KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Ở PHỤ NỮ CÓ ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ BẰNG TAMOXIFEN KẾT HỢP GOSERELIN

Cho đến nay, một số yếu tố đã được xác nhận có giá trị tiên lượng, ảnhhưởng tới kết quả điều trị cũng như thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV.Bên cạnh các yếu tố tiên lượng kinh điển n

tế trờng đại học y hà nội

trờng đại học y hà nội

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu- Chủ nhiệm bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội - Phó giám đốc Bệnh viện K và các thầy cô trong bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

TS Vũ Hồng Thăng, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn cho tôi những bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình mọi mặt cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn này

- Các thầy cô trong hội đồng chấm đề cương và luận văn.

- Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo trong trường, Trường Đại học Y Hà Nội đã nhiệt tình hướng dẫn truyền đạt kiến thức chuyên ngành và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập.

- Ban giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K, các bác sỹ và nhân viên khoa Nội 2, Nội 3, Nội 5 và phòng khám đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và thu thập số liệu để hoàn thành luận văn này.

- Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp, lớp cao học Ung thư 20 đã luôn ở bên tôi trong suốt hai năm học

Cuối cùng tôi vô cùng biết ơn những người thân trong gia đình đã chia

sẻ các khó khăn, động viên tôi học tập và hoàn thành luận văn này.

Một lần nữa tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 12 năm 2013

Tôi xin cam đoan tất cả số liệu trong luận văn là trung thực và hoàntoàn chưa được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm với lời cam đoan trên

Tác giả

Trần Thị Tuyết Mai

LHRH : Luteinizing hormone releasing hormone

(Hóc môn hướng sinh dục)

UTBM : Ung thư biểu mô

UTV : Ung thư vú

XQ : X quang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học ung thư vú 3

1.2 Sinh lý học của tuyến vú 4

1.3 Sinh bệnh học 4

1.4 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú 5

1.5 Chẩn đoán 6

1.5.1 Chẩn đoán xác định 6

1.5.2 Xếp loại TNM và giai đoạn 7

1.5.3 Chẩn đoán mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú [1], [6] 9

1.6 Điều trị ung thư vú 10

1.6.1 Phẫu thuật 11

1.6.2 Xạ trị 11

1.6.3 Điều trị toàn thân 11

1.7 Các yếu tố tiên lượng và giá trị ứng dụng trong điều trị 12

1 8 Ung thư vú di căn 15

1.9 Điều trị nội tiết trong ung thư vú 16

1.9.1 Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết 17

1.9.2 Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú 17

1.9.3 Chỉ định điều trị nội tiết trong ung thư vú 20

1.10 Vai trò của tamoxifen và cắt buồng trứng trong điều trị ung thư vú 20

1.11 Thuốc sử dụng chính trong nghiên cứu 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 30

2.2.3 Các bước tiến hành 30

2.3 Xử lý số liệu nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: 38

3.1.1 Tuổi 38

3.1.2 Vị trí khối u 39

3.1.3 Kích thước khối u 39

3.1.4 Loại mô bệnh học 40

3.1.5 Phân độ mô bệnh học 40

3.1.6 Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM 41

3.1.7 Tình trạng hạch nách 42

3.1.8 Tình trạng thụ thể nội tiết 42

3.1.9 Tình trạng yếu tố phát triển biểu mô 43

3.2 Kết quả điều trị: 43

3.2.1 Tình trạng kinh nguyệt sau khi dùng thuốc zoladex 43

3.2.2 Đặc điểm tái phát di căn 44

3.2.3 Tỷ lệ sống thêm không tái phát 44

3.2.4 Thời gian sống thêm toàn bộ 46

3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị 47

3.3.1 Hạch nách di căn 47

3.3.2 Giai đoạn bệnh 48

3.3.3 Độ mô học 49

3.3.4 Tình trạng PR 50

3.3.5 Tình trạng HER2 51

3.3.6 Kích thước u 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 54

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 54

4.1.1 Tuổi bệnh nhân 54

4.1.2 Vị trí khối u 54

4.1.3 Kích thước khối u 55

4.1.4 Độ mô học 56

4.1.5 Giai đoạn bệnh 56

4.1.6 Tình trạng di căn hạch nách sau mổ 57

4.1.7 Tình trạng thụ thể nội tiết 59

4.1.8 Yếu tố phát triển biểu mô 60

4.2 Kết quả điều trị 61

4.2.1 Tình trạng kinh nguyệt 61

4.2.2 Đặc điểm tái phát, di căn 62

4.2.3.Thời gian và tỷ lệ sống thêm không tái phát 63

4.2.4 Thời gian sống thêm toàn bộ 64

4.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới điều trị 65

4.3.1 Tình trạng hạch nách 65

4.3.2 Giai đoạn bệnh 66

4.3.3 Độ mô học 67

4.3.4.Thụ thể PR 68

4.3.5 Yếu tố phát triển biểu mô 69

4.3.6 Kích thước u 70

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1 Phân bố BN theo tuổi 38

Bảng 3.2 Phân bố kích thước u 39

Bảng 3.3 Phân bố loại mô bệnh học 40

Bảng 3.4 Phân độ mô học 40

Bảng 3.5 Phân loại TNM 41

Bảng 3.6 Phân bố tình trạng hạch nách di căn sau mổ 42

Bảng 3.7 Tình trạng ER và PR, n (%) 42

Bảng 3.8 Phân bố HER2 43

Bảng 3.9 Có kinh trở lại sau khi ngừng thuốc 43

Bảng 3.10 Vị trí tái phát, di căn 44

Bảng 3.11 Theo dõi bệnh nhân theo thời gian 44

Bảng 3.12 Thời gian sống thêm toàn bộ theo từng năm 46

Bảng 3.13: Thời gian sống thêm theo tình trạng hạch nách 47

Bảng 3.14:Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh 48

Bảng 3.15: Thời gian sống thêm theo độ mô học 49

Bảng 3.16: Thời gian sống thêm theo PR 50

Bảng 3.17: So sánh thời gian sống thêm theo HER2 51

Bảng 3.18: So sánh thời gian sống thêm theo kích thước u 52

Bảng 3.19: So sánh thời gian sống thêm theo thời gian xuất hiện kinh trở lại 53

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 38

Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí u 39

Biểu đồ 3.3 Thời gian sống thêm không tái phát 45

Biểu đồ 3.4 Thời gian sống thêm toàn bộ 46

Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm theo hạch nách 47

Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh 48

Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm theo độ mô học 49

Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm theo PR 50

Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm theo HER2 51

Biểu đồ 3.10 Thời gian theo thời gian yếu tố có kinh trở lại 53

Cho đến nay, một số yếu tố đã được xác nhận có giá trị tiên lượng, ảnhhưởng tới kết quả điều trị cũng như thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV.Bên cạnh các yếu tố tiên lượng kinh điển như giai đoạn bệnh, độ mô học, loại

mô bệnh học thì tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng bộc lộ thụ thể yếu tốphát triển biểu mô HER2 cũng là hai yếu tố quan trọng góp phần chỉ định điềutrị và tiên lượng bệnh [1],[3],[4]

Điều trị nội tiết là một trong những phương pháp điều trị quan trọng trong UTV bởi có khoảng 70% trường hợp các tế bào u chịu

sự kích thích của nội tiết tố qua các thụ thể nội tiết có mặt tại các

tế bào này Việc ngăn không cho nội tiết tố tiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào ung thư làm cho các tế bào này không phát triển và chết theo chương trình là mục đích của điều trị nội tiết [3] Tamoxifen với cơ chế cạnh tranh với estrogen nội sinh tại thụ thể nội tiết của tế bào u đã trở thành thuốc điều trị hiệu quả ở phụ nữ UTV có thụ thể nội tiết dương tính Tamoxifen cải thiện rõ rệt về thời gian sống thêm không tái phát và thời gian sống thêm toàn bộ UTV giai đoạn sớm, cũng như giai đoạn tiến triển [3],[4], [5] Ngày nay đã có một cuộc cách mạng trong lĩnh vực điều trị UTV bằng nội tiết, các phương pháp loại bỏ đã được thay thế bằng các liệu pháp nội tiết đặc hiệu hơn, dễ dung nạp hơn Các thuốc nội tiết hiện nay đang được sử dụng phổ biến như thuốc kháng estrogen (tamoxifen), các chất kháng aromatase

(anastrozole, lestrozole, exemestane), các chất đồng vận với LHRH (leuprolide) và các chất đồng vận với GnRH (goserelin) Trên thế giới một số nghiên cứu đánh giá về vai trò của cắt buồng trứng bằng biện pháp nội khoa bằng goserelin như biện pháp điều trị bổ trợ mang lại kết quả tốt ở bệnh nhân ung thư vú tiền mạn kinh có thụ thể nội tiết dương tính [6], [7],[8],[9],[10],

[11].Trong những năm gần đây đã xuất

hiệ2222222222222222222222222222222222222222222222222 2222222222222222222222222222222222222222222222222 2222222222222222222222222222222222222222222222222

2222222222222222222222222222 thể nội tiết dương tính

[6], [7],[8],[9],[10],[11].Trong những năm gần đây đã xuất hiện xu hướng điều trị kết hợp giữa các thuốc kháng estrogen với các thuốc tương tự LHRH và GnRH trên thế giới [9],[10],[11] Ở nước ta, sử dụng liệu pháp nội tiết kết hợp này đã áp dụng trong lâm sàng trong những năm gần đây nhưng chưa có đề tài đánh giá về hiệu quả phương pháp này Do vậy, chúng tôi thực hiện nghiên

cứu này với mục tiê

1.1 Dịch tễ học ung thư vú

Ung thư vú không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ mà còn

là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước Tỷ lệ mắc UTV có khoảng dao động lớn giữa các nước, cao nhất ở Mỹ và Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình

ở Nam Âu, Tây Âu và thấp nhất ở châu Á Hiện nay UTV có xu hướng tăng lên ở tất cả các nước Một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ở Nhật Bản

và Singapore, nơi có lối sống đang được phương Tây hóa và đặc biệt là chế độ ăn đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển UTV [2],[4] Tỷ lệ mắc UTV tăng theo tuổi, hiếm gặp ở lứa tuổi dưới 30, sau độ tuổi này tỷ lệ mắc bệnh gia tăng một cách nhanh chóng Ở Mỹ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân ở độ tuổi 30 -

34 lên đến 200/100.000 dân ở độ tuổi từ 45-49 [2] Ước tính trung bình cứ 8 phụ nữ

Mỹ thì có 1 người mắc UTV Tại Pháp tỷ lệ này là 1/10 Tại Việt Nam UTV cũng là loại ung thư đứng đầu trong các ung thư ở nữ Theo ghi nhận ung thư tại 6 vùng địa

lý Việt Nam giai đoạn 2001-2003, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 27,3/100.000 dân đứng đầu trong các ung thư ở nữ.[4],[8]

Tỷ lệ chết do UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc [6] Tuy nhiên, ở một sốnước phát triển mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng nhưng tỷ lệ chết vẫngiữ được ở mức độ ổn định nhờ nhận thức của người bệnh, nhờ vào các tiến

bộ trong sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điều trị,

đặc biệt là điều trị hệ thống [2],[6].

1.2 Sinh lý học của tuyến vú

Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của estrogen vàprogesterone, hai hormon này kích thích phát triển tuyến vú và chịu sự điềuhòa của FSH và LH tiết ra từ tuyến yên

Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phânbào tại nang sữa, tăng sự phân mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở

mô liên kết

Progesterone có tác dụng làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thểcủa chu kỳ rụng trứng Các ống tuyến vú giãn ra, các tế bào biểu mô nang sẽbiệt hóa thành các tế bào chế tiết

Ngoài ra tuyến vú còn chịu ảnh hưởng của các nội tiết tố khác nhưProlactin, Androgen, Gluco-corticoid [1],[4],[6]

- Cathepsin D: có vai trò quan trọng trong sự xâm nhập và di căn Bộc

lộ quá mức của Cathepsin D chiếm khoảng 60% các trường hợp UTV liênquan đến nguy cơ tái phát cao và tỷ lệ sống thêm thấp, đặc biệt ở những bệnhnhân hạch nách âm tính

- Yếu tố phát triển biểu mô: một số nghiên cứu cho thấy có khoảng 50% UTV có bộc lộ quá mức yếu tố này Sự khuếch đại quá mức yếu tố này

30-có thể gây tăng sinh tế bào biểu mô

- Gen ung thư: có 2 gen được đề cập nhiều nhất trong bệnh sinh UTV là+ C-erbB-2 (hay HER2): gen này nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể

17, sự khuếch đại của gen này được quan sát thấy ở tất cả các giai đoạn củaUTV ở các vị trí ung thư di căn cũng như nguyên phát

+ C- myc: gen này thường xuất hiện hơn ở UTV thể ít biệt hóa

- Gen chặn ung thư: có 2 gen chặn ung thư đóng vai trò quan trọngtrong UTV

+ Gen Rb: trong UTV thấy mất đoạn hoặc chuyển giai đoạn gen Rb, sựthay đổi này được thấy phổ biến hơn ở giai đoạn muộn của bệnh

+ Gen P53: hơn 50% bệnh nhân UTV có đột biến gen này, chủ yếu thấy

ở loại UTV biệt hóa P53 được coi là một yếu tố tiên lượng độcảnh hưởng táiphát và sống thêm

- Gen BRCA-1 và BRCA-2: hai gen này có liên quan tới 80% các bệnhnhân UTV có tiền sử gia đình, sự đột biến các gen này làm tăng nguy cơ mắcUTV

1.4 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú

UTV là loại tiến triển chậm, dưới 3% UTV diễn biến nhanh đưa đến tửvong trong vài tháng Thời gian nhân đôi của UTV khoảng 60 ngày, người taước tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển biến thành ác tính cho tới khiphát hiện được khối u kích thước 1cm phải mất khoảng thời gian 7- 8 năm,lúc này số lượng tế bào ung thư khoảng 1 tỷ tế bào Thời gian trung bình để

khối u tăng kích thước từ 1cm đến 2cm khoảng 4 tháng với 30 lần nhânđôi [1],[6]

- Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ:

Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô ống tuyến hay tiểu thùy tuyến vú,sau đó lan vào mô lân cận, xâm nhập, xô đẩy mô tuyến vú xâm lấn vào cáccấu trúc lân cận như da, cơ thành ngực [11]

- Giai đoạn lan tràn:

+ Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đếnhạch trên đòn Trên thực tế lâm sàng có khoảng 3-3,8% hạch di căn theo kiểunhảy cóc Ngoài ra tế bào ung thư còn theo hạch bạch huyết sâu đến chuỗihạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo động mạch vú trong và

từ đó đi vào bạch huyết của trung thất

+ Di căn theo đường máu: khoảng 20-30% các bệnh nhân có hạch nách

âm tính phát triển di căn xa chứng tỏ tổn thương hạch nách không phải là tiền

đề cho sự lan rộng đi xa và sự phân tán theo đường máu Di căn theođường máu sẽ vào vòng tuần hoàn và đến các cơ quan như phổi, gan,não, xương [6]

1.5 Chẩn đoán

1.5.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của tế bào học và/hoặc giải phẫu bệnh học Trên thực tế lâm sàng, UTV thường được chẩnđoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu 1 trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ thì BN sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì

để chẩn đoán xác định

Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên, một số phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, xét nghiệm chất chỉ điểm u CA15.3 được áp dụng tùy theo từng trường hợp [1],[6]

1.5.2 Xếp loại TNM và giai đoạn

Theo AJCC (Ủy ban liên kết chống ung thư Mỹ) năm 2007, hệ thống xếp giai đoạn ung thư vú theo TNM được áp dụng như sau [9], [10]

T: U nguyên phát

- Tx : không đánh giá được có u nguyên phát hay không

- To: không có u nguyên phát

- Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM thùy tại chỗ, bệnh Pagetnúm vú không có u

N: hạch vùng

- Nx: không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó)

- No: không di căn hạch vùng

- N1: di căn hạch nách cùng bên di động

- N2: di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau, hoặc di cănhạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

 N2a: di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau

 N2b: di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

- N3: di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùngbên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc

di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vútrong cùng bên

 N3a: di căn hạch hạ đòn cùng bên

 N3b: di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên

 N3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên

M: di căn xa

- Mx: không xác định được di căn xa hay không

- Mo: không di căn xa

- M1: có di căn xa

Xếp loại giai đoạn

N1N1N0

M0M0M0

T3

N1N0

M0M0

IIIA

T0T1T2T3T3

N2N2N2N1N2

M0M0M0M0M0IIIB

T4T4T4

N0N1N2

M0M0M0

1.5.3 Chẩn đoán mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú [1], [6].

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 1982

* Không xâm nhập:

- Ung thư biểu mô nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

* Xâm nhập:

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

- Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nhày

- Ung thư biểu mô thể tủy

- Ung thư biểu mô thể nhú

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô bán hủy

- Ung thư biểu mô dị sản

1.6 Điều trị ung thư vú

Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trịtại chỗ-tại vùng (phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị,nội tiết, miễn dịch) [1],[10]

1.6.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giaiđoạn chưa di căn Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từnggiai đoạn của bệnh Phương pháp phẫu thuật được áp dụng rộng rãi nhất trongUTV là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) Phẫuthuật bảo tồn tuyến vú được áp dụng cho những trường hợp kích thước u nhỏhơn 3cm Phẫu thuật bảo tồn bao gồm cắt bỏ u rộng rãi rìa u 2cm và vét hạchnách cùng bên sau đó phối hợp với xạ trị cho thấy kết quả sống thêm tươngđương với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên Tái tạo vú sau điều trị,phẫu thuật cắt buồng trứng với bệnh nhân tiền mạn kinh có thụ thể nội tiếtdương tính [10],[11]

1.6.2 Xạ trị

Đối với UTV xạ trị được áp dụng như một điều trị bổ trợ sau phẫu thuậtcắt tuyến vú hay phẫu thuật bảo tồn Xạ trị đơn thuần được chỉ định đối vớinhững u tái phát tại chỗ, tại vùng Xạ trị giảm đau với giai đoạn muộn hay cắtbuồng trứng bằng xạ với bệnh nhân tiền mạn kinh có chỉ định điều trị nội tiết[1],[10]

1.6.3 Điều trị toàn thân

Hóa trị, nội tiết và miễn dịch - sinh học là ba phương pháp được ápdụng điều trị toàn thân cho BN UTV Tùy từng giai đoạn khác nhau mà mụctiêu điều trị của ba phương pháp là khác nhau: điều trị bổ trợ toàn thân nhằmmục đích loại bỏ vi di căn và phòng tái phát đối với UTV giai đoạn sớm Ởgiai đoạn muộn, mục tiêu điều trị là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư,giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiệnthời gian sống thêm cho bệnh nhân [11]

- Điều trị hóa chất: được chỉ định điều trị tiền phẫu, hậu phẫu với mụcđích làm giảm nguy cơ tái phát và di căn Trước đây, hầu hết các thử nghiệmlâm sàng trong UTV được tiến hành ở các bệnh nhân đó có di căn hạch nách.Tuy nhiên, ngày nay người ta áp dụng điều trị hóa chất cho cả những trườnghợp chưa có di căn hạch nách và những trường hợp phẫu thuật bảo tồn vúquan niệm ung thư vú là bệnh toàn thân Có rất nhiều phác đồ hóa trị nhưngphổ biến vẫn là phác đồ CAF (Doxorubicin, cyclophosphamide, 5-flourouracil), CMF (Cyclophosphamide, methotrexate, 5-flourouracil),phác đồ dùng taxanes đơn thuần, dùng taxanes phối hợp với doxorubicine[7],[9],[10].

- Điều trị nội tiết: ở phụ nữ tiền mạn kinh, sự phát triển của các tế bàoUTV được hỗ trợ bởi estrogen, loại bỏ estrogen nội sinh bằng cắt buồngtrứng, hoặc chặn các estrogen bằng LH-RH sẽ làm giảm sự tiến triển của ungthư Một số cơ chế khác của các tác nhân không estrogen bao gồm ngăn sựphát triển của yếu tố biểu mô, yếu tố chuyển dạng phát triển ở (TGF- ) vàkích thích yếu tố chặn biểu mô (TGF-) Điều trị nội tiết được chỉ địnhcho các bệnh nhân có thụ thể estrogen và/hoặc progesterone dương tính[7],[9],[10]

- Điều trị sinh học: cùng với sự phát triển của kháng thể kháng HER2người (như herceptin, trastuzumab) và các vaccin peptide HER2, điều trị sinhhọc trong UTV đang trở thành hiện thực Người ta vẫn cũng đang nghiên cứuhiệu quả của điều trị sinh học UTV trong cải thiện thời gian sống thêm và chấtlượng cho bệnh nhân [1],[10]

1.7 Các yếu tố tiên lượng và giá trị ứng dụng trong điều trị

- Kích thước u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có ảnh hưởngtới thời gian sống thêm và tình trạng di căn hạch vùng Ở nhóm bệnh nhân

UTV chưa có di căn hạch nách, tỷ lệ sống thêm trên 5 năm giảm từ 98% đốivới các trường hợp kích thước u dưới 1cm xuống còn 95% đối với u có kíchthước từ 1-1,9cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5cm Kích thước ukhông những làm tăng khả năng di căn hạch nách mà còn làm tăng quá trìnhhoại tử u, tăng hệ thống huyết quản và bạch mạch làm tăng nguy cơ di căn xa

và giảm tỷ lệ sống thêm

- Tình trạng hạch nách: đây là một trong các yếu tố tiên lượng quantrọng nhất trong UTV Gần 75% bệnh nhân UTV có di căn hạch nách sẽ xuấthiện tái phát trong vòng 10 năm so với 25% ở nhóm chưa có di căn hạchvùng Số lượng hạch nách bị di căn cũng có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ táiphát, di căn và thời gian sống thêm [14]

- Loại mô bệnh học: là yếu tố quan trọng liên quan đến tái phát di căn

và sống thêm, nó gắn liền với bản chất của tế bào, mô ung thư Hai loại môbệnh học chính của UTBM tuyến vú là loại xâm lấn và không xâm lấn Tronghai loại này, UTBM thể không xâm lấn có tiên lượng tốt

- Độ mô học: cũng một yếu tố tiên lượng quan trọng mặc dù nó không

sử dụng đánh giá giai đoạn bệnh Độ mô học dựa vào sự hình thành ống nhỏ,

sự đa hình thái của nhân và hoạt động nhân chia Có rất nhiều hệ thốngchia độ như hệ thống chia độ Scarff-Bloom-Richardson có giá trị trongtiên lượng bệnh

- Tình trạng thụ thể nội tiết: Bệnh nhân có thụ thể nội tiết estrogen và/hoặc progesterone dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị nội tiết, đồng thời

tỷ lệ tái phát, di căn thấp hơn và có thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm

có thụ thể nội tiết âm tính Trên thực tế lâm sàng, ER và PR được sử dụng như

là yếu tố tiên lượng quan trọng trong UTV và dự báo khả năng đáp ứng vớiphương pháp điều trị bằng nội tiết [1], [8],[14] Người ta thấy rằng 50-85%

các khối u nguyên phát và 45-55% các u di căn có ER dương tính Trong sốnhững BN có ER dương tính, trên 60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết so vớinhững BN có ER âm tính là 8% Sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng với điềutrị nội tiết lên khoảng 80% Có nhiều nghiên cứu cho thấy giảm tỷ lệ tử vong

và tái phát từ 20-30% ở những BN có ER dương tính được điều trị nội tiết

bổ trợ Những khối u độ biệt hóa càng cao thì tỷ lệ ER và PR dương tínhcao [9],[12]

- Tình trạng HER2: sự khuyếch đại gen liên quan đến sự phát triểnnhanh của bệnh, làm giảm tỷ lệ sống thêm Những u có biểu lộ quá mứcHER2 thường có tỷ lệ tái phát di căn sau điều trị cao Khả năng di căn xacũng tăng dần theo độ dương tính với HER2 Bằng hóa mô miễn dịch để pháthiện mức độ biểu lộ protein HER2 thụ thể hoặc dùng FISH, SISH, CISH [13].người ta có thể dự đoán được khả năng tái phát trên BN bằng phẫu thuật và xạtrị đơn thuần Tình trạng HER2 cũng là cơ sở để áp dụng điều trị sinh họcbằng kháng thể đơn dòng trong UTV [9],[10] Bộc lộ quá mức HER2 trongUTBM tuyến vú có tiên lượng xấu, đặc biệt trong nhóm BN có hạch náchdương tính Nghiên cứu khác cũng thấy mối quan hệ chặt chẽ giữa HER2 vàgiai đoạn bệnh, đồng thời nó là yếu tố tiên đoán khả năng di căn xa sau điềutrị ở BN UTV, HER2(-) tỉ lệ sống thêm không di căn là 71,3% giảm xuốngcòn 42,4% với bệnh nhân có HER2(+) [15],[16],[17]

- Các yếu tố tiên lượng khác: bệnh nhân UTV có ít tế bào trong phatổng hợp DNA cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân này Ngoài ra, người tacòn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiên lượng gồm Catheprin D, C- myc vàgen P53 Bên cạnh, đó tuổi cũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiềunghiên cứu đã chứng minh được tuổi càng trẻ tiên lượng càng xấu [1],[8]

1 8 Ung thư vú di căn

Di căn vẫn luôn là vấn đề cơ bản của ung thư nói chung và ung thư vúnói riêng, thách thức số một với các nhà ung thư học Hiện nay, vẫn còn nhiềukhó khăn trong điều trị UTV ở giai đoạn này Trong khi có tới 75% UTV chưa

có di căn xa có hạch nách dương tính có thể cứu chữa được thì tỷ lệ này chỉ là2-5% đối với bệnh nhân đã có di căn xa Thời gian sống thêm trung bình chocác bệnh nhân giai đoạn này là 28 tháng khi được điều trị đầy đủ Khoảng10% bệnh nhân sống được trên 5 năm Khoảng dao động thời gian sống thêmđối với UTV giai đoạn này cũng rất lớn, từ vài tháng đến vài năm Hầu hếtnghiên cứu cho thấy bệnh nhân đáp ứng với điều trị sống lâu hơn so với nhómkhông đáp ứng Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ với đa hóa trị liệu nói chung khoảng55-70% Tổng hợp lại, điều trị hệ thống giảm được 39% tỷ lệ tử vong ở bệnhnhân UTV giai đoạn muộn Gần đây nhờ các thành tựu của y học hiện đại, cácnhà khoa học đã cho ra đời một số tác nhân điều trị mới Các thuốc này bướcđầu cho thấy rất hiệu quả cho những bệnh nhân UTV đã kháng với phác đồchuẩn Trong các thuốc này phải kể đến các taxane, vinorelbine, capecitabine,kháng thể đơn dòng như trastuzumab [9],[18]

Khả năng xuất hiện các di căn xa được tiên đoán tốt nhất bằng tìnhtrạng hạch nách và kích thước khối u trong trường hợp hạch nách âm tính Cónhiều yếu tố khác đã được nhắc đến bao gồm thể giải phẫu bệnh, thụ thể nộitiết, yếu tố phát triển, sự vận động của các tế bào, Cathepsin D, HER2 Việcphát hiện các vi di căn ở tủy xương bằng các kỹ thuật miễn dịch có thể lựachọn những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao nhằm điều trị bổ trợ tích cực

Sự xuất hiện HER2(+) trong UTV là cơ sở để điều trị bằng herceptin [19]

- Di căn xương: di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặpnhất Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương Triệu chứnglâm sàng bao gồm đau xương, gãy xương bệnh lý Chụp X quang phối hợp xạ

hình xương giúp chẩn đoán xác định MRI cũng có thể giúp cho chẩn đoánsớm tổn thương di căn ở xương Xét nghiệm sinh hóa về chuyển hóa calci cóthể giúp ích thêm cho chẩn đoán Mục đích chính của điều trị di căn xươngnhằm giảm đau, phòng ngừa gãy xương, tăng cường vận động chức năng từ

đó cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm Cần điều trị

đa mô thức bao gồm: Chống đau, xạ trị, hóa trị, nội tiết, điều trị triệu chứng[18], [20]

- Di căn phổi: di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn Tổnthương di căn phổi thường là khối u đặc dưới 3cm ở vùng ngoại vi của phổi.Các di căn này thường không có triệu chứng và thường được xác định nhờchụp X- quang, CT lồng ngực [18], [20]

- Di căn gan: hơn 50% bệnh nhân UTV có di căn cuối cùng cũng có tổnthương gan Suy gan thứ phát do bệnh di căn gan là nguyên nhân chính gây tửvong ở 20% bệnh nhân UTV Di căn gan là một trong những chỉ điểm bệnhlan rộng Vì vậy, nguyên tắc chung điều trị các bệnh nhân di căn tạng đặc biệt

di căn gan là áp dụng các phương pháp điều trị hệ thống [18],[21]

- Di căn não: di căn não là 1 trong những tổn thương thường gặp củaUTV di căn UTV di căn não chiếm 14-20% Di căn não thường gặp ở phụ nữtiền mạn kinh giai đoạn lan tràn, dường như không có sự liên quan giữa kíchthước, vị trí u hoặc số lượng hạch di căn với di căn não Tuy nhiên các BN cóthụ thể nội tiết âm tính có di căn não nhiều hơn các BN có thụ thể nội tiếtdương tính [18],[21],[22]

1.9 Điều trị nội tiết trong ung thư vú

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trong điều trị bổ trợ nội tiết UTV đượctiến hành vào năm 1948, khi đó các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng cắt buồngtrứng bằng tia xạ làm thoái lui được UTV giai đoạn tiến xa tại chỗ trên BN

chưa mạn kinh [9] Sau này, điều trị nội tiết bằng thuốc kháng estrogen đượctiến hành vào đầu những năm 70 Gần đây, các thuốc mới ra đời với hiệu quảcao đó giúp cải thiện thời gian sống và chất lượng sống cho BN UTV.

1.9.1 Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết

Ở phụ nữ còn kinh nguyệt nguồn sản xuất ra hai nội tiết tố estrogen vàprogesterone chủ yếu từ buồng trứng, một phần nhỏ được tiết ra từ mô mỡ vàtuyến thượng thận qua chuyển hóa từ androgen dưới tác động của menaromatase, qua đó tác động lên tuyến đích là mô vú và một số mô khác

Ở phụ nữ đã mạn kinh, buồng trứng teo nhỏ về kích thước, giảm vềchức năng Lượng estrogen và progesterone sản xuất từ buồng trứng giảmđáng kể Lúc này lượng estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được chuyểnhoá từ các androgen ở tuyến thượng thận Lượng estrogen này cũng có tácdụng tới mô đích

Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogenkhông gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tếbào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV [20]

1.9.2 Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú

Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tìnhtrạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân

Cắt buồng trứng

Năm 1895, George Thomas Beatson được coi là người đầu tiên tiếnhành cắt buồng trứng để điều trị UTV Đến năm 1897, Stanley Boyd áp dụngcắt buồng trứng đơn thuần cho UTV di căn, ông cũng đồng thời sử dụngphương pháp cho điều trị bổ trợ UTV Tuy nhiên, trong đầu thế kỷ 20, tỷ lệ tửvong do cắt buồng trứng khá cao nên nhiều phẫu thuật viên không muốn tiến

hành thủ thuật này Đến đầu thế kỷ 20, người ta tiến hành cắt buồng trứngbằng tia xạ Bên cạnh phẫu thuật, tia xạ, gần đây người ta còn sử dụng cácdẫn chất GnRH như goserelin (zoladex), leuprolide (lupron) để ức chế buồngtrứng tiết ra nội tiết tố [23],[24]

Cắt tuyến thượng thận, cắt tuyến yên

Năm 1950, Charles Huggins và Thomas Dao đã kết hợp cắt buồngtrứng và cắt tuyến thượng thận Tuy nhiên, kết quả điều trị chỉ tương đươngvới sử dụng aminoglutethimide (có bổ sung hydrocortisone) theo một nghiêncứu do Santen tiến hành [25] Đây là phương pháp khá nặng nề trong khihiện nay có các phương pháp đơn giản hơn nên người ta không sử dụngnữa

Năm 1953, người ta bắt đầu tiến hành cắt tuyến yên để điều trị UTV dicăn Kết quả cho thấy, bệnh thoái lui đáng kể sau cắt tuyến yên Tuy nhiên,với các biến chứng nặng nề, hiện nay phương pháp không còn được sử dụngnữa

Các progestin

Các progestin bao gồm megestrol acetate và medroxyprogesterone làcác progesterone tổng hợp Đây là các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTVvới tỷ lệ đáp ứng tương đương với tamoxifen Tuy nhiên, do các thuốc nàythuộc nhóm steroid nên có tác dụng phụ là giữ nước, tăng cân làm cho nhiều

BN khó chấp nhận Thuốc được sử dụng trong điều trị nội tiết bước 2 hoặcbước 3 khi đã thất bại với các thuốc nội tiết khác Cơ chế chính xác của cácthuốc chưa được rõ

Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor modulator - SERM).

Năm 1971, nghiên cứu lâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trịUTV giai đoạn muộn trên phụ nữ đã mạn kinh đã được Mary Cole và cs tiếnhành Kể từ khi đó, thuốc tamoxifen đã mở ra một chân trời mới cho điều trịnội tiết trong UTV, trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho UTV,bao gồm cả phụ nữ đã mạn kinh và chưa mạn kinh, cả cho giai đoạn sớm vàgiai đoạn muộn [26]

Trong nhóm thuốc SERM còn có một số thuốc nữa Raloxifene được sửdụng để chống loãng xương và giảm nguy cơ UTV ở phụ nữ mạn kinh cónguy cơ cao Toremifene được sử dụng trong điều trị UTV, hiện nay đượcchấp thuận cho điều trị UTV di căn Các thuốc SERM khác như ormeloxifene,clomifene được dùng trong sản, phụ khoa

Dùng thuốc đối vận estrogen

Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà không có tính chấtđồng vận với estrogen như tamoxifen Thuốc cũng gắn vào ER làm giảm điềuvận các thụ thể này, ngăn chặn sự phiên mã qua trung gian thụ thể estrogen,thuốc làm giảm số lượng thụ thể estrogen Bên cạnh các tác dụng trên ER,thuốc cũng làm giảm điều vận thụ thể progesterone Các nghiên cứu cho thấy,thuốc có hiệu quả cao đối với các trường hợp UTV đã kháng với các biệnpháp điều trị nội tiết khác, không có tác dụng không mong muốn trên nội mạc

tử cung như tamoxifen [4],[7]

phụ nữ chưa mạn kinh Vì vậy, thuốc chỉ được chỉ định ở phụ nữ mà chứcnăng buồng trứng đã ngừng hoạt động chế tiết estrogen, các thuốc khángaromatase đã trải qua 3 thế hệ.

Các dẫn chất LHRH:

Các thuốc có chứa dẫn chất LHRH có tác dụng loại bỏ androgen là yếu

tố kích thích sự phát triển ung thư vú Dùng các dẫn chất của LHRH thay thếcho phẫu thuật, ít tác dụng phụ nhưng giá thành cao

1.9.3 Chỉ định điều trị nội tiết trong ung thư vú

Điều trị nội tiết được chỉ định cho các trường hợp bệnh nhân UTV cóTTNT dương tính

1.10 Vai trò của tamoxifen và cắt buồng trứng trong điều trị ung thư vú

Trước năm 1980, có 13 nghiên cứu tác dụng điều trị bổ và cắt buồngtrứng hai bên ở bệnh nhân ung thư vú tiền mạn kinh, tới năm 1990 có 12trong số 13 công trình báo cáo cho thấy thời gian sống thêm 15 năm cao hơnmột cách có ý nghĩa ở nhóm được cắt buồng trứng so với nhóm chứng ở phụ

nữ tiền mạn kinh (52,4% so với 46,1%) tỉ lệ tái phát sau 15 năm cũng giảmđáng kể (45% so với 39%) Điều trị nội tiết mang lại kết quả đối với cả hainhóm đã và chưa có di căn hạch nách Một số thử nghiệm lâm sàng khác, kếtquả cũng cho thấy tỉ lệ tái phát, di căn và thời gian sống thêm cải thiện đáng

kể ở nhóm cắt buồng trứng kết hợp hoá chất so với nhóm hoá chất đơn thuần.Người ta cũng tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân UTV tiền mạn kinh ở giaiđoạn mổ được về hiệu quả của hai liệu pháp này là như nhau (tỉ lệ tái pháthàng năm giảm 33%, tỉ lệ chết giảm 22% ở nhóm cắt buồng trứng so với 36%

và 22% ở nhóm cắt buồng trứng so với 36%) [22],[24],[27]

Các nội tiết sinh dục nữ (estrogen và progesterone …) được tổng hợp

từ buồng trứng, tuyến thượng thận và tổ chức mỡ, dưới sự chỉ huy củatuyến yên

Năm 2000 Nguyễn Văn Định nghiên cứu trên 114 bệnh nhân được điềutrị bổ trợ cắt buồng trứng hai bên và dùng tamoxifen bổ trợ và 90 bệnh nhânthuộc nhóm chứng, không cắt buồng trứng và không tamoxifen Kết quả chothấy tỉ lệ tái phát di căn sau 5 năm cho bệnh nhân ở nhóm được điều trị là21,1% so với 41,1% ở nhóm chứng Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêmkhông tái phát tăng dần từ năm thứ nhất đến năm thứ năm Sống thêm toàn bộsau 3 năm ở nhóm được điều trị 89,5% so với 74,4% ở nhóm không đượcđiều trị, sau 3 năm là 78,9% so với 55,6% Tỷ lệ sống thêm không tái phát sau

3 năm 82,4% so với 68,9%, sau 5 năm là 75,4% so với 51,1% [7]

Cùng với áp dụng phẫu thuật, tia xạ cắt buồng trứng, các phương phápđiều trị bằng thuốc cũng được đã được phát triển trong điều trị ung thư vú

Một số nghiên cứu phân tích gộp EORTC, dùng LHRH kết hợptamoxifen điều trị cho 250 bệnh nhân so với LHRH đơn thuần điều trị cho

250 bệnh nhân theo dõi trong 5 năm thời gian sống còn không tái phát củaLHRH kết hợp với tamoxifen cơ hội tăng 70% so với dùng LHRH đơn thuần,thời gian sống thêm toàn bộ tăng lên 78% [12]

Cuzich (2007) nghiên cứu 1013 bệnh nhân ung thư vú dưới 40 tuổi,giai đoạn còn mổ được đã được điều trị ban đầu bằng phẫu thuật, hóa chất, xạtrị theo chỉ định, ER và/hoặc PR(++) hoặc (+++), bệnh nhân còn kinh Thờigian sống 5 năm kết quả cho thấy cải thiện tỷ lệ tái phát từ 22,8% nhóm dùngtamoxifen đơn thuần xuống còn 18,2% khi có kết hợp với goserelin tỷ lệ tửvong giảm nhưng không đáng kể từ 8,8% xuống còn 7,3% [28] Một thửnghiệm khác, sau 5 năm tỷ lệ tái phát ở nhóm dùng goserelin kết hợp với

tamoxifen giảm xuống 25,5% so với nhóm dùng tamoxifen đơn thuần 29,6%.

Tỷ lệ tử vong ở nhóm goserelin kết hợp với tamoxifen giảm 10,9% so với13,2% ở nhóm dùng tamoxifen đơn thuần [25]

Một nghiên cứu trên 2706 bệnh nhân ung thư vú tiền mạn kinh giaiđoạn còn mổ Sau thời gian theo dõi 5,5 năm, thời gian sống thêm không táiphát, toàn bộ của nhóm có sử dụng goserelin cao hơn có ý nghĩa thống kê sovới nhóm không dùng goserelin Thời gian sống thêm không tái phát, sốngthêm toàn bộ ở nhóm có sử dụng goserelin từ là 1 năm , 2 năm, 3 năm, 4năm, 5 năm 88% và 96%; 79% và 88%; 73% và 84% ; 68% và 80%; 63% và70% so với nhóm không dùng goserelin là 86% và 96%; 72% và 88%; 66%

và 80%; 59% và 74%; 56% và 70% [16] Do vậy, việc dùng goserelin kết hợpvới tamoxifen cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cũng như giảm tỷ lệ tửvong

1.11 Thuốc sử dụng chính trong nghiên cứu

Trọng lượng phân tử là 563,62, ở nhiệt độ 37o tammoxifen tan trongnước với nồng độ 0,5 mg/ml.

Cơ chế tác dụng

Tamoxifen thuộc nhóm triphenylene không steroid, có tác động kết hợpcủa các tác dụng dược lý tương tự chất đồng vận estrogen và đối khángestrogen ở các mô khác nhau Ở bệnh nhân ung thư vú, tại khối u tamoxifentác động chủ yếu như một chất kháng estrogen, ngăn chặn estrogen gắn kếtvào thụ thể estrogen Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc cũng

có tác dụng có lợi trên các bướu không có thụ thể estrogen Hơn nữa, tamoxifenđược ghi nhận có duy trì mật độ khoáng của xương ở phụ nữ mạn kinh

Chỉ định

Tamoxifen được chỉ định trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư

vú mạn kinh đã di căn hạch nách sau khi được phẫu thuật cắt tuyến vú toàn bộhoặc một phần và vét hạch nách với điều trị tia xạ, qua một số nghiên cứu chothấy tác dụng điều trị bổ trợ của novadex đạt hiệu quả cao nhất khi di căn từ

4 hạch nách trở lên

Tamoxifen cũng được chỉ định trong các trường hợp ung thư vú chưa

có di căn hạch nách Đối với giai đoạn muộn, được sử dụng như thuốc đầu tay

có hiệu quả trong hạn chế ung thư lan tràn Trong tất cả các trường hợp đượcdùng tamoxifen bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính được biết có tỷ lệ

đáp ứng cao hơn với điều trị bằng tamoxifen so với nhóm có thụ thể nội tiết

âm tính

Chống chỉ định

- Phụ nữ có thai: tamoxifen không được dùng trong thời gian mangthai Một số ít trường hợp sẩy thai tự nhiên, khuyết tật thai và thai lưu đã đượcghi nhận ở phụ nữ có thai, mặc dù mối quan hệ nhân quả chưa được xác lập

- Không dùng tamoxifen cho những bệnh nhân nhạy cảm với thuốchoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc

Tương tác thuốc

- Tamoxifen với các thuốc kháng đông máu loại coumarin có thể làmtăng đáng kể tác dụng chống đông máu Khi bắt đầu dùng kết hợp thuốc nhưthế nên theo dõi bệnh nhân cẩn thận

- Dùng chung tamoxifen với các chất gây độc tế bào có thể làm tăngnguy cơ tắt mạch do huyết khối

- Tamoxifen được chuyển hóa qua hệ thống men cytochrome P4503A4, nên khi dùng chung với các thuốc như rifampicin gây cảm ứng men thìcần thận trọng vì nồng độ tamoxifen có thể bị giảm Mối liên quan trên lâmsàng của tương tác này vẫn chưa rõ

Tác dụng ngoại ý muốn

- Nóng bừng mặt, xuất huyết âm đạo, tiết dịch âm đạo, ngứa âm hộ vàphản ứng da xung quanh bướu hay theo tác dụng ngoại ý thường gặp như rốiloạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng mặt và ít gặp hơn là ứ dịch cơ thể và rụng tóc

Liều lượng và cách dùng

Người lớn (kể cả người cao tuổi): liều chuẩn dùng mỗi ngày 20 mg,uống một lần duy nhất hoặc chia làm hai lần.

ZOLADEX

Thành phần

Zoladex dưới dạng mẫu cấy phóng thích chậm (Depot) hình trụ, màutrắng kem, vô trùng có chứa goserelin acetat (tương đương 3,6 goserelin)được phân tán trong một lõi khung Lactide- glycolide co - polymer phân biếnsinh học Thuốc được cung cấp trong một ống bơm tiêm đơn liều

Cơ chế tác dụng:

Là một hoạt chất tổng hợp có cấu trúc tương tự với LHRH tự nhiên Sửdụng zoladex 3,6mg lâu dài dẫn đến ức chế tiết LH tuyến yên do đó oestradiolhuyết thanh nữ giới Hiệu quả này có thể phục hồi khi ngưng điều trị Trướctiên zoladex 3,6mg cũng giống như các chất chủ vận LHRH có thể làm tăngtạm thời nồng độ testosterone huyết thanh ở nam giới và oestradiol huyếtthanh ở nữ giới Trong giai đoạn đầu điều trị bằng zoladex, một vài phụ nữ bịxuất huyết âm đạo với thời gian và mức độ khác nhau Các trường hợp xuấthuyết như vậy có thể do ngưng dùng estrogenvà sẽ ngừng một cách tự phát

Ở nữ giới nồng độ estradiol huyết thanh được giảm xuống vào khoảng

21 ngày sau liều tiêm đầu tiên và khi điều trị liên tục mỗi 28 ngày, nồng độestradiol bị ức chế ở mức tương ở phụ nữ mạn kinh Sự giảm nồng độ này liênquan đến đáp ứng điều trị ung thư phụ thuộc nội tiết, lạc nội mạc tử cung, u

xơ tử cung và sự phát triển noãn nang trong buồng trứng, làm giảm độ dày nộimạc tử cung và dẫn đến vô kinh ở phần lớn bệnh nhân được điều trị

Chỉ định

- Ung thư vú: zoladex được chỉ định trong kiểm soát ung thư vú ở phụ

nữ tiền mạn kinh và cận mạn kinh thích hợp với đáp ứng điều trị qua cơ chếhormon

- Lạc nội mạc tử cung: trong kiểm soát lạc nội mạc tử cung zoladex làmgiảm triệu chứng như cảm giác đau, giảm kích thước và số lượng các tổnthương nội mạc tử cung lạc chỗ

- Toàn thân: hiếm có trường hợp phản ứng quá mẫn, được ghi nhận như

là một số biểu hiện của phản ứng phản vệ

- Đau khớp, dị cảm không đặc hiệu cũng được ghi nhận

- Nổi mẩn trên da nhẹ, thường tự giảm đi mà không cần ngưng điều trị

- Thay đổi về huyết áp, thể hiện bằng tăng hay hạ huyết áp, đôi khiđược ghi nhận ở một số bệnh nhân được điều trị bằng zoladex Những biếnđổi này thường nhẹ, thoáng qua, tự khỏi trong quá trình điều trị tiếp tục hayngưng điều trị zoladex Hiếm khi các thay đổi này đòi hỏi cần phải can thiệpđiều trị, kể cả ngưng điều trị zoladex

- Cũng giống như các thuốc khác thuộc nhóm này, một số rất hiếmtrường hợp ngập máu tuyến yên đã được ghi nhận sau khi bắt đầu điều trị

- Đôi khi có phản ứng tại chỗ như thâm tím nhẹ ở vùng tiêm dưới da

- Phụ nữ: nóng bừng mặt, đổ mồ hôi, giảm tình dục, nhưng hiếm khicần phải ngưng thuốc, nhức đầu, thay đổi tâm trạng, suy nhược, khô âm đạo

và thay đổi kích thước vú Khởi đầu điều trị BN bị ung thư vú, có thể tăngtạm thời các dấu hiệu và triệu chứng mà các triệu chứng này có thể kiểmsoát được.

- Ở phụ nữ bị u xơ tử cung, giảm biệt hóa có thể xảy ra Hiếm khi, cótăng calci huyết khi khởi đầu điều trị ở các bệnh nhân ung thư vú di căn

- U nang noãn và u nang hoàng thể đã được ghi nhận xảy ra sau khiđiều trị bằng LHRH Hầu hết các nang không có triệu chứng, không có chứcnăng, có kích thước thay đổi và được hồi phục một cách tự phát

Liều lượng và cách dùng

- Một depot 3,6 mg zoladex tiêm dưới da thành bụng trước mỗi 28ngày

Hình ảnh các thuốc dùng trong đề tài

Mẫu thuốc tamoxifen (Nolvadex)

Mẫu thuốc goserelin (zoladex) Cách tiêm zoladex cho bệnh nhân

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân UTV được điều trị tại bệnh viện K từ 2006 đến2013

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân UTV được xác định bằng giải phẫu bệnh

- Dưới 40 tuổi

- Đã được phẫu thuật cắt tuyến vú, vét hạch nách triệt căn (Patey)

- Được điều trị hóa chất hoặc xạ trị theo chỉ định

- Còn kinh sau khi kết thúc điều trị hóa chất

- Thụ thể nội tiết dương tính (ER và hoặc PR+)

- Không mắc bệnh ung thư khác ngoài UTV

- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

- Bệnh nhân được điều trị zoladex kết hợp với tamoxifen

- Bệnh nhận được tái khám định kỳ hoặc có thông tin trả lời từ bệnhnhân và gia đình qua thư hoặc điện thoại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn trên

+ Mạn kinh hoặc kinh nguyệt rối loạn sau điều trị

+ Thụ thể nội tiết (-)

- Bệnh nhân bỏ dở trong quá trình điều trị

- Bệnh nhân mất thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu, có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng theo công thức cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trong quầnthể

2

2 2 / 1

d

PQ Z

- Hồi cứu bệnh án để khai thác các dữ kiện lâm sàng, cận lâm sàng, xếpgiai đoạn bệnh trước và sau phẫu thuật triệt căn

- Các dấu hiệu lâm sàng liên quan được ghi nhận: