Qua các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các phác đồ có Platin làm cơ bản kết hợp với các thuốc cũ so với thuốc mới, các phác đồ hai thuốc Vinorelbine – Cisplatin rõ ràng vượt trội các phác đồ cũ. Trong các phác đồ kết hợp mới có Paclitaxel, Docetaxel phác đồ Vinorebine – Cisplatin có tính kinh tế hơn hiệu quả cao nên chọn. Tuy nhiên, cho tới nay chưa có một đánh giá trong nước nào về hiệu quả cũng như độ an toàn của phác đồ. Liều dùng cách dùng tối ưu chưa được xác định. Vì vây, chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá hiêụ quả của phác đồ Vinorelbine – Cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn” nhằm mục tiêu:1.Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư Phổi KTBN giai đoạn IIIb, IV tại Bệnh viện K Trung ương.2.Đánh giá hiệu quả điều trị, tác dụng không mong muốn của phác đồ Vinorelbine – Cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb, IV tại Bệnh viện K Trung ương.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Tiến hành nghiên cứu tại Bệnh viện K Trung ương từ tháng 10/2008 đến tháng 10/2013.
Đối tượng nghiên cứu
Từ tháng 10/2008 đến tháng 10/2013, Bệnh viện K Trung ương đã tiến hành điều trị cho bệnh nhân ung thư không phải tế bào nhỏ giai đoạn muộn (giai đoạn IIIb và IV) bằng phác đồ hóa chất Vinorelbine – Cisplatin.
- Bệnh nhân chẩn đoán là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ chỉ số
- Bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIb, IV
- Bệnh nhân chưa điều trị bằng phương pháp tại chỗ hoặc toàn thân nào trước đó.
- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất
- Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất
- Chấp nhận, tham gia, tuân thủ đúng phác đồ điều trị nghiên cứu.
- Có hồ sơ đầy đủ thông tin, lưu trữ đầy đủ
- Có GPB ung thư là tế bào nhỏ
- Đã điều trị trước đó
- Có chống chỉ định điều trị hóa chất toàn thân
- Từ chối hợp tác, bỏ điều trị, không theo dõi được
- Oxy liệu pháp kéo dài
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mổ tả cắt ngang tiến cứu kết hợp hồi cứu
2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn
Chọn mẫu không xác suất: Mẫu mục đích
Cỡ mẫu tối thiểu dự kiến 40 bệnh nhân
- Tiến hành thu thập thông tin dựa vào mẫu bệnh án nghiên cứu, bảng câu hỏi triệu chứng
- Trực tiếp khám bệnh nhân trước điều trị
- Gửi thư liên hệ, hẹn đến khám lại, đánh giá kết quả theo mẫu
- Trao đổi trực tiếp với bệnh nhân hoặc người nhà theo địa chỉ liên lạc trong bệnh án
Dựa vào các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu để đánh giá thang điểm
Các bước tiến hành
2.4.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị
- Các triệu chứng cơ năng thực thể, toàn thân
+ Triệu chứng hô hấp: ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở, đau ngực.
+ Triệu chứng + hội chứng khác: đau ngực, đau xương khớp, ngón tay dùi trống, vú to, sốt, sút cân …
+ Triệu chứng toàn thân: Hạch ngoại vi
A Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh:
- X quang thường, CT, MRI phổi, siêu âm ổ bụng: Tiến hành trước và sau 3,6 đợt điều trị
+ Xác định vị trí u, kích thước u
+ Xác định vị trí, kích thước hạch trên phim
- Hình ảnh tổn thương qua nội soi: U sùi, thâm nhiễm, chít hẹp, xung huyết
- Xạ hình xương, SPECT phổi nếu có điều kiện.
+ UTBM tuyến phế quản và các loại khác.
- Xét nghiệm máu: số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và số lượng bạch cầu, tiểu cầu trước mỗi đợt hóa trị.
- CEA: tính nồng độ trước và sau mỗi đợt hoá chất.
* Giai đoạn bệnh: Đánh giá TNM từ đó phân loại giai đoạn theo AJCC 2010
2.4.2 Sau khi các BN được chẩn đoán là UTPKPTBN có đầy đủ các tiêu chuẩn trên được điều trị bằng hoá chất phác đồ “Vinorelbine - Cisplatin”:
1/ Vinorelbine 30mg/ m 2 truyền tĩnh mạch ngày 1 và 8, chu kỳ 28 ngày 2/ Cisplatin 80mg/m 2 Truyền TM ngày 1, chu kỳ 28 ngày
Sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng, từ đó điều chỉnh liều thuốc cho phù hợp Trong nghiên cứu, bệnh nhân được sử dụng thuốc chống nôn Osetron và thuốc chống sốc trước và sau khi truyền Sau ba đợt điều trị, tất cả bệnh nhân đều được đánh giá đáp ứng; nếu có đáp ứng, họ sẽ tiếp tục điều trị thêm ba đợt nữa, còn nếu bệnh tiến triển, sẽ chuyển sang phác đồ khác hoặc điều trị triệu chứng.
Trong quá trình điều trị, việc xử trí kịp thời các tình huống như hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn, và vấn đề về chức năng gan, thận là rất quan trọng Chỉ khi các chỉ số này trở về mức độ cho phép, việc truyền hóa chất mới được tiếp tục thực hiện.
2.4.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ
*các thời điểm đánh giá: đánh giá đáp ứng sau 3 đến 6 chu kỳ hóa chất
Dựa vào thông tin lâm sàng và cận lâm sàng, bao gồm tình trạng toàn thân, khối u và hạch lympho từ kết quả khám lâm sàng, cũng như các xét nghiệm cận lâm sàng, chúng ta có thể so sánh với dữ liệu trước khi điều trị để đánh giá hiệu quả và tiến triển của bệnh.
* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất: dựa theo tiêu chuẩn của WHO.
* Đánh giá thời gian sống thêm: sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm sau 1 năm.
* Đánh giá tác dụng phụ: phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của WHO.
CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU
* Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Kanofsky 4 Điểm Mức hoạt động
100% Không có triệu chứng rõ ràng cửa bệnh nhân, khả năng hoạt động mạnh
90% Khả năng hoạt động bình thường triệu chứng tối thiểu
80% Khả năng hoạt động bình thường nhưng phải có giắng có mặt của triệu chứng
70% Không có khả năng hoạt động bình thường hoăc làm việc nhưng cũng tự phục vụ
60% Cần có sự giúp đỡ cần thiết hoặc chăm sóc y tế
50% Cần có sự trợ giúp lớn và được chăm sóc y tế thường xuyên
40% Không tự phục vụ tối thiểu cần có sự trợ giúp liên tục và chăm sóc đặc biệt
30% Liệt giường nằm viện nhưng chưa có nguy cơ tử vong
20% Bệnh nặng chăm sóc đặc biệt tại bệnh viện
Bảng 2.2 Thang điểm đau của WHO
* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất dựa theo tiêu chuẩn của WHO chia làm 4 mức độ:
Đáp ứng hoàn toàn là khi tất cả các tổn thương trên lâm sàng và cận lâm sàng biến mất hoàn toàn, triệu chứng cơ năng không còn xuất hiện ít nhất trong 4 tuần và không có tổn thương mới xuất hiện.
Không đau Đau vừa Đau nặng
Đáp ứng một phần là khi kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương giảm hơn 50% trong ít nhất 4 tuần, không có tổn thương di căn mới xuất hiện và không có tổn thương nào tiến triển ở bất kỳ vị trí nào.
Bệnh giữ nguyên được xác định khi kích thước thương tổn giảm dưới 50% hoặc chỉ tăng không quá 25% tại một hoặc nhiều vị trí trong thời gian ít nhất 4 tuần, đồng thời không xuất hiện tổn thương mới.
- Bệnh tiến triển : các tổn thương tăng trên 25% kích thước ở một hay nhiều vị trí hoặc xuất hiện tổn thương mới.
*Phương pháp đánh giá sống thêm:
Sau khi hoàn tất điều trị, bệnh nhân sẽ được hẹn khám định kỳ 3 tháng một lần trong năm đầu tiên, và 6 tháng một lần từ năm thứ hai tại phòng khám của bệnh viện Mục đích của các buổi khám này là để đánh giá tình trạng lâm sàng, cận lâm sàng và các tác dụng phụ sau điều trị Đối với những bệnh nhân không thể đến khám lại, chúng tôi sẽ theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại hoặc thư có phiếu điều tra.
- Thời điểm gốc của nghiên cứu: thống nhất lấy ngày bắt đầu điều trị
- Ngày kết thúc nghiên cứu : 01/10/2008
Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu cho đến khi người tham gia rút khỏi nghiên cứu Thời điểm này có thể là ngày chết do bệnh, ngày mất theo dõi, ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, hoặc ngày chết do những nguyên nhân khác mà không có thông tin bổ sung nào.
Đánh giá độc tính thần kinh được thực hiện dựa trên tiêu chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất theo hướng dẫn của Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0 Tiêu chuẩn này giúp xác định mức độ ảnh hưởng của hóa chất đối với hệ thần kinh, từ đó đưa ra các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả.
Bệnh lý thần kinh cảm giác được chia theo 5 mức độ:
- Độ 1: Không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm) nhưng không ảnh hưởng chức năng.
- Độ 2: Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm), ảnh hưởng chức năng, nhưng không cản trở sinh hoạt.
- Độ 3: Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm cản trở sinh hoạt.
* Bảng 2.3: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Tiểu cầu (x10 3 ) BT 75 - BT 50 – 74,9 25 – 49,9 < 25 Huyết sắc tố (g/l) BT 100-BT 80-100 65-79 < 65
Bạch cầu hạt ³ 2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 < 0,5 Độc tính trên hệ tiêu hóa:
Buồn nôn Khụng Có thể ăn được
Khó ăn và không thể ăn được có thể dẫn đến tình trạng độc tính, với các mức độ từ 0 đến 4 Mức độ 0 không có triệu chứng nôn, trong khi mức độ 1 nôn 1 lần trong 24 giờ Mức độ 2 ghi nhận từ 2 đến 5 lần nôn, mức độ 3 từ 6 đến 10 lần, và mức độ 4 là trên 10 lần hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa Đối với tiêu chảy, mức độ không có triệu chứng là không có lần nào, trong khi mức độ nhẹ là 2-3 lần mỗi ngày.
4-6lần/ngày chuột rút mức độ nhẹ
Viêm loét dạ dày có thể gây ra các triệu chứng nghiêm trọng như đi tiêu 7-9 lần/ngày, ỉa són, hoặc chuột rút nặng với tần suất hơn 10 lần/ngày Nếu có dấu hiệu ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa, việc điều trị là cần thiết Trong trường hợp không kiểm soát được tình trạng bệnh, có thể cần sử dụng thuốc trung hòa acid mạnh hoặc can thiệp phẫu thuật để xử lý các biến chứng như thủng hoặc chảy máu.
Dị ứng Không Rất nhỏ, sốt do thuốc 3 lần BT SGOT, SGPT BT < 2,5 lần
2,6-5 lần BT 5,1-20 lần BT > 20 lần BT
1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > 6 lần BT
Phân tích và sử lý số liệu
Các thông tin thu thâp được mã hóa và sử lý trên phần mền – SPSS.16.0
Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplant – Meier
Sử dụng các thuât toán thống kê
Đạo đức trong nghiên cứu
Quá trình nghiên cứu tại Bệnh viện K Trung ương đảm bảo tuân thủ các phác đồ hóa chất được Bộ Y tế phê duyệt, đồng thời mã hóa thông tin bệnh nhân để bảo vệ sự riêng tư và nhân phẩm của họ.
Chuyển phác đồ Điều trị triệu chứng
Bệnh nhân UTPKPTBN Giai đoạn IIIB, IV Điều trị phác đồ Vinorelbine- Cisplatin Đánh giá đáp ứng Đáp ứng Bệnh tiến triển
Sau 3 đợt điều trị Đánh giá sống thêm Đánh giá đáp ứng Điều trị tiếp phác đồ 6 chu kỳ Đánh giá tác dụng phụ
DỰ KIẾN KẾT QUẢ
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
Bảng 3.1 Phân loại bệnh nhân theo tuổi
Tình trạng BN Tỷ lệ
Lý do BN Tỷ lệ
3.1.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện:
Thời gian BN Tỷ lệ
3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp:
TC BN Tỷ lệ Ho
Phối hợp cả hai trên Đau ngực
3.1.6 tỷ lệ BN theo chỉ số Karnofski
3.1.7 Phân bố giai đoạn bệnh
Giai đoạn BN Tỷ lệ
Vị trí BN Tỷ lệ
Vị trí Trung tâm Tỷ lệ Ngoại vi Tỷ lệ
Kích thước u BN Tỷ lệ
3.1.12 Phân loại mô bệnh học
Loại mô bệnh học BN Tỷ lệ
Tác dụng phụ của hóa chất
3.2.1 tác dụng phụ của hóa chất trên hệ tạo máu Độc tính Độ BN Tỷ lệ
3.2.2 tác dụng phụ của hóa chất ngoài hệ tạo máu
Các cơ quan Độ BN Tỷ lệ
Đáp ứng điều trị
3.3.1 Đáp ứng cơ năng Đáp ứng BN Tỷ lệ Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần
3.3.3 Đáp ứng của BN theo giai đoạn
3.3.4 Đáp ứng của BN theo GPB
3.3.5 Đánh giá TC trước sau điều trị
DỰ KIẾN BÀN LUẬN
1/ Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
2/ Bàn luận về kết quả điều trị và độc tính của phác đồ Vinorelbin – Cisplatin
DỰ KIẾN KẾT LUẬN
1/ Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
2/ Bàn luận về kết quả điều trị và độc tính của phác đồ Vinorelbin – Cisplatin
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ
1/ Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
2/ Bàn luận về kết quả điều trị và độc tính của phác đồ Vinorelbin – Cisplatin
Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 3
1.1.2 Căn nguyên và yếu tố nguy cơ 3
1.2 Giải phẫu và ứng dụng trong ung thư phổi 6
1.2.1 Giải phẫu khí phế quản phổi 6
1.2.2 Ứng dụng trong ung thư phổi 7
1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 8
1.3.3 Phân loại mô bệnh học và giải phẫu bệnh lâm sàng 11
1.4 Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ 16
1.4.1 Điều trị cở bản theo giai đoạn 16
1.4.2 Điều trị hoá chất ở giai đoạn IIIB-IV: 20
1.5 Các thuốc trong nghiên cứu 23
CHƯƠNG IIĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26
2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn 27
2.4.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 27
2.4.2 Sau khi các BN được chẩn đoán là UTPKPTBN có đầy đủ các tiêu chuẩn trên được điều trị bằng hoá chất phác đồ “Vinorelbine - Cisplatin”: 29
2.4.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ 29
2.5 CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU: 30
2.6 Phân tích và sử lý số liệu 34
2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 34
CHƯƠNG IIIDỰ KIẾN KẾT QUẢ 36
3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG : 36
3.1.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện: 37
3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp: 37