Khảo sát một số xúc tác lewis acid trên phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidine 2 one trong điều kiện không dung môi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP KHẢO SÁT MỘT SỐ XÚC TÁC LEWIS ACID TRÊN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

KHẢO SÁT MỘT SỐ XÚC TÁC LEWIS ACID TRÊN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG

ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI

GVHD: T.S Phạm Đức Dũng SVTH: Lê Thị Yến Nhi

Tp.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

KHẢO SÁT MỘT SỐ XÚC TÁC LEWIS ACID TRÊN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG

ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI

GVHD: T.S Phạm Đức Dũng SVTH: Lê Thị Yến Nhi

Tp.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019

NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG PHẢN BIỆN



……….……….………

……….……….……….………

……….……….……….………

……….……….………

……….………

……….……….………

……….……….……….………

……….……….……….………

……….……….………

…………

TMHĐPB ( Kí, ghi rõ họ tên)

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu độc lập của cá nhân tôi Các

số liệu, kết quả đều do tôi thực hiện và phân tích một cách trung thực và chƣa đƣợc công bố trong bất kì nghiên cứu nào khác Nếu không đúng nhƣ trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về đề tài của mình

iii

LỜI CÁM ƠN

Trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận văn một cách hoàn chỉnh Bên cạnh những nổ lực, cố gắng của bản thân là sự hướng dẫn rất nhiệt tình của quý Thầy Cô và nhà trường đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi thực hiện quá trình nghiên cứu của mình Và cả sự động viên ủng hộ của gia đình và bạn bè trong suốt thời gian học tập nghiên cứu và thực hiện luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến Tiến sĩ Phạm Đức Dũng đã hết lòng giúp đỡ, hướng dẫn tận tình trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Xin cảm ơn ban giám hiệu nhà trường, ban chủ nhiệm khoa hóa trường đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh, các ban quản lí phòng thí nghiệm trường đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận này

Ngoài ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thầy cô trong nhà trường, những người đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt bốn năm học đại học

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn đến gia đình, các anh chị và các bạn đồng nghiệp đã hỗ trợ cho tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài luận văn một cách hoàn chỉnh

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 4 năm 2019

Lê Thị Yến Nhi

iv

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN ii

LỜI CẢM ƠN iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC BẢNG BIỂU vii

DANH MỤC HÌNH ẢNH ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ ix

DANH MỤC ĐỒ THỊ x

LỜI MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

Giới thiệu về xúc tác 3

1.1 Xúc tác Lewis acid 3

1.1.1 Các phản ứng đã sử dụng xúc tác acid Lewis trên thế giới 3

1.1.2 1.2 Phản ứng đa thành phần 6

1.3 Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 7

1.3.1 Phản ứng Biginelli: 7

1.3.2 Cơ chế phản ứng: 7

1.3.3 Các phản ứng tổng hợp 3,4-dihidropymidridine-2-one đã thực hiện: 12

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 17

Hóa chất và thiết bị: 18

2.1 Hóa chất: 18

2.1.1 Thiết bị: 18 2.1.2

v

2.2 Điều chế 3,4-dihydropymiridine-2-one: 19

2.3 Quá trình tối ưu hóa: 19

Lựa chọn xúc tác: 19

2.3.1 Khảo sát các điều kiện: 19

2.3.2 2.4 Tổng hợp dẫn xuất: 20

2.5 Xác định sản phẩm: 20

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21

Mục đích và phạm vi nghiên cứu 22

3.1 3.2 Quy trình tổng hợp 22

3.3 Khảo sát xúc tác 22

3.4 Tối ưu sản phẩm 23

Tối ưu nhiệt độ: 23

3.4.1 Tối ưu tỉ lệ các chất: 25

3.4.2 Tối ưu tỉ lệ xúc tác: 26

3.4.3 Tối ưu thời gian: 27

3.4.4 3.5 Tổng hợp dẫn xuất: 29

3.6 Định danh sản phẩm: 30

3.7 Giải phổ các dẫn xuất: 33

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – ĐỀ XUẤT 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO 48

dd doublet of doublet (mũi đôi - đôi)

vii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1: Khảo sát xúc tác cho phản ứng giữa aniline và i-PrN=C=Ni-Pr 3

Bảng 2: AlCl3 xúc tác cho phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1 4

Bảng 3: Kết quả tổng hợp α-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl3 5

Bảng 4: Kết quả tổng hợp α-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl3 trong các dung môi khác nhau 6

Bảng 5: Kết quả tối ưu thời gian khi sử dụng xúc tác FeCl3 tổng hợp α-amino nitrile 6

Bảng 6: Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one sử dụng xúc tác PPh3 14

Bảng 7: Kết quả tổng hợp dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidinone/thione 15

Bảng 8: Kết quả khảo sát ảnh hưởng xúc tác đến hiệu suất phản ứng 23

Bảng 9: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ 24

Bảng 10: Kết quả tối ưu theo tỷ lệ các chất 25

Bảng 11: Kết quả tối ưu theo tỉ lệ xúc tác 26

Bảng 12 :Kết quả tối ưu theo thời gian 28

Bảng 13: Kết quả tổng hợp dẫn xuất 30

Bảng 14: Quy kết các mũi proton của chất A trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR 33

Bảng 15: Quy kết các mũi proton của chất B trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR 36

Bảng 16: Quy kết các mũi proton của chất C trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR 39

viii Bảng 17: Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR 42Bảng 18: Quy kết các mũi proton của chất E trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR 45

ix

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1: Các dạng trung gian 8

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của guanidine sử dụng xúc tác acid Lewis 3

Sơ đồ 2: Sơ đồ phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1 4

Sơ đồ 3: Sơ đồ tổng hợp α-amino nitrile 5

Sơ đồ 4: Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 7

Sơ đồ 5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis 9

Sơ đồ 6: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly 9

Sơ đồ 7: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe 10

Sơ đồ 8: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropyrimidinone qua cơ chế iminium 11

Sơ đồ 9: Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone sử dụng xúc tác acid 11

Sơ đồ 10: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng xúc tác BSA hoặc DCC 12

Sơ đồ 11: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng xúc tác PPh3 13

Sơ đồ 12: Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one 22

x

DANH MỤC ĐỒ THỊ

Đồ thị 1: Kết quả tối ƣu theo nhiệt độ 24

Đồ thị 2: Kết quả tối ƣu theo tỉ lệ xúc tác 27

Đồ thị 3: Kết quả tối ƣu theo thời gian 28

1

LỜI MỞ ĐẦU

Để kết hợp lợi ích về kinh tế và môi trường, một trong những công cụ hiệu quả nhất được sử dụng phổ biến hiện nay là phản ứng đa thành phần(MCR) Phản ứng tổng hợp đa thành phần chi phí thực hiện ít tốn kém, thời gian và năng lượng thực hiện cũng thấp, thân thiện với môi trường nhưng cho hiệu quả cao[1]

Nó đã trở nên rất phổ biến trong việc phát hiện ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học với những thử nghiệm đơn giản, tiết kiệm chi phí, năng lượng và nguyên liệu

Dihydropyrimidinone là dẫn xuất thu hút sự quan tâm đáng kể trong những năm gần đây bởi tác dụng dược tính tuyệt vời như kháng ung thư, kháng khuẩn, chống viêm[2], Trong những năm 1980, đại dịch HIV/AIDS bùng nổ, nhiều loại thuốc được nghiên cứu, sản xuất nhằm ức chế sự sao chép, lây nhiễm của loại virut này chứ khong

có tác dụng chữa bệnh Nhiều nghiên cứu cho thấy dihydropyrimidinone có tác dụng

ức chế sự sao chép với độ an toàn cao[3]

Nhiều phương pháp nghiên cứu tổng hơp dihydropyrimidinone đã sử dụng các xúc tác khác nhau như base Lewis, các xúc tác là những hợp chất hữu cơ… Tuy nhiên,

có rất ít nghiên cứu về khả năng xúc tác của các Lewis acid Nhiều phương pháp nghiên cứu hiện nay hầu hết có hiệu suất thấp, thời gian phản ứng dài, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sử dụng các dung môi độc hại, giá thành cao, khó thu hồi

Vì vậy, đề tài thực hiện nghiên cứu ―khảo sát một số xúc tác Lewis acid khác nhau trên phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one trong điều kiện không dung môi‖

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

3

Giới thiệu về xúc tác 1.1.

Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của guanidine sử dụng xúc tác Lewis acid

Để tìm ra xúc tác tốt nhất cho phản ứng, tiến hành tổng hợp dẫn xuất của

guanidine từ 1 mol chất aniline với 1 mol chất i-PrN=C=Ni-Pr và sử dụng xúc tác lần

lƣợt là AlCl3, FeCl3, SnCl2, ZnCl2, YbCl3

[5]

Bảng 1: Khảo sát xúc tác cho phản ứng giữa aniline và i-PrN=C=Ni-Pr

4

Sơ đồ 2: Sơ đồ phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1

Sau khi tiến hành khảo sát xúc tác ở trên, nhận thấy AlCl3 là xúc tác tốt nhất Tiến hành khảo sát với điều kiện cùng 1 mol chất với những carbodiimide và amine khác nhau, kết quả đƣợc trình bày ở Bảng 2

Bảng 2: AlCl3 xúc tác cho phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1

5

1.1.2.2 FeCl 3 -Chất xúc tác hiệu quả cao cho tổng hợp các α-amino nitrile:

Sơ đồ 3: Sơ đồ tổng hợp α-amino nitrile

Tiến hành phản ứng của aldehyde và amino với TMSCN với chất xúc tác FeCl3(5%mmol) trong điều kiện không dung môi thu được α-aminonitrile tương ứng Phản ứng thành công khi sử dụng amine tác dụng với aldehyde và không sử dụng ketone Phản ứng này dễ xảy ra ở nhiệt độ phòng và cho hiệu suất cao[6].Kết quả được thể hiện

Để tìm điều kiện tối ưu cho phản ứng, tiến hành khảo sát phản ứng trong điều kiện dung môi khác nhau Kết quả được thể hiện ở Bảng 4

Nhận thấy khi không có dung môi phản ứng xảy ra với hiệu suất cao nhất Tiếp tục thay đổi thời gian của phản ứng Kết quả đƣợc thể hiện ở Bảng 5

Bảng 5: Kết quả tối ƣu thời gian khi sử dụng xúc tác FeCl3 tổng hợp α-amino nitrile

7

Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu đƣợc sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều đƣợc kết hợp tạo thành sản phẩm cuối

1 Ngƣng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua ngƣng tụ aldol, sau đó là sự tấn công nucleophilic vào phân tử urea

2 Ngƣng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua Knoevenagel sau đó là tấn công nucleophilic của urea

3 Ngƣng tụ aldehyde với phân tử urea (thông qua N-benzylidene-urea) và sau đó

tấn công nucleophilic của hỗn hợp 1,3-carbonyl

4 Ngƣng tụ aldehyde với 2 phân tử urea (thông qua N,N-benzylidenebisurea) và

tấn công nucleophilic hỗn hợp của 1,3-carbonyl

5 Ngƣng tụ nucleophilic của urea và 1,3-carbonyl (thông qua 3-ureido-crotonates)

và sau đó tấn công nucleophilic vào aldehyde

8

Folkers và Johnson (1933)

Nỗ lực đầu tiên của Folkers đƣợc thực hiện để hiểu cơ chế chính xác của phản ứng này vào năm 1933 Trong điều kiện acid, họ cho rằng 1,1‘-(phenylmethanediyl)-1 diurea là trung gian để biến thành hợp chất Biginelli Họ còn đề xuất sự xuất hiện trung gian 2, 3[8]

Trung gian 1

Trung gian 2 Trung gian 3

Hình 1: Các dạng trung gian Sweet và Fissekis (1973)

Sau vài thập kỷ, phản ứng đƣợc tiếp tục nghiên cứu bởi Sweet và Fissekis, tiến hành phản ứng aldol (thông qua carbenium ion) [9]

Sơ đồ 6: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly

10

O Kappe (1997)

Trên cơ sở các kỹ thuật quang phổ như quang phổ 1

H/13C-NMR, Kappe tiếp tục xem xét lại cơ chế của phản ứng đa tổng hợp này Trong cơ chế đề xuất này, bước đầu

là sự tấn công nucleophilic của urea vào carbon thiếu điện tử của aldehyde trong điều

kiện acid dẫn đến sự hình thành ion N-acyliminium trung gian, đồng thời xảy ra việc

mất nước do xúc tác acid Bước tiếp theo, hợp chất methylene tác dụng với chất trung gian này theo cơ chế Michael[11]

Sơ đồ 7: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe

De Souza 2009

De Souza và các cộng sự khi thực hiện phản ứng Biginelli đã đưa ra các kết luận có lợi cho đề xuất của Folkers và Johnson, để đưa ra được kết luận này, họ đã dựa trên kết luận về tính toán lý thuyết mật độ chức năng (DFT) và kiểm tra cơ chế phản ứng bằng phương pháp quan phổ khối (ESI-MS) Một nhóm nghiên cứu khác của Boumoud cũng nghiên cứu việc sử dụng catalyst nickel (II) nitrate hexahydrate và ủng

hộ cho cơ chế của Folkers[12]

11

Sơ đồ 8: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropyrimidinone qua cơ chế iminium

Litvic 2010 (Bronsted acid)

Cơ chế của phản ứng này đƣợc đề xuất thông qua sự hình thành của

‗ureidocrotonate‘ trái ngƣợc với trung gian acylimino theo đề xuất của Kappe[13]

Sơ đồ 9: Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone sử dụng xúc tác acid

12

1.3.3 Các phản ứng tổng hợp 3,4-dihidropymidridine-2-one đã thực hiện:

1.3.3.1 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione sử dụng

xúc tác bởi N,O-bis (trimethylsilyl) acetamide và dicyclohexyl

carbodimide trong điều kiện không dung môi:

dioxan tetrahydrofuran, t-butanol, acetonitrile Sau khi hoàn thành phản ứng, hỗn

hợp đƣợc làm nguội tới nhiệt độ phòng, sản phẩm kết tinh lại trong ethanol[14]

Thời gian (h)

1.3.3.2 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2- (1H) -one / thione sử dụng xúc tác base lewis trong điều kiện không có dung môi:

 Sơ đồ phản ứng[15]

:

Sơ đồ 11: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng

xúc tác PPh3

14

 Quy trình tổng hợp:

Phản ứng đƣợc tiến hành bằng cách cho urea (1mmol) tác dụng với aldehyde (1mmol) và ethyl acetocetate (1mmol), 10% mol chất xúc tác ở 100oC trong điều kiện không có dung môi và trong dung môi khác nhau nhƣ ethanol, acetonitril, toluen, diclometan, cyclohexane Sau khi hoàn thành phản ứng, hỗn hợp đƣợc làm nguội tới nhiệt độ phòng, sản phẩm kết tinh lại trong ethanol[15]

 Kết quả:

Kết quả tốt nhất thu đƣợc trong điều kiện không có dung môi Phản ứng đƣợc tối ƣu khi cho lƣợng triphenylphosphine là 10% mol, tỷ lệ benzene, ethyl acetoacetate, urea và triphenylphosphine là 1: 1,25: 1,25: 0,1[15] Kết quả đƣợc thể hiện ở bảng 6

Bảng 6: Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one sử dụng xúc tác PPh3

STT Dung môi PPh3 (%mol) Thời gian(h) Hiệu suất(%)

15

Sử dụng điều kiện đã tối ƣu để thực hiện tổng hợp các dẫn xuất khác nhau từ nhiều loại chất nền aldehyde thơm, ethyl acetoacetate và urea với sự có mặt của triphenylphosphine (PPh3) làm chất xúc tác Kết quả trình bày ở bảng 7

Bảng 7: Kết quả tổng hợp dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidinone/thione

tử

Nhiệt độ nóng chảy (⁰C)

Hiệu suất (%)