Trong các hóa chất, adriamycin đứng hàng dầu về hiệu quả trong UTV. Cho tới nay adriamycin luôn là thành phần chính trong các phác đồ hóa chất điều trị UTV bao gồm cả những phác đồ hóa trị bổ trợ trước. Trong số đó CAF (cyclophosphamid, adriamycin, 5 fluorouracil) là phác đồ thông dụng, được chấp nhận rộng rãi và hiệu quả điều trị cao8,9,10. Tuy nhiên, đánh giá ở Việt Nam của hóa chất bổ trợ trước trong UTV không mổ được còn ít. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “ Đánh giá hiệu quả của hóa trị bổ trợ trước trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III không mổ được tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội “ nhằm 2 mục tiêu sau:1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTV giai đoạn III không mổ được từ 12005 – 122012.2. Đánh giá kết quả điều trị UTV giai đoạn III không mổ được có hóa trị bổ trợ trước bằng phác đồ CAF tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội.
Dịch tễ học ung thư vú
Hình 1.1: Phân bố tỉ lệ mắc UTV trên thế giới
Theo số liệu Ghi Nhận Ung thư Năm Châu 2008, ung thư vú là căn bệnh ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ toàn cầu, với 1.383.500 ca mới được chẩn đoán, trong đó 692.200 ca đến từ các nước phát triển và 691.300 ca từ các nước đang phát triển Tỷ lệ mắc ung thư vú có sự chênh lệch rõ rệt theo vùng địa lý và chủng tộc, dao động từ 19,3/100.000 ở Đông Phi đến 89,7/100.000 ở Tây Âu Nhìn chung, tỷ lệ mắc cao hơn ở các nước phát triển (trừ Nhật Bản) và thấp hơn ở các nước đang phát triển, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi toàn cầu là 39/100.000 phụ nữ.
Tỉ lệ tử vong do ung thư vú có sự chênh lệch giữa các khu vực, dao động từ 6 đến 19%, với tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi toàn cầu là 12,5/100.000 phụ nữ Ung thư vú gây ra 458.400 ca tử vong, đứng thứ 5 trong số các bệnh ung thư, nhưng là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở nữ giới, với 189.500 trường hợp ở các nước phát triển và 268.900 trường hợp ở các nước đang phát triển, vượt qua cả ung thư phổi với 188.400 và 239.000 ca tương ứng.
Các yếu tố nguy cơ và bệnh sử tự nhiên của UTV
1.2.1 Các yếu tố nguy cơ UTV
Mặc dù nguyên nhân chính xác gây ra UTV vẫn chưa được xác định, nhưng có một số yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển bệnh Các nghiên cứu gần đây trong lĩnh vực sinh học phân tử đã chỉ ra những yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của UTV Thực tế, khoảng 70-75% bệnh nhân được chẩn đoán mắc UTV mà không xác định được yếu tố nguy cơ cụ thể.
Yếu tố nguy cơ gây UTV chủ yếu là tiền sử gia đình có người mắc bệnh, đặc biệt khi có từ 2 người trở lên ở lứa tuổi trẻ Mặc dù yếu tố gia đình đã được công nhận có liên quan đến UTV, nhưng chỉ chiếm khoảng 10 – 15% các trường hợp Điều này gợi ý rằng có thể tồn tại một số gene ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của cá thể với bệnh, trong đó nghiên cứu đã chỉ ra rằng vùng nhiễm sắc thể 17, chứa gene BRCA1 và BRCA2, có liên quan đến sự xuất hiện sớm của UTV.
UTV trong một số gia đình Hội chứng Li-Fraumeni, với đột biến gene p53 cũng được ghi nhận ở những bệnh nhân ung thư vú sớm.
Ung thư vú (UTV) có mối liên hệ chặt chẽ với nội tiết tố nữ, đặc biệt là estrogen, vì nó kích thích sự phát triển của tế bào biểu mô tuyến vú, cần thiết cho sinh sản và nuôi con Các yếu tố làm tăng thời gian tiếp xúc của tuyến vú với estrogen, như có kinh nguyệt sớm, sử dụng thuốc tránh thai kéo dài, sinh con đầu lòng muộn, mãn kinh muộn, béo phì sau mãn kinh, và tình trạng phụ nữ độc thân hoặc đã mãn kinh nhưng sử dụng liệu pháp thay thế có chứa estrogen, đều có thể làm tăng nguy cơ mắc UTV.
Tỷ lệ mắc UTV (ung thư tử cung) tăng cao ở phụ nữ béo phì và chế độ ăn nhiều chất béo làm gia tăng nguy cơ này Ngoài ra, phụ nữ tiêu thụ rượu có nguy cơ mắc UTV cao hơn 10%, và nguy cơ này tăng theo lượng rượu uống mỗi ngày Đặc biệt, tuổi tác cũng là yếu tố quan trọng, khi nguy cơ mắc bệnh tăng theo độ tuổi, trong đó phụ nữ dưới 30 tuổi rất hiếm khi mắc UTV.
1.2.2 Bệnh sử tự nhiên của UTV
UTV là loại ung thư phát triển chậm, với chỉ khoảng 3% trường hợp diễn tiến nhanh dẫn đến tử vong trong vài tháng Thời gian tiến triển của bệnh có sự khác biệt tùy theo từng bệnh nhân Hầu hết các trường hợp UTV xâm lấn bắt nguồn từ tế bào biểu mô của thùy hoặc ống tuyến vú, và các tế bào ung thư nhân lên với chu kỳ khoảng 60 ngày Bệnh lan rộng từ ổ ung thư nguyên phát theo nhiều cách khác nhau.
Xâm lấn trực tiếp là hiện tượng thường phân nhánh, tạo ra hình ảnh đặc trưng khi thực hiện phẫu tích bệnh phẩm và chụp X-quang vú Nếu không được điều trị kịp thời, khối u có thể xâm lấn ra da ở trên và cơ ngực ở dưới.
Phát triển dọc theo các ống tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn bộ vú(UTVTV)
Theo đường bạch huyết, u tế bào vú thường lan tới các hạch bạch huyết, trong đó hạch nách là vị trí phổ biến nhất do là nơi dẫn lưu bạch huyết chính của vú Các tế bào ung thư có thể tiếp tục di chuyển lên hạch thượng đòn và vào hệ tĩnh mạch Hạch bạch huyết vú trong cũng thường bị di căn, và cuối cùng, các tế bào ung thư có thể đến các hạch trung thất.
Di căn theo đường máu thường ảnh hưởng đến các cơ quan như xương, phổi, não và gan Khoảng 20-30% trường hợp có hạch âm tính nhưng vẫn có di căn xa, cho thấy rằng di căn qua đường máu là phương thức chính trong các trường hợp này.
Chẩn đoán ung thư vú
Để chẩn đoán xác định u tuyến vú (UTV), mô bệnh học là yếu tố cần thiết Tại Việt Nam, quá trình chẩn đoán chủ yếu dựa vào ba phương pháp: khám lâm sàng tuyến vú và hạch nách, chụp X-quang tuyến vú, và xét nghiệm tế bào Gần đây, sự phát triển của sinh thiết kim đã nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán UTV trước phẫu thuật, giúp giảm thiểu tỷ lệ âm tính giả và dương tính giả.
Chẩn đoán giai đoạn ung thư được thống nhất toàn cầu, dựa vào mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng di căn hạch và di căn xa Việc xác định giai đoạn bệnh có vai trò quan trọng trong việc lập kế hoạch điều trị và dự đoán tiên lượng cho bệnh nhân.
1.3.1 Phân loại giai đoạn bệnh
* Xếp giai đoạn TNM (theo UICC - 2004)[12]
Tx : Không đánh giá được u nguyên phát
T0 : Không có dấu hiệu của u nguyên phát
Tis : UTBM tại chỗ (UTBM nội ống, UTBM tiểu thuỳ tại chỗ, hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u).
T1 : U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm
T1mic: Xâm lấn vi thể, đường kính lớn nhất ≤ 0,1cm
T1a: U có đường kính lớn nhất > 0,1 cm nhưng ≤ 0,5 cm
T1b: U có đường kính lớn nhất > 0,5 cm nhưng ≤ 1 cm
T1c: U có đường kính lớn nhất > 1 cm nhưng ≤ 2 cm
T2: U có đường kính lớn nhất >2 cm nhưng ≤ 5cm
T3: U có đường kính lớn nhất > 5cm
T4 là giai đoạn khối u có kích thước đa dạng nhưng xâm lấn trực tiếp vào thành ngực hoặc da, trong đó thành ngực bao gồm xương sườn, cơ gian sườn và cơ răng cưa trước, không tính đến cơ ngực.
T4a: U xâm lấn tới thành ngực
T4b: Phù da cam, loét da vú, có nhiều u nhỏ vệ tinh trên da vú cùng bên
(Chú ý: xâm lấn ra da đơn thuần không xếp vào T4)
Nx : Hạch vùng không xác định được (ví dụ đã lấy bỏ hạch trước đó).
No : Không có di căn tới hạch vùng
N1 : Di căn hạch nách cùng bên, di động
Di căn hạch nách cùng bên có thể xảy ra khi các hạch dính nhau hoặc dính vào mô khác, hoặc chỉ di căn hạch vú trong cùng bên mà không có dấu hiệu di căn đến hạch nách.
N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính nhau hoặc dính vào cấu trúc xung quanh.
N2b: Di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng nhưng không có di căn hạch nách.
Di căn hạch hạ đòn hoặc hạch vú ở cùng bên có thể được xác định rõ ràng qua lâm sàng, đồng thời có thể kèm theo di căn hạch nách hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên.
N3a: Di căn hạch hạ đòn cùng bên
N3b: Di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng, kèm di căn hạch nách
N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên.
Mx: Không xác định được di căn xa
M0: Không có di căn xa
Bảng1.1: Xếp giai đoạn theo UICC 2004:
IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1
1.3.2 Phân loại mô bệnh học
Phân loại ung thư biểu mô tuyến vú của tổ chức Y tế thế giới 2003[13] Ung thư biểu mô
Ung thư ống tại chỗ Ung thư thùy tại chỗ Xâm nhập
Ung thư thể ống xâm nhập không phải loại đặc biệt Ung thư biểu mô hỗn hợp
Ung thư biểu mô đa hình Ung thư biểu mô khổng lồ dạng hủy cốt bào Ung thư biểu mô màng đệm
Ung thư biểu mô với hình ảnh u hắc tố Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập Ung thư biểu mô ống nhỏ
Ung thư biểu mô mặt sàng xâm nhậpUng thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô thể nhầy là một loại ung thư đặc trưng bởi sự phát triển của các tế bào biểu mô sản xuất chất nhầy Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết liên quan đến các tế bào thần kinh nội tiết, có khả năng tiết hormone Ung thư biểu mô thể nhầy xâm nhập có khả năng lan rộng vào các mô lân cận, trong khi ung thư biểu mô thể vi nhầy xâm nhập là một dạng nhỏ hơn nhưng cũng có tính xâm lấn Cuối cùng, ung thư biểu mô dị sản là tình trạng mà các tế bào biểu mô thay đổi hình dạng và chức năng, có thể dẫn đến sự phát triển của ung thư.
Ung thư biểu mô giầu lipid, ung thư biểu mô chế tiết, ung thư biểu mô tế bào toan, ung thư biểu mô dạng tuyến nang và ung thư biểu mô tế bào túi là những loại ung thư biểu mô khác nhau, mỗi loại có đặc điểm và phương pháp điều trị riêng Những khối u này thường phát sinh từ các tế bào biểu mô và có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể Việc nhận diện và phân loại chính xác các loại ung thư này là rất quan trọng để đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả.
Ung thư biểu mô tế bào sáng giầu glycogen Ung thư biểu mô tuyến bã
Ung thư biểu mô viêm Các loại sarcoma
Khối u xơ biểu mô: U phyloide ác tính
Một số yếu tố tiên lượng trong UTV
Kích thước u là yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng trong bệnh ung thư vú Nghiên cứu của Rosen và cộng sự (1989) cho thấy bệnh nhân có u < 1cm có tỷ lệ sống thêm sau 10 và 20 năm lần lượt là 91% và 87%, trong khi u > 1cm chỉ đạt 73% và 68% Một nghiên cứu trên 24.000 trường hợp ung thư vú tại Mỹ cho thấy kích thước u liên quan chặt chẽ đến di căn hạch vùng, ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm Cụ thể, thời gian sống thêm sau 5 năm đối với bệnh nhân có hạch nách âm tính giảm từ 98% với u < 1cm xuống còn 95% với u từ 1 – 1,9cm và chỉ còn 82% với u lớn hơn 5cm.
Tình trạng hạch nách: là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong
Gần 75% bệnh nhân ung thư vú (UTV) có di căn hạch nách sẽ tái phát trong vòng 10 năm, trong khi chỉ 25% ở những trường hợp hạch nách âm tính Số lượng hạch nách di căn có mối liên hệ chặt chẽ với thời gian sống thêm của bệnh nhân.
Giai đoạn: là yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến tỷ lệ sống thêm và phương pháp điều trị.
Tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có thể giải phẫu bệnh lý dạng xâm lấn cao hơn so với nhóm bệnh nhân có thể giải phẫu bệnh lý dạng không xâm lấn, cho thấy sự khác biệt quan trọng trong nguy cơ tái phát giữa hai thể bệnh này.
UTV có thụ thể hormone dương tính thường phản ứng tích cực với điều trị nội tiết, dẫn đến tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm kéo dài và tỉ lệ tái phát thấp hơn so với nhóm có thụ thể hormone âm tính.
Mức bội thể DNA và pha S của tế bào là yếu tố quan trọng trong việc tiên lượng cho bệnh nhân chưa di căn hạch nách Nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ cho thấy tỷ lệ sống sau 10 năm đạt 93% ở nhóm có DNA bội thể bình thường, trong khi chỉ 65% ở nhóm bệnh nhân có DNA bất thường.
DNA lưỡng bội (DNA bất thường)[11].
Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng hợp DNA (pha S) thường có tiên lượng tốt hơn so với những bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham gia vào pha này Ngoài ra, một số yếu tố tiên lượng khác trong UTV cũng được xác định, bao gồm Catheprin D, Her-2/neu và gene p53.
Điều trị ung thư vú
Điều trị ung thư vú hiện nay là sự kết hợp hiệu quả giữa các phương pháp điều trị tại chỗ như phẫu thuật và tia xạ, cùng với các liệu pháp toàn thân như hóa trị và nội tiết sinh học Trong những năm gần đây, những tiến bộ đáng kể đã được ghi nhận trong việc điều trị căn bệnh này.
1.5.1 Điều trị phẫu thuật Điều trị ung thư vú bằng phẫu thuật cắt vú triệt căn được đặt nền tảng bởi Halsted từ năm 1894 Halsted đề xuất trường phái phẫu thuật ung thư thành một khối gọi là trường phái Halsted (Halsted school) trên cơ sở lý thuyết về sự lan tràn của bệnh Theo lý thuyết này, bệnh ung thư vú xuất hiện tại chỗ và lan theo một trình tự nhất định Hạch vùng được coi như "trạm lọc" trước khi tế bào ung thư di căn ra vị trí ở xa[14],[15].
D.H Patey (1889-1977) và Dyson đã chỉ ra rằng trong trường hợp u không xâm lấn tới cơ ngực lớn, việc cắt bỏ cơ này là không cần thiết Họ đã đề xuất phương pháp cắt tuyến vú triệt căn kết hợp với nạo vét hạch nhưng vẫn bảo tồn cơ ngực lớn Nhiều nghiên cứu và thực tiễn cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa hai phương pháp này.
Từ năm 1963-1968, Viện Gustave Roussy đã áp dụng phương pháp phẫu thuật Patey, hay còn gọi là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi, bao gồm việc cắt bỏ tuyến vú và vét hạch nách cùng bên trong một khối mà vẫn bảo tồn cơ ngực lớn Hiện nay, phương pháp này được hầu hết các cơ sở chuyên khoa điều trị ung thư tại Việt Nam áp dụng, khẳng định vị thế của nó như một phương pháp điều trị phẫu thuật kinh điển trong điều trị ung thư vú.
Từ những năm đầu thế kỷ 20, các nghiên cứu của Fisher (1928) và F.Keynes (1938) đã chỉ ra rằng việc điều trị ung thư vú bằng cắt bỏ khối u tuyến vú đơn thuần kết hợp với xạ trị mang lại kết quả khả quan Tiếp theo, Zafrani (1989), Boyage (1990), và Baillet (1994) đã thực hiện phẫu thuật bảo tồn tuyến vú cho các khối u nhỏ hơn hoặc bằng 3cm, phối hợp với xạ trị và liệu pháp nội tiết, cho thấy hiệu quả cao Gần đây, việc tái tạo tuyến vú sau điều trị ngày càng được chú trọng và phát triển.
Fisher (1928) và F.Keynes (1938) là những người đầu tiên đề xuất xạ trị cho ung thư vú Hiện nay, xạ trị được coi là phương pháp điều trị tại chỗ và tại vùng hiệu quả cho ung thư vú Mặc dù phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt để duy nhất, bệnh nhân vẫn cần điều trị bổ trợ Bên cạnh hóa trị, xạ trị là phương pháp bổ trợ không thể thiếu trong điều trị ung thư vú, đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa tái phát tại chỗ.
Đối với những bệnh nhân giai đoạn sớm (I, T2N0M0) việc xạ trị là không cần thiết nếu bệnh nhân đã được cắt tuyến vú triệt căn biến đổi.
Đối với bệnh nhân u lớn (T3), xạ trị tại thành ngực là cần thiết sau phẫu thuật Bệnh nhân có di căn 1-3 hạch nách nên được xem xét xạ trị tại nách và thành ngực Hiện tại, xạ trị hạch vú trong vẫn đang trong quá trình nghiên cứu.
Nhiều tác giả khuyến nghị thực hiện xạ trị hậu phẫu trong các trường hợp có tế bào ung thư còn lại ở diện cắt sau mổ, khối u lớn hơn 3cm, có nhiều hạch nách bị di căn, và khi có các dấu hiệu tiến triển tại chỗ như xâm lấn da hoặc xâm lấn cơ ngực lớn.
1.5.3 Điều trị bổ trợ toàn thân
Bệnh nhân sau phẫu thuật cần được xem xét điều trị bổ trợ toàn thân, với chỉ định điều trị dựa trên từng giai đoạn bệnh và tình trạng cụ thể của mỗi bệnh nhân Việc lựa chọn phương pháp điều trị cần cân nhắc giữa lợi ích trong việc giảm nguy cơ tái phát và di căn, cũng như các tác động từ các bệnh kèm theo và biến chứng trong quá trình điều trị.
Thuốc chống tế bào ung thư là phương pháp điều trị toàn thân được đưa vào cơ thể, lần đầu tiên được áp dụng vào thập kỷ 50 của thế kỷ trước.
20 đã mang lại nhiều kết quả tốt trong điều trị UTV [5],[8],[9],[10],[17].
Hóa trị bổ trợ có tác dụng tăng tỉ lệ sống thêm và sống không bệnh cho bệnh nhân ung thư vú (UTV), với hiệu quả rõ rệt ở cả bệnh nhân trước và sau mãn kinh, cũng như ở những người có và không có di căn hạch nách Trung bình, đa hóa trị liệu giúp giảm 24 ± 2% tỉ lệ tái phát và 15 ± 2% tỉ lệ tử vong hàng năm Tuổi tác ảnh hưởng lớn đến hiệu quả của hóa trị, với kết quả tốt hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi Mặc dù hiệu quả giảm dần theo độ tuổi, sự khác biệt giữa nhóm điều trị hóa chất bổ trợ và nhóm không điều trị vẫn có ý nghĩa thống kê Đa hóa trị liệu là lựa chọn hàng đầu cho ung thư vú giai đoạn lan tràn, nhưng cũng được áp dụng cho một số trường hợp giai đoạn sớm Các phác đồ hóa chất đang được nâng cấp và phát triển, mang lại nhiều lợi ích trong việc kiểm soát và điều trị ung thư vú cho bệnh nhân.
Từ cuối thế kỷ XIX, việc cắt buồng trứng để điều trị u tuyến vú đã được áp dụng Nghiên cứu của P Ulrich vào năm 1939 đã chỉ ra rằng điều trị bằng Testosterone mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân ung thư vú Đến năm 1973, Mc Guire đã phát hiện ra thụ thể nội tiết, mở ra hướng đi mới trong điều trị bệnh.
Ngày nay, điều trị nội tiết được xem là lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân mãn kinh có thụ thể nội tiết dương tính (ER, PR) Đối với bệnh nhân chưa mãn kinh, cắt buồng trứng ngoại khoa hoặc nội khoa là lựa chọn khả thi Phương pháp điều trị nội tiết ngày càng trở nên phổ biến nhờ vào những ưu điểm như tính đơn giản, dễ thực hiện, chi phí thấp và ít tác dụng phụ so với các phương pháp điều trị khác.
Miễn dịch điều trị trong ung thư đang trở thành một phương pháp đầy hứa hẹn, nhờ vào sự tiến bộ của khoa học Việc áp dụng liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư giúp mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân, mở ra những cơ hội điều trị hiệu quả hơn.
Cơ chế điều trị đích trong ung thư vú hiện nay tác động trực tiếp vào quá trình phát triển và di căn của tế bào ung thư, đồng thời kích hoạt hệ miễn dịch chống lại chúng Mặc dù phương pháp này, như Trastuzumab và Bevacizumab, rất hiệu quả, nhưng vẫn còn hạn chế do chi phí cao Trastuzumab là kháng thể đơn dòng gắn đặc hiệu với thụ thể Her2/neu Việc kết hợp kháng thể này trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân có Her-2/neu bộc lộ quá mức đã mang lại cải thiện đáng kể về thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ cho những bệnh nhân dương tính với Her-2/neu qua các phương pháp nhuộm HMMD hoặc FISH.
Điều trị UTV giai đoạn III không mổ được và hóa trị bổ trợ trước
1.6.1 Điều trị UTV lan rộng tại chỗ và UTVTV
Mặc dù tỉ lệ ung thư vú (UTV) lan rộng tại chỗ đã giảm, nhưng vẫn là một thách thức trong điều trị Ở những khu vực có sàng lọc thường xuyên, UTV giai đoạn III hiếm khi chiếm quá 5% số bệnh nhân được chẩn đoán Ngược lại, tại những vùng có điều kiện y tế kém phát triển, tỉ lệ UTV lan rộng tại chỗ có thể lên tới 30% trong số các trường hợp mới phát hiện.
UTV lan rộng tại chỗ là thuật ngữ chỉ các u nguyên phát có khả năng xâm lấn vào thành ngực hoặc da, hoặc có hạch nách cố định, được phân loại là T4, N2 Ngoài ra, ung thư vú thể viêm cũng thuộc nhóm này.
UTVTV (UTV T4d) chiếm từ 1% đến 3% các trường hợp UTV mới chẩn đoán và được xem là UTV lan rộng tại chỗ với những đặc điểm riêng Loại UTV này thường được chẩn đoán lâm sàng qua triệu chứng đỏ và phù da của vú, với hầu hết các trường hợp biểu hiện xâm nhập lan tỏa mà không có khối u rõ ràng Phần lớn UTVTV thuộc loại ung thư biểu mô thể ống kém biệt hóa, có thụ thể ER và PR âm tính, đồng thời biểu hiện quá mức Her-2/neu Theo nghiên cứu của Dawood S và cộng sự năm 2008, trong số các bệnh nhân UTVTV, 62% có HER-2 dương tính và 38% HER-2 âm tính.
Trước khi áp dụng điều trị hệ thống vào các chương trình phối hợp đa mô thức, UTVTV được xem là căn bệnh chết người với tỉ lệ sống 5 năm dưới 5% Bệnh nhân điều trị bằng phẫu thuật hoặc xạ trị thường có đáp ứng kém, với tỉ lệ tái phát và di căn xa cao Nghiên cứu cho thấy nguy cơ tử vong ở bệnh nhân UTVTV cao hơn 43% so với những bệnh nhân UTV giai đoạn III khác Tuy nhiên, việc áp dụng hóa chất tân bổ trợ đã cải thiện đáng kể tiên lượng cho bệnh nhân UTVTV Đối với UTV lan rộng tại chỗ và UTVTV phẫu thuật, điều trị tại chỗ một mình không hiệu quả, do đó việc kết hợp giữa điều trị hệ thống và điều trị tại chỗ là cần thiết cho các trường hợp UTV giai đoạn III Sự thay đổi này nhấn mạnh rằng thành công trong điều trị UTV phụ thuộc vào việc tiêu diệt hoàn toàn các vi di căn tiềm ẩn, và qua nhiều năm, các phương pháp trong chiến lược điều trị đã được cải tiến đáng kể.
1.6.2 Điều trị bổ trợ trước và hóa trị bổ trợ trước trong UTV
1.6.2.1 Điều trị bổ trợ trước Điều trị bổ trợ trước là phương pháp điều trị trước phương pháp điều trị ban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn Phương pháp điều trị ban đầu ở đây là phương pháp kinh điển hoặc phương pháp chính hoặc phương pháp quan trọng nhất đã được xác định.
In UTV, some authors refer to adjuvant chemotherapy as preoperative chemotherapy, induction chemotherapy, and primary chemotherapy.
Ngoài hóa trị, hiện nay trong điều trị ung thư, các phương pháp khác như xạ trị, điều trị nội tiết và việc kết hợp nhiều phương pháp cũng được sử dụng để hỗ trợ điều trị.
1.6.2.2 Hóa trị bổ trợ trước trong UTV
Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị bổ trợ trước bắt đầu từ những năm 60-70, cho thấy nhiều bệnh nhân đạt được thoái lui khối u và hạch di căn Một số bệnh nhân có thể đạt được thoái giảm tối đa sau 1 đợt hóa trị, trong khi một số khác cần tới 8 tháng điều trị Nghiên cứu của De Lena cho thấy tỉ lệ đáp ứng lên tới 70%, với 15,5% đáp ứng hoàn toàn và 54,5% đáp ứng một phần Mặc dù tỉ lệ di căn xa cao ở bệnh nhân ung thư giai đoạn III không mổ được, việc áp dụng hóa trị bổ trợ trước vẫn được coi là hợp lý Chiến lược điều trị phổ biến bao gồm hóa trị bổ trợ trước, phẫu thuật, hóa trị bổ trợ sau đó, tia xạ bổ trợ và điều trị nội tiết tùy theo tình trạng thụ thể của bệnh nhân.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả của các phác đồ hóa chất bổ trợ trước trong điều trị bệnh nhân UTV, với các phác đồ như CMF, CAF/FAC, FEC/CEF, và EC được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng theo NCCN Trong đó, phác đồ CAF và AC được coi là phổ biến và hiệu quả Gần đây, việc sử dụng taxan (paclitaxel và docetaxel) phối hợp với các phác đồ như TC, TAC cho thấy kết quả khả quan, mặc dù nhiều nghiên cứu không chỉ ra sự khác biệt rõ rệt và chi phí cao là một rào cản lớn Đối với những bệnh nhân UTV không thể phẫu thuật, phẫu thuật sau điều trị hóa chất bổ trợ trước là lựa chọn hiệu quả, giúp đánh giá đáp ứng mô bệnh học và cải thiện điều kiện cho hóa chất sau mổ, đồng thời giảm liều tia xạ.
Phẫu thuật ung thư vú có thể bao gồm cắt tuyến vú triệt căn hoặc chỉ cắt u kết hợp với nạo vét hạch Các nghiên cứu tại các trung tâm y tế danh tiếng cho thấy, bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III có thể giảm giai đoạn bệnh sau khi hóa trị bổ trợ, và một số bệnh nhân chỉ cần xạ trị mà không cần phẫu thuật Ngoài giai đoạn bệnh, các yếu tố khác như tuổi tác, thể mô học, độ mô học và các vấn đề gia đình, xã hội cũng cần được xem xét khi quyết định điều trị bảo tồn vú sau hóa trị.
Gần đây, điều trị miễn dịch cho bệnh nhân HER-2/Neu “dương tính” đang được nghiên cứu tích cực, đặc biệt là khi kết hợp với hóa chất bổ trợ trước hoặc điều trị miễn dịch tấn công cho bệnh nhân UTV giai đoạn III Các nghiên cứu cho thấy phương pháp này mang lại kết quả khả quan, giúp cải thiện đáng kể thời gian sống của bệnh nhân Tuy nhiên, rào cản chi phí vẫn là một vấn đề lớn, khiến cho việc áp dụng rộng rãi gặp nhiều khó khăn.
Ưu và nhược điểm của hóa trị bổ trợ trước:
Hóa trị bổ trợ trước có cả ưu và nhược điểm, nhưng thực tế cho thấy ưu điểm vượt trội hơn hẳn Hiếm khi bệnh nhân tiến triển trong quá trình điều trị này Việc phối hợp hóa trị bổ trợ trước không làm gia tăng biến chứng trong phẫu thuật, và độc tính của các phác đồ hóa chất thường không tăng về tần suất và mức độ.
Hóa trị bổ trợ trước có một số ưu, nhược điểm:
Bảng 1.2: Ưu và nhược điểm của hóa trị bổ trợ trước Ưu điểm:
Bắt đầu điều trị hệ thống sớm
Ngăn hiện tượng bùng phát bệnh sau phẫu thuật Đưa hóa chất được tới u, hạch qua hệ thống mạch còn nguyên vẹn Đánh giá được đáp ứng
Hạ thấp giai đoạn của u nguyên phát và hạch di căn Điều trị triệt căn tại vùng cần ít hơn
Có thể bảo tồn vú
Là mô hình sinh học tốt để đánh giá tác dụng của hóa chất lên khối u
Làm chậm điều trị tại chỗ đối với trường hợp không đáp ứng
Sinh ra hiện tượng kháng thuốc
Phải dùng hóa chất cho một khối lượng u lớn
Chỉ xếp được giai đoạn lâm sàng, không chính xác
Có thể làm tăng nguy cơ các biến chứng phẫu thuật và tia xạ
Đánh giá đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước có thể thực hiện thông qua khám lâm sàng và các phương pháp hình ảnh như X quang vú và siêu âm vú Gần đây, chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến vú trước và sau điều trị đã trở thành công cụ hữu hiệu giúp đánh giá đáp ứng một cách chính xác hơn.
Khoảng 70% bệnh nhân đột quỵ não (ĐƯHT) có dấu hiệu ĐƯHT rõ ràng trên lâm sàng, trong khi đó, khoảng 30% bệnh nhân có ĐƯHT trên mô bệnh học nhưng không được phát hiện qua lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh.
Thời gian cần thiết của hóa trị bổ trợ trước:
Trong hầu hết các nghiên cứu, số đợt hóa trị bổ trợ được quy định từ 3 đến 6 đợt, tuy nhiên một số tác giả đã thực hiện hóa trị kéo dài hơn Một số bệnh nhân được điều trị cho đến khi đạt được đáp ứng tối đa, với nhiều nghiên cứu cho thấy có bệnh nhân đạt được thoái giảm u tối đa chỉ sau một đợt hóa trị, trong khi một số khác cần tới 8 tháng để có được đáp ứng tương tự.
UTV giai đoạn III mổ được:
Độc tính thường gặp trong điều trị hóa chất
Suy tủy là biến chứng phổ biến trong điều trị hóa chất, đặc biệt ảnh hưởng đến bạch cầu đa nhân trung tính, là độc tính giới hạn liều của nhiều loại thuốc hóa chất Nhờ vào các tiến bộ như ghép tế bào gốc và các yếu tố phát triển, suy tủy đã không còn là rào cản lớn trong điều trị Tủy xương cung cấp tế bào trưởng thành cho máu ngoại vi trong 8 đến 10 ngày sau khi hóa trị, với hạ bạch cầu và tiểu cầu thường xảy ra vào ngày thứ 9 hoặc 10 sau liều hóa chất đầu tiên Số lượng tế bào máu thấp nhất vào ngày thứ 14 và 18, bắt đầu hồi phục từ ngày thứ 21 và kết thúc vào ngày thứ 28 Thời gian bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất rất quan trọng, vì nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu cao nhất khi bạch cầu dưới 500/mm³ và tiểu cầu dưới 10.000/mm³ Việc điều trị nhắc lại trong giai đoạn hồi phục có thể làm tăng độc tính, do đó cần xác định thời gian điều trị vào ngày thứ 21 hoặc 28 Ngoài tác động lên tủy xương, hóa chất còn gây ảnh hưởng đến niêm mạc miệng, dạ dày, ruột, dẫn đến buồn nôn, nôn, tiêu chảy, loét miệng, rụng tóc và ảnh hưởng đến chức năng gan và thận.
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân nữ mắc ung thư vú giai đoạn III không thể phẫu thuật theo phân loại UICC 2004 đã được điều trị hóa chất bổ trợ tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ tháng 1 năm 2005 đến tháng 12 năm 2012.
Tất cả bệnh nhân được xác định mắc ung thư biểu mô tuyến vú thể ống xâm lấn ở giai đoạn III không thể phẫu thuật theo tiêu chuẩn UICC 2004.
- Khối u xâm lấn thành ngực (không di động được khi khám –
- Thể viêm, gồm tất cả các trường hợp T4d hoặc
- Phù da lan rộng, có các nốt vệ tinh trên da, loét da lan rộng trên 1/3 vú không mổ được– T4b
- U cạnh xương ức có nhiều khả năng di căn hạch vú trong
- Hạch nách dính nhau, cố định hoặc phù cánh tay; di căn hạch vú trong, di căn hạch hạ đòn, di căn hạch thượng đòn cùng bên
Chưa được điều trị đặc hiệu gì trước hóa trị bổ trợ trước.
BN được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi sau đó hóa trị bổ trợ và tia xạ bổ trợ nếu có chỉ định.
- Hóa chất bổ trợ trước
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi
- Tia xạ bổ trợ diện vú và hệ hạch
- Nội tiết bổ trợ nếu có thụ thể nội tiết dương tính.
Có đầy đủ hồ sơ lưu trữ, có đầy đủ thông tin về tình trạng bệnh.
Ung thư vú không xếp loại giai đoạn được.
Ung thư từ nơi khác di căn đến vú.
Mô bệnh học không phải là ung thư biểu mô tuyến vú.
Ung thư vú tái phát sau điều trị bảo tồn.
Ung thư vú di căn xa.
BN giai đoạn III mổ được, không có hóa trị bổ trợ trước.
BN chỉ được phẫu thuật sạch sẽ điều trị triệu trứng sau hóa trị bổ trợ trước.
Không có hồ sơ lưu trữ, hoặc hồ sơ không đủ các thông tin cần thiết.
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả hồi cứu theo dõi dọc (analysis study)
Cỡ mẫu được tính theo công thức: n = Z 2 1- α /2 x p(1-p)
Trong đó: n : cỡ mẫu α: mức ý nghĩa thống kê lựa chọn = 0,05
Z1-α/2: hệ số tin cậy = 1,96 p = 0,84[8] ε: giá trị tương đối, lựa chọn ở mức 1%
Từ công thức trên tính được cỡ mẫu tối thiểu là 71 bệnh nhân.
Các bệnh nhân thuộc đối tượng nghiên cứu được chọn lọc, làm bệnh án theo mẫu nghiên cứu định sẵn.
- Các thông tin khai thác bao gồm: họ tên, tuổi, phương pháp chẩn đoán UTV được sử dụng
- Các dấu hiệu lâm sàng liên quan được ghi nhận:
+ Tiền sử bản thân: tiền sử phụ khoa, sản khoa, số lần chửa, đẻ, tiền sử bệnh tật, các bệnh lý kèm theo.
+ Tiền sử ung thư trong gia đình.
+ Tình trạng toàn thân: chiều cao, cân nặng, BMI, bệnh kèm theo: tăng huyết áp, đái tháo đường.
+ Đỏnh giỏ về vị trớ khối u: phõn chia ra cỏc vị trớ ẳ trờn ngoài, ẳ trờn trong, ẳ dưới ngoài, ẳ dưới trong, trung tõm
+ Đánh giá về kích thước u và hạch trên lâm sàng theo thông tin hồ sơ bệnh án.
+ Các hình thái lan rộng tại chỗ:
- Phù nề, nhân vệ tinh trên da, sần da cam.
- Cố định tại thành ngực khi thăm khám.
+ Đánh giá tình trạng hạch nách cùng bên:
- Hạch nách di động hay không
- Có di căn hạch vú trong, hạch hạ đòn, hạch thượng đòn hay không.
X quang tuyến vú: tổn thương tuyến vú trên phim X-quang vú:
- Hình ảnh xâm lấn da
- Hình ảnh xâm lấn thành ngực
- Hạch nách, hạch hạ đòn, hạch thượng đòn cùng bên
- Hình ảnh xâm lấn của u
Sinh thiết vú bằng kim to (trucut) để làm mô bệnh học:
- Độ mô học trước điều trị hóa chất tiền phẫu
- Độ mô học sau điều trị hóa chất tiền phẫu
Nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) xác định tình trạng thụ thể
Nồng độ CA 15-3 trước và sau hóa trị bổ trợ trước (bình thường: 6 lần BT Ure (mmol/l)
> 10lần/24h, hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa Ỉa chảy Không 2 - 3 lần/ngày
4 - 6lần/ngày, chuột rút mức độ nhẹ
7 - 9lần/ngày, chuột rút mức độ nặng
≥10lần/ngày, hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa
Rụng tóc Không rụng Rụng nhẹ Rụng gần hết
Đánh giá hiệu quả của hóa trị bổ trợ trước bằng phác đồ CAF
Đáp ứng trên lâm sàng: đánh giá theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST- Response Evaluation Criteria In SolidTumors)[8],[9],[11]:
- Đánh giá các tổn thương đích: Đáp ứng hoàn toàn
Biến mất hoàn toàn các tổn thương đích ít nhất kéo dài trong 4 tuần, không xuất hiện tổn thương mới. Đáp ứng một phần
Giảm ít nhất 30% tổng ĐKLN các tổn thương đích so với tổng ĐKLN ban đầu trong thời gian tối thiểu 4 tuần, đồng thời không xuất hiện tổn thương di căn mới và không có tổn thương tiến triển ở bất kỳ vị trí nào.
Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích so với tổng ĐKLN nhỏ nhất kể từ khi bắt đầu điều trị, hoặc sự xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới.
Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ để đánh giá ĐƯMP và không tăng đủ để đánh giá BTT so với tổng ĐKLN nhỏ nhất từ khi bắt đầu điều trị trong ít nhất 4 tuần, đồng thời không xuất hiện tổn thương mới.
Đánh giá các tổn thương không phải đích cho thấy ĐƯHT đã loại bỏ hoàn toàn tất cả các tổn thương này, đồng thời các chỉ số chất chỉ điểm u đã trở về mức bình thường, cụ thể là ĐƯMP/BGN.
Vẫn tồn tại một hoặc nhiều tổn thương không phải đích hoặc/và các chất chỉ điểm u vẫn cao hơn giới hạn bình thường
BTT Xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới hoặc/và các tổn thương không phải đích vốn có trước đó tiến triển rõ ràng
- Đánh giá đáp ứng tổng thể:
Tổn thương đích Các tổn thương không phải đích Tổn thương mới Đáp ứng tổng thể ĐƯHT ĐƯHT Không ĐƯHT ĐƯHT ĐƯMP/ BGN Không ĐƯMP ĐƯMP BGN Không ĐƯMP
BTT Bất kỳ Có/ không BTT
Bất kỳ BTT Có/ không BTT
Bất kỳ Bất kỳ Có BTT
Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học theo phân loại của Chevaliers[8].
- Nhóm 1: Biến mất hoàn toàn tế bào trên vi thể.
- Nhóm 2: Còn có mặt của UTBM tại chỗ, không có UT xâm lấn tại vú và không còn tế bào UT tại hạch.
- Nhóm 3: Còn UTBM xâm lấn nhưng có sự biến đổi của tế bào ung thư và mô đệm như xơ hóa, hoại tử do điều trị.
- Nhóm 4: Không thay đổi hay thay đổi rất ít về mô bệnh học.
Nhóm 1 và 2 được coi là đáp ứng hoàn toàn, nhóm 3 là đáp ứng một phần và nhóm 4 là không có đáp ứng trên MBH.
Các bệnh nhân được phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi sau
2.3 Phương pháp quản lí, thống kê và xử lí số liệu
Mỗi bệnh nhân sẽ có một bộ hồ sơ theo dõi trong quá trình trước, trong và khi kết thúc điều trị.
Các thông tin thu được xử lý trên phần mềm STATA.
Các thuật toán thống kê được sử dụng:
Kiểm định so sánh sử dụng test χ² để xác định các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Đối với các mẫu nhỏ hơn 5, áp dụng test χ² có hiệu chỉnh Fisher.
+ T- student để so sánh trung bình p < 0,05.
+ Thời gian sống thêm được tính theo phương pháp ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan-Meier.
Nghiên cứu được tiến hành từ 10/2012 đến 12/2013.
Đạo đức trong nghiên cứu
- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục dích nào khác.
- Các thông tin về BN phải được giữ kín.
Đặc điểm bệnh nhân
Từ tháng 1 năm 2005 đến tháng 12 năm 2012, chúng tôi đã lựa chọn 72 bệnh nhân (BN) đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, được chẩn đoán ung thư vú giai đoạn III không thể phẫu thuật Các bệnh nhân này đã được điều trị hóa chất bổ trợ trước tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội.
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi bệnh nhân theo nhóm
- Tuổi trung bình là: 50,8 Bệnh tập trung chính ở nhóm tuổi 40 –
59 (chiếm 72,3%) chia gần đều cho 2 nhóm tuổi 40 – 49 và nhóm tuổi 50 – 59 lần lượt là 34,7% và 37,6% BN dưới 40 tuổi chỉ chiếm 8,3%, trên 60 tuổi là 19,4%.
3.1.2 Thời gian phát hiện bệnh
Bảng 3.2: Thời gian phát hiện bệnh
Thời gian Số lượng Tỷ lệ (%)
Biểu đồ 3.2: Thời gian phát hiện bệnh theo nhóm thời gian
- Thời gian phát hiện bệnh trung bình 17,3 tháng Phần lớn bệnh nhân đến khám trong vòng 6 – 12 tháng ( 6 – 9 tháng: 41,7%; 9 –
3.1.3 Đặc điểm tổn thương tại vú
Bảng 3.3: Đặc điểm tổn thương tại u nguyên phát
Tính chất Số lượng Tỷ lệ (%)
30,6 69,4 Phù da, sần da cam
Tỷ lệ bệnh nhân có u thâm nhiễm da cao nhất đạt 65,3%, tiếp theo là loét da với 56,9% và đỏ da 30,6% Ngoài ra, 30,6% bệnh nhân có u cố định với thành ngực Đặc biệt, có một bệnh nhân có biểu hiện viêm toàn bộ vú, chiếm 1,4% trong tổng số.
Kích thước U < 2 cm 2 – 5cm >5cm
Biểu đồ 3.3: phân bố u theo nhóm kích thước
- BN có kích thước u trên 5cm chiếm đa số gồm 52 BN (72,3%). Sau đó là bệnh nhân có u kích thước 2 – 5cm (20,8%) Không có bệnh nhân có u kích thước dưới 1cm.
Bảng 3.5: Kích thước hạch theo nhóm
Biểu đồ 3.4: Phân bố kích thước hạch theo nhóm
- Tỷ lệ hạch kích thước trên 3cm chiếm 50%, hạch từ 2 – 3cm chiếm 34,7%.
Bảng 3.6: Đặc điểm của hạch Đặc điểm và tính chất Số lượng Tỷ lệ (%)
- Số lượng hạch sờ thấy
Di động, không dính nhau
Dính nhau hoặc cố định
- Tất cả các bệnh nhân đều có hạch nách sờ thấy rõ trên lâm sàng. Đa số BN có số hạch sờ thấy là từ 2 hạch trở lên chiếm 90,3%.
Số BN có di căn hạch thượng đòn chiếm 45,8%, không có trường hợp nào di căn hạch vú trong và chạch hạ đòn trên lâm sàng.
Bảng 3.7: Phân bố giai đoạn bệnh
Giai đoạn Số lượng Tỷ lệ (%)
- BN có khối u T4 chiếm 80,6%, trong đó T4b chiếm tỷ lệ cao nhất với 49 BN (68,1%) BN có hạch N3 chiếm 45,8% Đa số BN ở giai đoạn IIIC (45,8%) BN giai đoạn IIIB chiếm 38,9%.
3.1.8 Đặc điểm mô bệnh học và thụ thể nội tiết
Bảng 3.8: Đặc điểm MBH và thụ thể nội tiết Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ (%) Độ mô học:
ER: Âm tính Dương tính
PR: Âm tính Dương tính
HER-2/Neu: Âm tính Dương tính
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều có mô bệnh học trước điều trị, trong đó 81,9% bệnh nhân có độ mô học độ 2 Trước khi điều trị, 70/72 bệnh nhân đã được thực hiện xét nghiệm HMMD Kết quả cho thấy 48,6% bệnh nhân có ER dương tính, 47,2% có PR dương tính và 45,8% có Her-2/neu dương tính.
Đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước
3.2.1 Đáp ứng lâm sàng sau hóa trị bổ trợ trước
Bảng 3.9: ĐƯ lâm sàng sau hóa trị bổ trợ trước Đáp ứng Số lượng Tỷ lệ (%) Đáp ứng hoàn toàn 6 8,3 Đáp ứng một phần 60 83,4
Biểu đồ 3.5: Đáp ứng lâm sàng
- Trên lâm sàng đánh giá đa số BN có ĐƯMP (chiếm 83,4%). 8,3% BN có ĐƯHT còn lại có 8,3% BN bệnh giữ nguyên.Tỷ lệ ĐƯTB là 91,7%
3.2.2 Kích thước u sau hóa trị bổ trợ trước
Bảng 3.10: Kích thước u sau hóa trị bổ trợ trước
Biểu đồ 3.6: Kích thước u trước và sau hóa trị bổ trợ trước theo nhóm
Sau khi điều trị hóa chất, tỷ lệ bệnh nhân có khối u lớn hơn 5cm giảm xuống còn 13,9% Phần lớn bệnh nhân có kích thước khối u từ 2 đến 5cm, chiếm 61,1%, trong khi đó, bệnh nhân có khối u dưới 2cm chiếm 25% Sự giảm kích thước khối u này có ý nghĩa thống kê rất cao với p3cm p
Biểu đồ 3.7: Kích thước hạch trước và sau hóa trị bổ trợ trước theo nhóm
Sau khi điều trị hóa chất, kích thước hạch lympho ở nhóm bệnh nhân dưới 2 cm chiếm tỷ lệ cao nhất, đạt 86,2% Hạch lớn hơn 3 cm chỉ chiếm 4,1% (3 bệnh nhân), trong khi hạch có kích thước từ 2 đến 3 cm chiếm 7,9% Sự giảm kích thước hạch sau điều trị được xác nhận là có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.
3.2.4 Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng với HER-2/Neu
Bảng 3.12: Tỷ lệ ĐƯ lâm sàng và Her2/neu
HER-2/Neu Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần
Không đáp ứng p Âm tính (n = 39) 6 (15,4) 33 (84,6) 0
Biểu đồ 3.8: ĐƯ lâm sàng và tình trạng Her2/neu
- Trong 70 BN có làm HMMD có 33 BN chiếm 84,6% BN Her-2 âm tính có ĐƯMP, 15,4% BN Her-2 âm tính ĐƯHT BN có Her-
2 dướng tính có ĐƯMP chiếm 87,1% (gồm 27 BN), 4 BN không có đáp ứng (12,9%)
3.2.5 Đáp ứng mô bệnh học theo phân loại Chevaliers
Bảng 3.13: ĐƯ mô bệnh học theo Chevaliers Đáp ứng MBH Số lượng (n) Tỷ lệ (%)
Không có MBH sau mổ 0 0
Biểu đồ 3.9: ĐƯ mô bệnh học
Trong nghiên cứu, không có bệnh nhân nào cho thấy sự đáp ứng trên mô bệnh học vi thể Cụ thể, 30,6% bệnh nhân được chẩn đoán ĐƯMP, 8,3% bệnh nhân có ĐƯHT, và 61,1% (tương đương 44 trường hợp) không có sự đáp ứng nào trên mô bệnh học.
3.2.6 Mô bệnh học của u sau điều trị hóa chất tiền phẫu
Bảng 3.14: Mô bệnh học u sau ĐT
MBH Số lượng Tỉ lệ (%) Âm tính 0 0
Nhận xét: 100% BN có xét nghiệm mô bệnh học dương tính sau điều trị hóa chất
3.2.7 Mô bệnh học của hạch sau điều trị hóa chất tiền phẫu
Biểu đồ 3.10: MBH của hạch sau ĐT
Trong một nghiên cứu về mô bệnh học của hạch, có 5 bệnh nhân (chiếm 6,9%) cho thấy hạch âm tính sau khi điều trị hóa chất, và không phát hiện di căn hạch trên vi thể ở những bệnh nhân này.
3.2.8 Nồng độ CA 15-3 trước và sau hóa trị bổ trợ trước
Bảng 3.16: Nồng độ CA15-3 trước và sau điều trị
Trung bình Trung vị Bình thường Tăng (> p
Biểu đồ 3.11: Nồng độ CA15-3
- Nồng độ CA15-3 sau hóa trị bổ trợ trước đã giảm đáng kể Chỉ số trung bình từ 43,8 U/mL xuống 22,3 U/mL Trung vị từ 23,1U/mL xuống 20,2 U/mL.
Một số tác dụng không mong muốn của hóa trị bổ trợ trước
3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết
Bảng 3.17: Độc tính trên hệ tạo huyết Độc tính trên hệ tạo huyết Độ độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n % n % n % n %
Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 1 là cao nhất, chiếm 37,5%, trong đó giảm bạch cầu hạt đạt 34,7% Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3 là 9,7%, nhưng không có bệnh nhân nào bị giảm bạch cầu hạt độ 3 và không ghi nhận trường hợp giảm bạch cầu độ 4.
3.3.2 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết
Bảng 3.18: Độc tính ngoài hệ tạo huyết
Tác dụng Độ 1 (%) Độ 2 (%) Độ 3 (%) Độ 4 (%)
Rụng tóc 51 (70,3) 11 (15,3) 0 0 Độc tính trên gan
Độc tính nôn ở bệnh nhân chiếm 18,1% ở độ 1 và 13,9% ở độ 2 Trong số bệnh nhân bị rụng tóc, độ 1 có 51 bệnh nhân chiếm 70,3%, trong khi độ 2 có 11 bệnh nhân chiếm 15,3% Độc tính trên gan được thể hiện qua chỉ số AST và ALT, với độ độc tính độ 1 chiếm 34,7%, và không có bệnh nhân nào ở độ 4.
Thời gian sống thêm toàn bộ
Trong 72 BN nghiên cứu, chúng tôi có đầy đủ thông tin theo dõi Thời gian theo dõi trung bình 45,3 tháng, thấp nhất là 13 tháng và nhiều nhất là87,9 tháng Số BN tử vong là 42/72 BN (58,3%).
3.4.1 Kết quả sau 3 năm điều trị
Có 61 BN theo dõi đủ 36 tháng Trong đó có 18 BN tử vong trong 36 tháng
Biểu đồ 3.12: Thời gian STB 3 năm theo Kaplan-Meier
- Tỷ lệ sống thêm toàn bộ trong 18 tháng là 90,3% Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 36 tháng còn 69,1% Thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 33,5 tháng.
3.4.2 Kết quả sau 5 năm điều trị
Có 49 BN theo dõi đủ 60 tháng Số BN còn sống đến kết thúc nghiên cứu là 30 BN.
Biểu đồ 3.13: Thời gian STB 5 năm theo Kaplan- Meier
- Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 47,4% Thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 53,5 tháng.
3.4.3 So sánh thời gian STB 5 năm theo ĐƯ lâm sàng
Bảng 3.19: So sánh thòi gian STB theo ĐƯ
Nhóm Thời gian sống trung bình (tháng)
- Có 1 BN tử vong thuộc nhóm ĐƯHT, thời gian sống trung bình của nhóm ĐƯHT là 60,8 + 22,2 35/42 BN tử vong thuộc nhóm ĐƯMP, thời gian sống trung bình là 44,3 + 18,5
6 BN không ĐƯ đều tử vong trong thời gian theo dõi, 5/6 BN(83,3%) tử vong trong trong 36 tháng Thời gian sống trung bình của nhóm không ĐƯ là 39,9 + 8,7.
Đặc điểm bệnh nhân
Trong ung thư vú (UTV), tuổi tác là một yếu tố quan trọng Bệnh thường xuất hiện ở người trưởng thành và người cao tuổi, với nguy cơ mắc bệnh tăng lên theo độ tuổi UTV hiếm gặp ở người dưới 20 tuổi và ít phổ biến ở độ tuổi dưới 30, nhưng tỷ lệ mắc bệnh gia tăng nhanh chóng khi gần 50 tuổi So với các nước phát triển, độ tuổi mắc bệnh trung bình ở phụ nữ Việt Nam có xu hướng trẻ hơn.
Tuổi trung bình trong nghiên cứu là 50,8 tuổi, tuổi thấp nhất là 32, cao nhất là 72 tuổi Độ tuổi thường gặp nhất là 50 – 59 tuổi (37,6%), sau đó đến
40 – 49 tuổi (34,7%), dưới 40 tuổi chỉ chiếm 8,3%.
Theo Nguyễn Bá Đức và cs (2007) nghiên cứu trên 151 BN UTV điều trị tại Bệnh viện K tuổi trung bình của BN là 48,7[2]
Theo nghiên cứu của Trần Văn Thuấn (2001), tuổi trung bình của đối tượng là 49,9 tuổi, với nhóm tuổi phổ biến nhất từ 50 đến 59 tuổi chiếm 42,4% Tương tự, nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) ghi nhận tuổi trung bình là 49,7 tuổi, trong đó độ tuổi 50 – 55 chiếm 24,3%.
(1999) tuổi trung bình là 47, độ tuổi hay gặp nhất là 40 – 49 (47,8%)[29].
Nghiên cứu của Favret và cộng sự về bệnh nhân UTV cho thấy tuổi trung bình là 49 Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trong nước, trong đó độ tuổi thường gặp chủ yếu tập trung vào hai nhóm 40 – 49 và 50 – 59, chiếm 72,3%.
4.1.2 Thời gian phát hiện bệnh
Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi bệnh nhân nhập viện phản ánh nhận thức về tình trạng sức khỏe của họ Nghiên cứu cho thấy thời gian trung bình từ khi bệnh nhân phát hiện triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện là 17,3 tháng.
Bệnh nhân (BN) đã trải qua 80 tháng mới đến khám, đây là khoảng thời gian dài nhất, dẫn đến việc bệnh chuyển sang giai đoạn không thể phẫu thuật Sự kéo dài này không chỉ phản ánh sự chậm trễ trong việc khám mà còn cho thấy tốc độ phát triển của bệnh Nếu BN được chẩn đoán sớm hơn, thời gian này sẽ ngắn hơn, chứng tỏ bệnh phát triển nhanh hơn Theo nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005), thời gian phát triển của bệnh là 19,6 tháng, tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi.
Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có kích thước u khá lớn, với 72,3% bệnh nhân có u trên 5cm, trong khi chỉ có 6,9% bệnh nhân có u dưới 2cm và không có bệnh nhân nào có u dưới 1cm Theo nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005), kích thước u trung bình ở bệnh nhân giai đoạn tương tự là 78,7mm, với kích thước u thường gặp là từ 6 đến 8cm.
Theo Koscielny và cs (1984) đã chứng minh kích thước u càng lớn, khả năng di căn xa càng nhiều và tiên lượng bệnh càng xấu[31].
Tỷ lệ bệnh nhân (BN) có u cố định với thành ngực là 30,6%, trong khi đó, tỷ lệ BN có u thâm nhiễm da (T4b) cao hơn, đạt 65,3% U thâm nhiễm da thường đi kèm với các triệu chứng như loét da trên u (56,9%), đỏ da (30,6%) và phù da – sần da cam.
(18,1%) Trong đó BN có tụt núm vú chiếm tỷ lệ thấp chỉ 15,3% Có thể nhận thấy u có xu hướng phát triển ra phía nông mạnh hơn phía xâu.
Nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) cho thấy u thâm nhiễm da chiếm 45,9% và u cố định với thành ngực chiếm 20,3% Điều này chứng tỏ xu hướng phát triển của u thường xảy ra ra nông hơn là sâu.
UTVTV chỉ thấy ở một trường hợp (1,4%) BN trong nhóm tuổi 50 –
59, BN có biểu hiện thâm nhiễm lan tỏa mà không có u rõ Lê Thanh Đức
Nghiên cứu của Carter và cộng sự (1989) tại Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ cho thấy rằng khả năng di căn hạch nách ở bệnh nhân ung thư vú tăng theo kích thước khối u Cụ thể, khi kích thước khối u vượt quá 5 cm, tỷ lệ bệnh nhân có di căn hạch nách đạt đến 70,1%.
Trong nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân đều có hạch nách sờ thấy trên lâm sàng, với 90,3% bệnh nhân có từ hai hạch trở lên Đặc biệt, 76,4% bệnh nhân có hạch dính nhau và cố định.
Tỷ lệ bệnh nhân có di căn hạch thượng đòn chỉ chiếm 45,8%, thấp hơn so với nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) là 55,4%, cho thấy nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu này có xu hướng phát triển tại chỗ và di căn hạch nách nhiều hơn Trong khi đó, nghiên cứu của Favret và cộng sự (2001) ghi nhận tỷ lệ di căn hạch thượng đòn chỉ là 6,3%.
Di căn hạch thượng đòn xảy ra sau di căn hạch nách và có tiên lượng xấu hơn, được phân loại vào giai đoạn di căn xa (M1) Tuy nhiên, di căn hạch thượng đòn vẫn có tiên lượng tốt hơn so với các loại di căn xa khác, do đó hiện nay vẫn được xếp vào nhóm di căn hạch (N3) và UTVTTTC.
Nghiên cứu này cho thấy không có bệnh nhân nào có hạch vú trong và hạch hạ đòn trên lâm sàng Điều này nhấn mạnh rằng hạch hạ đòn và hạch vú trong là những nhóm hạch khó phát hiện trong thực tế lâm sàng.
Trong nghiên cứu, 45,8% bệnh nhân có di căn hạch thượng đòn được phân loại vào giai đoạn IIIC, trong khi giai đoạn IIIB chiếm 38,9% và giai đoạn IIIA chỉ chiếm 15,3% Điều này cho thấy bệnh nhân chủ yếu tập trung vào hai nhóm giai đoạn IIIB và IIIC Theo nghiên cứu của Favret và cộng sự (2001), tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn IIIC chỉ là 6,4%.
Bảng 4.1: So sánh giai đoạn bệnh với Lê Thanh Đức (2005)[8]: ĐMH Đ.B Hiệp L.T Đức n Tỉ lệ (%) n Tỉ lệ (%)
4.1.6 Trình trạng kinh nguyệt và thể trạng
Nghiên cứu cho thấy, với độ tuổi trung bình là 50,8, nhóm tuổi phổ biến nhất là từ 50 đến 59 tuổi Điều này cho thấy phần lớn bệnh nhân nằm trong giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh, đồng thời kết quả này cũng nhất quán với các nghiên cứu khác trong và ngoài nước.
Theo Trần Văn Thuấn (2001) nhóm tuổi hay gặp là 50 – 59 tuổi(42,4%)[10] Trần Văn Thuấn (2005) nhóm tuổi hay gặp là 40 – 49 tuổi
Kết quả đáp ứng với hóa trị bổ trợ trước
4.2.1 Kết quả đáp ứng trên toàn bộ bệnh nhân Đáp ứng được đánh giá bằng lâm sàng là cách đơn giản và thực thi được trên mọi BN nghiên cứu Các nghiên cứu nước ngoài cũng đánh giá ĐƯ bằng lâm sàng là chủ yếu Đánh giá bằng X-quang tuyến vú chỉ thực hiện được với u không quá lớn và hạn chế đánh giá hạch nách, hạch thượng đòn. Thời gian gần đây áp dụng chụp cộng hưởng từ hạt nhân để đánh giá ĐƯ là một cách khoa học và chính xác nhưng còn hạn chế ở Việt Nam do điều kiện kinh tế Các BN trong nghiên cứu chỉ có một số ít được chụp MRI trước và sau điều trị hóa chất bổ trợ trước nên khó đưa ra đánh giá dựa trên hình ảnh MRI.
Tỷ lệ sống sau điều trị bệnh nhân giai đoạn III không mổ được theo nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) đạt 87,8%, trong đó có 10,8% bệnh nhân đạt điều trị hiệu quả bằng hóa trị ĐƯHT và 77% bằng ĐƯMP Nghiên cứu của Cance và cộng sự (2002) cho thấy tỷ lệ sống sau điều trị với adriamycin đơn thuần đạt 84%.
Năm 2004, tỷ lệ ĐƯHT đạt 17% và ĐƯTB đạt 80% Trong nghiên cứu này, tỷ lệ ĐƯTB là 91,7%, với tỷ lệ ĐƯMP đạt 83,4% và ĐƯHT chỉ đạt 8,3% So với nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005), tỷ lệ ĐƯ trong nghiên cứu này cao hơn, có thể do chỉ sử dụng một phác đồ CAF, trong khi Lê Thanh Đức áp dụng hai phác đồ khác nhau.
Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ AC và CAF có hiệu quả cao hơn so với nghiên cứu của Cance và cộng sự (2002), khi mà nghiên cứu đó chỉ sử dụng một hóa chất đơn thuần Mặc dù ĐƯHT của I.F.Faneyte và cộng sự (2004) thấp hơn (17%), nhưng ĐƯTB lại cao hơn (80%) Nếu xét riêng phác đồ CAF trong nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005), ĐƯTB đạt 90,9%, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể.
Nhiều nghiên cứu trước đây cho thấy việc thực hiện 3 đến 4 đợt HTBTT có thể làm tăng tỷ lệ ĐƯ Lê Thanh Đức (2005) cũng dựa trên các nghiên cứu này và chọn 3 đợt HTBTT Tuy nhiên, số lượng đợt HTBTT cần thiết vẫn là một vấn đề cần thảo luận Hiện nay, nhiều tác giả đã chọn 4 đợt HTBTT để tăng tỷ lệ ĐƯ nhằm đạt được mục tiêu phẫu thuật bảo tồn.
Bảng 4.2: Kết quả đáp ứng của các nghiên cứu[8],[35],[36]:
Tác giả Số BN Tỷ lệ ĐƯTB Tỷ lệ ĐƯHT
4.2.2 Kết quả đáp ứng lâm sàng đối với phác đồ hóa chất
Các thuốc anthracycline vẫn giữ vai trò quan trọng trong nhiều phác đồ điều trị, mặc dù có nhiều hóa chất khác được nghiên cứu trong hóa trị liệu Adriamycin và epirubicin là hai trong bốn thuốc thuộc nhóm này được sử dụng trong điều trị ung thư vú Thông thường, chúng được kết hợp với cyclophosphamid và 5-FU, với phác đồ CAF và AC là những lựa chọn phổ biến nhất Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chọn phác đồ CAF.
Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ đạt được điều trị bệnh (ĐƯTB) là 91,7%, trong đó có 6 bệnh nhân đạt điều trị hiệu quả (ĐƯHT) chiếm 8,3% và 60 bệnh nhân đạt điều trị mục tiêu (ĐƯMP) chiếm 83,4% Có 6 bệnh nhân không đạt điều trị, tương đương 8,3% Kết quả nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) tại Bệnh viện K cho thấy tỷ lệ ĐƯTB đạt 90,9%, với ĐƯHT là 11,4% và ĐƯMP là 79,5%, tương tự như nghiên cứu của chúng tôi Trong khi đó, nghiên cứu của Favret và cộng sự (2001) với 62 bệnh nhân điều trị bằng phác đồ CAF cho thấy tỷ lệ ĐƯTB đạt 92%, trong đó ĐƯHT lên tới 45%, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, điều này có thể do tác giả đã tiến hành điều trị từ 3 – 6 đợt hóa chất để đạt được ĐƯ tối đa.
I.F.Faneyte và cs (2004) nghiên cứu 94 BN với phác đồ có anthracycline kết hợp taxan có tỷ lệ ĐƯTB đạt 80% trong đó ĐƯHT đạt 17%[36] Kết quả cao hơn nghiên cứu này trên tỉ lệ ĐƯHT do tác giả đã kết hợp taxan trong phác đồ hóa chất Mặt khác mục đích của hóa trị bổ trợ trước là giảm giai đoạn bệnh, BN có thể phẫu thuật được, tăng thời gian SKB và STB cho BN UTV giai đoạn III không mổ được.
Sự khác biệt về kết quả điều trị ung thư (ĐƯ) trong các nghiên cứu không lớn, nhưng vẫn cần được thảo luận Đánh giá ĐƯ trong lâm sàng có thể bị ảnh hưởng bởi yếu tố chủ quan của bác sĩ Ngoài ra, một số nghiên cứu quốc tế đã kết hợp với Taxan và thực hiện từ 3 đến 6 đợt hóa trị cho đến khi đạt được ĐƯ tối đa.
4.2.3 Thay đổi kích thước của u sau điều trị
Trước khi điều trị, đa số bệnh nhân có kích thước u lớn hơn 5 cm, chiếm 72,3% (52 bệnh nhân), trong khi 20,8% (15 bệnh nhân) có u kích thước từ 2 – 3 cm và chỉ 6,9% (5 bệnh nhân) có u nhỏ hơn 2 cm Kết quả sau 3 đợt điều trị hóa chất bổ trợ đã cho thấy sự giảm kích thước và thậm chí biến mất các tổn thương Cụ thể, sau điều trị, 61,1% bệnh nhân có u kích thước từ 2 – 3 cm, 25% có u nhỏ hơn 2 cm, và chỉ còn 13,9% bệnh nhân có u lớn hơn 5 cm Thống kê cho thấy kích thước u trên bệnh nhân đã giảm đáng kể, tương ứng với tình trạng diễn biến lâm sàng.
4.2.4 Thay đổi kích thước hạch sau điều trị
Trước khi điều trị, 50% bệnh nhân (BN) trong nghiên cứu có kích thước hạch lớn hơn 3 cm, trong khi 34,7% có hạch từ 2 – 3 cm và 15,3% có hạch nhỏ hơn 2 cm Sau khi điều trị hóa chất, hầu hết BN cho thấy sự thu nhỏ đáng kể về kích thước hạch, với 86,2% BN có hạch dưới 2 cm, trong khi chỉ có 4,1% (3 BN) có hạch lớn hơn 3 cm.
Một số bệnh nhân cho thấy sự thoái lui pha trộn, tức là có sự thoái lui ở khối u nhưng không ở hạch, và ngược lại Hiện tượng này đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu khác.
4.2.5 Thay đổi nồng độ CA15-3 sau điều trị
Nghiên cứu cho thấy nồng độ CA15-3 giảm đáng kể sau điều trị, với giá trị trung bình trước điều trị là 43,8 U/mL và sau điều trị là 22,3 U/mL Trong ung thư vú, CA15-3 có sự thay đổi trong quá trình điều trị liên quan đến diễn biến của bệnh.
[10] Do vậy xét nghiệm CA15-3 liên tiếp giúp cho đánh giá quá trình bệnh. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng CA15-3 ở nhóm BN có tiến triển,
BN có mức CA15-3 ổn định gặp ở nhóm có bệnh giữ nguyên, đa số BN có bệnh thoái lui thì nồng độ CA15-3 giảm[36].
4.2.6 Liên quan giữa đáp ứng với Her-2/neu
Nghiên cứu này chỉ ra mối liên hệ giữa tỷ lệ ĐƯ với tình trạng Her-2/neu, cho thấy tỷ lệ ĐƯTB ở bệnh nhân Her-2/neu âm tính cao hơn so với bệnh nhân Her-2/neu dương tính Cụ thể, trong số 70/72 bệnh nhân được thực hiện HMMD, tỷ lệ ĐƯTB ở bệnh nhân Her-2/neu âm tính đạt 100%, trong khi đó tỷ lệ này ở bệnh nhân Her-2/neu dương tính chỉ là 87,1%.
Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng Her2/neu liên quan với tiên lượng xấu hơn ở các BN UTV giai đoạn sớm và giai đoạn III không mổ được[8],[9],
Nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) cho thấy 90% bệnh nhân có Her-2/neu âm tính và 57,9% bệnh nhân có Her-2/neu dương tính có ĐƯ HTBTT kém hơn Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi, cho thấy sự khác biệt không đáng kể giữa hai nhóm bệnh nhân.
Độc tính của hóa chất bổ trợ trước
4.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết
Hóa chất điều trị không chỉ tiêu diệt tế bào ung thư mà còn ảnh hưởng đến các tế bào lành, đặc biệt là những tế bào phân chia nhanh như tủy xương và niêm mạc đường tiêu hóa Tuy nhiên, tế bào lành có khả năng phục hồi tốt hơn so với tế bào ung thư Trong số các tế bào máu, bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu hạt, là những tế bào dễ bị tổn thương nhất do hóa chất Mặc dù vậy, việc sử dụng thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt (granulocyte colony stimulating factor – G-CSF) giúp giảm thiểu nguy cơ hạ bạch cầu tới mức nguy hiểm (độ 4).
Trong tổng số 72 BN nghiên cứu tỉ lệ hạ bạch cầu chiếm 66,6%, trong đó hạ bạch cầu hạt chiếm 40,3% Giảm bạch cầu độ 3 chiếm 9,7%, không có
Trong nghiên cứu về giảm bạch cầu, có sự khác biệt rõ rệt giữa các nghiên cứu Cụ thể, BN chỉ giảm bạch cầu độ 4 ở mức 0%, trong khi giảm bạch cầu hạt chỉ xuất hiện ở mức 5,6% Nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) cho thấy tỷ lệ hạ bạch cầu là 40,9%, với hạ bạch cầu hạt chiếm 29,5%, không có BN nào hạ bạch cầu độ 4 Trong khi đó, nghiên cứu của Trần Văn Thuấn (2005) trên 173 BN ghi nhận tỷ lệ hạ bạch cầu lên đến 74,6%, trong đó hạ bạch cầu độ 3 và độ 4 chỉ chiếm 4,7% Nguyễn Tiến Quang (2004) cũng báo cáo tỷ lệ hạ bạch cầu là 71,2% và hạ bạch cầu hạt là 65,4% Sự khác biệt về tỷ lệ giữa các nghiên cứu có thể do số chu kỳ hóa chất được áp dụng và cách đánh giá tỷ lệ hạ bạch cầu.
4.3.2 Độc tính ngoài hệ tạo huyết
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nôn độ 1 là 18,1% và nôn độ 2 là 13,9%, không có bệnh nhân nào ghi nhận nôn độ 3 Nôn là một tác dụng phụ phổ biến, nhưng trong phác đồ CAF adriamycin, được chia thành 2 ngày cách nhau 1 tuần, cyclophosphamide được sử dụng qua đường uống với liều 14 ngày giúp giảm thiểu tình trạng nôn Kết hợp với 5 FU, thuốc này gây nôn rất ít và không làm tăng độc tính nôn của adriamycin và cyclophosphamide Do đó, tỷ lệ nôn trong nghiên cứu là khá thấp, tương đồng với nghiên cứu của Lê Thanh Đức (2005) với tỷ lệ nôn độ 1 và độ 2 lần lượt là 18,2% và 13,6%.
Gan và thận đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa và thải trừ thuốc, tuy nhiên, trong nghiên cứu, chỉ ghi nhận bệnh nhân có độc tính trên gan với dấu hiệu tăng men gan (AST và/hoặc ALT) Cụ thể, độc tính độ 1 chiếm 34,7%, độ 2 chiếm 6,9%, độ 3 chỉ có 1 bệnh nhân (1,4%), trong khi không có bệnh nhân nào ở độ 4 Theo nghiên cứu của Nguyễn Tiến Quang (2004), tỷ lệ độc tính trên gan với phác đồ CAF là 42,5%, cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, điều này có thể do bệnh nhân trong nghiên cứu đó đã di căn và trải qua nhiều loại điều trị khác nhau.
Trong kết quả nghiên cứu có 70,3% BN có rụng tóc độ 1 (rụng nhẹ) và 15,3% BN có rụng tóc độ 2 (rụng gần hết) Không có BN có rụng tóc độ 3.
Các thuốc thuộc nhóm adriamycin và anthracycline có nguy cơ gây độc cho cơ tim, với liều tích lũy tối đa cho phép của adriamycin là 550mg/m² Việc sử dụng quá liều có thể dẫn đến độc tính nghiêm trọng, biểu hiện qua suy tim ứ huyết, được xác định bằng suy giảm tỷ số tống máu thất trái qua siêu âm tim.
BN có biểu hiện suy giảm chức năng tâm thu thất trái nhưng không gặp độc tính trên tim do chỉ được điều trị 3 đợt hóa chất, với liều tích lũy adriamycin đạt 180mg/m² cho BN dùng đủ liều.
Thời gian sống của bệnh nhân sau điều trị và so sanh với ĐƯ lâm sàng
4.4.1 Sống thêm sau 3 năm điều trị
Trong nghiên cứu, tỷ lệ sống thêm sau 3 năm đạt 69,1%, trong khi tỷ lệ sống thêm 18 tháng là 90,3% UTV giai đoạn III không mổ được có tiên lượng xấu, dẫn đến thời gian sống thấp hơn so với các nghiên cứu trên bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn Nghiên cứu của Trần Văn Thuấn (2001) cho thấy tỷ lệ sống thêm 3 năm đạt 89,9%, trong khi nghiên cứu năm 2005 của ông trên bệnh nhân giai đoạn II – III mổ được ghi nhận tỷ lệ sống thêm là 90,6%.
Trong 18 BN tử vong trong 36 tháng có tới 5 BN (21,7%) không ĐƯ trên lâm sàng 18 BN còn lại đều trong nhóm ĐƯMP trên lâm sàng (78,3%). Các BN có ĐƯHT không có BN nào tử vong trong 36 tháng (0%).
De Lena M và cs (1978) nghiên cứu trên BN HTBTT cho tỷ lệ STB 3 năm trong nghiên cứu là 52,8%[38] Theo nghiên cứu của Valagussa P và cs
Nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư vú cho thấy tỷ lệ sống sót sau 3 năm (STB) là 64% khi điều trị hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật và hóa trị bổ trợ (1990), trong khi nghiên cứu của Hortobagyi G và cộng sự (1988) ghi nhận tỷ lệ STB là 65% với hóa chất tấn công Tương tự, Conte P và cộng sự (1987) báo cáo tỷ lệ STB 60% trên bệnh nhân ung thư vú thể tấn công Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ STB 3 năm tương đương và nhỉnh hơn so với các nghiên cứu quốc tế, có thể do sự khác biệt trong phác đồ hóa chất và cỡ mẫu cũng như chỉ định điều trị sau hóa chất bổ trợ.
4.4.2 Thời gian sống thêm sau 5 năm
Thời gian sống thêm ở giai đoạn III của UTV dao động từ 50 – 70%, với giai đoạn IIIA đạt 67%, giai đoạn IIIB là 54%, và giai đoạn IIIC thấp hơn Đối với giai đoạn IV, tỷ lệ sống thêm chỉ khoảng 20% Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ trong 18 tháng đạt 90,3%, sau 36 tháng là 69,1%, và sau 5 năm là 47,4% Thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 53,5 tháng, với 42 bệnh nhân (58,3%) tử vong tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu.
Có 1 BN tử vong thuộc nhóm ĐƯHT, thời gian sống trung bình của nhóm ĐƯHT là 60,8 + 22,2 35/42 BN tử vong thuộc nhóm ĐƯMP, thời gian sống trung bình là 44,3 + 18,5 6 BN không ĐƯ đều tử vong trong thời gian theo dõi, 5/6 BN (83,3%) tử vong trong trong 36 tháng, không có BN nào sống trên 5 năm Thời gian sống trung bình của nhóm không ĐƯ là 39,9 + 8,7.
Nghiên cứu của Cance W và cộng sự (2002) cho thấy tỷ lệ sống sót 5 năm ở bệnh nhân ung thư vú là 76% Trong khi đó, Valagussa P và cộng sự (1990) ghi nhận tỷ lệ này là 49% ở bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ trước và sau phẫu thuật Nghiên cứu của Hortobagyi G và cộng sự (1988) về hóa chất tấn công cho tỷ lệ sống sót 5 năm là 55% Ngoài ra, Conte P và cộng sự (1987) báo cáo tỷ lệ sống sót 5 năm là 50% ở bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ Cuối cùng, nghiên cứu của Jeannie Shen MD và cộng sự (2004) cho thấy tỷ lệ sống sót 5 năm đạt 78%.
Theo các nghiên cứu, thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân điều trị bằng Valagussa P và cộng sự là 58 tháng Nghiên cứu của Hortobagyi G và đồng nghiệp cho thấy thời gian sống trung bình là 65 tháng, trong khi nghiên cứu của De Lena và cộng sự chỉ ra thời gian sống trung bình là 36 tháng.
Thời gian sống thêm (STB) 5 năm trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nhiều nghiên cứu quốc tế về ung thư vú (UTV) giai đoạn IIIB và IIIC, nhưng thấp hơn một số nghiên cứu gần đây Nguyên nhân có thể do thời gian theo dõi không đồng nhất, cũng như việc một số tác giả áp dụng taxan trong phác đồ điều trị có thể cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân UTV giai đoạn III không phẫu thuật.
Bảng 4.3: Thời gian sống thêm của một số nghiên cứu
Nghiên cứu Số BN Thời gian sống thêm
3 năm 5 năm trung bình (tháng)
De Lena và cs 110 36 52,8 Không có
Conte và cs 39 Không có 60 Không có
Cance và cs 62 Không có Không có 76 Đặng Bá Hiệp 72 53,5 69,1 47,4
Nghiên cứu kết quả điều trị hóa chất bổ trợ trước trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III không mổ được tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội từ tháng 1 năm 2005 đến tháng 12 năm 2012 đã cho thấy một số kết luận quan trọng.
1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của BN
- Tuổi gặp nhiều nhất ở nhóm 50 - 59 chiếm tỷ lệ 37,6%.
- Tuổi trung bình là: 50,8 tuổi.
- Thời gian phát hiện bệnh trung bình 17,3 tháng Phần lớn bệnh nhân đến khám trong vòng 6 – 12 tháng ( 6 – 9 tháng: 41,7%; 9 – 12 tháng: 36,1%).
- Tỷ lệ BN có u thâm nhiễm da cao nhất (65,3%) 1 BN UTVTV chiếm 1,4%.
- BN có kích thước u trên 5cm chiếm đa số 72,3%, hạch kích thước trên 3cm chiếm 50% BN có di căn hạch thượng đòn chiếm 45,8%.
- Đa số BN ở giai đoạn IIIC (45,8%) BN giai đoạn IIIB chiếm 38,9%.
- BN có độ mô học độ 2 chiếm đa số (81,9%) 48,6% BN có ER dương tính, 47,2% BN có PR dương tính, 45,8% BN có Her-2/neu dương tính.
2 Kết quả điều trị hóa chất bổ trợ trước
- Đa số BN có ĐƯMP (chiếm 83,4%) 8,3% BN có ĐƯHT còn lại có
8,3% BN bệnh giữ nguyên.Tỷ lệ ĐƯTB là 91,7%.
- 33 BN chiếm 84,6% BN Her-2/neu âm tính có ĐƯMP, 15,4% BN
Her-2/neu âm tính ĐƯHT BN có Her-2/neu dướng tính có ĐƯMP chiếm 87,1% (gồm 27 BN), 4 BN không có đáp ứng (12,9%).
- Nồng độ CA15-3 sau hóa trị bổ trợ trước đã giảm đáng kể Chỉ số trung bình từ 43,8 U/mL xuống 23,1 U/mL Trung vị từ 23,1 U/mL xuống 20,2 U/mL.
- ĐƯ MBH trên vi thể không có bệnh nhân nào Có 30,6% BN ĐƯMP,
8,3% BN có ĐƯHT, 44 trường hợp không có đáp ứng trên mô bệnh học (61,1%).
- Trên xét nghiệm mô bệnh học của hạch, có 5 BN chiếm 6,9% có hạch âm tính sau điều trị hóa chất
Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 18 tháng đạt 90,3%, trong khi sau 36 tháng giảm còn 69,1% Thời gian sống thêm trung bình là 33,5 tháng, với 18 bệnh nhân đã tử vong trước 36 tháng.
- Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 47,4% Thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 53,5 tháng sau 5 năm.
- Thời gian sống trung bình của nhóm ĐƯHT là 60,8 + 22,2 Nhóm ĐƯMP, thời gian sống trung bình là 44,3 + 18,5 Thời gian sống trung bình của nhóm không ĐƯ là 39,9 + 8,7.
3 Tác dụng phụ của hóa chất bổ trợ trước
Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 1 là 37,5%, trong đó giảm bạch cầu hạt chiếm 34,7% Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3 là 9,7%, nhưng không có bệnh nhân nào bị giảm bạch cầu hạt độ 3 Đặc biệt, không có trường hợp nào ghi nhận giảm bạch cầu độ 4.
Nôn chiếm 18,1% ở độ 1 và 13,9% ở độ 2 trong số bệnh nhân Trong nhóm rụng tóc độ 1, có 51 bệnh nhân, chiếm 70,3%, trong khi độ 2 có 11 bệnh nhân, chiếm 15,3% Độc tính trên gan được thể hiện qua chỉ số AST và ALT, với độc tính độ 1 chiếm đa số.
34,7%, độ 4 không có BN nào. ĐỀ XUẤT
1 Điều trị hóa chất bổ trợ trước cho UTV giai đoạn III không mổ được là phương pháp đã thành quy chuẩn.
2 Phác đồ CAF có độc tính chấp nhận được, giá thành không cao phù hợp với điều kiện kinh tế của nhiều địa phương trong cả nước Tỉ lệ đáp ứng tốt trên bệnh nhân điều trị Có thể áp dụng phác đồ CAF cho BN có chỉ định hóa trị bổ trợ trước. burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008”, Int J Cancer, Vol 127, 2893-2917.
2 Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Thị Nga (2007), Dịch tễ học bệnh ung thư,
Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư, NXB Y học, tr 9-11
3 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Đặng Thế Căn (2009), “Tình hình mắc bệnh ung thư vú ở phụ nữ tại một số tỉnh thành giai đoạn 2001-2007”, Ung thư học Việt Nam 1:5-11.
4 Collins E.D (2004), "Collaborative surgical treatment of breast cancer", Current Problems in Surgery Vol 41, pp.
5 Nguyễn Bá Đức (2004), Bệnh Ung thư vú, NXB Y học, tr 305-404.
6 Rouzier M, Charles M Perou, W Fraser Symmans, Ibrahim N,
Cristofanilli M, Anderson K, et al (2005), “Breast Cancer Molecular
Subtypes Respond Differently to Preoperative Chemotherapy”, Clin Cancer Res August 15, 11; 5678.
7 Van de Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al (2001),
“Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results form the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Trial 10902”, J Clin Oncol (19), 4224-4237.
8 Lê Thanh Đức (2005), “Nghiên cứu điều trị hóa chất tân bổ trợ trong ung thư vú giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ CAF và AC”,
Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội.
9 Trần Văn Thuấn (2005), “Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ adriamycin-cyclophosphamide trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III với ER dương tính có điều trị nội tiết”, Luận án Tiến sỹ Y học.
10 Trần Văn Thuấn (2001), “Đánh giá kết quả phương pháp điều trị hóa chất sau mổ CMF và CAF cho ung thư vú giai đoạn II-III tại bệnh viện
K từ 1994-1998”, Luận văn Thạc sỹ Y học.
12 Witterkind C, Greene FL, Hutter RVP, et al (2005), “TNM Atlas:
Illustrated guide to the TNM/pTNM classification of malignant tumors”, 5 th ED Berlin Springer.
13 Tavasoli A F., Deville D., (2003), “Pathology & Genitics of the breast and female genital organs”, In: WHO - histological classfication of tumors of the breast, I.A.R.C Press, pp 10.
14 Nguyễn Văn Định (2004), "Điều trị ung thư vú bằng phẫu thuật",
Trong Bệnh ung thư vú Nhà xuất bản Y học, xuất bản lần thứ 1.
15 Nguyễn Văn Hiếu (2010), Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư, NXB Y học, tr 317-345
