ỨNG DỤNG ĐIỀU TRỊ GIẢM MẪN CẢM CHO CÁC BỆNH NHÂN TIM MẠCH Ths BS NGUYỄN NGỌC HẢI Bộ Môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Trường Đại học Y Hà Nội

• Tổng liều điều trị sẽ được thực hiện trong quá trình giảm mẫncảm, cho phép: – bệnh nhân tiếp xúc được với dị nguyên, – được điều trị với phác đồ tốt nhất của liệu pháp hóa chất, – khán

ĐỊNH NGHĨA

• Giảm mẫn cảm nhanh là phương pháp tạo ra tình trạng dungnạp tạm thời với dị nguyên mà trước đó gây ra phản ứng quámẫn Đặc trưng bằng việc nhắc lại từng liều nhỏ và tăng dần dịnguyên gây dị ứng và sau mỗi khoảng thời gian cố định

MỤC ĐÍCH

• Tăng tính an toàn và khả năng bảo vệ tránh các phản ứng phụ

do dị nguyên (thuốc, thực phẩm) bao gồm cả sốc phản vệ

• Tổng liều điều trị sẽ được thực hiện trong quá trình giảm mẫncảm, cho phép:

– bệnh nhân tiếp xúc được với dị nguyên,

– được điều trị với phác đồ tốt nhất của liệu pháp hóa chất,

– kháng sinh nhạy cảm nhất với chủng vi khuẩn,

– kháng thể đơn dòng phù hợp nhất

– các thuốc điều trị khó thay thế Insulin, aspirin.

CHỈ ĐỊNH

Giảm mẫn cảm với dị nguyên được chỉ định khi:

• 1 Dị nguyên gây dị ứng không thể thay thế ( penicilin BN mang thai nhiễm giang mai, muối platinum BN nhạy cảm muối platinum tái phát ung thư buồng trứng).

• 2 Thuốc gây dị ứng có hiệu quả tốt nhất cho lựa chọn liệu pháp điều trị

(first line) :

– Kháng sinh đặc hiệu BN xơ nang, lao

– Cotrimoxazol BN HIV điều trị dự phòng Pneumocystis jirovecii

– Aspirin ở bệnh nhân có biến chứng tim mạch) hoặc có cơ chế duy nhất

hoạt động như aspirin ở BN hen phế quản quá mẫn aspirin (AERD- exacerbated respiratory disease) hoặc BN có polyp mũi.

aspirin-CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• 1 Giảm mẫn cảm với dị nguyên gây dị ứng không nên áp dụng với:

– bệnh nhân có nguy cơ cao của bệnh phối hợp như hen phế quản không kiểm soát (

FEV1< 70% giá trị lý thuyết),

– bệnh nhân có huyết động không ổn định hoặc bệnh tim mạch không kiểm soát

– Ở những bệnh nhân được điều trị bằng beta blocker và

• 2 Giảm mẫn cảm chống chỉ định tuyệt đối ở BN tiền sử bệnh nặng, phản ứng độc

tế bào miễn dịch nặng hoặc đe dọa mạng sống

– viêm mạch hay bệnh da có bọng nước như SJS/TEN và DIHS/DRESS.

• Aspirin hypersensitivity is reported in 1.5% of patients with cardiovascular disease

•

Woessner KM

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015 Aug;15(4):314-22.

[National Institute for Health andClinical Excellence, 2005] The prevalence of aspirin intolerance is between 6% and 20% with

‘true’ aspirin hypersensitivity occurring in 0.6–2.4% of the

general population [Pfaar and Kilmek, 2006; Steg, 2005]

ĐIỀU KIỆN

• Cần phải được tiến hành bởi các bác sỹ chuyên khoa dị ứngmiễn dịch

• Giảm mẫn cảm thường chỉ được lựa chọn cho bệnh nhân

không có liệu pháp điều trị thay thể hoặc lợi ích lớn mà thuốc gây dị ứng mang lại trong điều trị: sự nhạy cảm khối u

trong liệu pháp điều trị hóa chất, penicillin trong trường hợpbệnh nhân bị giang mai có thai

• Chỉ định cho phản ứng dị ứng type I, các khái niệm khác nhưtạo sự dung nạp ban đầu được áp dụng cho các phản ứng quámẫn không dị ứng : tạo ra tình trạng không đáp ứng với các dịnguyên gây dị ứng

– Hầu hết các bệnh nhân có tiền sử dị ứng trong vòng 24h sau liều thuốc cuối cùng sẽ đạt được tình trạng dung nạp với giảm mẫn cảm nhanh – Liệu pháp này cho phép đạt được liều điều trị trong thời gian tương đối ngắn điển hình trong khoảng 4-12h

ĐẶC ĐIỂM GIẢM MẪN CẢM

• Khác với liệu pháp miễn dịch hay còn gọi là giảm mẫn cảm với

dị nguyên đặc hiệu với các dị nguyên peptide như các dịnguyên đường hô hấp và nọc côn trùng, giảm mẫn cảm vớithuốc chỉ tạo ra được tình trạng dung nạp tạm thời

• Nếu giảm mẫn cảm hiệu quả mà ngừng tiếp xúc với dị nguyênhay thuốc giảm mẫn cảm thì tình trạng giảm mẫn cảm sẽ bị mất

đi trong thời gian từ vài giờ đến vài ngày

Phân biệt GMC và test kích thích

Đặc điểm Giảm mẫn cảm Test kích thích

1 Quá mẫn Đã được chứng minh Chưa được chứng minh

2 Mục đích Tạo ra trạng thái dung nạp tạm

thời (điều trị)

Chứng minh hoặc bác bỏ phản ứng quá mẫn (cđ)

3 Ảnh hưởng đến hệ

thống miễn dịch

Có (tạo dung nạp) Không

4 Liều khởi đầu 1/1.000.000 – 1/10.000 1/100 – 1/10

(tăng liều nhanh)

5 Số bước Thường >10 bước 3 – 5 bước

6 Thời gian giữa các

8 Phản ứng xảy ra Tạm dừng Điều trị nếu cần

thiết, tiếp tục GMC sau khi giải quyết triệu chứng, xem xét thay đổi protocol

Dừng test Điều trị triệu chứng

Cernadas J.R., Brockow K., Romano A., et al (2010) General considerations on rapid

desensitization for drug hypersensitivity - a consensus statement Allergy, 65(11), 1357–1366

Cơ chế giảm mẫn cảm

• Mặc dù tất cả các protocol giảm mẫn cảm lâm sàng là dựa theo kinh nghiệm và dựa trên các thử nghiệm lâm sàng, giảm mẫn cảm với các tế bào mast và ái kiềm cũng đã được thực hiện

trong phòng thí nghiệm và cung cấp một số hiểu biết về cơ chế của các thành công giảm mẫn cảm trên in vivo

• Liều dưới liều điều trị đầu tiên được sử dụng thường thấp hơn 1/10 liều điều trị, làm cho các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm không đáp ứng với kháng nguyên nhưng không phải với các các kích thích hoạt hóa khác

Castells et al Nature Immunology 2001

anti-Cơ chế của GMC nhanh

CƠ CHẾ GMC

• Trong các nghiên cứu STAT6 gần đây, người ta thấy rằng STAT

6 là yếu tố có vai trò cho qua trình sao chép IL-4 và IL-13, liênquan đến cơ chế giảm mẫn cảm nhanh với thuốc

• Các tế bào mast giảm STAT6 có khả năng giải phóng các hóachất trung gian trong pha sớm của hoạt hóa tế bào IgE nhưngkhông có khả năng giải phóng các cytokine muộn như TNF-a

và IL-6 và không thể được giảm mẫn cảm với dị nguyên

CÁC GIẢ THUYẾT KHÁC

• Một số tác giả cho rằng một cách giải thích khác có thể được chấp nhận trong cơ chế giảm mẫn cảm là việc tăng dần liều thuốc từ thấp

đến cao và thấp hơn liều điều trị có thể cung cấp đủ lượng dị

nguyên để gắn với các kháng thể IgE gắn với các thụ thể FceRI

bề mặt nhưng không tạo ra sự kết nối giữa các phân tử IgE với nhau

Một cách khác, các kháng nguyên có thể gây ra sự nội hóa một cách nhanh chóng của các thụ thể kháng nguyên được kết nối chéo

điều này làm giảm các thụ thể bề mặt tế bào dẫn đến tình trạng không đáp ứng của các tế bào với dị nguyên

CƠ CHẾ KHÁC

• Trong các phản ứng không dị ứng, cơ chế của giảm mẫn cảm

nhanh với aspirin và các NSAIDs thông qua cơ sở là làm

giảm các sản phẩm leukotriens và tryptase.

• Giảm mẫn cảm cũng được thực hiện cho những trường hợp cóphản ứng không phải qua cơ chế IgE như điều trị hóa chấtchống ung thư, các chế phẩm sinh học như kháng thể đơn dòng,sulfamide cũng như các kháng sinh nhóm khác ngoàibetalactamase

CƠ CHẾ KHÁC

• IgG bao vây

Khi đưa dần DN mẫn cảm vào cơ thể người bệnh theo đường dưới da, với liều lượng và nồng độ tăng dần, nhằm kích

thích cơ thể hình thành KT bao vây (IgG4) Những KT bao vây này ngăn chặn, bao vây các KT dị ứng (IgE), không cho KT dị

ứng kết hợp với DN gây bệnh Nói một cách khác là làm thay đổi cách đáp ứng miễn dịch, dẫn đến việc không xuất hiện các triệu chứng lâm sàng

[Castells, 2006;

Stevenson and Szczeklik, 2006; Gollapudi et al 2004; Ramanuja et

al 2004]

PHÂN CẤP RỦI RO

3 phân bậc rủi ro phụ thuộc vào cơ quan biểu hiện triệu chứng phản ứng dị ứng trong quá khứ

• Bậc 1: chỉ da

• Bậc 2: 2 cơ quan (ví dụ: da và hô hấp)

• Bậc 3: thay đổi dấu hiệu sinh tồn với ≥ 1 cơ quan (12 bước -> 16)

CHỈ ĐỊNH NHÂN LỰC

• Bậc 1,2 + giám sát -> GMC ngoại trú

• Bậc 1,2 + không giám sát -> GMC nội trú

• Bậc 3 hoặc BN có tiền sử bệnh tim mạch, bệnh phổi tắc

nghẽn hoặc hạn chế, và BN không thể ngừng điều trị thuốc chẹn beta

-> đơn vị hồi sức

• Bậc 3 + GMC thành công -> GMC ngoại trú + theo

dõi

1–20% of people with asthma [Jenkins

et al 2004; Ramanuja et al 2004; Vally et al.

2002; Babu and Salvi, 2000]

CIU are not suitable for aspirin desensitization [Gollapudi et al 2004]

Type 3: systemic

reactions

Some report successful desensitization where systemic reactions have occurred [Castells 2006; Silberman et al 2005] while others do not [Gollapudi et al 2004] Because

systemicreactions are potentially fatal, many authors recommend avoiding desensitization [Steg, 2005; Schaefer and Gore, 1999]

TIẾN HÀNH

• Sự chuẩn bị và các thuốc điều trị

Bệnh nhân nên trong tình trạng lâm sàng ổn định ( như bệnh nhân hen có

FEV1 > 70% trị số lý thuyết, kiểm soát được các tình trạng tim mạch) Bất kỳ thuốc điều trị đồng thời được sử dụng cho bệnh nền vẫn phải được tiếp tục Tuy nhiên, các thuốc như beta blocker : nên được ngừng lại bất cứ khi nào có thể

Điều trị trước với corticoid toàn thân và kháng histamin là thường cần thiết và

có thể che giấu triệu chứng sớm của phản ứng quá mẫn

Kiểm soát các phản ứng đó bằng kháng histamine và steroid tăng liều chậm lại ở các bước ở giai đoạn giữa của giảm mẫn cảm làm tăng sự dung nạp của các phác đồ giảm mẫn cảm

Kháng leukotrien và prostaglandins làm cải thiện các tác dụng phụ.

PHÁC ĐỒ THAM KHẢO

• intervals of 10–30 min,

0.1 mg, 0.3 mg,

the latter two doses may be omitted depending on the final therapeutic dose required

LƯU Ý

• Nồng độ cuối chỉ có thể được áp dụng ở bệnh nhân với test da dương tính được thực hiện theo hướng dẫn hiện có và sử dụng nồng độ khuyến cáo

• Ở bệnh nhân có giá trị điểm cuối rất thấp và/hoặc có phản ứng nặng, khuyến cáo nên chỉnh sửa protocol cho phù hợp (ví dụ

như giảm liều đầu, giảm tốc độ truyền và tăng khoảng thời gian giữa các liều kế tiếp đối với đường uống và/hoặc tăng số bước tiến hành)

LƯU Ý

Vai trò quan trọng của việc xác định liều đầu và khoảng thời gian giữa các liều

• Hầu hết các protocol tăng liều gấp đôi Ngoại trừ sau liều đầu (làm chậm) hay liều cuối đạt liều điều trị Trong protocol được xây dựng bởi Castells và cộng sự cho giảm mẫn cảm hóa chất chống ung thư và kháng thể đơn dòng liều cuối thường bắt buộc phải kéo dài thời gian và dùng liều lớn hơn.

• Các protocol có thể tăng liều gấp đến 10 lần, nhưng thường xuất hiện cùng với tác dụng phụ Về mặt lý thuyết, dược động học và dược lực học của thuốc phải được cân nhắc để xác định khoảng thời gian giữa các liều ( như aspirin) cũng như để nhằm dự phòng quá liều ( như insulin)

LƯU Ý VỀ BIẾN CỐ

• Các phản ứng trong quá trình giảm mẫn cảm

Các phản ứng phá vỡ sự dung nạp là những phản ứng quá mẫn do dị nguyên có thể xuất hiện mặc dù trong quá trình giảm mẫn cảm.

Hầu hết chúng thường xuất hiện trong giai đoạn đầu của giảm mẫn

và hơn 90% phản ứng sẽ cải thiện và hết không cần điều trị gì thêm.

TIẾP TỤC TIẾN HÀNH

• Mặc dù không có cách tiếp cận kiểm soát nào phổ biến nhưng một

số tác giả lựa chọn để điều trị các phản ứng này bằng việc thay đổi protocol Một số khác thì lại chọn tạm dừng liệu trình, điều trị các

phản ứng bất lợi và sau đó thay đổi protocol giảm mẫn cảm bắt đầu

lại bằng bước liều trung bình, quay lại một hoặc hai bước hoặc bắt đầu lại với liều thấp hơn liều bị dừng lại.

• Có một vài dữ liệu gợi ý rằng tăng liều chậm bằng việc lặp lại liều

làm giảm tỉ lệ xuất hiện phản ứng và cải thiện tính dung nạp Ở

bệnh nhân có phản ứng rất nặng đe dọa tử vong hoặc hội chứng lâm sàng như bệnh huyết thanh và rối loạn tế bào máu thì quá trình giảm mẫn cảm rõ ràng phải dừng lại.

KẾT QUẢ GIẢM MẪN CẢM

• Giảm mẫn cảm thành công hoàn toàn được thực hiện khi bệnhnhân đạt được liều điều trị và dung nạp liều đó cho đến khihoàn tất liệu trình điều trị

• Khi dừng dị nguyên, tình trạng dung nạp sẽ mất trong vòng vàigiờ đến vài ngày (1-5 ngày) Vì vậy, nếu sau đó cần điều trị,giảm mẫn cảm với thuốc sẽ phải được thực hiện lại như là điềukiện bắt buộc Tình trạng giảm mẫn cảm có thể được duy trìbằng việc sử dụng thuốc hàng ngày

KẾT QUẢ GIẢM MẪN CẢM

• Giảm mẫn cảm thất bại khi liều điều trị không đạt được và phảidừng lại vì phản ứng toàn thân

• Cần nhất mạnh rằng giảm mẫn cảm với các phản ứng tức thìkhông dự phòng được sự xuất hiện của các phản ứng quá mẫnchậm không qua trung gian IgE như là: MPEs, phản ứng tổnthương da có bọng nước nặng SJS/TEN Các phản ứng nhưbệnh huyết thanh và tan máu cũng được báo cáo ở những bệnhnhân được giảm mẫn cảm thành công

• Methods and Results—This is a prospective, multicenter, observational study including 7 Italian

centers including patients with a history of ASA sensitivity undergoing coronary angiography with intent to undergo percutaneous coronary intervention A total of 330 patients with history of ASA sensitivity with known/suspected stable coronary artery disease or presenting with an acute coronary syndrome, including ST-segment–elevation myocardial infarction were enrolled Adverse effects to aspirin included urticaria (n=177, 53.6%), angioedema (n=69, 20.9%), asthma (n=65, 19.7%), and anaphylactic reaction (n=19, 5.8%) Among patients with urticaria/angioedema, 13 patients (3.9%) had

a history of idiopathic chronic urticaria All patients underwent a rapid ASA (5.5 hours) desensitization procedure The desensitization procedure was performed before cardiac catheterization in all patients, except for those (n=78, 23.6%) presenting with ST-segment–elevation myocardial infarction who underwent the desensitization after primary percutaneous coronary intervention Percutaneous coronary intervention was performed in 235 patients (71%) of the overall study population The desensitization procedure was successful in 315 patients (95.4%) and in all patients with a history of anaphylactic reaction Among the 15 patients (4.6%) who did not successfully respond to the desensitization protocol, adverse reactions were minor and responded to treatment with corticosteroids and antihistamines Among patients with successful in-hospital ASA desensitization, 253 patients (80.3%) continued ASA for at least 12 months Discontinuation of ASA in the 62 patients (19.7%) who had responded to the desensitization protocol was because of medical decision and not because of hypersensitivity reactions

• A history of mucocutaneous reactions was reported in 246patients (74.5) (urticaria in 177 patients [53.6%] and angioedema in 69 patients [20.9%]), respiratory sensitivity (asthmaand rhinitis and broncospasm) in 65 patients (19.7%), andanaphylactic shock in 19 patients (5.8%) Among patientswith urticaria/angioedema, 13 patients (3.9%) had a history

of idiopathic chronic urticaria

Rossini et al Antiplatelet

Desensitization Registry

Circ Cardiovasc Interv

2017 American Heart Association

XIN CH ÂN THÀNH CẢM ƠN