BÀI 5 sự HÌNH THÀNH và PHÁT TRIỂN của cơ QUAN SINH dục NAM

Giải thích cơ chế hình thành một số dị tật của cơ quan sinh dục ngoài ở nam và bất thường trong quá trình di cư của tinh hoàn.. Hình 4: Các gen trên Y liên quan đến sự xác định và phân

BÀI 5 SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN CỦA CƠ QUAN

4 Giải thích cơ chế hình thành một số dị tật của cơ quan sinh dục ngoài ở nam

và bất thường trong quá trình di cư của tinh hoàn

I NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH VÀ SỰ HÌNH THÀNH GIỚI TÍNH NAM

Hình 1: Nhiễm sắc thể giới tính nam

1 Cấu trúc của nhiễm sắc thể Y

Nhiễm sắc thể Y là một trong những nhiễm sắc thể nhỏ nhất ở người, nhỏ hơn một nửa kích thước của nhiễm sắc thể X Kích thước trung bình ước tính là 60 Mb, mang 60 – 70 gen (hình 1) Nhiễm sắc thể Y thuộc nhóm G, tâm đầu, không có vệ tinh Về mặt tế bào học, nhiễm sắc thể Y bao gồm hai phần riêng biệt về mặt di

truyền đó là vùng tương đồng (vùng giả autosome) với X và vùng không tương đồng với X (vùng đặc trưng của Y)

Hình 2: Sơ đồ biểu diễn NST Y

2 Các vùng gen quan trọng trên nhiễm sắc thể Y

2.1 Vùng tương đồng với nhiễm sắc thể X

Vùng này được gọi là vùng giả autosome (pseudoautosomal ) vì các locus trong vùng này trải qua quá trình ghép cặp và trao đổi giữa hai nhiễm sắc thể giới tính trong quá trình sinh tinh trùng, giống như các gen trên các nhiễm sắc thể trao đổi giữa các tương đồng Vùng giả autosome được chia thành hai vùng: PAR1 và PAR2

+ PAR1 nằm ở vùng cuối của nhánh ngắn (Yp) và PAR2 ở đầu cánh tay dài (Yq) PAR1 có kích thước 2600kb Vùng này được coi là trơ về mặt di truyền và

đa hình về chiều dài ở các quần thể nam khác nhau, vì nó bao gồm chủ yếu là hai họ trình tự lặp đi lặp lại rất cao, DYZ1 và DYZ2, chứa khoảng 5000 và 2000 bản sao của mỗi nhóm Do đó, các gen thuộc PAR được di truyền theo kiểu của các gene thuộc nhiễm sắc thể thường Đặc biệt trên vùng PAR1 còn có gen SHOX quy định phát triển xương và chiều cao ở người Chức năng của PAR1 bắt cặp và trao đổi chéo với NST X trong quá trình giảm phân tạo tinh trùng

Hình 3: sơ đồ vùng PAR1 và PAR2 trên NST Y

+ PAR2 ở đầu cánh tay dài (Yq), có kích thước là 320 kb DNA

2.2 Vùng không tương đồng:

Bao gồm phần còn lại của nhiễm sắc thể Y và được coi là phần đặc trưng của

nhiễm sắc thể Y Trên vùng này không có alen tương ứng trên X, không kết hợp lại với nhiễm sắc thể X Mang gen chi phối việc sản xuất ra các yếu tố biệt hóa tinh

hoàn, yếu tố trưởng thành và hoạt động của tinh hoàn Các gen liên quan đến sự xác định và phân biệt giới tính được mô tả ở hình 84

Hình 4: Các gen trên Y liên quan đến sự xác định và phân biệt giới tính

 Vùng biệt hoá tinh hoàn TDF ( Testis Determining Factor) bao gồm các gen chức năng sau:

Gen SRY : Gen này có vị trí ở vùng đầu mút trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể

Y (Yp11.3) SRY chỉ có một exon, mã hoá một Protein ngắn (204 aa), được gọi là

SRY SRY được xếp vào nhóm các HMG -box ( High mobility group) có nhiệm vụ kiểm soát chuyển mã DNA của các gen khác nhau Gen SRY có vị trí rất gần với

vùng PAR1 nên khiến nó dễ bị dịch chuyển sang NST X sau quá trình tái tổ hợp bất thường Điều này đưa ra lời giải thích cho 80% nam (XX) và tỷ lệ nữ (XY) thấp Thật vậy, đột biến và xóa locus SRY chỉ chiếm 15% số nữ giới (XY) Chức năng của SRY là quyết định sự phát triển mầm sinh dục thành tinh hoàn, ống dẫn tinh, tuyến sinh dục phụ và cơ quan sinh dục ngoài của nam Nếu không có mặt SRY, mầm sinh dục của phôi sẽ phát triển thành buồng trứng, vòi trứng, tử cung, âm đạo

và cơ quan sinh dục ngoài của nữ giới

Gen SRY thường được biểu hiện giữa ngày 41 và 44 sau thụ tinh ở người Các gen WT1, SF1, SP1 tham gia vào kích hoạt sự phiên mã SRY Thông qua protein

SRY, gen SRY định hướng cho tuyến sinh dục nam là tinh hoàn (Hình 85) Khi

có mặt SRY, SOX9 được bật lên, biểu hiện gen chi phối tinh hoàn sẽ được bật, hoặc

sẽ giữ ở trạng thái mở Chức năng của Protein SOX9 là giữ cho các gen kiểm soát buồng trứng ở trạng thái tắt, đồng thời các gen kiểm soát tinh hoàn ở trạng thái mở

Hình 5: SRY là gen chủ yếu của tiến trình xác định tuyến sinh dục, tác động

trực tiếp hay thông qua hoạt động của các gen SOX

Quá trình hình thành tinh hoàn từ tuyến sinh dục nguyên thuỷ là một quá trình phức tạp, đòi hỏi một loạt các tương tác gen và các sự kiện tế bào trực tiếp đến sự hình thành tinh hoàn từ tuyến sinh dục lưỡng cực Sự tương tác của các gen trong quá trình hình thành giới tính nam được minh hoạ ở hình 86

Gen Vị trí gen

trên NST

Chức năng

SRY Yp11.31 Điều chỉnh SOX9 và kích hoạt sự khác biệt tinh

hoàn

WT1 11p13 Chịu trách nhiệm trong việc phát triển hậu thận,

mào sinh dục, hình thành tuyến sinh dục trung tính

ở phôi thai Điều hòa phiên mã và ổn định sau

phiên mã của SRY

SF-1 9q33 Tổng hợp steroid, biệt hoá mào sinh dục và tuyến

sinh dục trung tính

DAX-1 Xp21.3 Ức chế sự biệt hoá tinh hoàn Cần thiết cho sự

phát triển tinh hoàn và buồng trứng bình thường

SOX-9 17q24 Kích hoạt sự phân biệt tinh hoàn và điều chỉnh một

số gen đặc hiệu của tinh hoàn

DMRT-1

(DMRT-2)

9p24.3 quan trọng trong việc xác định giới tính nam Cần

có hai bản sao của gen DMRT1 để phát triển tình dục bình thường

NRA1 9q33 Điều hoà các gen liên quan đến quá trình biệt hoá

giới tính và tế bào tuyến thượng thận,

WNT-4 1p32 từ 36 Thúc đẩy sự phát triển giới tính nữ và kìm hãm sự

phát triển giới tính nam

FGF9 13q Hỗ trợ duy trì biểu hiên gen SOX9

Bảng 1:Một số gen liên quan đến sự hình thành giới tính ở người

Quá trình xác định giới tính nam thông qua sự tương tác với nhiều gen khác định vị trong các thể nhiễm sắc thường và thể nhiễm sắc X Ví dụ các gen SOX9, gen SF1, gen AMH Ngoài ra, gen DAX1 định vị trong thể nhiễm sắc X có vai trò

phối hợp với gen SRY xác định giới tính nam Các gen chính liên quan đến sự hình thành giới tính nam được minh hoạ ở hình 87

Hình 6: Các gen liên quan đến quá trình hình thành tinh hoàn

 Vùng AZF (Azoospermia Factors):

Là các locus nằm trên Yq11, có vai trò trong hoàn tất quá trình sinh tinh Gồm

có 3 tiểu vùng: AZFa( 1 – 3 Mb), AZFb (1 – 3Mb) và AZFc (500kb) Các gen AZF tham gia vào các giai đoạn khác nhau của quá trình sinh tinh, từ sản sinh giao tử đến biệt hoá và trưởng thành giao tử Tuy nhiên vai trò chính xác của các gen này trong quá trình sinh tinh chưa được hiểu rõ Các đột biến vi mất đoạn mới phát sinh (denovo microdeletions) của vùng này sẽ ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của người nam

+ Vùng AZFa nằm ở nhánh dài gần tâm nhiễm sắc thể Y Hai gen liên quan

đến quá trình sinh tinh nằm ở vùng AZFa là USP9Y và DDX3Y Các mất đoạn trong vùng AZFa thường dẫn đến vô tinh và hội chứng Stertoli đơn thuần (SCOS) (1)

+ Vùng AZFb chứa nhiều gen mã hóa cho các protein tham gia vào quá trình

tạo tinh trùng, là vùng có mật độ gen rất cao và biểu hiện đặc hiệu ở tinh hoàn Mất đoạn vùng AZFb có thể gây ra bất thường trong sinh tinh như sinh tinh nửa chừng, hội chứng SCOS hay vô tinh (1)

+Vùng AZFc nằm ở gần vùng dị nhiễm sắc Các mất đoạn nhỏ trên vùng AZFc

liên quan chủ yếu đến các nhóm gen DAZ, CDY1, PRY và TTY2 Các gen thuộc vùng AZFc mã hóa cho protein tham gia vào quá trình tạo tinh (1)

+Vùng AZFd nằm giữa vùng AZFc và AZFb, là vùng nhỏ nhất trong 4 vùng

AZF, chứa các trình tự đích (STSs) gồm sY145, sY153, sY152, sY133 Mất đoạn vùng AZFd có thể gây ra vô tinh, thiểu tinh nặng hoặc bất thường về hình thái tinh trùng (1)

Hình 7: Sơ đồ các locus của vùng AZF trên nhiễm sắc thể Y

3 Vật thể Y

Vật thể Y do Pearson phát hiện năm 1970 Phần xa tâm của nhánh dài nhiễm sắc thể Y bắt màu huỳnh quang quinacrin rất mạnh nên có thể phát hiện được cả khi nhuộm gian kỳ Vật thể Y có thể được xét nghiệm ở hầu hết các mô; nhưng tế bào biêm mạc miệng, tế bào chân tóc, chân râu hay được xét nghiệm hơn Nhánh dài của nhiễm sắc thể Y rất đa hình, khoảng 10% người nam có chiều dài nhiễm sắc thể Y dài hơn bình thường và tính chất này di truyền được

Tỷ lệ tế bào có vật thể Y thay đổi tuỳ theo mô quan sát, ở người bình thường (46, XY), khoảng 70% tế bào niêm mạc miệng có vật thể Y Vật thể Y cũng được dùng

để chuẩn đoán giới tính

II QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN CỦA TUYẾN SINH DỤC, ĐƯỜNG SINH DỤC VÀ CƠ QUAN SINH DỤC

1 Tuyến sinh dục

1.1 Tuyến sinh dục chưa biệt hoá

Ngay trước và trong khi các tế bào sinh dục nguyên thuỷ di chuyển tới mào sinh dục, biểu mô của mào sinh dục tăng sinh và các tế bào biểu mô thâm nhập vào

trung mô nền Tại đây chúng hình thành một số dây tế bào không đều nhau, được gọi là dây sinh dục nguyên phát

Ở cả phôi nam và nữ, những dây sinh dục nguyên phát liên hệ với biểu mô bề mặt; không thể phân biệt được đó là tuyến sinh dục nam hay nữ Vì vậy, tuyến sinh

dục lúc này được gọi là tuyến sinh dục chưa biệt hoá

Hình 8: Sự hình thành tuyến sinh dục chưa biệt hóa

1.2 Tinh hoàn

Nếu là phôi nam, các tế bào mầm nguyên thuỷ mang bộ NST giới XY Dưới ảnh hưởng của NST Y mang mật mã TDF (yếu tố xác định tinh hoàn) các dây sinh dục nguyên phát tiếp tục tăng sinh và xâm nhập sâu vào vùng tuỷ (của mào sinh dục)

để hình thành các dây tinh hoàn còn gọi là các dây tuỷ Vùng rốn của tuyến, các dây

tuỷ hình thành lưới các sợi nhỏ, sau đó chúng sinh ra các ống lưới tinh hoàn hay lưới

Haller

Hình 9: Sự biệt hóa của tuyến sinh dục ở nam

Ở thời kỳ sớm, các dây tinh hoàn (dây tuỷ) không còn liên hệ với biểu mô bề mặt; sau đó chúng tách khỏi biểu mô và ngăn cách với biểu mô bởi một lớp đặc mô

liên kết sợi, được gọi là lớp bao trắng của tinh hoàn, đây là nét đặc trưng cấu tạo

của tinh hoàn

Trong tháng thứ 4, các dây tuỷ có hình móng ngựa Đầu của chúng nối tiếp với lưới tinh hoàn Các dây tuỷ lúc này đã được sắp xếp bởi các tế bào mầm nguyên thuỷ

và các tế bào (chống đỡ) Sertoli, tế bào này được sinh ra từ biểu mô bề mặt của

Các dây tuỷ (dây tinh hoàn ) ở tình trạnh đặc cho tới tuổi dậy thì Lúc đó, lòng

ống xuất hiện, hình thành các ống sinh tinh, thông với các ống lưới tinh Ống lưới tinh lần lượt nhập vào những ống ra của tinh hoàn ống ra là phần còn sót lại của các ống bài xuất của hệ trung thận Ống tinh là đoạn nối giữa lưới tinh và ống trung thận

(ống Wolff)

2 Ống sinh dục

2.1 Thời kỳ chưa biệt hoá

Ngay từ rất sớm, ở cả phôi nam và phôi nữ đã có hai cặp ống sinh dục: (a) cặp

ống trung thận (ống Wolff), và (b) cặp ống cận trung thận (ống Muller)

Ống cận trung thận hình thành do sự lõm vào theo chiều dài của biểu mô khoang

cơ thể ở mặt trước bên của mào niệu - sinh dục Về phía đầu, ống cận trung thận mở vào khoang cơ thể bởi cấu trúc hình phễu Về phía đuôi, thoạt tiên ống chạy mặt bên ống trung thận, sau đó chạy chéo qua phía bụng nhô vào hướng giữa phía đuôi phôi

Hình 10: Sự hình thành của cặp ống cận trung thận

Cặp ống cận trung thận nhập với nhau ở đường giữa; lúc đầu cách còn cách

nhau bằng một cái vách, về sau hoà nhập tạo thành ống tử cung Đầu cuối của ống

tử cung nhô vào thành sau xoang niệu - sinh dục Nơi này hơi phồng lên, có tên là

củ cận trung thận hoặc củ Muller Ống trung thận mở vào xoang niệu-sinh dục ở

mỗi bên củ Muller

Thông qua protein SRY, gen định hướng cho tuyến sinh dục là tinh hoàn

Tinh hoàn sơ khai tiết AMH, AMH là hormone định hình đường sinh dục phát triển theo hướng nam

(tế bào Leydig) Ống trung thận bị kích thích

(tạo ống dẫn tinh-mào tinh) Dihydro-testosterone kích thích biệt

hoá cơ quan sinh dục ngoài:

dương vật, bìu, và tuyến tiền liệt

Khi trung thận thoái triển, một số ống bài xuất hình thành mối tiếp xúc với lưới tinh; cuối cùng tạo các ống ra của tinh hoàn Các ống bài xuất dọc theo cực đuôi của

tinh hoàn đã không nối với lưới tinh Phần vết tích của chúng họp lại, trở thành thể cận mào tinh hoàn (cơ quan Giraldes)

Ống trung thận tồn tại (trừ phần cực đầu của nó, đó là mẩu thừa mào tinh hoàn)

và tạo ống sinh dục chính Ngay dưới lối vào của các ống ra, chúng to dài ra và xoắn lại hình thành (ống) mào tinh hoàn Từ thân của mào tinh tới nụ ngoài túi tinh, đó

là ống tinh có áo cơ Tiếp theo túi tinh là ống phóng tinh

Ống cận trung thận (ống Muller) ở nam thoái triển, trừ phần cực đầu của ống

là mẩu thừa tinh hoàn Sự tiêu biến phần đuôi của ống chưa biết chính xác Theo một

số tác giả, nó phát triển vào túi bầu dục tuyến tiền liệt, một túi thừa nhỏ ở thành của niệu đạo tiền liệt Một số tác giả khác cho rằng cấu trúc này được tạo thành bởi bao ngoài của xoang niệu - sinh dục

Hình 11: : Sự biệt hóa của hệ thống ống sinh dục ở nam

Hình 12: Sơ đồ tác dụng của androgen ở mức tế bào

Phức hợp thụ thể testosteron (T) và dihydrotestosteron (D) tương tác với ADN, kiểm soát sự biệt hoá ống Wolff và các cơ quan sinh dục ngoài R :Androgen; R*: phức hợp hormon – thụ thể androgen đã chuyển dạng

3 Cơ quan sinh dục ngoài

3.1 Thời kỳ chưa biệt hoá

Trong tuần thứ 3, các tế bào trung mô có nguồn gốc từ vùng của đường nguyên

thuỷ di trú quanh màng nhớp, tạo một cặp nếp ổ nhớp ngay tại phía đầu của màng nhớp Hai nếp nhập lại tạo ra củ sinh dục

Hình 13; Sự hình thành cơ quan sinh dục ngoài chưa biệt hóa

Trong tuần thứ 6, màng nhớp chia thành màng niệu sinh dục và màng hậu môn; các nếp ổ nhớp cũng chia thành nếp niệu đạo ở phía trước và nếp hậu môn ở phía

sau

Trong lúc ấy, xuất hiện cặp lồi sinh dục ở mỗi bên nếp niệu đạo Ở phôi nam, cặp lồi này sẽ tạo nên lồi bìu; ở phôi nữ sẽ là môi lớn Tuy vậy, tới cuối tuần thứ 6

vẫn chưa phân biệt được phôi nam, phôi nữ

3.2 Cơ quan sinh dục ngoài ở nam

Sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài ở nam chịu ảnh hưởng của androgen do

tinh hoàn thai tiết ra Củ sinh dục dài ra trở thành dương vật Trong khi dài ra, dương vật kéo nếp niệu đạo về phía trước tạo các thành bên của rãnh niệu đạo Rãnh niệu

đạo lan dọc về phía đuôi của dương vật, nhưng không lan tới quy đầu Biểu mô lợp

rãnh niệu đạo có nguồn gốc nội mô và tạo ra tấm niệu đạo

Nếp ở

nhớp-SD

Gê m«i-b×u

Mµng niÖu dôc

Mµng

HM

Mµng niÖu -

SD tiªu

®i

Củ sinh dục

Hình 14: Sự biệt hóa thành cơ quan sinh dục ngoài ở nam

Cuối tháng thứ 3, hai nếp niệu đạo hoà nhập, khép hoàn toàn tấm niệu đạo thành

ống niệu đạo dương vật Ống này không lan tới đầu dương vật Phần cuối của niệu

đạo được hình thành trong tháng thứ 4, khi các tế bào ngoại bì từ đầu quy đầu xâm nhập vào và tạo một dây biểu mô ngắn Dây này về sau tạo lòng rỗng để hình thành

ống niệu đạo ngoài vĩnh viễn

3.3 Bất thường bẩm sinh cơ quan sinh dục ngoài nam

3.3.1 Tật lỗ đái thấp

Nếu các nếp niệu đạo bị lỗi khi hoà nhập, lỗ niệu đạo có thể mở bất thường dọc phía dưới dương vật, thường hay gặp ở: gần quy đầu, dọc theo đường giữa, hoặc gần gốc dương vật Hiếm gặp trường hợp ống niệu đạo nằm dọc trên đường giữa bìu Nếu các nếp niệu đạo không khép hoàn toàn, xuất hiện một khe rộng dọc giữa toàn

bộ chiều dài dương vật và bìu Hai lồi bìu khép giống như môi lớn

Hình 16: Dị tật lỗ đái thấp

Hình 15: Sự hình thành ống niệu đạo

3.3.2 Tật lỗ niệu đạo mở trên

Ở tật này, ống niệu đạo xuất hiện ở thành lưng dương vật Thay vì phát triển ở mép đầu của màng nhớp, củ sinh dục đã hình thành trong vùng vách niệu-trực tràng Như vậy, phần màng nhớp lúc này xuất hiện ở phía đầu củ sinh dục, và khi màng này thủng, nơi thoát ra của xoang niệu-sinh dục lại nằm ở phía đầu dương vật Có trường hợp, hai bờ củ sinh dục không hoà nhập hoàn toàn, dương vật như bị tách đôi

4 Sự di cư của tinh hoàn xuống bìu

Khoảng cuối tháng thứ 2, tinh hoàn và trung thận được gắn vào thành bụng sau

bằng mạc treo niệu sinh dục Khi trung thận thoái triển mạc treo này là mạc treo