TỔNG QUAN
Mô học
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) đặc trưng bởi sự phì đại không đồng tâm của thành tim với buồng thất trái nhỏ, trong đó một hoặc hai vùng của thành thất trái dày hơn các vùng khác Sự khác biệt rõ rệt giữa vùng dày và không dày, với phì đại thường lan tỏa ở vách liên thất và thành tự do thất trái, có thể đạt kích thước 50 – 60 mm ở một số bệnh nhân Khoảng 50% bệnh nhân có phì đại thất trái khu trú, kèm theo sự dày lên và sợi hóa lớp nội mạc tim, trong khi van hai lá vẫn bình thường Tuy nhiên, dây chằng van hai lá có thể dài ra và di chuyển về phía trước do cơ nhú bị phì đại, cùng với sự gắn kết bất thường của bộ máy dây chằng vào thành tim Nhĩ trái thường dãn, các động mạch vành thượng mạc vẫn bình thường, nhưng tiểu động mạch vành trong cơ tim lại nhỏ do tăng sản nội mạc và gia tăng số lượng.
Phì đại thất trái thường tiến triển nhanh chóng sau giai đoạn tiềm ẩn, và thường hoàn chỉnh hơn ở độ tuổi thanh thiếu niên Tuy nhiên, sự thay đổi này cũng có thể xảy ra muộn hơn trong độ tuổi trung niên.
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) đặc trưng bởi sự phì đại và sắp xếp lộn xộn của tế bào cơ tim Trong khi các sợi tơ cơ của tế bào cơ tim bình thường được tổ chức thành các bó song song, thì trong BCTPĐ, các sợi tơ cơ lại được sắp xếp chéo và vuông góc với nhau, đi kèm với sự xơ hóa mô kẽ.
Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của cơ tim một bệnh nhân CTPĐ
Các sợi tơ cơ sắp xếp lộn xộn
Nguyên nhân
BCTPĐ, or familial hypertrophic cardiomyopathy, is an autosomal dominant genetic disorder caused by mutations in one or more genes that encode components of muscle contraction, primarily affecting sarcomere proteins The sarcomere, the basic unit of muscle contraction, measures 2 to 3 μm in length and contains actin and myosin filaments, with key proteins such as tropomyosin and troponin associated with actin To date, over 1,400 mutations have been identified across 18 genes linked to this condition, including cardiac β-myosin (MYH7), cardiac myosin-binding protein C (MYBPC3), troponin T2 (TNNT2), troponin I3 (TNNI3), troponin C1 (TNNC1), tropomyosin 1 (TPM1), actin (ACTC), myosin light chain 3 (MYL3), myosin light chain 2 (MYL2), α-cardiac myosin heavy chain (MYH6), and titin (TTN) Additionally, other genes have been associated with a smaller number of BCTPĐ cases, such as cysteine and glycine-rich protein.
3 (CSRP3) [44], telethonin (TCAP) [52], vinculin (VCL) [172], myozenin2 (MYOZ2) [128], junctophilin-2 (JPH2) [69], Ankyrin Repeat Domain 1 (ANKRD1) [7]…
Hình 1.3 Sarcomere là đơn vị cơ bản của sự co cơ tim
Một số đột biến gen khác ngoài các gen liên quan đến bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) có thể gây ra các bệnh lý có kiểu hình tương tự, như bệnh Fabry với đột biến gen alpha-galactosidase A, bệnh Danon liên quan đến gen LAMP2, và bệnh do đột biến gen PRKAG2 Biểu hiện lâm sàng của những bệnh này thường khó phân biệt với BCTPĐ, mặc dù có một số điểm khác biệt Tỷ lệ di truyền trong các bệnh này khá cao, với khoảng 30% bệnh nhân cần đặt máy tạo nhịp do đột biến gen PRKAG Đột biến trên gen LAMP2, thường xảy ra ở nam giới, có liên quan đến sự dày thành thất trái và được phát hiện qua điện tâm đồ và siêu âm tim, đồng thời có thể dẫn đến kích thích sớm thất và kháng trị với điều trị khử rung.
Dày thất trái thường xuất hiện sớm trong thời thơ ấu và tiến triển nhanh chóng đến suy tim, dẫn đến tiên lượng xấu Do đó, việc chẩn đoán phân tử là rất cần thiết để xác định các bệnh lý này.
Sinh lý bệnh
1.1.4.1 Nghẽn đường ra thất trái
Nghẽn đường ra thất trái có thể hiện diện hay không trong BCTPĐ
Tắc nghẽn đường ra thất trái gây tăng áp lực tâm thu trong thất trái, dẫn đến nhiều rối loạn như thư giãn thất trái kéo dài, tăng áp lực tâm trương, hở van hai lá, thiếu máu cục bộ cơ tim và giảm cung lượng tim Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là do sự di chuyển về phía trước của van hai lá trong thời kỳ tâm thu (systolic anterior motion - SAM), khi van tiếp xúc với vách liên thất giữa thì tâm thu SAM đặc trưng bởi sự di chuyển nhanh của lá van về phía vách liên thất với góc 90⁰, do hiệu ứng kéo từ dòng máu tác động lên lá van Quá trình này làm cho hai lá van không khít nhau, dẫn đến hở van hai lá, với dòng hở thường hướng về phía sau và mức độ hở tùy thuộc vào mức độ nặng của SAM.
Nghẽn đường ra thất trái trong bệnh cơ tim phì đại có tính chất động học, khác với hẹp cố định của hẹp van động mạch chủ Mức độ tắc nghẽn thay đổi theo tình trạng tải và co bóp của tim, với co bóp tăng, thể tích thất giảm và giảm hậu tải làm tăng tắc nghẽn Bệnh nhân có thể không có triệu chứng khi nghỉ ngơi, nhưng sự chênh lệch áp lực qua buồng tống thất trái có thể tăng khi gắng sức hoặc khi thực hiện nghiệm pháp Valsava Nghẽn đường ra thất trái liên quan chặt chẽ với triệu chứng suy tim tiến triển và nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch.
Hình 1.4 Đường biểu diễn áp lực trong buồng tim cho thấy có nghẽn nặng đường ra thất trái
Chênh áp giữa thất trái và động mạch chủ là 100 mmHg.Áp lực nhĩ trái cũng tăng
1.1.4.2 Rối loạn chức năng tâm trương
Rối loạn chức năng tâm trương là cơ chế chính dẫn đến suy tim ở bệnh nhân BCTPĐ, đặc biệt khi chức năng tâm thu thất trái được bảo tồn và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau.
Giảm chức năng đổ đầy và thư dãn thất trái ảnh hưởng đến 80% bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, góp phần gây ra triệu chứng khó thở khi gắng sức Rối loạn này không liên quan trực tiếp đến mức độ nặng của phì đại thất trái Thời gian pha đổ đầy nhanh thường kéo dài do giảm tốc độ và thể tích đổ đầy thất trái.
Giảm độ mềm dẻo của thất trái chủ yếu do các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính đàn hồi thụ động của buồng thất trái, bao gồm phì đại cơ tim, sẹo thay thế, xơ hóa mô kẽ và sự sắp xếp hỗn loạn của các sợi cơ tim Thiếu máu cơ tim lan tỏa có thể làm giảm cả tính mềm dẻo và khả năng thư giãn của thất trái.
1.1.4.3 Thiếu máu cục bộ cơ tim
Thiếu máu cục bộ cơ tim nặng, hay nhồi máu cơ tim, thường xảy ra trong bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Hiện tượng này xảy ra do sự mất cân bằng giữa cung và cầu máu Nhu cầu máu của cơ tim tăng lên do phì đại, trong khi lượng máu cung cấp cho cơ tim lại giảm do các động mạch vành nhỏ và bị nghẽn một phần.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) rất đa dạng, với phần lớn bệnh nhân không có triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ Khi có triệu chứng, khó thở, đau ngực và ngất là những triệu chứng phổ biến nhất Đối với những bệnh nhân có triệu chứng nhẹ hoặc vừa, bệnh thường tiến triển chậm và chức năng thất trái giảm dần.
Khó thở khi gắng sức là triệu chứng phổ biến nhất, xuất hiện ở 90% bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) có triệu chứng, và có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi Nguyên nhân chủ yếu do rối loạn chức năng tâm trương, với thời gian thư giãn thất trái bất thường, thất phì đại và kém mềm dẻo, dẫn đến áp lực đổ đầy thất tăng cao Một số bệnh nhân cũng có thể gặp rối loạn chức năng tâm thu khi cơ tim bị phì đại lan tỏa Tuy nhiên, khó thở kịch phát về đêm và khó thở khi nằm là những triệu chứng ít gặp hơn.
1.1.5.2 Đau ngực Ở BCTPĐ có triệu chứng, đau ngực xảy ra 70-80% số bệnh nhân [80] Đau ngực điển hình hay không điển hình Đau ngực thường không liên quan đến động mạch vành xơ vữa ở thượng tâm mạc Triệu chứng này do động mạch vành trong cơ tim nhỏ và bị đè ép bởi cơ tim phì đại, đổ đầy tâm trương bất thường, mất cân bằng cung – cầu và bất thường dự trữ lưu lượng vành
Ngất xảy ra ở khoảng 20% bệnh nhân BCTPĐ và có thể do nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm rối loạn nhịp tim và nghẽn đường thoát thất trái Các loại rối loạn nhịp như rối loạn nhịp trên thất, rung nhĩ và rối loạn nhịp thất cũng có thể gặp ở bệnh nhân BCTPĐ Triệu chứng ngất có thể xuất hiện trong hoặc sau khi gắng sức, tuy nhiên, mức độ nặng của triệu chứng không phụ thuộc vào việc có nghẽn buồng tống thất trái hay không.
Triệu chứng thực thể ở bệnh nhân BCTPĐ thay đổi theo tình trạng huyết động, với những bệnh nhân không triệu chứng thường không ghi nhận bất thường Khi tắc nghẽn đường thoát thất trái xảy ra, âm thổi tâm thu sẽ mạnh dần và giảm dần thô ráp, được nghe rõ ở mỏm tim và bờ dưới trái xương ức Âm thổi này có thể lan ra nách và đáy tim, nhưng thường không lan lên cổ.
[16] Đôi khi có rung miu tâm thu ở vị trí này T1 bình thường T3, T4 thường gặp ở bệnh nhân trẻ Mỏm tim nảy mạnh, diện đập rộng
1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Ở người lớn, chẩn đoán BCTPĐ được xác định khi bề dày thành thất trái
Bề dày thành thất trái ≥ 15mm ở bất kỳ vùng nào của cơ tim mà không có yếu tố làm dày thứ phát như hẹp van động mạch chủ hoặc các hẹp khác có thể chỉ ra bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Đặc biệt, bề dày ≥ 13 mm có thể chẩn đoán BCTPĐ, nhất là khi có người thân mắc bệnh Việc đo bề dày thành thất trái thường được thực hiện bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như siêu âm tim, cộng hưởng từ tim, hoặc chụp cắt lớp điện toán tim.
1.1.6.2 Điện tâm đồ Điện tâm đồ 12 chuyển đạo
Bất thường trên điện tâm đồ xảy ra ở 95% bệnh nhân BCTPĐ [41]
Trục điện tim bình thường chiếm 60-70% bệnh nhân, trong khi trục lệch trái gặp ở 30% bệnh nhân Các dấu hiệu điện tâm đồ cho thấy tăng điện thế với thất trái phì đại, có sự thay đổi ST-T, bao gồm T đảo ở các chuyển đạo trước ngực thành bên, lớn nhĩ trái, và Q hẹp, sâu Ngoài ra, R giảm biên độ ở các chuyển đạo trước ngực thành bên Việc theo dõi điện tâm đồ liên tục trong 24 giờ là cần thiết để đánh giá tình trạng tim mạch.
Theo dõi điện tâm đồ trong 24 giờ cho thấy tỷ lệ nhịp nhanh trên thất đạt 46%, ngoại tâm thu thất 43% và nhịp nhanh thất ngắn 26% Rung nhĩ thường gặp ở người lớn tuổi, với tỷ lệ từ 25% đến 30%.
Hình 1.5 Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân CTPĐ
A, hình ảnh 4 buồng từ mỏm B, Phóng đại mỏm tim từ mặt cắt 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày mỏm 14 mm C, hình ảnh 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày vách liên thất và trước bên 13 mm D, mặt cắt trục ngang ở mỏm biểu lộ bề dày thành bên dưới 14 mm E, điện tâm đồ có dấu hiệu dày thất trái và sóng T bất thường
Bóng tim hơi to hoặc to vừa Bóng nhĩ trái lớn Thất phải không lớn
Hình 1.6 XQ ngực thẳng của bệnh nhân CTPĐ nữ, 36 tuổi
“Nguồn: Bệnh nhân 101 của nghiên cứu”
Chẩn đoán
1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Ở người lớn, chẩn đoán BCTPĐ được xác định khi bề dày thành thất trái
Bề dày thành thất trái ≥ 15mm ở bất kỳ vùng nào của cơ tim mà không có yếu tố làm dày thất trái thứ phát như hẹp van động mạch chủ hay u trong tim có thể chỉ ra bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Đặc biệt, bề dày thành thất trái ≥ 13 mm có thể chẩn đoán BCTPĐ, nhất là khi bệnh nhân có người thân mắc bệnh này Để đo bề dày thành thất trái, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như siêu âm tim, cộng hưởng từ tim và chụp cắt lớp điện toán tim được sử dụng.
1.1.6.2 Điện tâm đồ Điện tâm đồ 12 chuyển đạo
Bất thường trên điện tâm đồ xảy ra ở 95% bệnh nhân BCTPĐ [41]
Trục điện tim bình thường chiếm 60-70% ở bệnh nhân, trong khi trục lệch trái gặp ở 30% bệnh nhân Các dấu hiệu điện tâm đồ bao gồm tăng điện thế do thất trái phì đại, thay đổi ST-T với T đảo ở các chuyển đạo trước ngực thành bên, lớn nhĩ trái, và Q hẹp, sâu Ngoài ra, R giảm biên độ ở các chuyển đạo trước ngực thành bên Việc theo dõi điện tâm đồ liên tục trong 24 giờ là cần thiết để đánh giá tình trạng tim mạch.
Theo dõi điện tâm đồ trong 24 giờ cho thấy nhịp nhanh trên thất chiếm 46%, ngoại tâm thu thất 43%, và nhịp nhanh thất ngắn 26% Rung nhĩ thường gặp ở người lớn tuổi với tỷ lệ từ 25% đến 30%.
Hình 1.5 Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân CTPĐ
A, hình ảnh 4 buồng từ mỏm B, Phóng đại mỏm tim từ mặt cắt 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày mỏm 14 mm C, hình ảnh 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày vách liên thất và trước bên 13 mm D, mặt cắt trục ngang ở mỏm biểu lộ bề dày thành bên dưới 14 mm E, điện tâm đồ có dấu hiệu dày thất trái và sóng T bất thường
Bóng tim hơi to hoặc to vừa Bóng nhĩ trái lớn Thất phải không lớn
Hình 1.6 XQ ngực thẳng của bệnh nhân CTPĐ nữ, 36 tuổi
“Nguồn: Bệnh nhân 101 của nghiên cứu”
Siêu âm qua thành ngực 2 chiều và Doppler là phương pháp cần thiết cho tất cả bệnh nhân nghi ngờ mắc BCTPĐ Phương pháp này không chỉ giúp xác định thể loại BCTPĐ mà còn đánh giá chức năng tâm thu, chức năng tâm trương, độ nặng của chênh áp qua buồng tống thất trái và mức độ hở van hai lá.
Thể bệnh cơ tim phì đại
Vị trí phì đại thường gặp nhất trong bệnh cơ tim phì đại là vách liên thất Mặc dù dày không đồng tâm là đặc trưng của bệnh này, nhưng thất trái có thể dày theo nhiều kiểu khác nhau Dựa vào vị trí dày của thành thất trái, bệnh cơ tim phì đại được phân thành các thể khác nhau.
Hình 1.7 Các thể của CTPĐ
Tim bình thường có thể gặp nhiều dạng phì đại, trong đó phì đại thất trái không đồng tâm và phì đại đồng tâm là những trường hợp phổ biến Phì đại thất trái thường liên quan đến tình trạng nghẽn giữa thất trái, với vách liên thất dạng sigmoid thường thấy ở người lớn tuổi Các dạng phì đại khác bao gồm phì đại ưu thế thành tự do thất trái và phì đại ưu thế mỏm Ngoài ra, thành thất trái có thể mỏng, dẫn đến giảm phân xuất tống máu và sự xuất hiện của hai nhĩ lớn Phì đại đồng tâm nặng có thể chiếm toàn bộ buồng thất trái, trong khi phì đại đồng tâm nhẹ đến vừa và phì đại hai thất cũng là những tình trạng cần được theo dõi.
Sự di chuyển ra trước của van hai lá trong thì tâm thu (Systolic anterior motion of the mitral valve – SAM)
Sự tiếp xúc giữa van hai lá và vách liên thất có thể dẫn đến nghẽn đường ra thất trái Thời gian tiếp xúc kéo dài sẽ làm tăng mức độ tắc nghẽn này.
Nghẽn đường ra thất trái
Siêu âm tim với Doppler liên tục cho phép đo chính xác mức độ nghẽn đường ra thất trái Chênh áp qua đường ra thất trái có thể thay đổi theo thời gian và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như sự thay đổi sức co cơ tim, tình trạng tải, mất nước, uống rượu, và bữa ăn thịnh soạn.
Hình 1.8 Siêu âm tim ở bệnh cơ tim phì đại
A, Thể phì đại vách liên thất B, Thể phì đại mỏm
“Nguồn: Bệnh nhân số 002 và 120 của nghiên cứu”
Cộng hưởng từ tim (CMR) với hình ảnh độ phân giải cao là công cụ hữu ích trong việc đánh giá chính xác tình trạng phì đại tim khi siêu âm không rõ ràng CMR đặc biệt hiệu quả trong việc quan sát phì đại ở vùng mỏm tim.
Hình 1.9 CMR của bệnh nhân nữ 15 tuổi CTPĐ có đột biến MYH7 cho thấy phì đại không đồng tâm ở vách liên thất
Thông tim không thường được chỉ định cho hầu hết bệnh nhân BCTPĐ, vì siêu âm tim đã đáp ứng tốt trong việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nghẽn đường thoát thất trái Tuy nhiên, trong một số trường hợp, sự không tương hợp giữa lâm sàng và siêu âm qua thành ngực cho thấy sự cần thiết của thông tim Phương pháp này giúp xác định xem có nghẽn ở đường thoát thất trái hay không và mức độ nghiêm trọng của nghẽn.
Trắc nghiệm gắng sức là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá bệnh động mạch vành thượng tâm mạc ở bệnh nhân BCTPĐ, mặc dù điện tâm đồ có thể cho thấy dấu hiệu thiếu máu cục bộ cơ tim do mất cân bằng cung cầu Phương pháp này giúp tiên lượng khả năng gắng sức, rối loạn nhịp tim và phản ứng huyết áp khi gắng sức.
Diễn tiến tự nhiên
Bệnh có thể biểu hiện triệu chứng ở bất kỳ lứa tuổi nào từ nhũ nhi đến
Các báo cáo từ thập niên 80 chỉ ra rằng tỷ lệ tử vong ở các trung tâm BCTPĐ khá cao, với khoảng 2% ở người lớn và 4-6% ở trẻ em và thanh thiếu niên Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ tử vong ở dân số người lớn không chọn lọc đã giảm xuống còn 1%.
Suy tim với phân độ NYHA III, IV diễn ra ở 10-15% bệnh nhân BCTPĐ, với các yếu tố chính như nghẽn đường ra thất trái, rung nhĩ và rối loạn chức năng tâm trương dẫn đến suy tim tiến triển và tử vong Khoảng 1/3 bệnh nhân tử vong do nghẽn đường ra thất trái, trong khi BCTPĐ hiếm khi gây suy tim ở nhũ nhi và trẻ nhỏ Chỉ có 3% bệnh nhân thể hiện suy tim giai đoạn cuối với rối loạn chức năng tâm thu Diễn tiến đến suy tim nặng làm tăng tỷ lệ tử vong, với những bệnh nhân NYHA III, IV có nguy cơ tử vong tim mạch gấp 8 lần.
1.1.7.3 Đột tử và phân tầng nguy cơ Đột tử nhiều khi là biểu hiện đầu tiên của BCTPĐ, đặc biệt ở người trẻ Đột tử có thể xảy ra ở mọi độ tuổi Tuy nhiên, biến cố này xảy ra nhiều nhất ở thanh thiếu niên và người trẻ dưới 30-35 tuổi [91] Đột tử thường xảy ra ngay sau khi gắng sức nhiều Đây là nguyên nhân gây đột tử trong khi thi đấu thường gặp nhất ở vận động viên có BCTPĐ [93]
Biểu đồ 1.1 CTPĐ là nguyên nhân gây đột tử thường gặp nhất ở vận động viên trẻ tuổi ở Mỹ ĐMV, động mạch vành ĐMLTT, động mạch liên thất
Đột tử thường liên quan đến nhịp nhanh thất hoặc rung thất, do đó cấy máy phá rung là cần thiết cho những bệnh nhân này Bên cạnh đó, các yếu tố như vô tâm thu, rung nhĩ đáp ứng thất nhanh và phân ly điện cơ cũng góp phần quan trọng vào cơ chế này.
Những yếu tố nguy cơ cao gây đột tử [60], [100], [115], [157] bao gồm:
Tiền căn ngưng tim hay nhịp nhanh thất kéo dài
Gia đình có người đột tử ở độ tuổi còn trẻ do BCTPĐ
Nhiều cơn nhịp nhanh thất không kéo dài khi theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ
Phì đại thất nhiều (bề dày thành tim ≥ 30mm)
Hạ huyết áp khi gắng sức
Ngất gần đây không rõ nguyên do
Sợi hóa cơ tim trên cộng hưởng từ tim
Biểu đồ 1.2 Mối liên quan giữa bề dày thành thất trái
(bề dày tối đa được đo qua siêu âm tim) và nguy cơ đột tử trong một đoàn hệ CTPĐ không chọn lọc
Năm 2014, hội tim Châu Âu đã giới thiệu một mô hình dự đoán nguy cơ đột tử mới, hiệu quả trong việc xác định bệnh nhân cần đặt ICD Mô hình này phân tầng nguy cơ đột tử thông qua phân tích đa biến, bao gồm các yếu tố như đường kính nhĩ trái, bề dày thành thất trái, chênh áp qua đường ra thất trái, tiền sử gia đình có người đột tử, nhịp nhanh thất không kéo dài và trường hợp ngất Kết quả của mô hình cung cấp nguy cơ đột tử ước tính trong vòng 5 năm.
Công thức tính HCM Risk SCD như sau:
Nguy cơ đột tử trong 5 năm được ước tính bằng công thức 1 – 0,998exp(Prognostic index), trong đó Prognostic index được tính dựa trên các yếu tố như bề dày thành thất trái tối đa, bề dày thành thất trái tối đa bình phương, đường kính nhĩ trái, chênh áp tối đa qua đường ra thất trái, tiền căn gia đình có người đột tử, nhịp nhanh thất, và ngất không rõ nguyên nhân Các yếu tố này có vai trò quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ đột tử ở bệnh nhân.
Để tính toán nguy cơ đột tử trong 5 năm, bạn có thể sử dụng công thức [0,01799934 x tuổi tại thời điểm đánh giá lâm sàng (năm)] Để đơn giản hóa quy trình này, một phần mềm đã được phát triển, cho phép người dùng nhập các chỉ số cần thiết Sau khi hoàn tất, kết quả về nguy cơ đột tử và khuyến cáo từ Hội Tim mạch Châu Âu liên quan đến việc chỉ định đặt ICD sẽ được hiển thị ngay lập tức.
Chỉ định đặt ICD cho bệnh nhân BCTPĐ dựa vào nguy cơ đột tử, được tính theo mô hình cụ thể Đối với bệnh nhân BCTPĐ có khả năng sống trên 1 năm, ICD sẽ được chỉ định khi nguy cơ đột tử trong 5 năm đạt mức nhất định.
≥ 6 % (loại IIa, mức chứng cứ B)
≥ 4 % và < 6 % (loại IIb, mức chứng cứ B)
ICD không nên đặt khi nguy cơ đột tử 5 năm:
< 4 % (loại III, mức chứng cứ B)
Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng
Khoảng 4-5% bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) gặp phải tình trạng sang thương, thường xảy ra ở vị trí van hai lá tiếp xúc với vách liên thất Tiếp theo là sang thương tại van hai lá và ít gặp hơn là ở van động mạch chủ.
Tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc ngoại biên là 6%, có liên quan đến rung nhĩ BCTPĐ kèm rung nhĩ có chỉ định dùng kháng đông
Là rối loạn nhịp thường gặp nhất trong BCTPĐ [86] Rung nhĩ xảy ra với tỷ lệ 30% ở bệnh nhân lớn tuổi [49] Đây là dấu hiệu báo hiệu bệnh tiến triển
Phình mỏm thất trái xảy ra với tỷ lệ 2-4% ở bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại Cơ chế chính có thể là do tắc nghẽn mạch vành tại vùng mỏm tim và nghẽn giữa thất trái, dẫn đến tái cấu trúc cơ tim trong giai đoạn bệnh tiến triển Tình trạng nghẽn giữa thất trái được cho là nguyên nhân tạo ra túi phình do tăng hậu tải, gây áp lực cao lên mỏm tim, làm tăng nhu cầu oxy cơ tim trong khi cung cấp oxy lại giảm do giảm mạng mao mạch, dẫn đến nhồi máu vùng mỏm.
Điều trị
1.1.8.1 Bệnh cơ tim phì đại với nghẽn đường ra thất trái
Cải thiện triệu chứng Chỉ định điều trị khi chênh áp tối đa qua buồng tống thất trái ≥ 50 mmHg
Bệnh nhân cần chú ý duy trì đủ nước, hạn chế uống rượu và giảm cân nếu đang thừa cân Cần tránh sử dụng các loại thuốc dãn động mạch và tĩnh mạch, cũng như thuốc Digoxin trong quá trình điều trị.
Thuốc ức chế bêta là lựa chọn đầu tiên trong việc giảm triệu chứng suy tim do nghẽn đường thoát thất trái Nếu triệu chứng không cải thiện chỉ với thuốc ức chế bêta, có thể xem xét phối hợp với disopyramide, verapamil, hoặc diltiazem Ngoài ra, lợi tiểu quai hoặc thiazide cũng có thể được sử dụng kết hợp để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Chỉ định khi chênh áp qua buồng tống ≥ 50 mmHg, phân độ NYHA III-
IV và/hoặc ngất khi gắng sức tái phát dù đã điều trị bằng thuốc tối đa [35],
Phẫu thuật: Phẫu thuật thông thường được áp dụng trong điều trị nghẽn đường ra thất trái là cắt vách liên thất (phẫu thuật Morrow) [33], [117]
Chích alcool vào nhánh vách động mạch liên thất trước nhằm tạo sẹo tại vị trí chích trên vách liên thất.
Tạo nhịp hai buồng: Tạo nhịp hai buồng, tối ưu thời gian dẫn truyền nhĩ thất nhằm làm giảm chênh áp qua đường thoát thất trái [64]
1.1.8.2 BCTPĐ không nghẽn đường ra thất trái
Có thể dùng lợi tiểu, ức chế bêta, verapamil, diltiazem, ức chế men chuyển (hoặc ức chế thụ thể angiotensin II) [108].
Phòng ngừa đột tử
Dụng cụ khử rung cấy được (ICD) phá nhịp nhanh thất ngừa tử vong tiên phát và thứ phát
Vai trò của di truyền học trong bệnh cơ tim phì đại
BCTPĐ được mô tả lần đầu bởi nhà giải phẫu bệnh Liouville vào năm 1869 và ban đầu chỉ thuộc lĩnh vực giải phẫu bệnh Tuy nhiên, vào giữa thế kỷ 20, sự phát triển của các công cụ chẩn đoán như thông tim và siêu âm tim đã mở ra hướng đi mới trong việc hiểu biết về bệnh lý này Các phương pháp điều trị như phẫu thuật cắt vách và thay van hai lá nhân tạo đã được nghiên cứu và áp dụng, góp phần cải thiện dự hậu của BCTPĐ.
Vào năm 1990, Geisterfer-Lowrance AA và cộng sự đã phát hiện ra rằng đột biến gene là nguyên nhân gây bệnh cơ tim phì đại gia đình (BCTPĐ), đánh dấu sự khởi đầu của kỷ nguyên di truyền học phân tử trong lĩnh vực này Sau 25 năm, nhờ vào sự tiến bộ trong công nghệ sinh học phân tử, nhiều gene gây bệnh và hàng ngàn đột biến đã được xác định, dẫn đến những thay đổi đáng kể trong chiến lược chẩn đoán, phân tầng nguy cơ và điều trị bệnh.
1.2.1 ệnh cơ tim phì đại là bệnh lý của các protein liên quan đến sự co cơ
BCTPĐ là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với mỗi người con của bệnh nhân có 50% nguy cơ di truyền đột biến Bệnh có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi, và khoảng 45-70% đột biến liên quan đến BCTPĐ là từ các gene mã hóa protein co cơ, đặc biệt cao hơn ở các trường hợp BCTPĐ gia đình Đây là bệnh lý tim mạch thường gặp do rối loạn một gene, trong khi rối loạn nhiều gene ít gặp hơn Hơn 1400 đột biến đã được xác định trên hơn 11 gene liên quan đến sự co cơ, với MYH7 và MYBPC3 chiếm 30-60% tổng số đột biến đã biết Đột biến ở các gene như MYH7, MYBPC3, TNNT2, và TNNI3 có tần suất cao hơn 80% ở BCTPĐ, và từ 3-11% bệnh nhân mang hai đột biến.
Hình 1.10 Tỷ lệ các đột biến trên gene mã hóa protein sarcomere trong CTPĐ
Bảng 1.1 Gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại
Gene Ký hiệu Tần suất
Bằng chứng sinh bệnh học mạnh
Tơ cơ dày (Thick filament)
Tơ cơ mỏng (Thin filament)
Tơ cơ vừa (Intermediate filament)
TNNT2 TNNI3 TNNC1 TPM1 ACTC
Bằng chứng sinh bệnh học yếu hơn
Tơ cơ dày (Thick filament)
14 Cysteine and glycine-rich protein 3
Gene chuỗi nặng ò-myosin ( MYH7, β-MHC )
Hơn 200 đột biến trên gene MYH7 đã được ghi nhận, chiếm từ 30-60% bệnh nhân mắc bệnh cơ tim phì đại do di truyền gia đình hoặc đột biến mắc phải Những đột biến này làm tăng hoạt động ATPase kích hoạt actin, dẫn đến tăng vận tốc trượt và lực co cơ tim Đồng thời, đột biến trên gene MYH7 còn liên quan đến việc khởi phát bệnh sớm và các biến chứng nghiêm trọng như suy tim và đột tử.
Gene MYBPC3, mã hóa protein C gắn myosin (MYPBC3, cMyBPC), đã được phát hiện có khoảng 150 đột biến, chiếm 30-40% tổng số gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Những đột biến này thường liên quan đến sự khởi phát bệnh muộn, mặc dù một số trường hợp khởi phát ở trẻ em cũng đã được ghi nhận.
Gene Cardiac Troponin T ( TNNT2 , cTnT)
Khoảng 30 đột biến trên gene TNNT2 đã được xác định, chiếm tỷ lệ 5% BCTPĐ [135] Đột biến này có liên quan đến đột tử ở độ tuổi còn trẻ [42]
Gene Cardiac Troponin I ( TNNI3 , cTnI)
Khoảng 2 – 7 % bệnh nhân BCTPĐ được xác định mang đột biến trên gene TNNI3 Có 13 đột biến được tìm thấy trên gene này [116]
Khoảng 5 đột biến trên gene TPM1 đã được xác định, chiếm tỷ lệ chưa đến 5 % BCTPĐ [116] Tỷ lệ sống còn gần bằng người không có BCTPĐ
Gene Myosin light chain ( MYL2, MYL3 ) hiếm gặp ở BCTPĐ
Các gene khác bao gồm alpha-cardiac actin, titin, titin-cap (T- cap/telethonin), protein LIM cơ (MLP)
Đột biến mã hóa polypeptide thường gặp bao gồm các base sai nghĩa và mất đoạn nhỏ, dẫn đến sự hình thành các peptide bất thường có khả năng kết hợp không ổn định trong sợi tơ cơ tim, gây ra phì đại do suy yếu chức năng sarcomere Sự co bóp không đồng bộ giữa protein đột biến và protein bình thường làm tăng tiêu thụ năng lượng và gây biến đổi trong cân bằng nội mô canxi, dẫn đến tế bào chết nhanh hơn và kích thích hình thành mô sợi thay thế Khi tế bào âm thầm mất đi và mô sợi gia tăng, tim chuyển từ phì đại sang suy tim Đối với đột biến cụt, hậu quả chưa được làm rõ, nhưng protein cụt có thể không ổn định và chỉ một số ít có thể tham gia vào cấu trúc sarcomere, làm hỏng cấu trúc sợi tơ cơ Protein cụt được cho là bị phân hủy bởi hệ thống ubiquitin-proteasome.
1.2.2 Kiểu phì đại cơ tim do đột biến gene không liên quan đến các protein của hoạt động co cơ
BCTPĐ chủ yếu do đột biến protein liên quan đến sự co cơ, chiếm từ 45-70% tổng số đột biến đã biết, với tần suất cao hơn ở BCTPĐ gia đình Khoảng 30-55% kiểu hình BCTPĐ vẫn chưa được giải thích do đột biến gene mã hóa protein Sự phát triển của công nghệ giải trình tự thế hệ mới đã giúp phát hiện nhiều đột biến hơn, bao gồm cả những đột biến chưa được công nhận liên quan đến BCTPĐ Ngoài ra, một số bệnh lý có kiểu hình tương tự BCTPĐ cũng xuất hiện, nhưng do đột biến gene không phải protein liên quan đến sự co cơ.
PRKAG2 là tiểu đơn vị điều hòa của protein kinase được kích hoạt bởi adenosine monophosphate (AMPK), trong khi gen LAMP2 mã hóa protein màng lysosome trên nhiễm sắc thể X và gene GLA mã hóa lysosomal hydrolase, α-galactosidase Bệnh cơ tim do đột biến các gene này được gọi là bệnh cơ tim chuyển hóa, chiếm từ 2-12% trường hợp bệnh cơ tim không phải do đột biến protein liên quan đến co cơ Đáng chú ý, 20-30% trường hợp bệnh cơ tim vẫn không phát hiện được đột biến qua xét nghiệm di truyền.
Bệnh cơ tim do đột biến gene PRKAG2 và LAMP2 không có đặc trưng mô học như sự sắp xếp lộn xộn của tế bào cơ tim hay xơ hóa mô kẽ Thay vào đó, hiện tượng không bào hóa tế bào cơ tim với sự tích tụ glycogen và không bào tự tiêu xuất hiện ở bệnh nhân mắc bệnh này Bệnh nhân thường gặp phải các rối loạn nhịp như tắc nghẽn dẫn truyền nhĩ thất, rung nhĩ và hội chứng kích thích sớm Con đường phân tử bị ảnh hưởng bởi đột biến trên gene PRKAG2 và LAMP2 khác biệt với con đường do đột biến gene GLA, dẫn đến phương pháp điều trị cũng khác nhau Đặc biệt, bệnh do đột biến gene LAMP2 thường có tiên lượng xấu.
Bệnh cơ tim do đột biến gene GLA, hay còn gọi là bệnh Fabry, là một rối loạn di truyền tính lặn trên nhiễm sắc thể giới tính X Đột biến này dẫn đến sự thiếu hụt enzyme và sự tích tụ glycosphingolipid tại tim, thận, hệ thần kinh và da Khoảng 2-3% bệnh nhân mắc bệnh lớn thất trái không rõ nguyên nhân, chẳng hạn như hẹp van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ, và tăng huyết áp, có thể liên quan đến bệnh Fabry.
[142] Việc chẩn đoán bệnh Fabry là quan trọng vì bệnh có thể được điều trị hiệu quả với liệu pháp thay thế men α-galactosidase [9].
Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại
Trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ), việc thu thập bệnh sử chi tiết và thực hiện khám lâm sàng kỹ lưỡng là rất quan trọng để phát hiện các nguyên nhân như hẹp van động mạch chủ, tăng huyết áp và các rối loạn hệ thống khác Cần điều tra tiền căn gia đình ít nhất 3 thế hệ và lập cây phả hệ để làm rõ mối liên hệ giữa các dữ liệu Hiện nay, chẩn đoán lâm sàng BCTPĐ được khuyến cáo sử dụng siêu âm tim 2 chiều và xét nghiệm di truyền (loại I) theo hướng dẫn của hội tim Châu Âu năm 2014 cho bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng BCTPĐ.
Chẩn đóan xác định BCTPĐ
Việc xác định đột biến gen ở bệnh nhân BCTPĐ giúp phát hiện những người thân như con cái, anh chị em và cha mẹ mang gene đột biến, dù không có triệu chứng bệnh Do đó, kích thước bề dày thất trái tối thiểu không còn cần thiết cho việc chẩn đoán BCTPĐ Bệnh nhân có chẩn đoán BCTPĐ không chắc chắn trên lâm sàng nên được chỉ định xét nghiệm di truyền theo khuyến cáo loại I của hội tim Châu Âu để xác định chẩn đoán chính xác.
Tầm soát di truyền gia đình
BCTPĐ là bệnh lý di truyền tính trội trên nhiễm sắc thể thường, với khả năng di truyền đột biến cho người thân trực hệ hàng thứ nhất lên đến 50% Do đó, những người thân trong gia đình cần được hỏi bệnh sử, thăm khám lâm sàng, thực hiện điện tâm đồ 12 chuyển đạo và siêu âm tim Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào độ tuổi, vì vậy cần chỉ định xét nghiệm di truyền để phát hiện những người thân mang đột biến gene mà chưa có triệu chứng lâm sàng.
Việc xác định đột biến gene mã hóa protein liên quan đến co cơ là rất quan trọng trong việc chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) và cung cấp hướng dẫn điều trị cho gia đình bệnh nhân Khoảng 60% bệnh nhân BCTPĐ có đột biến gene mã hóa sarcomere, và 50% người thân thế hệ thứ nhất có khả năng mang cùng đột biến này Cần theo dõi lâm sàng lâu dài đối với những người mang đột biến gene, trong khi những người thân không mang đột biến không cần theo dõi nghiêm ngặt, giúp giảm gánh nặng tâm lý và tiết kiệm chi phí cho các lần thăm khám, điện tâm đồ và siêu âm tim định kỳ.
Việc tầm soát gia đình bệnh nhân BCTPĐ được tiến hành theo sơ đồ dưới đây:
Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tầm soát di truyền và lâm sàng cho bệnh nhân CTPĐ và gia đình của họ
Biến thể, biến thể không rõ ý nghĩa “Nguồn: Elliott, P M., 2014” [35]
Các yếu tố quyết định kiểu hình và đặc điểm lâm sàng của BCTPĐ vẫn đang được nghiên cứu Sự không đồng nhất về di truyền dẫn đến nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau Tuy nhiên, hiện tại chưa có bằng chứng mạnh mẽ xác nhận mối liên hệ giữa kiểu gene và kiểu hình.
Biểu hiện lâm sàng của phì đại thất trái (BCTPĐ) rất đa dạng, bao gồm triệu chứng, tuổi khởi phát, vị trí và mức độ lan rộng, cũng như nguy cơ đột tử, ngay cả trong cùng một gia đình có cùng đột biến gene Tầm soát di truyền và siêu âm tim là công cụ quan trọng để xác định những người thân mang đột biến gene nhưng không có triệu chứng hoặc chỉ có phì đại thất trái nhẹ Điều này cho thấy rằng kiểu gene không hoàn toàn quyết định các biến đổi trong đặc điểm lâm sàng, mặc dù một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ giữa kiểu gene và biểu hiện lâm sàng.
Kiểu hình vẫn được đề cập trong nghiên cứu, với biểu hiện lâm sàng của đột biến chuỗi nặng ò-myosin và đột biến troponin T thường bắt đầu từ tuổi thanh thiếu niên Ngược lại, đột biến trên gene MYBPC3 thường biểu hiện triệu chứng ở lứa tuổi trung niên Đặc biệt, đột biến TNNT2 liên quan đến nguy cơ đột tử cao, mặc dù phì đại không đáng kể như các đột biến khác.
[179] Bệnh nhân BCTPĐ đã được xác định đột biến gene trên protein sarcomere có biến chứng lâm sàng nặng hơn BCTPĐ không rõ nguyên nhân
[124] Ngoài ra, nhiều đột biến trên cùng một bệnh nhân cho thấy làm tăng khả năng suy tim [58]
Đột biến gây bệnh mới là những biến đổi gen chưa được ghi nhận trong các cơ sở dữ liệu uy tín như ClinVar, HGMD và tài liệu y học toàn cầu Việc xác định những đột biến này có vai trò quan trọng trong việc nghiên cứu và điều trị bệnh.
Các phương pháp xét nghiệm di truyền hiện nay đã được cải tiến, giúp xác định nhiều đột biến gây bệnh hơn trong ứng dụng lâm sàng Việc phát hiện các đột biến mới không chỉ hỗ trợ trong việc chẩn đoán mà còn góp phần đánh giá đặc tính bệnh học của các đột biến này ở những bệnh nhân khác có cùng loại đột biến.
Một thay đổi quan trọng trong lĩnh vực xét nghiệm di truyền trong năm
Từ năm 2015, việc sử dụng cơ sở dữ liệu ClinVar và ExAC đã trở nên phổ biến ClinVar cho phép nhiều phòng xét nghiệm đóng góp dữ liệu về các biến thể đặc biệt, hỗ trợ các nhà lâm sàng và phòng xét nghiệm toàn cầu trong việc xác định tính gây bệnh của các biến thể này Cơ sở dữ liệu ExAC đã chỉ ra rằng một số biến thể không chắc chắn (VUS) thực sự không hiếm như trước đây từng nghĩ Nhiều đột biến được cho là gây bệnh đã được phân loại lại thành VUS, trong khi một số VUS đã được xác định lại là đột biến gây bệnh.
Thay đổi bệnh sử tự nhiên của bệnh và giảm nhẹ bệnh
Nghiên cứu của Semsarian và cộng sự cho thấy chuột mang đột biến Arg403Gln ở MYH7 khi được điều trị sớm bằng thuốc ức chế kênh canxi L-type, diltiazem, trước khi có triệu chứng lâm sàng, có thể làm giảm sự phát triển của phì đại và sợi hóa Gần đây, điều trị dự phòng cho bệnh nhân BCTPĐ không triệu chứng đã được thực hiện ở người Nghiên cứu mù đôi của Ho CY và cộng sự đã chia hai nhóm ngẫu nhiên, một nhóm được điều trị bằng diltiazem và nhóm còn lại nhận giả dược.
Nghiên cứu cho thấy 38 người mang đột biến gây bệnh không có phì đại thất trái đã được điều trị trong thời gian từ 12 đến 42 tháng, với trung bình là 25 tháng Việc sử dụng diltiazem đã cải thiện đường kính thất trái cuối tâm trương so với nhóm dùng giả dược Tỷ lệ bề dày/đường kính thất trái ổn định ở nhóm dùng diltiazem, trong khi tăng ở nhóm chứng (-0,02 so với +0,15; P = 0,04) Đặc biệt, những người mang đột biến trên gene MYBPC3 có sự cải thiện kích thước thất trái nhiều hơn so với những người mang đột biến trên gene MYH7 Mặc dù nghiên cứu chỉ thực hiện trên một số lượng bệnh nhân nhỏ, nhưng kết quả này hứa hẹn mở ra nhiều nghiên cứu lớn hơn trong tương lai.
Giới hạn của xét nghiệm di truyền
Mặc dù có nhiều phương pháp mới trong xét nghiệm di truyền, hai khó khăn chính vẫn tồn tại: tầm soát gia đình ở bệnh nhân BCTPĐ không mang đột biến gene và vấn đề VUS Khoảng 50% bệnh nhân BCTPĐ không được phát hiện đột biến gene, trong khi 50% còn lại có thể mang đột biến gây bệnh hoặc VUS Việc xác định VUS là thách thức lớn do chúng là những biến thể không rõ ý nghĩa, và cần theo dõi thành viên gia đình của bệnh nhân BCTPĐ có mang VUS Số lượng VUS gia tăng khi áp dụng hướng dẫn phân loại nghiêm ngặt của The American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) năm 2015 Do đó, cần nghiên cứu thêm các phương pháp để đánh giá tính gây bệnh của VUS nhằm cung cấp thông tin bệnh lý hữu ích hơn.
Kiến thức di truyền học trong BCTPĐ đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán chính xác, xác định bệnh nhân có nguy cơ cao và phát hiện những người mang đột biến chưa biểu hiện lâm sàng, từ đó giúp đề xuất phương pháp điều trị phù hợp và phòng ngừa biến chứng hiệu quả.
Các phương pháp giải trình tự DNA các gene liên quan trong bệnh cơ tim phì đại
Giải trình tự ADN là quá trình xác định thứ tự các bazơ nucleotide (A,
T, C và G) trong một đoạn phân tử ADN Trước đây việc giải trình tự các gene có kích thước lớn, một số lượng lớn các gene hay toàn bộ bộ gene mất rất nhiều thời gian và công sức Tuy nhiên, hiện nay nhờ có vào các phương pháp mới đã được phát triển trong hai thập kỷ qua, việc giải trình tự này diễn ra nhanh chóng, chính xác, và chi phí cũng rẻ hơn
Trong bệnh cơ tim, hai phương pháp giải trình tự hiện nay thường được sử dụng là giải trình tự Sanger và giải trình tự thế hệ mới (NGS)
Các phương pháp giải trình tự DNA
Giải trình tự theo phương pháp Sanger
Phương pháp giải trình tự ADN Sanger, phát triển bởi Sanger, Maxam và Gilbert vào năm 1977, được coi là phương pháp giải trình tự DNA thế hệ đầu tiên Phương pháp này thường được áp dụng để giải trình tự các đoạn ADN có kích thước nhỏ hơn 1000 base, mang lại nhiều ưu điểm trong việc phân tích cấu trúc gen.
So với NGS, phương pháp giải trình tự Sanger hiện nay cho kết quả chính xác hơn và đơn giản hơn về mặt kỹ thuật cũng như phân tích Đối với việc giải một đoạn trình tự nhỏ hoặc một số lượng ít gene, Sanger có thể là lựa chọn tiết kiệm chi phí hơn.
Phương pháp giải trình tự Sanger là kỹ thuật phổ biến để xác định trình tự DNA ngắn, thường được áp dụng trong việc phát hiện đột biến, chẳng hạn như trong trường hợp yếu tố IX ở bệnh nhân nghi ngờ mắc Hemophilia B.
Phương pháp Sanger mặc dù có giá trị, nhưng lại tốn kém và mất nhiều thời gian khi giải trình tự các gene lớn hoặc toàn bộ bộ gene Ước tính cho thấy việc giải trình tự toàn bộ bộ gene người bằng phương pháp này có thể kéo dài đến 60 năm.
Phương pháp giải trình tự thế hệ mới
Là phương pháp giải trình tự DNA dung lượng lớn hơn rất nhiều so với giải trình tự Sanger Ưu điểm
Phương pháp NGS vượt trội hơn so với Sanger trong việc giải trình tự các gene lớn, nhiều gene hoặc toàn bộ bộ gene với thời gian ngắn và chi phí thấp hơn Đặc biệt, NGS cũng cho thấy độ nhạy cao hơn trong phân tích đột biến soma.
Phương pháp giải trình tự thế hệ mới phù hợp với việc giải trình tự đa gene như trong bệnh cơ tim, tăng cholesterol gia đình [12]
So với phương pháp Sanger, NGS có quy trình kỹ thuật và phân tích phức tạp hơn, nhưng có thể kém chính xác trong việc phát hiện các loại đột biến cụ thể Điều này do chiều dài đoạn đọc của NGS thường nhỏ hơn 400 base, dẫn đến khó khăn trong việc phát hiện các biến đổi như mất đoạn hay chuyển đoạn trên nhiễm sắc thể Ngược lại, Sanger có khả năng đọc đoạn dài lên đến 900 base, vì vậy nó thường được sử dụng để xác nhận các đột biến gây bệnh đã được phát hiện qua NGS.
Tình hình nghiên cứu liên quan đề tài
Năm 1989, Jarcho và cộng sự đã phát hiện gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại gia đình trên nhiễm sắc thể 14q1 Đến năm 1990, Geisterfer-Lowrance và cộng sự đã phát hiện đột biến MYH7Arg403Gln liên quan đến bệnh này Năm 1992, Watkins đã báo cáo về 7 đột biến trên gene MYH7, và các nghiên cứu tiếp theo đã mở rộng ra 3 gene khác.
Phương pháp giải trình tự Sanger truyền thống có chi phí cao khi xét nghiệm nhiều gene, nhưng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới đã xuất hiện với nhiều ưu điểm, bao gồm khả năng phát hiện nhiều đột biến cùng lúc và các đột biến mới Kỹ thuật này ngày càng phổ biến trong chẩn đoán bất thường di truyền cho bệnh nhân BCTPĐ nhờ vào chi phí hợp lý Các nghiên cứu của Meder (2011) và Rubattu (2016) đã áp dụng phương pháp này trên 16 và 17 gene, cho thấy tính hiệu quả trong chẩn đoán rối loạn di truyền với chi phí chấp nhận được cho bệnh nhân.
Nghiên cứu không chỉ xác định tần suất đột biến gene ở bệnh nhân BCTPĐ mà còn khám phá mối liên hệ giữa kiểu gene và kiểu hình, cũng như khả năng tiên lượng cho bệnh nhân này (Bảng 1.2).
Việc xác định mối liên hệ giữa kiểu gene và kiểu hình trong bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là một mục tiêu quan trọng của các nhà khoa học, được thể hiện qua nhiều nghiên cứu trong nhiều thập kỷ Kiểu gene được kỳ vọng sẽ giúp phân tầng nguy cơ và hỗ trợ quyết định điều trị Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng đột biến trên gene MYH7 có liên quan đến độ dày vách liên thất và rối loạn nhịp thất, với nguy cơ cao hơn so với các kiểu đột biến khác Trong khi đó, Coppini cho rằng đột biến liên quan đến sợi mỏng có tính chất lành tính hơn so với đột biến sợi dày Tuy nhiên, nghiên cứu của Li lại cho thấy không có sự khác biệt về tiên lượng giữa đột biến trên gene MYH7 và MYBPC3.
Bên cạnh đó, kết quả từ nghiên cứu của Richard cho thấy đột biến trên gene
TNNT2 – liên quan sợi mỏng có thể là đột biến lành tính hoặc ác tính [134]
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) thường liên quan đến đột biến đơn gene, nhưng có từ 3-11% bệnh nhân mang nhiều hơn một đột biến Nghiên cứu của Ingles cho thấy sự hiện diện của nhiều đột biến gene làm gia tăng độ dày của vách liên thất Hơn nữa, nghiên cứu của Girolami chỉ ra rằng đột biến trên ba gene sarcomere có thể dẫn đến biểu hiện lâm sàng ác tính Do đó, việc xác định đột biến trên nhiều gene là rất quan trọng trong chẩn đoán và điều trị BCTPĐ.
Trong nước
Tại Việt Nam, chỉ có một báo cáo phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene MYH7 ở một bệnh nhân BCTPĐ gần ngất vào năm 2014
Bệnh nhân nam 36 tuổi được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) từ năm 28 tuổi với triệu chứng đau ngực và khó thở khi gắng sức Tiền sử gia đình có mẹ, hai chị và anh trai cũng mắc BCTPĐ Siêu âm tim cho thấy thất trái dày không đồng tâm với bề dày vách liên thất 23 mm, chức năng tâm thu bình thường nhưng có rối loạn chức năng tâm trương và tăng áp lực đổ đầy thất trái, cùng với hở hai lá nhẹ Có dấu hiệu SAM với chênh áp tối đa ở đường ra thất trái là 8 mmHg Chụp động mạch vành cho thấy không có tăng chênh áp ở đường ra thất trái và hệ động mạch vành bình thường Giải trình tự Sanger trên gene MYH7 phát hiện đột biến sai nghĩa tại exon 13, thay thế nucleotide Guanine (G) thành Adenine (A) tại vị trí 10164, dẫn đến thay đổi axit amin từ Arginine thành Glutamine tại vị trí 403 (Arg403Glu hay R403Q).
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tỷ lệ đột biến gây bệnh khác nhau, cho thấy mối liên hệ giữa kiểu hình và kiểu gene, mặc dù một số nghiên cứu cho kết quả không đồng nhất Sự khác biệt này có thể do phương pháp nghiên cứu và cách tuyển bệnh khác nhau, như nghiên cứu của Li với 558 bệnh nhân có thành tim ≥ 15 mm và nghiên cứu của Richard với 197 bệnh nhân có thành tim > 13 mm Hơn nữa, số lượng gene được khảo sát cũng khác nhau, và chưa có nghiên cứu nào thực hiện với bộ gene lớn hơn 20 gene Điều này đặt ra câu hỏi liệu khi tăng số lượng gene được giải trình tự, tỷ lệ đột biến gây bệnh có thay đổi hay không Do đó, việc nghiên cứu trên BCTPĐ với bộ gene > 20 gene để xác định tỷ lệ đột biến cũng như mối liên hệ với các kết cục lâm sàng là cần thiết để đưa ra kết luận chắc chắn hơn.
Bảng 1.2 Các nghiên cứu liên quan đến mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình trong CTPĐ
Phương pháp xác định đột biến gene
Mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình
Sanger Đột biến nhiều gene làm tăng độ dày VLT Richard
MYH7 tiên lượng ác tính
MYBPC3 tiên lượng trung bình, lành tính Wang
MYH7 tiên lượng ác tính
8 Giải trình tự Sanger Đột biến trên 3 gene sarcomere liên quan lâm sàng ác tính Meder
17 Giải trình tự thế hệ mới Otsuka
MYH7, MYBPC3, TPM1 có thành tim dày hơn Marsiglia
MYH7 liên quan ác tính Coppini
2014 [30] Đoàn hệ tiến cứu 4,5 năm
Sanger Giải trình tự thế hệ mới Đột biến sợi mỏng ít suy tim hơn sợi dày
Có đột biến tăng nguy cơ suy tim Biến cố lâm sàng MYH7 và MYBPC3 tương tự Kiểu hình: Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng