4) [15]

1.6 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể

Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ capecitabine thành 5-FU dẫn tới nồng

độ của 5-FU cao hơn trong mô khối u Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (N=8) uống capecitabine, tỉ số nồng độ của 5FU ở khối u đại trực tràng so với các mô gần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0) Tỉ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là 21,4 (dao động từ 3,9 đến 59,9) trong khi tỉ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8) Hoạt tính của thymidine phosphorylase cao hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bên cạnh

Một vài khối u ở người, như ung thư vú, dạ dày, đại trực tràng, cổ tử cung, và buồng trứng, có nồng độ thymidine phosphorylase cao hơn (có khả năng chuyển 5'-

DFUR [5'-deoxy-5-fluorouridine] thành 5-FU) so với các mô bình thường tương ứng

Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluorouridine triphosphate (FUTP) Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng hai cơ chế Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidylate synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hoá trị Sự gắn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil Thymidylate là một tiền chất cần thiết của thymidine triphosphate, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA,

5-fluoro-2-vì vậy sự thiếu hụt hợp chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate (UTP) trong quá trình tổng hợp RNA Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng tới sự tổng hợp RNA và protein

Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của Capecitabine 1.6.1.2 Dược động học

- Hấp thu: sau khi uống, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng

khắp, sau đó được chuyển hoá mạnh thành chất chuyển hóa

5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) và 5'DFUR Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỉ lệ hấp thu capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) của 5'DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU

- Phân phối: gắn kết với Protein Các nghiên cứu huyết tương trên in-vitro đã

chứng minh rằng tỉ lệ gắn kết protein của capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR

và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62% và 10%, chủ yếu gắn với albumin

- Chuyển hóa: capecitabine được chuyển hóa đầu tiên bởi men

carboxylesterase ở gan thành 5'-DFCR, chất này sau đó được chuyển thành 5'-DFUR bởi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối

u

o Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch

có liên quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của

mô lành với 5-FU trong cơ thể AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6 đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m2) Các chất chuyển hóa của capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU (xem phần Cơ chế hoạt động)

o 5-FU được chuyển hóa tiếp thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính dihydro-5-fluoruracil (FUH2), 5 fluoro-ureidopropionic acid (FUPA) và á-fluoro-â-alanine (FBAL) thông qua dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), chất này mang tính chuyển hóa chậm

- Đào thải: thời gian bán thải (t1/2 tính bằng giờ) của capecitabine, 5'-DFCR,

5'-DFUR, 5 FU và FBAL tương ứng là 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 và 3.23 Sau khi uống, các chất chuyển hóa của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu 95.5% liều capecitabine được dùng tìm thấy trong nước tiểu Bài tiết trong phân rất ít (2,6%) Chất chuyển hóa chính có trong nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi

- Đường dùng: nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn,

không được nhai [10] [11]

1.6.1.3 Độc tính của Capecitabine

Bất thường ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, các tác dụng ngoại ý

có liên quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng,

viêm đại tràng, chảy máu dạ dày

Bất thường về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực, bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ / nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh, loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất

Bất thường về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não, và các dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối hợp bất thường

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổn thương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ và nhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi khuẩn, vi rút, nấm) và nhiễm khuẩn

Bất thường về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy (được ghi nhận là một tác dụng ngoại ý), giảm ba dòng huyết cầu

Bất thường về da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, các rối loạn móng, các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện lại các tác dụng phụ giống như khi xạ trị, bong móng, móng dễ gãy, loạn dưỡng móng

Rối loạn toàn thân và tình trạng bản thân: suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đau ngực (không do tim)

- Mắt: viêm kết mạc, kích thích mắt

- Hô hấp: khó thở, ho

- Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp

- Các rối loạn tâm thần: trầm cảm

- Suy gan và viêm gan ứ mật được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng [18]

Bảng 1.3: Các tác dụng ngoại ý hay gặp của XELODA

Nhiễm candida miệng

Rối loạn hệ thống máu và

+ Giảm bạch cầu +

Giảm cảm giác ngon

Giảm cân

Rối loạn hệ thần kinh Bệnh thần kinh ngoại biên Giảm cảm giác

Loạn cảm thần kinh ngoại biên

Rối loạn vị giác

Dị cảm Loạn vị giác Loạn cảm giác Đau đầu

Rối loạn về mắt Tăng tiết nước mắt

Rối loạn về Tim mạch Huyết khối

Tăng huyết áp Phù chi dưới

Hệ thống cơ thể Tác dụng

Hay gặp ≥ 5% tới <

10%

Hệ cơ xương và mô liên kết Đau khớp Đau nhức hàm

và nhóm oxalate Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng trong in vitro gây ra độc tế bào

và in vivo có hoạt tính kháng u trên nhiều loại u bao gồm u đại-trực tràng Có hiện tượng cộng lực về hoạt tính độc tế bào giữa oxaliplatin với 5-fluorouracil trong cả

in vitro và in vivo Oxaliplatin cũng cho thấy hoạt tính trong in vitro và in vivo của

nó trên các loại ung thư đề kháng với cisplatin Các nghiên cứu về cớ chế hoạt động của oxaliplatin - mặc dù chưa hoàn toàn sáng tỏ - cho thấy các dẫn xuất mạnh là kết quả của chuyển hóa sinh học của oxaliplatin đã tương tác với DNA tạo ra cả hai loại kết dính giữa và trong các sợi chéo nhau gây ra hiện tượng phá vỡ sự tổng hợp của DNA dẫn đến kết quả kháng u và độc tế bào[10] [11]

1.6.2.2 Dược động học

- Hấp thu: sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa

đời thải trừ lúc ban đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút Sau đó nồng độ toàn phần của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết) giảm xuống với nửa đời trong huyết tương là 60 - 70 giờ hoặc lâu hơn Trên 90% lượng oxaliplatin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương Nồng độ oxaliplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim,

phổi, não và tiểu não

- Phân phối: vào cuối giờ thứ 2 của tiêm truyền, 15% platinium đã dùng xuất

hiện trong tuần hoàn, còn lại 85% nhanh chóng được phân bố vào các mô hay được thải trừ trong nước tiểu Do gắn kết không hồi phục với hồng cầu

và protein huyết tương nên thời gian bán hủy của thuốc gắn liền với vòng chu chuyển tự nhiên của hồng cầu và albumin huyết tương Không có hiện tượng tích tụ thuốc sau khi dùng liều 85 mg/m2 mỗi 2 tuần hay 130 mg/m2 mỗi 3 tuần và trạng thái ổn định đạt được từ chu kỳ thứ nhất Sự khác biệt

trong và giữa các cá thể nhìn chung là thấp

- Chuyển hóa: sinh chuyển hóa in vitro là kết quả của thoái biến không qua

men và không có bằng chứng về sự tham gia của cytochrome P450 đối với sự chuyển hóa vòng diaminocyclohexane (DAHC) Oxaliplatin trải qua sự chuyển hóa ở hầu hết bệnh nhân và vào cuối giờ thứ 2 không còn thấy thuốc chưa được chuyển hóa trong huyết thanh siêu lọc Sau đó, một số chất sinh chuyển hóa gây độc tế bào là monochloro, dichloro và diaquo DAHC platinium được phân lập trong tuần hoàn cùng với một số chất kết hợp bất

hoạt

- Đào thải: platinium được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, sự thanh thải chủ

yếu là trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc Đến ngày thứ 5, gần 54% của tổng liều được tìm thấy trong nước tiểu và < 3% trong phân Có hiện tượng giảm có ý nghĩa độ thanh thải trong trường hợp suy thận cùng với hiện tượng giảm có ý nghĩa thể tích phân phối Ảnh hưởng của suy thận nặng lên độ

thanh thải platinium chưa được xác định [10], [11]

1.6.2.3 Độc tính của Oxaliplatin

Các tác dụng ngoại ý của oxaliplatin được báo cáo qua các nghiên cứu lâm sàng trong điều trị ung thư đại - trực tràng di căn được phân tích trên 244 bệnh nhân được điều trị đơn liệu pháp và gần 1500 bệnh nhân được điều trị phối hợp với 5-fluorouracil

Huyết học: oxaliplatin khi dùng đơn liệu pháp (130mg/m2 mỗi 3 tuần) gây ra ít độc tính huyết học độ 3 - 4

Bảng 1.4: Độc tính của Oxaliplatin

Oxaliplatin đơn liệu pháp Mọi mức độ Độ 3 Độ 4

Tỷ lệ giảm bạch cầu và tiểu cầu sẽ nặng hơn khi kết hợp cùng lúc với 5 fluorouracil và folic acid hơn là khi kết hợp riêng rẽ với từng loại thuốc trên

-Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil: 85 mg/m2 mỗi 2 tuần

Hệ tiêu hóa: Khi dùng đơn liệu pháp, oxaliplatin (130 mg/m2 mỗi 3 tuần) buồn nôn, nôn và tiêu chảy Trong phần lớn trường hợp các triệu chứng này không nặng

Dự phòng và/hay điều trị các triệu chứng này bằng các liệu pháp chống nôn Khi dùng oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil (có kèm hay không folinic acid), tần suất

và mức độ nặng của tiêu chảy và viêm niêm mạc gia tăng có ý nghĩa so với khi dùng 5-fluorouracil một mình

Mức độ tăng ở độ 1 - 2 của men gan thường thấy trong lúc điều trị với oxaliplatin Trong các nghiên cứu so sánh ngẩu nhiên kết hợp giữa 5-fluorouracil và folinic acid với sự kết hợp với 5-fluorouracid, folinic acid và oxaliplatin, tỷ lệ gia tăng men gan ở mức độ 3 - 4 tương tự nhau ở hai nhóm

Hệ thần kinh trung ương: độc tính giới hạn theo liều của oxaliplatin là độc tính thần kinh Độc tính này bao gồm các bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên như loạn cảm và/hay dị cảm đầu chi có kèm hay không cảm giác vọp bẻ, thường khởi phát do lạnh Các triệu chứng này xuất hiện trên 85% đến 95% bệnh nhân điều trị Thời gian tồn tại của các triệu chứng này, thường là giảm đi giữa các lần điều trị, gia tăng theo số chu kỳ điều trị Xuất hiện đau và/hay rối loạn chức năng- phụ thuộc vào thời gian của các triệu chứng -là chỉ định điều chỉnh liều hay thậm chí ngưng thuốc Các rối loạn chức năng nêu trên bao gồm khó thực hiện các các cử động tinh

tế và có thể là hậu quả của giảm cảm giác Nguy cơ xuất hiện các rối loạn chức năng với liều cộng dồn 800 mg/m2 (nghĩa là 10 chu kỳ) là < 15% Các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh sẽ cải thiện khi ngưng điều trị trong phần lớn trường hợp Một hội chứng cấp tính do rối loạn cảm giác vùng hầu họng đã được ghi nhận khi điều trị với oxaliplatin với tỉ lệ 1 - 2% Hội chứng này nhìn chung thường xuất hiện trong vòng vài giờ khi khởi đầu điều trị nhất là khi bị lạnh Hội chứng này biểu hiện bằng cảm giác chủ quan như rối loạn ngôn ngữ, khó thở mà không có bất kỳ bằng chứng khách quan nào về rối loạn hô hấp (thiếu ôxy, co thắt họng, co thắt phế quản) Co thắt hàm, bất thường cảm giác vùng lưỡi có thể xảy ra sau loạn vận ngôn và cảm giác nặng ngực cũng đã được quan sát thấy Mặc dù các thuốc kháng histamin và thuốc giãn phế quản được sử dụng trong các trường hợp này, các dấu hiệu và triệu chứng trên nhanh chóng hồi phục ngay cả khi không điều trị Kéo dài thời gian tiêm truyền ở chu kỳ sau sẽ làm giảm tỷ lệ của các hội chứng này Các triệu chứng khác như mất phản xạ gân cơ và dấu hiệu Lhermittes's cũng được quan sát thấy khi điều trị bằng oxaliplatin

Phản ứng dị ứng: không thường gặp, đi từ nổi mẩn đến sốc dị ứng đã được mô tả với các dẫn xuất platinium Trong các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng kiểu dị ứng xuất hiện trên 0.5% bệnh nhân điều trị với oxaliplatin

Độc tính khác: độc tính tai < 1% Các rối loạn chức năng thận : 3% bệnh nhân điều trị với < 1% bệnh nhân bất thường ở độ 3 - 4 Qua các nghiên cứu lâm sàng và sau marketing, không thấy rối loạn nhịp thất với oxaliplatin Khi kết hợp với 5-

fluorouracil, sốt ở mức độ vừa nhận thấy trên 36% bệnh nhân Hơn nữa, có 23% bệnh nhân bị nhiễm trùng ở mức độ 1 - 2 Sốt do giảm bạch cầu xảy ra < 2% bệnh nhân Rụng tóc mức độ vừa : 2% bệnh nhân dùng đơn liệu pháp không gia tăng khi kết hợp với 5-fluorouracil so với khi dùng 5-fluorouracil một mình Giảm thị giác thoáng qua gặp < 0,1% bệnh nhân [10],[11]

Chương 2

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTBMĐT giai đoạn III được điều trị phẫu thuật, hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ 2010 đến 8/2013

Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân

2.1.1.

- Được chẩn đoán xác định UTĐT nguyên phát giai đoạn III theo phân loại của UICC

- Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến

- Được điều trị phẫu thuật triệt căn

- Sau mổ được điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ XELOX

- Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ

- Chức năng hệ tạo máu, gan, thận còn tốt

- Không có bệnh ung thư khác kèm theo

- Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ gây tử vong gần

Tiêu chuẩn loại trừ

2.1.2.

- Những bệnh nhân UTĐT tái phát hoặc di căn từ nơi khác đến

- Những bệnh nhân không phù hợp với một trong các tiêu chuẩn lựa chọn ở trên, bỏ điều trị, hồ sơ lưu trữ không đầy đủ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

2.2.1.

- Phương pháp nghiên cứu: hồi cứu kết hợp tiến cứu Cỡ mẫu tính theo công thức:

n = Z1 - /2 p  q

(p.)2

- n: cỡ mẫu

- Z: hệ số tin cậy, giá trị Z 1 - /2 =1,96

- p: tỷ lệ bệnh, theo một nghiên cứu trước đây p = 0.266 của Haller DG

- Tuổi, giới, ngày vào viện, ngày ra viện, ngày phẫu thuật

- Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian kể từ khi phát hiện dấu hiệu

đầu tiên của bệnh đến khi vào viện

- Triệu chứng lâm sàng:

o Triệu chứng cơ năng:

 Đau bụng

 Đi ngoài phân nhầy máu

 Rối loạn tiêu hóa (đi ngoài phân táo hoặc lỏng xen kẽ)

 Thay đổi thói quen đại tiện

 Gầy sút: giảm trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

 Thiếu máu: tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu [16]

+ Lâm sàng có các biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt + Xét nghiệm: Số lượng hồng cầu giảm dưới mức bình thường: dưới 4,2 x 1012/lít ở nam và dưới 4 x 1012/lít ở nữ Nồng độ hemoglobin (Hb)trong máu ngoại vi giảm dưới mức bình thường: dưới 120g/l

 Mức độ thiếu máu: dựa trên nồng độ Hb trong máu ngoại vi

+ Nhẹ: Hb trên 100 g/l + Vừa: Hb từ 80 – 100 g/l + Nặng: Hb từ 60 – 80 g/l

 Thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ: đánh giá dựa vào các yếu tố

+ Hb < 120g/l + Thể tích trung bình hồng cầu giảm + Thể tích huyết sắc tố trung bình hồng cầu giảm

Đặc điểm cận lâm sàng:

2.2.3.

- Đặc điểm trên siêu âm và chụp CT ổ bụng:

o Siêu âm : hình ảnh khối u, hạch ổ bụng, tổn thương kèm theo

o CT Scanner: hình ảnh khối u, hạch ở bụng, tổn thương kèm theo

- Đặc điểm nội soi:

o Chu vi u theo lòng đại tràng:

o Chiếm 1/4 chu vi

o Chiếm 2/4 chu vi

o Chiếm 3/4 chu vi

o Chiếm toàn bộ chu vi

o Các tổn thương phối hợp: trĩ, polyp

- Nồng độ CEA trước phẫu thuật: được chia thành 3 mức độ

o Bình thường < 5 ng/ml

o Cao từ 5 - 10 ng/ml

o Cao > 10 ng/ml

- Đặc điểm giải phẫu bệnh từ bệnh phẩm sau phẫu thuật

o Vị trí u: Vị trí u đại tràng được đánh giá trong lúc mổ, phân ra các vị trí:

 ĐT phải gồm: Manh tràng, ĐT lên, ĐT góc gan

o Hình dạng u trên đại thể: đánh giá dựa vào mô tả sau phẫu thuật của

phẫu thuật viên và đối chiếu so sánh với kết quả đại thể của bác sĩ giải

phẫu bệnh, chia thành 4 loại chính:

o Độ biệt hóa: phân độ mô học UTBM tuyến theo 3 độ theo phân loại

WHO 2000

 Biệt hoá cao

 Biệt hoá vừa

o Cắt toàn bộ ĐT: áp dụng cho UTĐT ở nhiều vị trí

o Cắt ĐT mở rộng: Cắt ĐT kèm tổ chức ngoài ĐT do ung thư xâm lấn

o Cắt ĐT theo kiểu Hartmann: cắt đoạn ĐT Sigma, đóng đầu dưới ruột, đưa đầu ruột phía trên ra ngoài làm hậu môn nhân tạo

Phác đồ XELOX [11], [12]

2.2.5.

Phác đồ XELOX hay CapeOX bao gồm:

Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 2 lần/ngày

Ngày 1-14

dùng đường uống

Chu kỳ 21 ngày