Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng tái phát tại bệnh viện K

Khi ở giai đoạn muộn UTĐTT các phương pháp điều trị toàn thân như hóa trị, kháng thể đơn dòng, các chất phân tử nhỏ phát huy được vai trò của nó, giúp kiểm soát bệnh, giảm giai đoạn bệnh, đem lại cơ hội điều trị cho nhiều bệnh nhân 3. Hóa chất điều trị UTĐTT giai đoạn muộn và tái phát, các phác đồ có nền tảng Oxaliplatin hoặc Irinotecan tỏ ra hiệu quả. Hai phác đồ hóa chất FOLFOX và FOLFIRI thường được lựa chọn cho giai đoạn này, và được chứng minh là có hiệu quả tương đương theo một số nghiên cứu của nước ngoài 10, 11. Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và phác đồ hóa chất đã điều trị trước đó. Trong một số trường hợp lựa chọn phác đồ FOLFIRI là ưu tiên hàng đầu như nhóm bệnh nhân đã thất bại với Oxaliplatin 11. Gần đây trên thế giới có nhiều nhiên cứu về phác đồ FOLFIRI cho thấy có cải thiện chất lượng cuộc sống và sống thêm 12,13,14,15. Tại bệnh viện K phác đồ FOLFIRI được các bác sỹ lựa chọn ngày càng nhiều, nhưng chưa có nghiên cứu nào về phác đồ này. Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng tái phát tại bệnh viện K với hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT tái phát, di căn. 2. Kết quả điều trị và một số tác dụng phụ của phác đồ FOLFIRI trong điều trị UTĐTT tái phát.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước pháttriển và đang có xu hướng tăng lên tại các nước đang phát triển, là ung thưđứng hàng thứ 3 ở nam và đứng hàng thứ 2 ở nữ, là nguyên nhân chết thứ 4trong các bệnh ung thư Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốctế IARC (Globocan 2012), trên toàn thế giới ước tính mỗi năm có 1360000bệnh nhân mới mắc và 694000 bệnh nhân tử vong vì UTĐTT [1]

Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, ung thư đại trực tràngđứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 6 ở nữ, ước tính mỗi năm số bệnh nhân mớimắc UTĐTT là 8768 và số bệnh nhân chết vì UTĐTT là 5976 với tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi là 11,5/100000 ở nam và 9,0/100000 ở nữ, tỷ lệ nam/nữ là1,28 [1]

Trong những năm gần đây, với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật đã trợgiúp rất nhiều cho việc chẩn đoán và điều trị UTĐTT Việc chẩn đoán sớmhơn cùng với những phương pháp điều trị mới được nghiên cứu và thửnghiệm đã đem lại những kết quả khả quan, làm giảm nguy cơ tử vong, giảm

tỷ lệ tái phát, cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân Điều trị UTĐTTgiai đoạn tại vùng phương pháp chính là phẫu thuật, phẫu thuật cũng chiếmvai trò quan trọng trong điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, giúp làm giảm thểtích u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu, đảm bảo lưu thông tiêu hóa Tuy nhiên,

dù bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ đối mặt vớinguy cơ bệnh tái phát [2] Sự ra đời hóa chất bổ trợ ngày càng phát huy vai tròtrong kiểm soát bệnh, đem lại lợi ích cho bệnh nhân cả về thời gian sống thêmkhông bệnh và toàn bộ, giảm nguy cơ tái phát Xạ trị góp phần nhất địnhtrong một số trường hợp, như với ung thư trực tràng xâm lấn hoặc giảm đau,chống chèn ép [3],[4],[5]

Từ năm 1987, nghiên cứu NSABP C-03 đã chứng minh phác đồ FUFA

có hiệu quả và trở thành phác đồ chuẩn trong điều trị bổ trợ UTĐTT [6],[7].Hiện nay điều trị bổ trợ cho UTĐTT thường dùng các phác đồ hóa chất có

nền tàng 5FU có hoặc không kết hợp với Oxaliplatin như FUFA, FOLFOX,XELOX, 5FU, capecitabin Các phác đồ có Oxaliplatin như FOLFOX,XELOX đã chứng minh được vai trò vượt trội so với phác đồ FUFA nhất làđối với những bệnh nhân ở giai đoạn III [8] Phác đồ hóa chất phối hợp 5 FU,Irinotecan, Calcifolinat (FOLFIRI) được tác giả André T báo cáo lần đầu năm

1999 trong nghiên cứu GERCOR cho thấy có hiệu quả trong điều trị bước haiUTĐTT [9]

Khi ở giai đoạn muộn UTĐTT các phương pháp điều trị toàn thân nhưhóa trị, kháng thể đơn dòng, các chất phân tử nhỏ phát huy được vai trò của

nó, giúp kiểm soát bệnh, giảm giai đoạn bệnh, đem lại cơ hội điều trị chonhiều bệnh nhân [3] Hóa chất điều trị UTĐTT giai đoạn muộn và tái phát,các phác đồ có nền tảng Oxaliplatin hoặc Irinotecan tỏ ra hiệu quả Hai phác

đồ hóa chất FOLFOX và FOLFIRI thường được lựa chọn cho giai đoạn này,

và được chứng minh là có hiệu quả tương đương theo một số nghiên cứu củanước ngoài [10], [11] Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh vàphác đồ hóa chất đã điều trị trước đó Trong một số trường hợp lựa chọn phác

đồ FOLFIRI là ưu tiên hàng đầu như nhóm bệnh nhân đã thất bại vớiOxaliplatin [11] Gần đây trên thế giới có nhiều nhiên cứu về phác đồFOLFIRI cho thấy có cải thiện chất lượng cuộc sống và sống thêm [12],[13],[14],[15] Tại bệnh viện K phác đồ FOLFIRI được các bác sỹ lựa chọn ngàycàng nhiều, nhưng chưa có nghiên cứu nào về phác đồ này

Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng tái

phát tại bệnh viện K" với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT tái phát,

di căn.

2 Kết quả điều trị và một số tác dụng phụ của phác đồ FOLFIRI trong

điều trị UTĐTT tái phát.

Chương 1 TỔNG QUAN

Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, ung thư đại trực tràngđứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 6 ở nữ, ước tính mỗi năm số bệnh nhân mớimắc UTĐTT là 8768 và số bệnh nhân chết vì UTĐTT là 5976 với tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi là 11,5/100000 ở nam và 9,0/100000 ở nữ Tỷ lệ mắc nam/nữ

là 1,28 Theo số liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giaiđoạn 2011-2014 [16], UTĐTT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 2 ở nữ với tỷ lệmắc chuẩn theo tuổi là 19,0/100000 ở nam và 14,7/100000 ở nữ, tỷ lệ mắcnam/nữ 1,24 Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt tới đỉnh cao ở tuổi

65 và giảm dần ở sau tuổi 75 cả 2 giới Như vậy so với những năm trước tỷ lệ

tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh ở cả 2 giới, đặc biệt là ở nữ

7.6 10.1 10.9 14.2 15.2 15.7 17.2 18.4

26.1 30.4 31.4

38.2

Tỷ lệ tử vong

Tỷ lệ mắc

Tỷ lệ mắc/tử vong chuẩn theo tuổi (người/100000)

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và tử vong chuẩn theo tuổi của

UTĐTT trên thế giới [1]

1.1.2 Bệnh sinh

1.1.2.1 Chế độ dinh dưỡng

Chế độ ăn uống nhiều mỡ, ít xơ làm tăng nguy cơ phát triển ung thư đạitrực tràng, do vậy chất xơ được coi là yếu tố giảm nguy cơ ung thư đại trựctràng vì chất xơ làm tăng khối lượng phân, dẫn đến các chất gây ung thư ănvào được pha loãng, bài tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạcruột, ngoài ra một nghiên cứu cho thấy những người sống ở vùng có nguy cơthấp khi chuyển đến vùng có nguy cơ cao, thì tỷ lệ phát triển ung thư đại trựctràng cũng tăng cao (những người Nhật bản di cư đến sống ở Mỹ) [17],[18]

Các vitamin và khoáng chất: Vitamin A, C, E, D và calcium cũng gópphần làm giảm ung thư đại trực tràng Rượu và thuốc lá đã được chứng minh

là có vai trò quan trọng gây ung thư đại trực tràng [18]

1.1.2.2 Yếu tố di truyền

Hội chứng đa polype: Đại trực tràng gia đình (hội chứng FAP): đa polyp làm

tăng nguy cơ phát triển ung thư lên 8 lần, nhất là những polyp có kích thước lớn, bảnchất là do sự biến đổi của gen APC trên nhiễm sắc thể 5q21

Gen sinh ung thư: Các gen liên quan đến quá trình sinh ung thư đại

trực tràng chia làm hai nhóm gồm gen ung thư và gen kháng u

+ Gen ung thư(Oncogenes): Là những gen có nhiệm vụ điều khiển sự

phát triển bình thường của tế bào nhưng khi các gen này bị đột biến sẽ dẫnđến tăng sinh tế bào ruột một cách bất thường gây ung thư

Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras Ras là một loại gensinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, 61, nó mã hoá cho một loại protein

G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào Nhưng khi nó bịđột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân chialiên tục vô độ dẫn đến ung thư Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các utuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến gen raskhi xét nghiệm Bệnh nhân có gen K ras không đột biến (tự nhiên) dự báo cóđáp ứng với kháng thể đơn dòng kháng yếu tố phát triển biểu mô (EGFR)

+ Gen kháng u (Tumor suppressor genes): Các gen kháng u được biết

đến với các chức năng kiểm soát phân bào, ức chế tăng sinh tế bào Tham giasửa chữa ADN bằng cách ngừng chu kỳ tế bào ở G1/S và G2/M, làm cho tếbào không đi vào pha S và M, đủ thời gian sửa chữa các ADN tổn thương,giúp tế bào sống sót và không tiến triển thành ung thư Khi các gen kháng utổn thương, chu kỳ tế bào rối loạn, các ADN bị tổn thương không được sửa

Tế bào biểu mô

1.1.2.3 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng là một bệnh lý phức tạp về mặt di truyền học Cónhiều đột biến gen xảy ra trong quá trình hình thành và phát triển UTĐTT Ngàynay với những tiến bộ vượt bậc của công nghệ phân tử đã giải đáp khá rõ ràng cơchế sinh ung thư Vogelstein đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐTT bắt đầuvới sự đột biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bìnhthường thành biểu mô tăng sản Một trong những tế bào tăng sản sẽ phát triểnthành u tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức thấp Đột biến kế tiếp liênquan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở nhánh ngắn NST số 12 tạo nên utuyến trung gian Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới

sự phát triển u tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối cùng được tìm thấytrong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17 [22]

Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [21]

1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC

1.2.1 Chẩn đoán

Dựa vào khám lâm sàng và các xét nghiệm thăm dò chức năng cận lâm sàng

1.2.1.1 Lâm sàng

Rối loạn đại tiện

Đại tràng phải: ỉa lỏng, phân đen

Đại tràng trái: ỉa táo, phân có máu tươi

Trực tràng: buồn đi ngoài, cảm giác đi ngoài không hết, ỉa nhầy máu,tăng số lần đi ngoài, biến dạng khuôn phân dẹt như lá lúa

Hội chứng tắc và bán tắc ruột

Khi bệnh ở giai đoạn muộn có thể xuất hiện hội chứng bán tắc, hoặc tắcruột cấp

Dấu hiệu toàn thân

Gầy sút cân, thiếu máu mãn tính có chiều hướng kéo dài

1.2.1.2 Cận lâm sàng

Nội soi ống mềm: Có giá trị chẩn đoán cao, thấy được vị trí, hình thái

của khối u, có thể sinh thiết chẩn đoán giải phẫu bệnh [23]

Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung

quanh, tình trạng di căn hạch [24],[25]

Chụp khung đại tràng đối quang kép: Có giá trị trong chẩn đoán ung

thư đại trực tràng kèm theo đa polyp, tuy nhiên với những u có đường kínhnhỏ hơn 1 cm, thường bị bỏ sót

Chụp cắt lớp vi tính và MRI: Cho phép xác định chính xác kích thước,

vị trí khối u và mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng và tổ chức xungquanh, thậm chí còn có thể phát hiện được hạch di căn [26]

Xét nghiệm CEA: Đây là một xét nghiệm chỉ điểm khối u rất có giá trị

trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, di căn và kết quả điều trị

PET: Đây là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan ở trạng thái

động, thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dòng có gắn đồng vị phóng xạ, cóthể phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, các ổ di căn xa còn rất nhỏ [27]

Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá

Bilan sự lan tràn của tổ chức ung thư [3],[22],[25]

1.2.1.3 Giải phẫu bệnh

* Đại thể

Vị trí giải phẫu

Khoảng 60 đến 75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng.Corman M.L nghiên cứu 10 năm 1008 bệnh nhân thấy 43% ung thư ở trựctràng, 25% ở đại tràng sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% ởđại tràng lên [22]

Hình thể ngoài

Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng, mặt u không đều, có thể

chia thành thuỳ, múi Màu sắc u loang lổ, trắng lẫn đỏ tím Mật độ u mủn bở,

dễ rụng vỡ chảy máu Khi u phát triển mạnh có thể hoại tử trung tâm, tạo giả

mạc, lõm xuống tạo ổ loét Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạchhơn các thể khác [22],[28].

Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào

thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn

Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u

rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một “núi lửa” Khối u thể loét gặp

ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào các lớp thành ruột vàtheo chu vi ruột, xâm lấn các cơ quan khác, có tỷ lệ di căn hạch bạch huyếtkèm theo cao hơn [22],[28]

Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai: Tổn thương lan toả, không rõ ranh

giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu,mất bóng Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần.Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theochu vi, nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [28]

U thể chít hẹp, nghẹt: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng

sigma, u nhỏ, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹtkhẩu kính đại tràng, gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thươngnhư vành khăn (napkin - ring) bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm

U thể dưới niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc

phía trên bình thường Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho áctính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [5],[22],[25],[29]

* Vi thể

Phân loại mô bệnh

Hầu hết các ung thư đại trực tràng là ung thư biểu mô tuyến với tỷ lệ từ90% đến 95%, ngoài ra còn một số loại mô học khác

Phân loại mô học ung thư đại trực tràng của Tổ chức y tế thế giới (WHO)

Các khối u biểu mô (Epithelial tumors)

Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet ring cell adenocarcinoma)Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma)

Ung thư biểu mô không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma)Ung thư biểu mô không xếp loại (Unclassified carcinoma)

Các u Carcinoid (Carcinoid tumors)

Khối u ưa muối bạc (Argentaffin)

Khối u không ưa muối bạc (Nonargentaffin)

Các khối u hỗn hợp (Composite)

Các u không biểu mô (Nonepithelial tumors)

Ung thư cơ trơn (Leiomyosarcoma)

U lympho ác (Lymphoid neoplasms)

Các u không xếp loại (Unclassified)

* Độ biệt hóa tế bào

Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơbản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến Được phân thành 4 mức độdựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hoá cao(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa(poorly differentiated), và không biệt hóa (undifferentiated); đồng thời cũngdựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: Độ ác tínhthấp (low-grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade) gồm loại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa

* Phân loại độ biệt hoá

+ Độ 1 (Well differentiated ): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến

+ Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến

Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫnđược xếp loại như ung thư biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy cóMSI-H được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [5],[7],[22],[29]

1.2.1.4 Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng

* Lan rộng của u tại chỗ

Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là mộtyếu tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó

nó sẽ phá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặtthanh mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh

* Di căn hạch vùng

Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quantrọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật

* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết

Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượngbệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn

* Di căn xa theo đường máu

Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến cáccơquan khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa Ung thư đạitrực tràng hay di căn gan (25%), phúc mạc, phổi, não, xương [5],[25],[29]

1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn

1.2.2.1 Xếp loại giai đoạn theo Dukes và Bussey (1958)

- Dukes A: Khối u còn giới hạn ở thành ruột

- Dukes B: Khối u vượt qua lớp thanh mạc vào tới vùng quanh thànhruột nhưng chưa di căn hạch.

- Dukes C: Khối u xâm lấn qua thanh mạc, di căn hạch

- Dukes D: Di căn vào các phủ tạng

Phân loại Dukes cổ điển là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị đánh giátiên lượng [5]

1.2.2.2 Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến

Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giaiđoạn Dukes:

- Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B1: U xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B2: U xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn C1: U chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràngnhưng có di căn hạch

- Giai đoạn C2: U đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch.Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với phân loạiDukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện hơn, đượcnhiều nước ứng dụng vào điều trị ung thư đại trực tràng [5],[17]

1.2.2.3 Phân loại theo T.N.M của tổ chức quốc tế phòng chống ung thư (theo AJCC 2010)

Hệ thống phân loại TNM được Denoix P đề xuất năm 1943, phân chiagiai đoạn ung thư dựa trên 3 yếu tố: Khối u (Tumor), hạch (Node), và di căn(Metastasis) Cách phân loại này tỉ mỉ, phức tạp nhưng có ý nghĩa lớn trongtiên lượng, nghiên cứu ung thư Phân loại TNM theo AJCC phiên bản 7:

- T : U nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: U xâm lấn lớp dưới niêm

T2: U xâm lấn lớp cơ

T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới sát thanh mạc

T4a: U thâm nhiễm bề mặt thanh mạc

T4b U xâm lấn vào tổ chức xung quanh đại trực tràng

- N : Hạch bạch huyết vùng

Nx : Không thể đánh giá được hạch vùng

N0 : Không có di căn vào hạch vùng

M0 : Chưa có di căn xa

M1 : Có di căn xa (di căn gan, phổi, não vv )

M1a: Di căn giới hạn đến 1 cơ quan

M1b: Di căn nhiều hơn 1 cơ quan tổ chức [30]

Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của AJCC-2010

Coller

Tỷ lệ sống trên 5 năm

Giai đoạn IIC T4b N0 M0 B B3

1.2.3 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn muộn

* Tiến triển của UTĐTT

UTĐTT mặc dù được điều trị triệt căn vẫn có nhiều bệnh nhân đối mặtvới nguy cơ tái phát, di căn Tỷ lệ sống thêm 5 năm của UTĐTT phụ thuộcvào nhiều yếu tố, trong đó giai đoạn là yếu tố tiên lượng quan trọng TheoSEER 2014, tỷ lệ sống thêm 5 năm của UTĐTT giai đoạn tại chỗ là 89,8%;giai đoạn tại vùng là 70,5%; giai đoạn di căn chỉ có 12,9% bệnh nhân sốngtrên 5 năm Nguy cơ tái phát của UTĐTT cao trong 2 năn đầu, giảm dần sau 2năm Về vị trí di căn của UTĐTT hay gặp nhất là gan, kế đến là phổi, ngoài racòn gặp các vị trí hạch ổ bụng, phúc mạc, buồng trứng… Nghiên cứuVELOUR là nghiên cứu lớn đa quốc gia trên số lượng bệnh nhân lớn (1226bệnh nhân) UTĐTT di căn cho thấy tỷ lệ di căn gan là 72,6%, di căn phổi là44,7%, di căn hạch là 28,9%; di căn phúc mạc gặp 12,7% [31] Nghiên cứuGERCOR trên UTĐTT giai đoạn muộn cũng có tỷ lệ di căn gan là 81,4% và

di căn phổi là 29,7% [11] Các nghiên cứu trong nước trong thời gian gần đâycũng cho thấy các vị trí di căn thường gặp là gan, phổi, hạch ổ bụng Nghiêncứu của Nguyễn Thu Hương (2008) trên UTĐTT giai đoạn muộn cho thấy tỷ

lệ di căn gan là 44,2% di căn phổi là 29,4% [32] Nghiên cứu của Nguyễn ThịKim Anh cũng cho thấy di căn gan là hay gặp nhất với 49,3%; di căn phổi gặp14,9% [33]

* Đặc điểm lâm sàng của UTĐTT giai đoạn muộn

- Toàn trạng (PS): Toàn trạng của bệnh nhân thường bị ảnh hưởng Bệnhnhân thường có chỉ số toàn trạng kém hơn giai đoạn sớm do bệnh tiến triển gâynên, cũng có thể do tác dụng phụ của các phương pháp điều trị trước

- Hội chứng thiếu máu: Hay gặp do suy dinh dưỡng, do chảy máu mạntính hoặc do tác dụng phụ của các phương pháp điều trị trước

- Triệu chứng đau: Bệnh nhân cũng thường có triệu chứng đau,nguyên nhân đau thường do u chèn ép, do di căn, xâm lấn của u Vị trí đauthường gặp là đau bụng, hoặc tại cơ quan có di căn Mức độ đau có thể từnhẹ đến nặng

- Triệu chứng của u di căn: Ttrên lâm sàng có thể sờ thấy khối u tái phát

di căn tại ổ bụng hoặc hạch ngoại vi, hay nơi khác

- Các triệu chứng trên tiêu hóa:

+ Đau bụng là triệu chứng thường gặp của UTĐTT giai đoạn muộn,mức độ đau có thể từ nhẹ đến nặng, vị trí đau phổ biến gặp vùng hạ vị, quanhrốn, hạ sườn phải Nguyên nhân đau thường do u tái phát di căn, chèn ép gâyđau, cũng có thể do biến chứng của các điều trị từ trước (như tắc ruột sauphẫu thuật)

+ Rối loạn đại tiện: Đi ngoài phân lỏng, có nhầy máu, hoặc táo bón, hộichứng giả lỵ

+ Triệu chứng trên gan mật: Ăn kém suy giảm chức năng gan, tắc mật

có thể gặp ở bệnh nhân di căn gan

- Triệu chứng hô hấp: Ho, khó thở, đau ngực ở bệnh nhân di căn phổi

- Đau xương, gãy xương, xẹp đốt sống ở bệnh nhân có di căn xương

- Triệu chứng thần kinh: Đau đầu, liệt chi, mắt nhìn mờ có thể gặp ởbệnh nhân di căn não

Do đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn tiến triển rấtphong phú, biểu hiện đa dạng đòi hỏi thầy thuốc cần phải thăm khám cẩn thận,

tỷ mỉ, đánh giá đầy đủ các cơ quan bộ phận, chức năng gan, thận, hô hấp, tuầnhoàn… nhằm đưa ra phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân [34]

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

Đặc điểm của tổ chức ung thư là phát triển xâm lấn rất mạnh vào tổchức xung quanh, và di căn xa, do vậy việc điều trị cũng đòi hỏi phải kết hợpnhiều phương pháp như phẫu thuật, tia xạ có tác dụng kiểm soát tại chỗ, hoáchất vừa có tác dụng tại chỗ, lại có khả năng kiểm soát sự di căn xa

1.3.1 Phẫu thuật

1.3.1.1 Đại tràng

* Phẫu thuật triệt căn

Các phẫu thuật được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt mục đích lấy bỏtriệt để khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể cả các khối di căn, nếu có

 Cắt đại tràng phải: Được chỉ định cho ung thư đại tràng từ manh tràng

đến góc gan

 Cắt đại tràng trái: Chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại

tràng sigma

 Phẫu thuật Hartmann: Là phẫu thuật cắt u đại tràng sigma, đóng kín

đầu ruột dưới, đưa đầu trên làm hậu môn nhân tạo tận, nối ruột có thểđược thực hiện ở lần phẫu thuật sau Phẫu thuật áp dụng với ung thư ởđại tràng sigma hoặc phần cao trực tràng

 Cắt đoạn đại tràng sigma-trực tràng: Áp dụng cho ung thư ở đoạn cuối

của đại tràng sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng

 Cắt toàn bộ đại tràng: Chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở cả

đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều ở polip ởcác phần khác của đại tràng, nhất là Bệnh polip tuyến gia đình-FAP

 Cắt đại tràng mở rộng: Là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại

tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấnrộng của u hoặc di căn xa [2]

Phẫu thuật tạm thời

Là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu chứng, biến chứng hoặchậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt để được các khối ung thư đó

- Cắt u không triệt để: Đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại

bỏ các biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, cháy máu, thủng u, mà không

có khả năng cắt khối di căn

- Hậu môn nhân tạo: Năm 1710-1783, Littres A.S., Pillore L.G.,

Dubois J lần lượt thực hiện mở thông đại tràng Đây là phẫu thuật nhằm chủđộng làm thoát phân và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đạitràng gây tắc hoặc có nguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ

- Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng

cách nối hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo

đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, khi các khối u gây tắc ruột mà không

có khả năng cắt bỏ [2],[5]

1.3.1.2 Trực tràng

* Phẫu thuật triệt căn

 Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng qua đường bụng: Chủ yếu áp dụng cho

các ung thư trực tràng cao và trung bình, khối u sẽ được cắt gọn cùngvới hạch thành một khối, sau đó đại tràng sẽ được kéo xuống nối ngayvới phần trực tràng còn lại tận-tận

 Phẫu thuật Park: Đây là phẫu thuật nhằm bảo tồn cơ tròn áp dụng cho

một số ung thư trực tràng thấp Cắt trực tràng dưới khối u ít nhất 2 cm,bóc tách niêm mạc còn lại từ bờ răng lược, hạ đại tràng xuống khâu nốivào hậu môn

 Phẫu thuật cắt cụt đường bụng - tầng sinh môn (Miles): Đây là một

phẫu thuật lớn, cắt rộng u và nạo vét hạch, thậm chí khi u xâm lấn tổchức xung quanh, có thể lấy rộng các tạng thành một khối

 Phẫu thuật lấy qua đường hậu môn: Chỉ áp dụng cho ung thư giai đoạn

còn sớm, tránh những thương tổn lớn cho bệnh nhân

* Phẫu thuật tạm thời

Đối với các ung thư trực tràng xâm lấn lan rộng không còn khả nãng lấy

bỏ triệt để, tiến hành làm hậu môn nhân tạo tại hố chậu trái giải quyết lưu thông[2],[5]

1.3.2 Điều trị tia xạ

Chỉ áp dụng trong một số trường hợp ung thư trực tràng thấp

1.3.2.3 Tia xạ triệu chứng: Giảm đau, chống chèn ép, chảy máu [4],[5].

1.3.3 Điều trị hóa chất

1.3.3.1 Lịch sử điều trị hoá chất trong ung thư đại trực tràng

Năm 1950 trên thế giới người ta bắt đầu các thử nghiệm đơn hoá chấttrong ung thư đại trực tràng, hoá chất sử dụng là thiotepa và fluoropyrimidines, 5

FU và floxuridine cho kết quả cải thiện thời gian sống thêm Cho đến năm

1970 người ta bắt đầu tiến hành các thử nghiệm kết hợp đơn hoá chất trongđiều trị, và phối hợp giữa hoá chất và các biện pháp miễn dịch, cho kết quảkhả quan hơn so với sử dụng đơn hoá chất Thử nghiệm đầu tiên được tiếnhành là kết hợp 5-FU, và semustine, vincristin, nhưng kết quả cho thấy không

có sự cải thiện về thời gian sống thêm giữa nhóm được điều trị và nhóm phẫuthuật đơn thuần [5],[35]

Năm 1989, Moertel đã công bố phác đồ 5FU kết hợp levamisol cho kếtquả tăng thời gian sống thêm cao hơn so với chỉ phẫu thuật đơn thuần, đối vớibệnh nhân giai đoạn III, kết quả theo dõi sống thêm 5 năm ở nhóm điều trị hỗtrợ tỷ lệ tái phát giảm 40%, tỷ lệ chết giảm 33% [35]

Năm 1995, nhóm IMPACT đã công bố phác đồ FUFA trong điều trị bổtrợ, làm tăng thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng,giảm tỷ lệ tái phát 35%, giảm tỷ lệ tử vong 22% [36]

Năm 2005, thử nghiệm X-act đã công bố sử dụng xeloda (fluoropyrimidine

đường uống là tiền chất của 5FU), trong ung thư đại trực tràng sau mổ cho kếtquả tương tự như phác đồ FUFA [37].

Năm 2004-2009, thử nghiệm MOSAIC đã công bố khi thêm oxaliplatinvào phác đồ FUFA, cho kết quả cải thiện hơn về thời gian sống thêm so vớiphác đồ FUFA, trong UTĐTT giai đoạn III sau phẫu thuật [8]

Nghiên cứu pha III của EORTC đã đưa ra kết luận: Hóa trị trước và sauphẫu thuật với UTĐTT di căn gan cắt được kéo dài thời gian không bệnh tiếntriển so với phẫu thuật đơn thuần (42,4% so với 33,2%), ít độc tính và không

có độc tính độ 4 [38]

Nghiên cứu V-303 Study Group so sánh hiệu quả của phác đồ FOLFIRI

so với phác đồ FUFA trong điều trị bước 1 UTĐTT di căn chỉ ra rằng: Phác đồFOLFIRI làm tăng tỉ lệ đáp ứng (41% so với 23%), Tăng thời gian sống thêmtoàn bộ từ 14,1 tháng lên 17,4 tháng ở nhóm điều trị với FOLFIRI [39]

Điều trị hoá chất trong ung thư đại trực tràng hiện nay bao gồm:

Điều trị bổ trợ: Áp dụng cho ung thư đại trực tràng giai đoạn II kèm

yếu tố nguy cơ cao, giai đoạn III sau khi đã được phẫu thuật triệt căn

Điều trị triệu chứng: Áp dụng cho các bệnh nhân không còn khả năng

phẫu thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chốngchèn ép, chảy máu, cải thiện các dấu hiệu chủ quan

Điều trị tại chỗ (truyền hoá chất tĩnh mạch cửa): Gan là vị trí di căn

phổ biến nhất trong ung thư đại trực tràng, việc truyền hoá chất tĩnh mạch cửa

là biện pháp can thiệp tại chỗ [29]

G 2

1.3.3.2 Cơ chế tác dụng của hoá chất

Sơ đồ 1.2: Thuốc hoá chất tác động lên các phase của chu kỳ tế bào

1.3.3.3 Phác đồ điều trị ung thư đại trực tràng

* Phác đồ FUFA:

Cho tới nay phác đồ FUFA được coi là một phác đồ chủ yếu trong điềutrị bổ trợ và triệu chứng ung thư đại trực tràng

5FU 425 mg/m2 da /ngày TM ngày 1-5

Leucovorin 20-200 mg/ m2 da/ngày TM ngày 1-5

Chu kỳ 28 ngày, điều trị trong 6 tháng, leucovorin được dùng trước 5FU

Phác đồ 5FU đơn thuần:

Chỉ định cho điều trị triệu chứng ung thư đại trực tràng

5FU 500 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5

Chu kỳ 28 ngày, điều trị 6 đợt

G2

G1

M S

Phác đồ 5FU+levamisol: Chỉ định cho điều trị bổ trợ ung thư đại trực tràng.

5FU 450 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5 sau đó 5FU 450 mg/m2 hàngtuần, trong 48 tuần bắt đầu từ ngày 29

Levamisol 50 mg uống, ngày 1-3 , chu kỳ 2 tuần, trong 52 tuần

Phác đồ FOLFOX4: Chỉ định trong điều trị bổ trợ ung thư đại trực tràng và

đoạn muộn

Oxaliplatin 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

Folinic acid 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2

5FU 400 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2

5FU 600 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2 (22 giờ)

Irinotecan 180 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 15

Folinic acid 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16

5FU 400 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16

5FU 600 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 (22 giờ)Chu kỳ 28 ngày

1.3.3.4 Dược động học một số hoá chất

* 5 Fluorouracil (5FU)

Dược động học của 5FU: 5FU thuộc nhóm thuốc chống chuyển hoá, cóthời gian bán huỷ 10 phút, nó tác động vào phase S (synthesis) của chu kỳ tếbào, qua đó ngăn cản sự tổng hợp AND, ARN

Acid folinic

Tetrahydrofolate

Thymidylate synthase

5FU

Ngăn cản tổng hợp enzym Ngăn cản tổng hợp DNA

Cơ chế hoạt động: Thuốc ức chế sự hoạt động của các enzym tổng hợptrong tế bào, là một tiền chất, nó được đưa vào trong quá trình chuyến hoá tíchcực khác nhau, sau đó được gắn với enzym thymidylate synthase, làm ngăncản sự tổng hợp thymidine DNA, RNA, ngoài ra khi dùng acid folinic cùngvới 5 FU, nó sẽ làm tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylate synthase,dẫn đến làm tăng hiệu quả của 5FU

Tác dụng ngoại ý: Hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạdày, dụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng

Sơ đồ 1.3: Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU

* Irinotecan

Hình 1.1 Công thức hóa học của Irinotecan

Cơ chế tác động: Irinotecan là một dẫn xuất bán tổng hợp của cây

camtothecin acuminata Đây là một thuốc chống ung thư có tác dụng ngăn cản

sự hoạt động của men DNA topoisomerase I, sự ức chế DNA topoisomerase Igây tổn thương trên sợi DNA làm phong tỏa sự chia đôi của DNA do vậy mà

nó ảnh hưởng đến quá trình phân bào Bên cạnh hoạt tính chống ung thư nócòn ức chế men cholinesterase (gây nên hội chứng cholinergic cấp)

Dược động học:

- Hấp thu: Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt 7,7 mcg/ml sau khitruyền tĩnh mạch liều 350 mg/m2 trong 30 phút

- Thời gian bán hủy trung bình trong huyết thanh là 16,9 giờ

- Thể tích phân bố: 157 l/m2

- Thanh thải toàn thân: 15 l/h/m2, không thay đổi giữa các chu kỳ

- Thải qua nước tiểu (19,9% sau 24 giờ đầu)

- Chuyển hóa ở gan, chất chuyển hóa chính có hoạt tính là SN-38

Đặc tính dược động học Irinotecan không thay đổi khi dùng chung với 5-FU.

Tác dụng phụ của Irinotecan: Buồn nôn, nôn, hạ bạch cầu, thiếu

máu, rụng tóc, ỉa chảy, chán ăn, sốt, hội chứng cholinergic

1.3.4 Điều trị UTĐTT giai đoạn muộn

1.3.4.1 Vai trò của phẫu thuật

Đối với UTĐTT giai đoạn tiến triển, vai trò của phẫu thuật không còn

là phương pháp chính, chỉ định phẫu thuật trong một số trường hợp như: Giảiquyết tắc ruột, lập lại lưu thông tiêu hóa, làm hậu môn nhân tạo, giảm triệuchứng, giảm thể tích u, lấy bỏ u nguyên phát và khối di căn tạo điều kiện chocác phương pháp điều trị toàn thân Trong một số trường hợp UTĐTT di cănđơn ổ điều trị phẫu thuật triệt căn có thể đặt ra khi phối hợp với các phươngpháp điều trị toàn thân như UTĐTT tràng di căn đơn ổ [40]

1.3.4.2 Vai trò của tia xạ

Tia xạ ít có vai trò trong điều trị UTĐTT giai đoạn tiến triển Một sốtrường hợp có chỉ định tia xạ như chống chèn ép, giảm đau xương [41]

1.3.4.3 Vai trò của các phương pháp điều trị toàn thân

* Lựa chọn phác đồ hóa chất chất cho UTĐTT giai đoạn muộn

UTĐTT giai đoạn tái phát, tiến triển các phương pháp điều trị toàn thânđóng vai trò quan trọng Lựa chọn phác đồ phù hợp mang lại hiệu quả cũngnhư chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Ở giai đoạn này các phác đồ đa hóachất có hoặc không phối hợp với kháng thể đơn dòng là sự lựa chọn hàng đầukhi thể trạng bệnh nhân còn tốt, mục đích điều trị kéo dài sống thêm Đối vớibệnh nhân thể trạng kém, mục đích điều trị là giảm triệu chứng thì các phác

đồ đơn hóa chất cũng hay đuọc lựa chọn Đối với phác đồ đa hóa chất, cácphác đồ có nền tảng Oxaliplatin và Irinotecan thường được dùng Hai phác đồhóa chất được lựa chọn nhiều nhất là FOLFOX 4 hoặc FOFIRI Các nghiên

cứu đều chứng minh hiệu quả của 2 phác đồ này là tương đương Nghiên cứuGERCOR so sánh giữa phác đồ FOLFOX 4 và FOFIRI trong điều trị UTĐTTtiến triển chỉ ra rằng ở điều trị bước 1 FOLFIRI tỏ ra hiệu quả hơn với thờigian sống thêm toàn bộ 21,5 tháng so với 16,2 tháng ở nhóm điều trịFOLFOX 4, tỷ lệ đáp ứng ở hai nhóm là như nhau, có phần cao hơn ở nhómđiều trị FOFIRI (56% so với 51%) Tuy nhiên nghiên cứu này cũng chỉ rarằng không có lợi ích về sống thêm cũng như tỷ lệ đáp ứng ở điều trị bướchai với Oxaliplatin sau khi đã điều trị bước một với Irinotecan

Vì vậy phác đồ FOLFIRI được lựa chọn trong các trường hợp sau:UTĐTT tái phát sau khi thất bại với phác đồ có Oxaliplatin, điều trị bước 1UTĐTT tiến triển, di căn [36] Trong những năm gần đây các nhiên cứu vềcác thuốc điều trị đích như bevaccizumab, cetuximab kết hợp với các phác đồtrên cũng đem lại những kết quả khả quan [42],[43],[44],[45]

* Vai trò của phác đồ FOLFIRI

Phác đồ hóa chất FOLFIRI được tác giả André T báo cáo lần đầu năm

1999 trong nghiên cứu GERCOR cho thấy có hiệu quả trong điều trị bước haiUTĐTT [9] Gần đây có nhiều nghiên cứu về phác đồ FOLFIRI trong điều trịbước 2 UTĐTT sau khi thất bại với phác đồ có oxalipaltin cho thấy tỉ lệ đápứng vào khoảng 9,8- 20,1%, thời gian sống thêm không bệnh từ 2,5 – 6,7tháng, thời gian sống còn toàn bộ dao động từ 8 -14 tháng Một nghiên cứulớn, đa trung tâm mang tên OPTIMOX1 [15] của nhóm tác giả F.C Bidard, C.Tournigand, T Andre´, M Mabro và cộng sự được công bố năm 2008.Nghiên cứu tiến hành trên 342 bệnh nhân được điều trị với các phácFOLFIRI-1, FOLFIRI-3 và các phác đồ có nền tảng Irinotecan khác sau khi

đã thất bại với Oxaliplatin Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng trung bình là10,3%, thời gian sống thêm không tiến triển là 3,0 tháng, thời gian sống còntoàn bộ là 9,3 tháng Tác dụng phụ thường gặp là hạ bạch cầu gặp trên 37%,

tiêu chảy 23% số bệnh nhân [15] Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả JaeHyun Kim và cộng sự tiến hành tại Hàn Quốc được báo cáo tháng 1 năm

2014 Nghiên cứu này tiến hành trên nhóm bệnh nhân UTĐTT tái phát sau khi

đã điều trị với phác đồ có oxaliplatin, gồm 54 bệnh nhân được điều trị vớiphác đồ FOLFIRI Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 9,3%, thờigian sống thêm toàn bộ là 8,9 tháng, thời gian sống thêm không tiến triểntrung bình là 4,33 tháng, tác dụng phụ hay gặp nhất là hạ bạch cầu hạt (độ 3

và 4 gặp trên 62,9% bệnh nhân) [12],[15] Phác đồ FOLFIRI được so sánh vớiphác đồ FOLFOX khi điều trị UTĐTT giai đoạn muộn trong nghiên cứu củatác giả Giuseppe Colucci và CS (năm 2005), cho thấy tỷ lệ đáp ứng của haiphác đồ là tương đương (31% so với 34%) và thời gian sống thêm toàn bộtương đương (14 tháng so với 15 tháng) [10]

So sánh giữa các phác đồ có nền tảng Irinotecan với nhau cũng đượcnhiều nghiên cứu đề cập đến Nghiên cứu của HORG so sánh hai phác đồFOLFIRI và FOLFOXIRI khi điều trị cho UTĐTT giai đoạn muộn cho thấykhông có sự khác biệt về sống thêm toàn bộ và sông thêm không tiến triểngiữa hai phác đồ này (OS là 19,5 so với 21,5; PFS là 6,9 so với 8,4), độc tínhcao hơn ở nhóm FOLFOXIRI [46]

1.3.4.4 Liệu pháp nhắm trúng đích

Điều trị nhắm trúng đích được chứng minh là có hiệu quả trong điều trịUTĐTT giai đoạn muộn, làm tăng tỷ lệ đáp ứng khi phối hợp với các phác đồhóa chất, tăng thời gian sống thêm, cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnhnhân Một số kháng thể đơn dòng được thử nghiệm và chứng minh được hiệuquả trong những năm gần đây:

* Cetuximab (Erbitux)

Cetuximab là kháng thể đơn dòng chống thụ thể yếu tố phát triển biểubì (EGFR) EGFR có mặt trên bề mặt của một số tế bào u, thường bộc lộ quámức ở các tế bào ung thư biểu mô đại trực tràng, phổi, đầu cổ EGFR đóngvai trò quan trọng trong điều hòa sự phát triển tế bào, khả năng di căn và làmgiảm thời gian sống của bệnh nhân Khi kháng thể gắn với các thụ thể này sẽlàm ức chế tế bào phát triển và chết theo chương trình Trên lâm sàng,cetuximab được sử dụng điều trị UTĐTT căn có Kras tự nhiên (không độtbiến) cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 10,8% khi dùng đơn độc và 22,9% khi phốihợp với Irinotecan Nghiên cứu EMR 62 202-013 bao gồm những bệnh nhânung thư đại-trực tràng di căn mà trước đó chưa được điều trị tình trạng di căn.Nghiên cứu so sánh giữa sự phối hợp cetuximab và FOLFIRI (599 bệnh nhân)

và chỉ dùng hóa trị đơn thuần với phác đồ FOLFIRI (599 bệnh nhân) Tỷ lệbệnh nhân có khối u type KRAS tự nhiên từ quần thể thử nghiệm chung là63% Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ và thời giansống thêm không tiến triển trong nhóm được điều trị bằng phác đồ Cetuximab+ FOLFIRI lần lượt là 23,5 và 9,9 tháng so với 20,0 và 8,4 tháng trong nhómbệnh nhân chỉ được điều trị bằng hó chất phác đồ FOLFIRI (sự khác biệt có ýnghĩa thống kê với p < 0,05) [47]

* Bevacizumab (Avastin)

Bevacizuman là một kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọnlọc với và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạchmáu người (VEGF) Bevacizumab ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thểcủa nó (Flt-1 và KDR) trên bề mặt tế bào nội mạc Sự trung hoà hoạt tính sinhhọc của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy ức chế sự tăng trưởngcủa khối u

Trong những năm gần đây thuốc được thử nghiệm trong điều trịUTĐTT di căn, và đã chứng minh là có hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm

và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Nghiên cứu AVF2107g là thử nghiệmlâm sàng pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằmđánh giá phối hợp Avastin với IFL trong điều trị bước đầu cho ung thư đạitràng hoặc trực tràng di căn Kết quả nghiên cứu cho thấy sử dụng Avastincùng với IFL làm tăng có ý nghĩa thống kê sống thêm toàn bộ, sống khôngbệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (thời gian sống thêm toàn bộ từ 15,6lên 20,3 tháng, tăng thời gian sống thêm không tiến triển từ 6,2 lên 10,6tháng) [44],[45]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm 48 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTĐTT giai đoạntái phát, tiến triển được điều trị hóa chất bước hai bằng phác đồ FOLFIRI tạibệnh viện K từ tháng 1/2008 đến tháng 8/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Được chẩn đoán xác định là: Ung thư đại tràng hoặc ung thư trựctràng tái phát, tiến triển không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn

- Đã từng được điều trị trước đó với phác đồ có Oxaliplatin (Folfox,Xelox)

- Giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tuyến

- Có tổn thương đo được bằng các phương pháp thăm khám cận lâm sàng

- Thể trạng chung tốt PS 0-2

- Chức năng gan, thận còn tốt

- Không có bệnh mạn tính trầm trọng đe dọa đến tính mạng trong thờigian tiến hành nghiên cứu

- Bệnh nhân được điều trị với phác đồ hóa chất FOLFIRI ít nhất 3 chu kỳ

- Bệnh nhân đồng ý tham gia theo dõi

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Thể trạng bệnh nhân không xấu PS > 2

- Có bệnh nặng phối hợp đe dọa tính mạng

- Bệnh nhân có ung thư thứ hai

- BN có dấu hiệu bán tắc hoặc tác ruột

- Đã từng được điều trị với phác đồ có Irinotecan dưới 6 tháng trước

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Hồ sơ bệnh án bị thất lạc

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

* Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu có theo dõi dọc.

* Cỡ mẫu nghiên cứu:

Cỡ mẫu được tính theo công thức ước lượng theo một tỷ lệ:

Trong đó :

n: cỡ mẫuP: tỷ lệ đáp ứng với phác đồ tương tự lấy từ nghiên cứu khác(p= 0,093) [12]

α : mức ý nghĩa thống kê (α = 0,05)Δ: Khoảng sai lệch mong muốn (Δ = 0,083)Z: Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 (Z = 1,96)Chúng tôi lấy cỡ mẫu là 48 bệnh nhân

2.2.2 Thu thập thông tin

Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trênthông tin thu thập từ hồ sơ bệnh án lưu trữ tại bệnh viện K

Theo dõi tái phát, thời gian sống thêm qua khám lại định kỳ tại phòngkhám chuyên khoa của Bệnh viện K Những bệnh nhân không đến khám lại

sẽ được theo dõi, thu thập thông tin qua điện thoại hoặc gửi thư

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH

2.3.1 Thu thập thông tin về lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị

Qua bệnh án lưu trữ thu thập các thông tin về:

- Vị trí u nguyên phát: đại tràng, trực tràng.

- Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô nhầy, độ biệt hóa

- Thời điểm tái phát (tính từ khi kết thúc phác đồ điều trị trước): < 6tháng, ≥ 6 tháng

* Các điều trị trước:

- Phác đồ điều trị trước đó: FUFA, FOLFOX, XELOX

- Số phác đồ đã điều trị

* Triệu chứng lâm sàng trước điều trị và sau điều trị:

- Đau: Theo bảng đánh giá đau của WHO, vị trí đau

- Hạch ngoại vi: Vị trí, kích thước

- Tình trạng u bụng: Kích thước, số lượng

- Các triệu chứng hô hấp: Đau ngực, ho, khó thở

* Cận lâm sàng trước điều trị:

Ghi nhận thông tin về:

- Chỉ số sinh hóa, huyết học: Số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu,AST/ALT, creatinin, nồng độ CEA

- Siêu âm ổ bụng: Đánh giá kích thước số lượng vị trí u bụng, nhân di cănổ bụng

- Chụp CT Scanner ổ bụng, tiểu khung: Đánh giá kích thước số lượng utái phát, u di căn, hạch di căn ổ bụng, tiểu khung

- X quang phổi, chụp cắt lớp phổi: Đánh giá kích tình trạng di căn phổi nếu có

- CT Scanner lồng ngực: Đánh giá tổn thương di căn phổi về số lượng,kích thước.

2.3.2 Phác đồ hóa chất điều trị

- Phác đồ FOLFIRI:

+ Irinotecan 180 mg/m² truyền TM trong 90 phút ngày 1, 15

+ Calcium Folinat 200mg/m² truyền TM ngày 1, 2, 15, 16

+ 5FU 400 mg/m² bolus TM ngày 1, 2, 15, 16

+ 5FU 600 mg/m² Truyền TM trong 22 giờ ngày 1, 2, 15, 16

Chu kỳ 28 ngày

Trong mỗi đợt điều trị bệnh nhân được điều trị dự phòng nôn bằng các thuốcchống nôn, dự phòng hội chứng Cholinergic cấp bằng atropin

- Số phác đồ hóa chất điều trị

- Liều hóa chất: < 85% liều chuẩn, 85 – 100% liều chuẩn, 100% liều chuẩn

2.3.3 Đánh giá kết qủa điều trị

Thời điểm đánh giá: Sau 3 đợt hóa chất, sau 6 đợt hóa chất Đánh giá tácdụng phụ sau mỗi đợt điều trị Thông tin được thu thập qua bệnh án lưu trữ

* Lâm sàng, cận lâm sàng sau 3 và 6 đợt điều trị:

- Lâm sàng: PS, tình trạng đau, triệu chứng hô hấp, hạch ngoại vi qua 3,

6 đợt điều trị

- Cận lâm sàng: Đánh giá theo tiêu chuẩn RECITS về sự thay đổi kíchthước tổn thương di căn trên CT Scanner, siêu âm ổ bụng tiểu khung, Xquang, CT Scanner ngực

* Đánh giá đáp ứng hóa chất:

- Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng 1 phần, bệnh giữ nguyên, bệnh tiếntriển qua 3 và 6 đợt điều trị, lợi ích lâm sàng

- Sự liên quan của một số yếu tố đến đáp ứng: Tuổi, giới, PS, vị trí unguyên phát, mô bệnh học, vị trí di căn, thời gian tái phát.

* Đánh giá sống thêm:

- Sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không tiến triển (PFS)

- Sự liên quan của một số yếu tố đến sống thêm: Tuổi, giới, PS, tình trạngđáp ứng, vị trí u nguyên phát, mô bệnh học, vị trí di căn, thời gian tái phát

* Đánh giá tác dụng phụ:

Ghi nhận sau mỗi đợt điều trị theo tiêu chuẩn của WHO.

- Tác dụng phụ trên huyết học, sinh hóa: Hạ bạch cầu, thiếu máu, giảm

tiểu cầu, AST/ALT, Creatinin

- Tác dụng phụ ngoài huyết học: Nôn, buồn nôn, tiêu chảy, rụng tóc

2.3.4 Các tiêu chuẩn, chỉ số áp dụng trong nghiên cứu

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo WHO (PS)

0 Hoạt động tích cực, có thể thực hiện mọi công việc không cần

cố gắng

1 Cố gắng trong những công việc nặng nhọc, nhưng có thể đi lại

được và thực hiện những công việc nhẹ

2 Đi lại và có khả năng tự phục vụ > 50% thời gian thức, nhưng

không thể thực hiện được công việc

3 Khả năng tự phục vụ giới hạn, nằm trên giường > 50% thời

gian thức

4 Mất khả năng hoàn toàn, không thể tự phục vụ bản thân, nằm

trên giường toàn bộ thời gian

Bảng 2.2: Thang điểm đau của WHO

> 10lần/ngày

lần/ngày

4-6lần/ngày

7-9lần/ngày

>10lần/ngày

Rụng tóc Không

rụng Rụng nhẹ

Rụng gầnhết Rụng hết Rụng hết

Viêm

Nổi ban,trợt, đau,loét nhẹ

Nổi ban,đau, loét

có thể ănđược

Nổi ban,phù nềkhông thể

ăn được

Cần nuôidưỡngngoàiđường tiêuhóa

5,1-20 lần BT

> 20 lần BT

Creatinine BT < 1,5

lần BT

1,5-3 lần BT

3,1-6 lần BT

> 6 lần BT

Bảng 2.4 Đánh giá đáp ứng theo RECIST

Toàn phần Tổn thương đích biến mất hoàn toàn

Một phần Giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn

thương đích so với tổng đường kính của các tổn thươngban đầu.

Bệnh giữ nguyên Không đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng

không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổngđường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.Bệnh tiến triển Tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất các tổn

thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấpnhất được ghi nhận từ lúc bắt dầu điều trị

* Phương pháp đánh giá sống thêm

- Sau khi khi kết thúc điều trị, tất cả bệnh nhân được hẹn đến khámđịnh kỳ 3 tháng/lần tại phòng khám bệnh viện K để đánh giá lâm sàng, cậnlâm sàng, đồng thời đánh giá tác dụng phụ sau điều trị, kết quả khám lại đượcghi vào sổ y bạ Chúng tôi thu thập thông tin sau điều trị của bệnh nhân bằngphỏng vấn qua điện thoại hoặc gửi thư

- Thời điểm gốc của nghiên cứu thống nhất tính từ ngày bắt đầu điều trị

- Ngày kết thúc nghiên cứu: 31/8/2014

- Thời gia sống thêm toàn bộ: Tính từ thời điểm gốc của nghiên cứu đếnthời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày bệnh nhân tử vong do bệnh, ngày mất theodõi, ngày khám bệnh cuối cùng sau đó không còn thông tin nào khác)

- Thời gian sống thêm không tiến triển (áp dụng với những bệnh nhân

có đáp ứng toàn bộ, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên): Tính từ thời điểmgốc của nghiên cứu đến khi bệnh tiến triển, tái phát

- Thời gian sống thêm không bệnh (áp dụng với bệnh nhân có đáp ứngtoàn bộ): Tính từ thời điểm gốc của nghiên cứu đến khi bệnh tái phát

2.3.5 Phân tích và sử lý số liệu

- Các thông tin thu thập được mã hóa và xử lý số liệu trên máy tính cánhân bằng phần mềm SPSS 16.0.

- Phân tích sống thêm bằng ước lượng xác suất xuất hiện của các sựkiện theo Kaplan Meier Dùng test log-rank để đánh giá sự khác biệt giữa cácđường cong ước tính thời gian sống thêm sau điều trị

- Các thuật toán thống kê:

+ Mô tả trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

+ Kiểm định so sánh:

 Đối với biến định tính: Dùng test χ² để kiểm định ý nghĩa thống

kê khi so sánh các tỷ lệ, trong trường hợp giá trị lý thuyết nhỏ thìdùng test χ² với hiệu chính Fisher, mức ý nghĩa thống kê P < 0,05

 T- Student để so sánh trung bình (p<0,05)

 Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu tố liên quan bằng kiểm định Log-rank

2.4 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Rủi ro và nguy cơ của nghiên cứu: Không có nguy cơ và rủi ro chobệnh nhân khi tham gia nghiên cứu này

- Lợi ích mà nghiên cứu mang lại: Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia theodõi, cung cấp thông tin cho nghiên cứu sẽ có cơ hội phát hiện sớm tình trạngbệnh tái phát, tiến triển, được tư vấn phương pháp điều trị thích hợp

- Tính tự nguyện: Nghiên cứu này là hoàn toàn mang tính tự nguyện vàchỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị (cuộc sống), không nhằmmục đích nào khác Những bệnh nhân hội đủ tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được giảithích chi tiết về nghiên cứu, những bệnh nhân nhất trí tham gia nghiên cứu sẽđược yêu cầu ký tên vào phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu

Mục Tiêu

2

Mục tiêu 1 Bệnh nhân UTĐTT tái phát, tiến triểnThu thập thông tin về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

Điều trị bằng phác đồ FOLFIRI

Đánh giá đáp ứng

Đánh giá tác dụng phụKhông đáp ứng

Đánh giá đáp ứng

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

Biểu đồ 3.1: Phân loại bệnh nhân theo giới và nhóm tuổi

Nhận xét:

- Tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu là 48, có 27 bệnh nhân namchiếm 56,2% và 21 bệnh nhân nữ chiếm 43,8% Tỷ lệ nam/nữ là 1,29

- Tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu trải tương đối đều trong nhóm

từ 40-70 Tỷ lệ bệnh nhân trên 50 tuổi là 64,6%

- Bệnh nhân cao tuổi nhất là 74, bệnh nhân trẻ nhất là 25, tuổi trungbình của nghiên cứu là 53,5 ± 11,9

Bảng 3.1: Đặc điểm lâm sàng trước điều trị

Số bệnh nhân (n = 48)

Tỷ lệ (%) Toàn trạng (PS)