Đánh giá hiệu quả hóa trị phác đồ vinorelbine cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb IV

Do những hiệu quả và tính ưu việt của nó nên phác đồ Vinorelbine – Cisplatin đã trở thành một phác đồ được chấp nhận trên thế giới và ở Việt Nam trong điều trị UTPKTBN giai đoạn lan tràn và được coi là biện pháp điều trị bước đầu. Cho tới nay chưa có một đánh giá nào trong nước về hiệu quả cũng như độ an toàn của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả hóa trị phác đồ vinorelbine cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb IV” nhằm mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IIIb IV. 2. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và một số độc tính phác đồ Vinorelbine Cisplatin.

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, mô bệnh học của UTP đượcchia làm hai típ chính là UTP tế bào nhỏ (TBN) và UTP không tế bào nhỏ(KTBN), trong đó UTPKTBN chiếm khoảng 80% Trong bệnh lý UTP hailoại này có phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau [2], [3], [4], [5], [6].Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng số bệnh nhân

tử vong do UTP vẫn không giảm do triệu chứng lâm sàng của UTP ở giaiđoạn sớm không đặc hiệu khó chẩn đoán, khi phát hiện bệnh thường ở giaiđoạn muộn Ở giai đoạn muộn việc đánh giá mức độ lan tràn của bệnh đểquyết định phác đồ điều trị là quan trọng

Điều trị UTPKTBN có các phương chính: Phẫu thuật, hóa chất và xạ trị,trong đó phẫu thuật là phương pháp điều trị đối với giai đoạn tổn thương cònkhu trú (giai đoạn I, giai đoạn II, giai đoạn IIIa) Hóa chất và xạ trị thườngđược áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuậtnhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [4], [5]

Quan niệm trước kia cho thấy điều trị hóa chất trong UTPKTBN giai đoạnmuộn nhiều độc tính và thời gian sống thêm không rõ ràng Tuy nhiên, trong thập

kỷ qua, các thuốc mới được phát hiện (Vinorelbine, Gemcitabine, nhóm Taxane)

đã góp phần cải thiện chất lượng sống và kiểm soát các triệu chứng, kéo dài thờigian sống thêm ở bệnh nhân UTPKTBN [4], [5], [7], [8]

Vinorelbine là một Vinca alcaloid bán tổng hợp mới, đã được chứngminh có tác dụng đối với UTPKTBN giai đoạn muộn ở các nghiên cứu lâmsàng khi dùng đơn độc hay phối hợp [3], [9], [10]

Qua các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ Vinorelbine kết hợpCisplatin với các phác đồ trước đó như Cisplatin đơn chất hoặc Cisplatin kếthợp với Etoposide hoặc với một Vinca ancaloid khác, phác đồ hai thuốcVinorelbine – Cisplatin vượt trội hơn Mặt khác khi so với các phác đồ có kếthợp nhóm Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) thì phác đồ Vinorebine - Cisplatin

có tính kinh tế hơn, hiệu quả tương đương

Các thử nghiệm pha III đã chứng minh những ưu thế của phác đồ kếthợp Vinorelbine với Cisplatin trên các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb,

IV cho kết quả thấy cải thiện tốt triệu chứng, tăng tỷ lệ đáp ứng và thời giansống [4] [11], [1], [2]

Do những hiệu quả và tính ưu việt của nó nên phác đồ Vinorelbine –Cisplatin đã trở thành một phác đồ được chấp nhận trên thế giới và ở ViệtNam trong điều trị UTPKTBN giai đoạn lan tràn và được coi là biện phápđiều trị bước đầu

Cho tới nay chưa có một đánh giá nào trong nước về hiệu quả cũng như

độ an toàn của phác đồ này Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả hóa trị phác đồ vinorelbine - cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III b - IV” nhằm mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn III b - IV

2 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và một số độc tính phác đồ Vinorelbine Cisplatin

-CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

UTP là bệnh gây tử vong cao nhất trong số các bệnh ung thư Tại Mỹ,ước tính trong năm 2010 có khoảng 222.520 ca mới mắc và 157.300 ngườichết vì UTP, trong số đó chỉ có 15(%) số bệnh nhân sống quá 5 năm sau khichẩn đoán bệnh [1], [14]

Ở Việt Nam theo nghi nhận tại Hà Nội giai đoạn 2006-2007 ung thư phếquản phổi đứng hàng đầu ở nam giới, chiếm 21,4% trong tổng số loại ung thư,

tỷ lệ mắc theo tuổi 39,9/100.000 và chiếm vị trí thứ 3 ở nữ giới chiếm 8,1%,

tỷ lệ mắc theo tuổi 13,2/100.000 Ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ ChíMinh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc utp chuẩn theo tuổi ở nam là26,9/100000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên là 29,5/100.000 dân ởnam và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003 Theo số liệu công bố từ các chươngtrình điều tra ung thư do Tổ chức Y tế Thế giới tiến hành (Globocan) năm

2008 Việt Nam có 20.659 bệnh nhân UTP mắc mới [1], [12], [13], [15], [16],[17]

1.1.2 Căn nguyên và yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá, thuốc lào: Theo Tổ chức Y tế Thế giới hút thuốc lá, thuốc

lào và các dạng hút thuốc khác đã gây chết 100 triệu người trên toàn thế giới.Hiện nay hàng năm thuốc lá giết hại 5 triệu người, những người hút thuốc lá

có tuổi thọ trung bình ngắn hơn người không hút thuốc và làm tăng tỷ lệ tửvong 30%- 80% do mắc bệnh lý về phổi và các bệnh tim mạch Khói thuốc lá

có chứa hơn 4000 loại hóa chất trong đó có 200 loại có hại cho sức khỏe conngười và theo Tổ chức nghiên cứu UT quốc tế có 78 chất gây UT khác nhau

Thuốc lá là yếu tố chính gây nên UTP, khoảng 90% trong số trường hợpđược chẩn đoán UTP trên thế giới là có liên quan tới hút thuốc lá Nhữngngười hút thuốc lá có nguy cơ UTP cao gấp 10 lần so với những người khônghút, mức độ tăng nguy cơ còn phụ thuộc vào tuổi bắt đầu hút (hút càng sớmnguy cơ càng cao), số lượng hút (càng lớn nguy cơ càng cao ), thời gian hút(càng dài nguy cơ bệnh càng lớn)

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào những tỷ lệkhác nhau như ung thư tế bào vẩy và tế bào nhỏ tăng 5-20 lần, dạng tuyến và

tế bào lớn tăng gấp 2- 5 lần

Tác động của thuốc lá hình thành UTP

Những người đã hút thuốc nhiều năm nay ngừng hút sẽ dần dần giảmnguy cơ bị UTP Tuy nhiên, vẫn còn cao hơn những người không hút nên cần

Quá sản phế nang

Ung thư phổi Các chất

gây ung

thư của

thuốc lá

Biểu mô phế quản

Di sản biểu mô phế quản

Loạn sản Ung thư tại chỗ

tuyên truyền mọi người không nên hút thuốc thuốc lá Nguy cơ bị UTP cũngtăng cao ở những người hút thuốc lá thụ động, người bị hít hơi thuốc lá lâungày có nguy cơ cao hơn 1,5 lần so với người không hút thuốc thuốc lá [5],[6],[18], [19]

- Ô nhiễm không khí: Nguy cơ UTP ngày càng tăng cao theo quá trình

công nghiệp hóa, hiện đại hóa và ô nhiễm môi trường Các chất gây ô nhiễm

là các chất thải từ quá trình đốt nhiên liệu trong giao thông, công nghiệp, sinhhoạt, rác thải công nghiệp, các bụi, phóng xạ, các chất thải từ độngcơ….Người ta nhận thấy UTP sinh nhiều hơn ở những nước có nền côngnghiệp và giao thông phát triển Trong từng nước tỷ lệ UTP ở thành thị caohơn ở nông thôn Nghiên cứu thực nghiệm và phân tích hóa học đã chỉ ra cómột số chất hóa học gây ung thư như Amiăng, Benryllium, Ete, Hydrocacbonthơm đa vòng, Crom, Nikel và các hợp chất Asen vô cơ [5], [18], [20]

Chất khí Radon ở những người thợ công nhân khai thác tiếp xúc thườngxuyên phơi nhiễm cao với các chất khí Radon này có khả năng gây UTP.Ngoài ra khói công nghiệp các chất đun nấu tiếp xúc nhiều có nguy cơ UTPcao 2,5 lần so với đối tượng không tiếp xúc thường xuyên [5], [18]

- Bức xạ ion hóa: Bức xạ ion hóa có thể gây ung thư ở hầu hết các cơ

quan trong đó có UTP, ngoài bức xạ từ các bức xạ thiên nhiên, các tia vũ trụ,đất, vật liệu xây dựng và nguồn do con người tạo ra trong chẩn đoán và điềutrị y học (như máy chụp tia x, tia phóng xạ, nguồn phóng xạ)

- Các bệnh ở phổi: Các chấn thương sẹo, xơ phổi, lao phổi có thế phối

hợp với ung thư, người ta cho rằng lao phổi làm giảm miễn dịch và một sốthuốc chống lao về thực nghiệm có thể gây ung thư Trên các sẹo xơ phếquản mãn có thể dị sản dạng biểu bì

- Tuổi: Ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.

Phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 - 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65 Đây

là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao

- Giới: Nam mắc nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt

Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, hiện nay tỉ lệ này chỉcòn 4:1

- Virus: HPV virus gây u nhú người cũng có vai trò trong UTP, những

bằng chứng tỷ lệ phát hiện Virus này trong các ung thư biểu mô phế quảnthay đổi

- Gen: Những bất thường di truyền học trong ung thư phổi rất đa dạng.

Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật

là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen đã được nghiên cứu rộng rãitrong UTPTBN, đã bị biến đổi ở 60% bệnh nhân UTPKTBN Ngoài ra còn rấtnhiều các biến đổi khác như gen Kras, EGFR, Her2/neu đang được nghiêncứu để áp dụng những phương pháp điều trị mới trong UTPKTBN [5], [18],[19]

1.2 Giải phẫu và ứng dụng trong ung thư phổi

1.2.1 Giải phẫu khí phế quản phổi

Phổi là cơ quan nội tạng nằm trong lồng ngực nhưng lại mở thông vớimôi trường bên ngoài nhằm trao đổi khí Phổi có cấu tạo phức tạp

- Khí quản: Đi từ thanh quản tới chỗ chia đôi thành phế quản gốc ởngang mức đốt sống ngực 4

- Phế quản gốc: Phế quản gốc tính từ nơi phân của khí quản đến rốn củamỗi phổi

- Cây phế quản: Phế quản gốc khi đến phổi sẽ chia nhánh nhỏ dần đivào trong phổi thành phế quản thùy và phế quản phân thùy và tiểu phế quảnrồi phế nang [18]

1.2.2 Ứng dụng trong ung thư phổi

Phổi rất giàu bạch huyết nằm khắp toàn bộ mô liên kết, dẫn lưu bạchhuyết cuối cùng đến một số chặng hạch bạch huyết, có thể chia ra một sốnhóm hạch, chặng hạch như sau: chặng đầu tiên là các hạch trong phổi (hạchdọc phế quản cấp 2), các hạch phế quản phổi (hạch rốn phổi), các hạch trungthất, hạch thượng đòn hay hạch cơ thang

Các hạch trung thất chia làm 2 nhóm:

Nhóm trên: Gồm các hạch nằm trên Carina đó là các nhóm hạch: cạnh

khí quản cao, trước khí quản, sau khí quản và cạnh khí quản thấp Hạch tĩnhmạch azygos và một nhóm nữa gọi là nhóm cửa sổ chủ phổi

Nhóm dưới: Gồm các hạch nằm dưới carina gồm các nhóm nhỏ sau:

hạch vùng dưới carina, hạch trung thất dưới như hạch cạnh thực quản, hạchdây chằng phổi Bạch huyết từ thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các hạch phếquản phổi Bạch huyết từ thùy trên trái đổ về tĩnh mạch góc trung thất cùngbên và cả các tĩnh mạch góc trung thất trên đối bên Bạch huyết từ các thùydưới 2 bên đổ về các hạch dưới carina và từ đó đổ về trung thất trên bên phải(riêng bạch huyết thùy dưới trái còn được dẫn lưu đến trung thất trên trái) vàtrực tiếp đổ về các hạch trung thất dưới [5], [18]

1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

- Giai đoạn sớm: Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn

hoặc không có triệu chứng chỉ gợi ý: Nam trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá thuốclào, ho kéo dài có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không đỡ Ở giai đoạnsớm u ở ngoại vi kích thước nhỏ thì hiếm khi có triệu chứng

- Giai đoạn tiến triển: Hầu hết bệnh nhân khi có triệu chứng thì bệnh

đã ở giai đoạn tiến triển Các triệu chứng hay gặp trên bệnh nhân ung thưphổi: ho, ho máu, đau ngực, khó thở, khàn tiếng … Khi bệnh ở giai đoạnmuộn có triệu chứng lâm sàng phong phú tùy từng vị trí u, mức độ lan rộngtổn thương

- Liệt dây thần kinh hoành: Dây thần kinh hoành đi dọc hai bên màngngoài tim và dễ bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặckhối hạch lớn

- Nấc: Do tổn thương thần kinh hoành và thần kinh phế vị

- Nuốt khó: Có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc dotổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng

- Khó thở, thở rít: Do tổn thương lòng khí quản là do khối u to xâm lấnvào khí quản hoặc ít gặp do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do uchèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bêntrái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn

- Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màngphổi lúc chẩn đoán Mặc dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng đượcxác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính

- Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhânthường biểu hiện khó thở, đặc biệt là khi nằm là triệu chứng đầu tiên, kèmtheo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảmvùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnhphổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,nửa mặt da khô đỏ do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đámrối thần kinh vùng cổ

- Viêm bạch huyết lan tỏa: Từ khối u ra nhu mô phổi, sự lan tỏa nay có đặcđiểm khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập

* Các hội chứng cận u:

-Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH Anti Diuretic Hormone (SIADH - Syndrome of Inappropriate ADH): gây hạnatri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật

-+ Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): sútcân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao

+ Tăng calci huyết

+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionicHCG (Human chorionicgonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chaihoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắckhông nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 -15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các triệu chứng di căn:

UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biếnnhất là di căn não, xương, gan

- Di căn não: Các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào

vị trí tổn thương và mức độ phù não Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu,

buồn nôn và nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinhsọ

- Đau xương do di căn xương

- Di căn gan: Hay gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt, sút cân, khóchịu vùng thượng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sườn phải Biểu hiện suychức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng: Chụp Xquang thường

có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch), cáchình ảnh xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườnbệnh lí, trên phim nghiêng có thể thấy hạch to trung thất, qua đó giúp chochẩn đoán và đánh giá khả năng phẫu thuật Phim Xquang thường cho phépphát hiện khối u có kích thước ≥ 1cm

- Chụp C.T Scanner (Computed Tomography Scanner): C.T Scanner

là một phương tiện có hiệu quả cho việc đánh giá khối u, hạch, vùng trungthất và tình trạng di căn xa Phân loại này có vai trò khi xác định khả năngphẫu thuật và tiên lượng CT còn có vai trò quan trọng trong hướng dẫn chọc

dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực

Nó cho phép quan sát được những khối u < 1cm (nhưng không thấyđược những tổn thương < 0,5cm), những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởi

trung thất và cơ hoành không thấy được trên phim Xquang thường, đánh giámức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạy khoảng 51 - 95%

Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.T Scanner đượccoi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đường kính là cáchạch di căn Những tiêu chuẩn của hình ảnh hạch ác tính bao gồm đậm độ,đường bờ và kích cỡ hạch, việc tăng kích cỡ được coi là một dấu hiệu củahạch ác tính Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có

độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

- Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging): là một phương pháp rất

có giá trị trong thăm khám lồng ngực với các trường hợp thăm khám đỉnh

phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, các khối u cạnh cột sống, đánh giáxâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xương, xác địnhđánh giá giai đoạn UTP Ưu điểm nổi bật của MRI là tương phản cao trongđánh giá tổn thương mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu

mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hoá Tuy nhiên nó còn nhiều hạn chếtrong chẩn đoán các bệnh lý nhu mô phổi do độ phân giải không gian kémhơn, nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý của phổi, độ nhạy tín hiệu giữa thànhphế nang và phế nang thấp

- Chụp PET - CT: Chụp PET Scan (Positron Emisson Tomography):

là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKTBN.Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần

so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vàotĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình Độnhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90%

Ngày nay người ta phối hợp PET - CT làm tăng hiệu quả trong việc pháthiện và định vị tổn thương Nó không chỉ cho ta biết hình ảnh giải phẫu mà

còn cho ta biết hình ảnh chuyển hóa của tế bào tại vùng nghi ngờ tổn thương,nhờ vậy giúp khẳng định tổn thương đó thuộc loại lành hay ác tính

- Chụp SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography)

Là một công cụ giúp phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quangthông thường Từ đó giúp thầy thuốc lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di

căn não

1.3.2.2 Nội soi phế quản:

Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát đượctổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánhgiá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi đượcđến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy đượctổn thương ngoại vi

Nội soi trung thất, nội soi màng phổi được sử dụng khi khó chẩn đoánnhất là để lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán mô bệnh học

1.3.2.3 Xét nghiệm mô bệnh học (MBH):

Giúp chẩn đoán xác định, phân loại MBH, phân độ mô học.

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thểsinh thiết kim xuyên thành ngực dưới sự hướng dẫn của CT Scanner

- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.3.2.4 Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp cácmảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thànhphế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp di

căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán giántiếp.

Xét nghiệm tế bào dịch màng phổi, màng tim tìm tế bào ác tính

1.3.2.5 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u; SCC (Sqamous Cell Cancer), CEA,CA19.9 (Cancer Antigen) có giá trị gợi ý chẩn đoán, tiên lượng bệnh và theodõi điều trị nhưng không đặc hiệu

- Các xét nghiệm sinh học phân tử: ngày càng phát triển và sử dụngnhiều trong UTP, có thể có giá trị trong chẩn đoán típ mô bệnh học và chẩnđoán phân biệt, và các xét nghiệm gen phục vụ cho điều trị đích trongUTPKTBN

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi,công thức máu, sinh hóa máu

- Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, timmạch…Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiêntiến được áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ungthư phổi nói riêng

1.4 Phân loại MBH và giải phẫu bệnh lâm sàng

- Ung thư KTBN:

Bao gồm một số típ mô học hay gặp:

+ Ung thư biểu mô(UTBM) vảy: Hay gặp trên nam giới, người cao tuổi,

hay gặp trên những người nghiện thuốc lá Đa số các khối u típ này đều nằmphế quản trung tâm, vùng rốn phổi, với những khối lớn ở trung thất kèm theo

có hoặc không có xẹp phổi là di lệch trung thất Đây là típ hay gặp nhấttrên những bệnh nhân có dấu hiệu ác tính trên phim chụp lồng ngực Cũng

có thể gặp những ca, ung thư biểu mô UTBM vẩy hay di căn đến não, gan,tuyến thượng thận, ống tiêu hóa, hạch, xương dạng hủy xương Nhuộm hóa

mô miễn dịch có thể thấy bộc lộ các dấu dấu ấn CEA, SCC Những típ biệthóa cao có xu hướng tiến triển tại chỗ, típ biệt hóa kém có xu hướng di căn

xa sớm

+ UTBM tuyến: Đây là thứ típ hay gặp nhất ở phụ nữ, đa số xuất phát từ

các phế quản ngoại vi Có một thứ típ quan trọng là típ tiểu phế quản phếnang Hầu hết các UTBM tuyến gặp ở phế trường ngoại vi Hội chứng đôngđặc giống viêm phổi lan tỏa thường là bộ mặt của ung thư típ phế quản phếnang UTBM tuyến rất hay reo rắc và di căn theo đường màng phổi mặc dùtrên lâm sàng chúng ta cần phân biệt với u trung mô màng phổi Nhóm kémbiệt hóa có xu hướng di căn hạch và tái phát tại vùng cao hơn nhóm biệt hóacao Các hình thái vi thể dạng nhú, vi nhú có tiên lượng bất lợi

+ Ung thư tế bào lớn : Thường xuất phát từ các phế quản nhỏ, cũng có

thể xuất phát từ bất cứ phần nào của cây phế quản, thường có kích thước lớnkhi được chẩn đoán, di căn đến trung thất vào não

+ Ung thư tuyến vảy: Trung gian giữa típ biểu mô tuyến và biểu mô vảy.

Hầu hết u nằm phế trường ngoại vi, vi thể gồm có cả hai hình thái biệt hóavảy và tuyến, mỗi hình thái chiếm ít nhất 10% khối u Tiên lượng xa củanhóm này nói chung xấu, tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ 20%

- Các loại khác

+ Các khối u carcinoide

+ U chưa xếp loại

1.4.2 Giải phẫu bệnh lâm sàng

Độ biệt hóa mô học:

- Gx: không đánh giá được mức độ biệt hóa

- G1: biệt hóa cao

- G2: biệt hóa vừa

1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn

Đánh giá TNM và giai đoạn theo UICC 2010

- Đánh giá TNM (Tumor Nodes Metastasis)

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee onCancer năm 2009) và UICCC (Union International Contre le Cancer) côngnhận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010

T: U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trongdịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặcnội soi phế quản

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc

lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phếquản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong nhữngthành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh hay thanhquản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ungthư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

Nx: Hạch vùng không xác định

N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên

và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấntrực tiếp

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới Carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậcthang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

Ở giai đoạn I cắt thùy phổi có thể cứu chữa được 60-80% số bệnh nhân.Khoảng 20% trong nhóm này có chống chỉ định điều trị phẫu thuật nhưng nếuchức năng phổi tốt bệnh nhân có thể điều trị triệt căn bằng xạ trị đơn thuầnliều cao

Quan điểm điều trị cho những bệnh nhân giai đoạn IA (T1b, N0) có diệncắt dương tính (R1, R2) có thể là : cắt lại (ưa chuộng hơn cả), hóa xạ trị hoặc

xạ trị đơn thuần Bệnh nhân giai đoạn IA (T1ab, N0) diện cắt âm tính R0 đượctheo dõi là đủ không cần điều trị

Bệnh nhân giai đoạn IB (T2ab, N0) diện cắt âm tính R0 cũng thương đượctheo dõi, hóa chất bổ trợ thường xuyên dùng cho những trường hợp có cácnguy cơ cao như: u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, bóc tách u, bờ gần, đườngkính u > 4cm, xâm lấn màng phổi lá tạng và Nx Nếu diện cắt dương tính ởnhững bệnh nhân giai đoạn này IB (T2ab, N0) thì bệnh nhân nên được cắt bỏ lạisau đó hóa trị bổ trợ hoặc nếu không cắt lại thì điều trị bằng hóa - xạ trị đồngthời sau đó là hóa chất

Đối với bệnh nhân giai đoạn IIA, IIB (T1ab – 2ab, N1), bờ âm tính thì nên hóatrị bổ trợ Còn nếu bệnh nhân có những yếu tố không thuận lợi như vét hạchtrung thất không thỏa đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờthì nên hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp Đối với bệnh nhân T2ab,

N1 bờ dương tính thì có 2 quan điểm 1) là cắt lại và hóa chất bổ trợ 2) là hóa

xạ trị đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ [1], [3], [5], [6], [14], [16], [18], [19],[23],

1.6.1.2 Giai đoạn II B (T 3 , N 0 ) III A , III B

Đối với giai đoạn lâm sàng IIB (T3N0) và giai đoạn IIIA có những thái độ

xử trí khác nhau, việc đánh giá toàn diện bệnh nhân với sự tham gia của cácchuyên ngành liên quan như phẫu thuật, xạ trị và hóa chất nên được thực hiện.Đối với IIB(T3, N0) và IIA (T3,4N1), quan điểm điều trị phụ thuộc vào vị trí

u Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập N0-1 (giai đoạn IIB) ở thùy trênsau phẫu thuật nếu bờ âm tính sau đó nên hóa xạ trị xen kẽ Nếu bờ dươngtính thì hóa-xạ trị đồng thời sau đó có thể tiếp tục điều trị bằng hóa chất Nếubệnh nhân có u thùy trên, không cắt bỏ được (T4 xâm lấn, N0-1), thì nên điềutrị bằng xạ trị triệt căn và hóa chất, ví dụ như hóa xạ trị đồng thời triệt căn Tỷ

lệ sống thêm sau 5 năm là gần 40% ở những trường hợp u thùy trên mổ đượcsau đó điều trị bằng hóa xạ trị Và tỷ lệ sống thêm sau 2 năm là 50-70% ởnhững trường hợp phẫu thuật được hóa xạ trị tân bổ trợ

Phẫu thuật cắt bỏ là quan điểm ưa thích cho những bệnh nhân có cáckhối u ở thành ngực, gần đường hô hấp, hoặc là trung thất (T3-4, N0-1) Ngoài

ra cũng có một số quan điểm điều trị khác là như hóa chất hoặc hóa xạ trịđồng thời trước mổ Đối với bệnh nhân giai đoạn IIIA và hạch trung thấtdương tính T1-3, N2 điều trị dựa vào tìm kiếm đánh giá mô bệnh học của hạchtrung thất (bao gồm nội soi trung thất, mở trung thất, chọc hút kim nhỏ dướihướng dẫn cắt lớp vi tính), nội soi phế quản, chụp cộng hưởng từ não,PET/CT, chức năng thông khí phổi, nên được làm nếu trước đó chưa làm.Bệnh nhân có hạch trung thất âm tính cho phẫu thuật Nếu giai đoạn IIIA, T2N2 được phát hiện trong khi phẫu thuật thì sẽ được xử trí như sau: nếu diện cắt

âm tính R thì hóa trị trước sau đó xạ trị Nếu diện cắt dương tính R1, R2 thì

hóa trị đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ (R0: không còn tổn thương, R1 còntổn thương vi thể, R2 còn tổn thương đại thể)

Khi xuất hiện di căn phổi thì những bệnh nhân đó thường có những dicăn toàn thân khác phối hợp như vậy, tiên lượng sẽ rất xấu và bệnh nhânkhông thể cho phẫu thuật được Mặc dầu không phổ biển nhưng những bệnhnhân có di căn phổi nhưng không có di căn hệ thống thì tiên lượng tốt hơn vàvẫn có thể cho phẫu thuật được Những bệnh nhân có nhân di căn phổi riêngbiệt ở cùng một thùy hay ở phổi cùng bên có tiềm năng điều trị khỏi bằngphẫu thuật, tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 30% Các di căn trong phổi mới đây

đã được hạ thấp giai đoạn trong phân loại TNM lần thứ 7 năm 2010 Sau khiphẫu thuật thì hóa xạ trị đồng thời sẽ được khuyến cáo cho những trường hợp

bờ dương tính và hóa chất cho những trường hợp bờ âm tính

Đối với T1 không cắt bỏ được N0,1, không có tràn dịch màng phổi thìđiều trị bằng hóa xạ trị đồng thời trước sau đó là hóa chất Ở nhóm bệnh nhângiai đoạn IIIA, N2, điều trị tiểu phẫu thuật bằng hóa trị phác đồ có Cisplatin sẽđưa số bệnh nhân mổ được lên 65-75% và tỷ lệ sống sau 3 năm là 27-28%.Đối với các trường hợp được xác định là N2 trên lâm sàng thường có tiênlượng xấu, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ có ở 2% bệnh nhân [1], [5], [6],[14], [16], [18], [19], [23]

1.6.1.3 Giai đoạn tiến xa tại chỗ III B

Giai đoạn IIIB bao gồm 2 nhóm: 1) u cùng hạch trung thất đối bên T1

3N3 và 2) u cùng T4 N2-3, giai đoạn này là không cắt bỏ được Nhóm 1 nênđược điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời sau đó củng cố thêm bằng hóa chất.Còn nhóm 2 thì điều trị hóa xạ trị đồng thời còn hóa chất củng cố sau đó hiệnvẫn chưa được ủng hộ hoàn toàn

Xạ trị có giá trong giảm nhẹ bệnh ở các bệnh nhân thể trạng yếu Cũngnhư ở giai đoạn IIIA, kết hợp với hóa trị giảm được 10% tỷ lệ chết so vớinhóm điều trị bằng đơn thuần.

Bệnh nhân di căn hạch thượng đòn có tỷ lệ rất nhỏ sống thêm sau 3 nămkhi điều trị bằng xạ trị đơn thuần Một điều chắc chắn là hóa trị liệu bổ trợkéo dài được thời gian sống cho bệnh nhân ở giai đoạn này [1], [3] [5], [6],[14], [18], [23], [24]

1.6.1.4 Giai đoạn IV

Tràn dịch màng phổi, màng tim theo phân loại năm 2010 vào giai đoạn

IV, M1a 90 – 95% bệnh nhân có tràn dịch màng phổi ác tính có thể dẫn đếncác biến chứng như viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch hoặc nhồimáu phổi, việc điều trị là rất cần thiết

Trường hợp di căn não đơn độc có thể cắt bỏ nhân di căn sau đó xạ trịtoàn não, tỷ lệ sống thêm 5 năm 10-20% trung bình 40 tuần

Di căn tuyến thượng thận chiếm 33% [1], [2], [4], [5], [14], [19]

1.6.2 Điều trị UTPKTBN tái phát và không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu:

Bệnh nhân tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn xa

có thể điều trị bằng cắt bỏ u tái phát

Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạng không tốt, hoá trị hoặc xạ trị cóvai trò làm giảm nhẹ triệu chứng

Khi thất bại với bằng điều trị phác đồ Vinorelbine - Cisplatin chúng ta

có thể chuyển điều tri bằng các phác đồ khác

Trong thường hợp bệnh chưa lan tràn rộng hoá trị liệu có thể kéo dài thờigian sống thêm cho bệnh nhân [1], [4], [5], [19]

1.6.3 Hướng điều trị mới trong ung thư phổi

Hiện nay với những hiểu biết của con người về bệnh sinh, sinh học ungthư và nhiều đích mới cho điều trị đã được phát hiện Một trong những biệnpháp đó là (Điều trị đích) tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thểyếu tố phát triển biểu bì EGFR (Epidermal Growth Fector Receptor) Cónhiều thuốc đã được nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khácnhau Trong đó có Gefitinib và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đã được nghiêncứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều trị [1], [5], [18]

1.6.4 Điều trị hoá chất ở giai đoạn III B -IV

1.6.4.1 Lợi ích lâm sàng của điều trị hóa chất trong giai đoạn III B -IV

Vai trò của hóa chất trong UTPKTBN giai đoạn muộn còn nhiều điềutranh cãi Do bệnh nhân ở giai đoạn này không còn khả năng khỏi bệnh nênmục đích chính là điều trị triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm.Việc điềutrị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV bắt đầu được nghiêncứu và áp dụng từ những năm 1980 nhưng kết quả ban đầu của hóa trị manglại hạn chế, không cải thiện được thời gian sống thêm một cách rõ rệt và nhiềutác dụng phụ Tuy nhiên, trong thập kỷ qua, các thuốc mới thế hệ sau được sửdụng trong điều trị đã cải thiện thời gian sống (TGS) thêm

Nhiều nghiên cứu cũng chứng minh rằng điều trị hóa chất có thể cảithiện chất lượng và thời gian sống, kiểm soát được triệu chứng ở bệnh nhânUTPKTBN

Bệnh UTPTBN có tiên lượng rất xấu TGS trung bình khoảng 4 tháng vàchỉ 5%- 10% có bệnh nhân có thể sống 1 năm

Theo nghiên cứu của Hội Ung thư học Tây Nam trên hơn 2500 bệnhnhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiệnđược thời gian sống thêm Từ đó, Cisplatin được thừa nhận và áp dụng rộngrãi trong phác đồ hóa chất Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế

kéo dài thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ungthư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) công nhận rằng điều trị hóa chất có khả năngkéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến

triển Sự ra đời của các thuốc thế hệ thứ 3 như Taxane, Gemcitabine,

Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất choUTPKTBN giai đoạn IIIB - IV Sau những minh chứng về tác dụng của nhữngtác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả tiến hành nghiên cứu kết hợpthuốc mới với Cisplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatinđơn thuần, hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alcaloid.Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứngcũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu

Trong một vài nghiên cứu khác, mặc dù không chứng tỏ được sự khácbiệt về thời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng nhữngphác đồ phối hợp nhóm Platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến

bộ hơn về khả năng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnhnhân Kể từ đây, những thuốc thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợpcùng Cisplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển [1], [2], [5], [19]

1.6.4.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn III B – IV

Như đề cập ở trên, Cisplatin là thuốc đầu tiên được xác nhận là có tácdụng trên UTPKTBN giai đoạn tiến triển từ giữa những năm 1990 Cho đếnnay đã có rất nhiều nghiên cứu thử nghiệm nhằm so sánh hiệu quả của việc sửdụng Cisplatin đơn độc với các phác đồ phối hợp Cisplatin với thuốc khác

Bảng 1.1 Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hóa trị Cisplatin đơn

chất với các phối hợp thuốc mới [4], [5].

nhân

Tỷ lệ đáp ứng

Sống thêm trung vị

Woznia

k 1998

Cisplatin 100mg/m2Cisplatin 100mg/m2 vàVinorelbine 25mg/m2/tuần

218214

1025

m2/tuần

154155

1032

219218

1428

205202

1726

37 tuần

35 tuần

Một nghiên cứu thử nghiệm pha II của châu âu đánh giá Vinorelbine ởcác bệnh nhân cao tuổi bị UTPKTBN giai đoạn muộn, cải thiện thể trạng ở26% bệnh nhân, ho và đau ngực hơn 49% khó thở ở 28% và khoảng 50% ổnđịnh triệu chứng Một nghiên cứu ngẫu nhiên sau đó của nhóm nghiên cứucủa Ý về Vinorelbine ở người cao tuổi so sánh Vinorebine với chăm sóc triệu

chứng với cùng số lượng bệnh nhân đã chứng minh về lợi ích TGS thêm củaVinorelbine Hơn nữa, các bệnh nhân được điều trị bằng Vinorelbine có chứcnăng sống cao hơn, cải thiện triệu chứng Các nghiên cứu pha III đã chứngminh ưu thế của phác đồ kết hợp với Vinorelbine được so sánh với Cisplatinđơn thuần, hoặc Vinorebine đơn thuần Trong nghiên cứu của Pháp gồm 612bệnh nhân, Vinorelbine phối hợp với Cisplatin được so sánh với Vinorelbineđơn chất và nhóm chứng Tỷ lê sống 1 năm là 34% ở nhómVinorelbine/Cisplatin, cao hơn tỷ lệ này là 30% ở nhóm Vinorelbine đơnthuần và 27% nhóm chứng [3], [5], [19].

Một thử nghiệm của Hội Ung thư học Tây Nam đã chứng minh vượttrội của phác đồ hai thuốc có Vinorelbine bằng so sánh Cisplatin đơn chất vớiVinorelbine kết hợp Cisplatin trên bệnh nhân giai đoạn IIIB và IV Kết quảcho thấy tỷ lệ đáp ứngvà TGS trung bình cao hơn Các thử nghiệm ngẫu nhiên

so sánh các phác đồ có Platin làm cơ bản kết hợp với các thuốc cũ so với cácthuốc mới, thuốc “thế hệ ba” nhìn chung các phác đồ hai thuốc cóVinorelbine rõ ràng vượt trội hơn thuốc cũ Việc phối hợp thuốc Cisplatinhoặc Carboplatin với một thuốc thứ ba, hoặc Paclitaxel, Docetaxel,Gemcitabine hay Vinorelbine, đã được chấp nhận rộng rãi như là biện phápđiều trị bước đầu tốt nhất cho các bệnh nhân KTBN di căn Các nhà nghiêncứu của SWOR đã thấy Caboplatin kết hợp với Paclitaxel cũng có hiệu quảtương tự Cisplatin kết hợp với Vinorelbine trong thử nghiệm pha III với 408bệnh nhân KTBN giai đoạn muộn Tỷ lệ đáp ứng là 25% và 28%, tỷ lệ sống 1năm là 38% và 36% và thời gian sống trung bình của cả hai nhóm là 8 tháng.Một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III của Italia so sánh Cisplatin/Gemcistabine

so với Carboplatin/Palitaxel và Cisplatin/Vinorelbine cũng chứng minh kếtquả tương tự về đáp ứng và TGS của ba nhóm Một thử nghiệm pha III củanhóm nghiên cứu TAX 326 đã nghiên cứu trên 1000 bệnh nhân KTBN giai

đoạn IIIB hoặc IV được điều trị Cisplatin/Docetaxel, Docetaxel/Carboplatin,hay Cisplatin/Vinorelbine (nhóm đối chứng) phác đồ Cisplatin/Docetaxel cho

tỷ lệ đáp ứng (31,6% so với 24,5% , p=0,029) TGS trung bình (11,3 tháng sovới 10,1 tháng, p=0,044) và tỷ lệ sống 2 năm (21% so với 14%) cao hơn.Không khác biệt hai nhóm Docetaxel/Carboplatin và Cisplatin/Vinorelbine.Mặc dù có sự phát triển của nhiều thuốc mới như bevacizumab, erlotinib, ,kết quả điều trị ở giai đoạn này còn nhiều hạn chế [26], [27], [28], [29], [30],[31]

Bảng 1.2 Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hóa trị kết hợp các thuốc

mới [4], [5].

nhân

Tỷ lệ đáp ứng

Sống thêm trug vị

Bonomi

1989

Paclitaxel 135mg/m2 (24 giờ)+ Cisplatin 75mg/m2

Cisplatin 100mg/m2 và+ Paclitaxel 250mg/m2 (24 giờ)Cisplatin 75mg/m2

+ Etoposide 100m/m2 x 3

189191194

273212

9,6 tháng

10 tháng7,7 tháng

Belani

1994

Cisplatin 75mg/m2 và+ Etoposide 100m/m2 x 3Paclitaxel 223mg/m2 (24 giờ)+ Carboplatin AUC 6

179190

1523

m2/tuầnCisplatin 100mg/m2+ Etoposide 100m/m2 x 3

6862

4122

28 tuần

39 tuần-

Le

Chevalie

r 1994

Vinorelbine30mg/m2/tuầnVinorelbine30mg/m2/tuần

188182

1430

31 tuần 40tuần

+ Cisplatin 120mg/m2Vindesine 3mg/m2/tuần+ Cisplatin 120mg/m2

Qua phân tích 52 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, phác đồ điều trị cóCisplatin (CP) cho thấy đã mang lại lợi ích về sống thêm so với chăm sócgiảm nhẹ đơn thuần Sau khi được khẳng định thêm bởi nhiều nghiên cứu,hiện nay phác đồ có platinum đã trở thành phác đồ chuẩn cho điều trị bướcmột đối với UTPKTBN giai đoạn lan tràn Hiệu quả điều trị của Vinorelbine(VNR) đối với UTPKTBN đã được chứng minh từ cuối những năm 1980.Phác đồ điều trị gồm VNR- CP là một trong những phác đồ được sử dụng phổbiến cho UTPKTBN giai đoạn lan tràn ở nhiều nước trên thê giới cũng như ởViệt Nam [1], [5], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

1.7 Các thuốc trong nghiên cứu [3], [10], [39], [40], [41]

Tên khoa học: Diammindichloroplatin, Cis-diammindichloroplatin

Dạng thuốc: Lọ tiêm 1mg/ml x 10ml x 1 lọ hoặc 50ml x 1 lọ.

- Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố nhanh vào các mô nhiều nhất

là ở thận, gan, ruột già và ruột non Thuốc khuếch tán vào hệ thần kinh rấtít

- Thời gian bán hủy trong trong huyết tương theo 2 pha: pha 1 cóT1/2 = 25-49 phút, pha 2 có T1/2 = 58-73 giờ

- Ở pha 2, sự liên kết với protein ở máu trên 90% Thải trừ chủ yếuqua nước tiểu

Cơ chế tác dụng:

Thuốc thuộc nhóm alkyl hóa Thuốc tạo ra liên kết chéo bên trong vàgiữa chuỗi ADN, làm thay đổi cấu trúc ADN và ức chế sự tổng hợp ADN.Ngoài ra Cisplatin còn ức chế sư tổng hợp Protein và ARN Tác dụng nàykhông có tính đặc hiệu trong chu kỳ tể bào

Tương tác: Do hợp đồng tác dụng gây độc với thận và tai, nên không được

phối hợp với các aminosid Nếu có nhôm thuốc sẽ kết tủa và mất hoạt tính

Chỉ định:

- Ung thư phế quản phổi

- Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang)

Thuốc thường được phối hợp với thuốc chống ung thư khác

- Dùng phối hợp: Liều lượng cần thay đổi tùy theo bản chất và độctính của thuốc phối hợp.

Trong điều trị UTP đây là thuốc cơ bản và thường phối hợp với thuốcchống ung thư khác với liều lượng khoảng 100 mg/m2 diện tích cơ thể

Liều dùng trong nghiên cứu

- Cisplatin 80mg/m2 Truyền TM ngày 1, chu kỳ 21 ngày

- Không phối hợp với thuốc kháng sinh nhóm aminosid

- Theo dõi thính lực và kiểm tra về tinh thần

Bảo quản: Lọ thuốc kín, để tủ lạnh 2-80C và tránh ánh sáng Sau khi đãpha thành dung dịch thì không để lại tủ lạnh vì Cisplatin sẽ kết tinh trở lại.Nếu để ở nhiệt độ phòng thì để được 1 giờ Nếu tránh ánh sáng tốt thì cóthể để được 8 giờ

1.7.2 Vinorelbine

Là thuốc chống ung thư thuộc nhóm Vinca alkaloid thế hệ 3

Công thức hóa học của Vinorelbine

* Tên thuốc

Navelbine 10mg/ml lọ nước chứa 10mg Vinorelbine

Navelbine 50mg/ml lọ nước chứa 50mg Vinorelbine

* Cơ chế tác dụng :

Gắn với ống, làm mất liên kết polime của các vi ống, do dó ức chế giánphân, tương tự như các Vinca alkaloid khác Ít tác dụng tới các vi ống của sợitrục thần kinh nên độc với hệ thần kinh thấp hơn

* Chỉ định

+ Ung thư biểu mô tuyến vú di căn

+ Ung thư phổi không tế bào nhỏ

* Liều lượng, cách dùng

+ 30 mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh trong vòng 6-10 phút hàng tuần,dùng đơn độc hoặc phối hợp với cisplatin

+ 20 mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh trong vòng 6-10 phút, theo liệu trình

khác nhau, khi dùng phối hợp các thuốc gây độc tính tủy xương khác

Liều dùng trong nghiên cứu

Vinorelbine 30mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 1 và 8, chu kỳ 21 ngày

* Độc tính

+ Ức chế tủy xương hay giảm bạch cầu hạt, hiếm khi giảm tiểu cầu, đôikhi gây thiếu máu.

+ Buồn nôn, nôn hay giặp nhưng thường nhẹ hoặc trung bình

+ Da và niêm mạc : rụng tóc, ỉa lỏng nhẹ, và viêm miệng đôi khi sẩy ra,phản ứng viêm nặng tại vị trí chệch ven

Tác dụng phụ khác :

+ Rối loạn thần kinh ngoại biên tê bì yếu chân tay

+ Nổi ban đỏ, đau, thay đổi mầu sắc tại nơi tiêm hay gặp

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là 41 bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKTBNnguyên phát bằng MBH kết hợp với lâm sàng và hình ảnh, xếp loại giai đoạn IIIb-

IV được điều trị hóa chất phác đồ Vinorelbine - Cisplatin tại Bệnh viện KTrung ương từ tháng 10/2008 đến tháng 12/2012

2.1.1 Tiêu chẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán UTP giai đoạn IIIb, IV

- Chẩn đoán mô bệnh học là UTPKTBN

- Chỉ số Karnofsky ≥ 70

- Không mắc bệnh ung thư khác

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Chưa điều trị bằng các phương pháp tại chỗ hay toàn thân trước đó

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất Vinorelbine - Cisplatin

- Chấp nhận, tham gia, tuân thủ đúng phác đồ điều trị nghiên cứu

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ thông tin

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Giải phẫu bệnh: ung thư phổi tế bào nhỏ

- Đã được điều trị trước đó

- Có chống chỉ định điều trị hóa chất toàn thân

- Từ chối hợp tác, bỏ dở điều trị, không theo dõi được

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả lâm sàng hồi cứu

n: Cỡ mẫu cần cho nghiên cứu.

α: Xác suất sai lầm loại I

Z(1-/2): Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 là 1,96p: Tỷ lệ đáp ứng điều trị với Vinorelbine và Cisplatin trên bệnh nhânung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV của các nghiên cứu trước đó( Nghiên cứu của TAX326: 24,5%; Karen Kelly và CS: 28%)

d: khoảng sai lệch mong muốn chọn là 0,15

- Cỡ mẫu tính được theo lý thuyết là : 36 BN

- Cỡ mẫu thực tế trong nghiên cứu là: 41 BN

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Tiến hành thu thập thông tin dựa vào mẫu bệnh án nghiên cứu, bảngcâu hỏi triệu chứng

- Trực tiếp khám bệnh nhân

- Gửi thư liên hệ, hẹn đến khám lại, đánh giá kết quả theo mẫu

- Trao đổi trực tiếp với bệnh nhân hoặc người nhà theo địa chỉ liên lạctrong bệnh án

Dựa vào các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu để đánh giá thangđiểm phân độ

- Các triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị

+ Triệu chứng cơ năng: ho, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở, đau ngực + Các hội chứng:

+ Triệu chứng toàn thân: Sốt, sút cân

+ Xạ hình xương, SPECT, SPET phổi

Đánh trước và sau điều trị

- Chẩn đoán MBH:

- Xét nghiệm máu:

+ Xét nghiệm huyết học: số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và số lượngbạch cầu, tiểu cầu trước mỗi đợt hóa trị.

+ Xét nghiệm sinh hóa

Vinorelbine 30mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 và 8

Cisplatin 80mg/m2 Truyền TM ngày 1

Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng,cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều chỉnh liều thuốc

cho thích hợp Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 3 đợt, 6 đợt hoặc

khi có bằng chứng bệnh tiến triển trên lâm sàng hoặc theo chỉ định lâm sàng.Tùy từng tình huống lâm sàng cụ thể mà có thái độ xử trí phù hợp như sau:

- Nếu BN có đáp ứng với điều trị: tiếp tục điều trị theo phác đồ

- Nếu bệnh tiến triển: tùy thể trạng người bệnh mà chuyển một phác đồhoặc chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần

- Nếu BN xuất hiện độc tính nặng do điều trị: ngừng điều trị, giảm liều,hoặc chuyển một phác đồ khác

Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: một số tình huống như

hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn, chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịp thời và chỉtruyền hóa chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

* Đánh giá hiệu quả điều trị

- Các thời điểm đánh giá: đánh giá đáp ứng sau 3 đến 6 chu kỳ hóa chất

- Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng: tình trạng

toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và sosánh với các thông tin trước điều trị

- Đánh giá về triệu chứng lâm sàng

+ Cải thiện tốt: Triệu chứng cơ năng trên lâm sàng trở về bình thường + Cải thiện ít: Triệu chứng cơ năng trên lâm sàng giảm một phần

+ Không thay đổi: Các triệu chứng không thay đổi so với trước điều trị

về mức độ và số lượng

+ Xấu hơn và tử vong: Các triệu chứng nặng hơn hoặc xuất hiện triệuchứng mới

- Đánh giá về kích thước khối: Theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng ở các

khối u đặc (RECIST- Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) năm

2009 dựa trên các tổn thương đích, đánh giá bằng thăm khám lâm sàng và cácxét nghiệm hình ảnh (siêu âm, CT-scan, nội soi)

* Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ítnhất một đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20mm theo cácphương pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc

* Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thươngnói trên bao gồm các tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo các phương phápthông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc và tổn thương xương,

biểu hiện ở màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, các khối ở bụngkhông thể khẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh

* Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được với tối đa 5 tổnthương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơquan có tổn thương nên có đại diện và cần ghi lại lúc trước điều trị Các tổnthương đích nên chọn dựa trên kích thước và khả năng đo được (bằng hìnhảnh hoặc lâm sàng ) về sau

* Tổn thương không phải đích: Là các tổn thương và vị trí bệnh cònlại, các tổn thương này không cần đo đạc nhưng cần ghi nhận có mặt hoặckhông trong suốt quá trình theo dõi

Bệnh tiến triển

(BTT)

Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích sovới tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trịhoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Bệnh giữ nguyên

(BGN)

Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ để đánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ để đánh giá BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị

Đánh giá các tổn thương không phải đích:

ĐƯHT Biến mất tất cả các tổn thương không phải đích và các

chất chỉ điểm u trở về bình thườngĐƯMP/BGN

Vẫn tồn tại một hoặc nhiều tổn thương không phải đíchhoặc/và các chất chỉ điểm u vẫn cao hơn giới hạn bìnhthường

BTT

xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới hoặc/và các tổnthương không phải đích vốn có trước đó tiến triển rõràng

Đánh giá đáp ứng được tiến hành sau 3-6 đợt hoặc khi có bằng chứngbệnh tiến triển trên lâm sàng hoặc theo chỉ định lâm sàng Tùy từng tìnhhuống lâm sàng cụ thể mà có thái độ xử trí phù hợp như sau:

* Đánh giá thời gian sống thêm:

Sống thêm toàn bộ (OS): là thời gian sống của bệnh nhân trong suốt thờigian nghiên cứu Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ ngày bắt đầu điềutrị đến ngày tử vong hoặc ngày có thông tin cuối Những bệnh nhân không tửvong vào thời điểm phân tích thống kê sẽ được ghi nhận là còn sống

* Đánh giá độc tính tác dụng phụ:

Các độc tính của điều trị được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn của WHO.Phân độ theo mức độ nặng của mỗi độc tính từ độ 0-4 là: bình thường, nhẹ,trung bình, nặng, rất nặng Không phải mỗi độc tính đều có đủ cả 5 mức độ,một số tác dụng phụ được liệt kê ít hơn 5 lựa chọn phân độ độc tính

2.3 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu

Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Karnofsky

100% Không có triệu chứng rõ ràng cửa bệnh nhân, khả năng hoạt

động mạnh90% Khả năng hoạt động bình thường triệu chứng tối thiểu

80% Khả năng hoạt động bình thường nhưng phải có gắng có mặt của

triệu chứng

70% Không có khả năng hoạt động bình thường hoặc làm việc nhưng

cũng tự phục vụ60% Cần có sự giúp đỡ cần thiết hoặc chăm sóc y tế

50% Cần có sự trợ giúp lớn và được chăm sóc y tế thường xuyên

40% Không tự phục vụ tối thiểu cần có sự trợ giúp liên tục và chăm

sóc đặc biệt30% Liệt giường nằm viện nhưng chưa có nguy cơ tử vong

20% Bệnh nặng chăm sóc đặc biệt tại bệnh viện