Luận văn thạc sĩ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân bệnh động mạch vành điều trị tại khoa tim mạch bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên​

Tương quan giữa nồng độ homocysteine huyết tương với mức độ nặng và lan rộng của tổn thương mạch vành ở đối tượng nghiên cứu... Tương quan giữa nồng độ homocysteine huyết tương với mức đ

TRƯƠNG ĐỨC HẠNH

HOMOCYSTEINE HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH - BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG

ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2015

TRƯƠNG ĐỨC HẠNH

HOMOCYSTEINE HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH - BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG

ƯƠNG THÁI NGUYÊNChuyên ngành : NỘI KHOA

Mã số : 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS TS NGUYỄN TIẾN DŨNG

THÁI NGUYÊN - 2015

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực, khách quan và chưađược ai công bố trong bất cứ công trình nào khác Nếu sai tôi xin hoàn toànchịu trách nhiệm.

Tác giả

Trương Đức Hạnh

Để có kết quả ngày hôm nay tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu,Phòng đào tạo bộ phận Sau đại học, các Thầy, Cô ở bộ môn Nội của TrườngĐại học Y - Dược Thái Nguyên đã giúp đỡ, tạo điều kiện và trang bị cho tôinhững kiến thức quý báu trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thànhluận văn;

Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Khoa Tim mạch, Khoa Sinh hóa,Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên đãtạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu và thu thập số liệu;

Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Sở y tế, Lãnh đạo các Phòng, Ban

và anh chị em đồng nghiệp đặc biệt là phòng Tổ chức cán bộ Sở Y tế TháiNguyên, nơi tôi công tác đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ, quan tâm và độngviên tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập;

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS NguyễnTiến Dũng, Phó Hiệu trưởng - Trường đại học Y – Dược Thái Nguyên, ngườithầy đã tận tình trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo cho tôi từ những bước đi đầu tiêntrong nghiên cứu khoa học và hoàn thành bản luận văn này;

Xin chân thành cảm ơn Cha, Mẹ, những người thân trong gia đình vàbạn bè đồng nghiệp đã luôn động viên, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quátrình học tập, nghiên cứu;

Nhân đây em xin trân trọng cảm ơn các GS, TS trong hội đồng khoahọc đã đánh giá cao và có những nhận xét quý báu đối với bản luận văn caohọc này;

Xin cảm ơn các quý vị đại biểu, các bạn đồng nghiệp đã tới dự và độngviên tôi trong buổi báo cáo ngày hôm nay;

Cuối cùng, xin chúc các thầy cô trong hội đồng khoa học, thầy hướngdẫn, các quý vị đại biểu, các bạn đồng nghiệp luôn luôn mạnh khoẻ - hạnhphúc và thành đạt trong cuộc sống

Một lần nữa xin trân trọng cảm ơn!

: Community Intervention Trial: Protein phản ứng C (C – Reactive Protein): Hội tim mạch Canada (Canadian Cardiovascular Society): Động mạch vành

: Đái tháo đường: Đau thắt ngực ổn định: Đau ngực không ổn định: Động mạch liên thất trước: Huyết áp động mạch: Huyết áp tâm thu: Hội chứng mạch vành cấp: lipoprotein có trọng lượng phân tử cao(High density lipoprotein - cholesterol)

: Hẹp hở hai lá: Methionine: Methionine adenosyl transferase: lipoprotein có trọng lượng phân tử thấp(Low density lipoprotein- Cholesterol)

: Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization – WHO)

: Tăng huyết áp: Thổi tâm thu: Vữa xơ động mạch

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 BỆNH MẠCH VÀNH 3

1.1.1 Tuần hoàn mạch vành 3

1.1.2 Đại cương về bệnh động mạch vành 7

1.2 TỔNG QUAN VỀ HOMOCYSTEINE 20

1.2.1 Lịch sử phát hiện homocysteine và các bệnh lý liên quan 20

1.2.2 Cấu trúc phân tử của Homocysteine 21

1.2.3 Nồng độ Homocysteine trong huyết tương 22

1.2.4 Quá trình chuyển hóa của homocysteine 22

1.2.5 Những nguyên nhân làm tăng homocysteine huyết tương 23

1.2.6 Tác động gây hại của Hcy 24

1.2.7 Nghiên cứu về Homocysteine huyết tương 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn nhóm nghiên cứu 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 29

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Cỡ mẫu 30

2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 30

2.3.1 Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu 30

2.3.2 Khám lâm sàng các đối tượng nghiên cứu 32

2.3.3 Các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng 33

2.4.1 Hóa chất 33

2.4.2 Thiết bị 33

2.5 CÁC KỸ THUẬT SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 33

2.5.1 Kỹ thuật định lượng Homocysteine 33

2.5.2 Các xét nghiệm sinh hóa 34

2.5.3 Chụp ĐMV chọn lọc 35

2.5.4 Phân độ nặng của tổn thương ĐMV theo điểm số GENSINI 39

2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 40

2.7 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 40

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm bệnh nhân bệnh động mạch vành trong nhóm nghiên cứu .41

3.2 Nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh ĐMV 44

3.3 Liên quan giữa homocysteine huyết tương với mức độ tổn thương động mạch vành 48

Chương 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc điểm bệnh nhân bệnh động mạch vành trong nhóm nghiên cứu .55

4.2 Nồng độ Homocysteine huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh ĐMV 59

4.3 Liên quan giữa Homocysteine huyết tương với mức độ tổn thương động mạch vành 67

KẾT LUẬN 72

KHUYẾN NGHỊ 73

TÀI LIỆU THAM KHẢO 74

Bảng 1.1 Phân độ đau thắt ngực theo CCS 9

Bảng 1.2 Phân loại Killip ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh 17

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì của TCYTTG năm 2002 31

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân bệnh ĐMV 42

Bảng 3.3 Vị trí và số lượng nhánh ĐMV hẹp 42

Bảng 3.4 Mức độ hẹp động mạch vành 43

Bảng 3.5 Điểm Gensini đánh giá tổn thương ĐMV ở đối tượng nghiên cứu43 Bảng 3.6 Nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân bệnh ĐMV 44

Bảng 3.7 Tỷ lệ tăng homocysteine huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh ĐMV 45

Bảng 3.8 Phân bố nồng độ homocysteine huyết tương theo nhóm tuổi 46

Bảng 3.9 Phân bố nồng độ homocysteine huyết tương theo giới 47

Bảng 3.10 Phân bố nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân ĐMV theo yếu tố nguy cơ 47

Bảng 3.11 Phân bố nồng độ homocysteine theo phân nhóm bệnh ĐMV 48

Bảng 3.12 So sánh nồng độ homocysteine huyết tương theo vị trí hẹp ĐMV 48

Bảng 3.13 So sánh nồng độ homocysteine huyết tương theo số lượng nhánh ĐMV hẹp 49

Bảng 3.14 So sánh nồng độ homocysteine huyết tương theo mức độ hẹp ĐMV 50

Bảng 3.15 Liên quan giữa nồng độ homocysteine huyết tương với mức độ nặng của tổn thương ĐMV tính theo thang điểm Gensini 52

Bảng 3.16 Tương quan giữa nồng độ homocysteine huyết tương với mức độ nặng và lan rộng của tổn thương mạch vành ở đối tượng nghiên cứu .53

Biểu đồ 3.1 Phân bố nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân bệnh ĐMV

44

nhóm bệnh ĐMV 45

Biểu đồ 3.3 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân tăng homocysteine theo nhóm tuổi 46

Biểu đồ 3.4 Liên quan giữa nồng độ homocysteine với vị trí hẹp ĐMV 49 Biểu đồ 3.5 Liên quan giữa nồng độ Homocysteine với số lượng nhánh ĐMV hẹp

Biểu đồ 3.9 Tương quan giữa nồng độ homocysteine huyết tương với mức độ

nặng và lan rộng của tổn thương mạch vành ở phân nhóm bệnhnhân HCMVC 53

Biểu đồ 3.10 Tương quan giữa nồng độ homocysteine huyết tương với mức

độ nặng và lan rộng của tổn thương mạch vành ở nhóm bệnhnhân ĐTNOĐ 54

và lan rộng của tổn thương ở các bệnh nhân bệnh mạch vành.54

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa hệ động mạch vành 3

Hình 2.1 Vị trí chọc động mạch quay (1) 36

Hình 2.2 Sơ đồ chọc mạch theo Seldinger 36

Hình 2.3 Luồn Catheter vào lỗ vành trái (a-d), phải (e-g) 37

Hình 2.4 Biểu diễn áp lực bình thường (A-D), bất thường (B-C) 38

Hình 2.5 Sơ đồ cho điểm, hệsố của Gensini. 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trên thế giới mỗi năm có 4 triệu người nhập viện vì bệnh động mạchvành, trong đó 25% tử vong ở giai đoạn cấp tính của bệnh Ở châu Âu hàngnăm có thêm khoảng chừng 0,3-0,6% người mắc bệnh Về tỉ lệ tử vong thìmỗi năm chiếm khoảng 120 - 250 tử vong/100.000 người dân ở các nướccông nghiệp phát triển Tỉ lệ này tăng lên với tuổi: 800 - 1000 tửvong/100.000 ở lứa tuổi 65 - 74 đối với nam giới, 300/100.000 đối với phụ nữ

ở cùng lứa tuổi (Vademecum clinique 1988) Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân

có xu hướng ngày càng tăng rõ rệt Theo nghiên cứu mới nhất của Viện Timmạch Việt Nam, có tới 16,3% dân số miền Bắc bị mắc các bệnh về tim mạch,trong đó đứng đầu là bệnh mạch vành [18], [19] Trên cả nước, hàng năm cóđến hàng triệu người bị bệnh mạch vành và khoảng 10% trong số bệnh nhânnày tử vong do nhồi máu cơ tim Đây được coi là căn bệnh có nhiều biếnchứng nguy hiểm, luôn đe dọa tính mạng người bệnh

Vì vậy việc phát hiện sớm, điều trị kịp thời tránh được các biến chứngcủa bệnh mạch vành là một vấn đề quan trọng trong công tác chăm sóc sứckhỏe cho người bệnh

Trong những năm gần đây nhiều tác giả trong nước và nước ngoài đã chú

ý đến một yếu tố độc lập làm gia tăng thêm các nguy cơ mắc bệnh tim mạch,

đó là Homocysteine huyết tương [24] Homocysteine (Hcy) là một acid amin

có chứa nhóm sulfur, được tạo thành trong quá trình chuyển hoá methionine

và được đào thải ra ngoài qua nước tiểu Có nhiều nguyên nhân có thể do ditruyền hay mắc phải tác động lên qua trình chuyển hoá hoặc đào thảiHomocysteine làm tăng Homocysteine trong máu Người ta thấy rằng: nồng

độ Homocysteine tăng cao có liên quan đến các bệnh mạch máu [12], [13],[31], [41] Tác động của Homocysteine đã được chứng minh là có thể

gây tổn thương các tế bào nội mạc và hình thành các huyết khối [22], [58],[60]. Chính vì tổn thương tế bào nội mạc và tích tụ tiểu cầu là đặc điểm cơbản của bệnh mạch vành đã đưa đến một câu hỏi là có mối liên quan nào đógiữa nồng độ homocysteine huyết tương và bệnh lý mạch vành.

Nồng độ homocysteine thường tăng cao trong trường hợp nhồi máu cơtim, sử dụng xét nghiệm homocysteine huyết tương có thể giúp ích cho cácnhà tim mạch trong việc chẩn đoán sớm, tiên lượng và theo dõi điều trị bệnhmạch vành [23], [24] Homocysteine và xét nghiệm homocysteine huyếttương là những vấn đề mới còn ít được nghiên cứu ở Việt Nam đặc biệt làtrong bệnh lý mạch vành Tìm hiểu sự thay đổi homocysteine huyết tương vàgiá trị của xét nghiệm này trong chẩn đoán và theo dõi bệnh mạch vành là cơ

sở để chúng tôi thực hiện nghiên cứu "Nồng độ Homocysteine huyết tương

ở bệnh nhân bệnh động mạch vành điều trị tại khoa Tim mạch - Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên" với hai mục tiêu:

1. Xác định nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân bệnh động mạch vành điều trị tại khoa Tim mạch - Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên.

2 Phân tích mối liên quan homocysteine huyết tương với mức độ tổn thương động mạch vành.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 BỆNH MẠCH VÀNH

1.1.1 Tuần hoàn mạch vành

1.1.1.1 Đặc điểm của tuần hoàn mạch vành

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa hệ động mạch vành

- Tuần hoàn mạch vành vừa là tuần hoàn dinh dưỡng của tim, đảm bảocung cấp oxy và các chất dinh dưỡng cho tim hoạt động, lại vừa chịu ảnhhưởng của hoạt động tim, vì tim co bóp tống máu vào động mạch chủ, nơi xuất phát của động mạch vành

- Tuần hoàn mạch vành quan trọng ở chỗ nó đảm bảo cho tim hoạt động tức là đảm bảo tưới máu cho toàn bộ cơ thể

- Về mặt cấu trúc - chức năng, tuần hoàn mạch vành gồm hai động mạch

là động mạch vành phải và động mạch vành trái, xuất phát từ quai động mạch

chủ, ngay sau van tổ chim Động mạch vành trái chủ yếu cung cấp máu chomặt trước và mặt bên của tâm thất trái Động mạch vành phải cung cấp máu

cho toàn bộ tâm thất phải và mặt sau tâm thất trái (hình 1.1).

Ở tuần hoàn mạch vành có rất ít hệ thống nối thông các động mạch vớinhau, nên nếu bị tắc một động mạch, đặc biệt là động mạch lớn thì rất nguyhiểm vì thiếu cung cấp máu cho phần mô tương ứng, gây nhồi máu cơ tim cóthể dẫn đến tử vong

- Tuần hoàn mạch vành diễn ra trong một khối cơ rỗng, luôn co bóp nhịpnhàng, nên động học máu của tuần hoàn mạch vành cũng thay đổi một cáchnhịp nhàng Vì tâm thất trái co bóp mạnh hơn tâm thất phải, nên tuần hoànmạch vành ở tâm thất trái thay đổi theo nhịp hoạt động của tim nhiều hơn tâmthất phải Máu tưới tâm thất phải chỉ có ở thì tâm trương, trong thì tâm thuhầu như không có máu tưới Còn tâm thất phải thì máu tưới đều, tuy vậy trongthì tâm thu lượng máu tới tâm thất phải cũng ít hơn

- Áp suất và tốc độ máu trong tuần hoàn mạch vành thay đổi theo cácgiai đoạn hoạt động của tim: trong giai đoạn đầu của thì tâm thu (lúc tim bắtđầu tống máu vào động mạch chủ) áp suất máu trong hệ thống mạch vànhtăng lên đột ngột, tốc độ dòng máu tăng chậm sau đó Trong giai đoạn tâm thumạnh sau đó (ở thì tống máu) áp suất vẫn cao, nhưng tốc độ dòng máu thìgiảm do cơ tâm thất bóp chặt, đặc biệt ở tâm thất trái tốc độ dòng máu giảmthấp hẳn Trong thì tâm trương áp suất giảm, nhưng tốc độ dòng máu tăng, do

cơ tim giãn ra hoàn toàn, mở thông lưới mạch vành

- Lưu lượng mạch vành: ở người bình thường lưu lượng mạch vành lúcnghỉ khoảng 225 ml/phút, tức là 80 ml/100gam/phút (quả tim nặng khoảng

250 - 300 gam) Trong lao động nặng, lưu lượng mạch vành có thể tăng lên 4

- 5 lần để đáp ứng với nhu cầu cung cấp oxy cho tim hoạt động

- Mức tiêu thụ oxy của cơ tim: khi nghỉ ngơi, tim tiêu thụ khoảng 12%tổng lượng oxy của cơ thể, tức là khoảng 30 ml/phút hay 10 ml/100gam/phút

Hiệu số sử dụng oxy trong 100 ml máu (so sánh giữa lượng oxy ở động mạchvới lượng oxy ở tĩnh mạch) là khoảng 11 - 12 ml oxy/100ml máu, cao nhấttrong các mô của cơ thể.

1.1.1.2 Điều hòa lưu lượng mạch vành

Lưu lượng mạch vành được điều hòa bằng cơ chế thần kinh và thể dịch.Trong đó vai trò điều hòa tại chỗ của oxy là yếu tố quan trọng và cơ bản nhất

Vai trò của oxy

Lưu lượng mạch vành phụ thuộc vào nhu cầu dinh dưỡng của cơ tim.Trong đó nhu cầu oxy là yếu tố cơ bản điều hòa lưu lượng mạch vành Khioxy trong máu giảm gây giãn mạch vành, tăng lưu lượng máu đến cơ tim.Khi cơ thể ở trạng thái nghỉ ngơi thì cơ tim sử dụng khoảng 65 - 70%lượng oxy trong máu động mạch vành Khi tim tăng cường hoạt động, nhucầu oxy tăng lên tương ứng, nhưng máu không thể nhường oxy cho cơ timđược vì phần còn lại rất ít Để đáp ứng nhu cầu đó, mạch vành giãn ra, làmtăng lượng máu đến nuôi cơ tim

- Cơ chế giãn mạch vành:

+ Khi oxy giảm trong máu mạch vành thì cũng giảm trong các tế bào cơtim, gây giải phóng các chất làm giãn mạch Chất gây giãn mạch mạnh nhất làadenosin (là sản phẩm được phân giải từ ATP của tế bào) Ngoài ra còn cómột số chất khác như ion kali, hydro, carbonic, bradykinin, prostaglandin.+ Khi thiếu oxy thì không những tế bào cơ tim bị ảnh hưởng, mà cả các

tế bào ở thành mạch cũng bị ảnh hưởng, do đó mạch máu dễ giãn vì thiếunăng lượng cần thiết để giữ vững trương lực thành mạch

- Các nguyên nhân làm tăng tiêu thụ oxy của cơ tim:

+ Cường độ làm việc của tim: Càng tăng cường độ làm việc tim càngtiêu thụ nhiều oxy, oxy giảm trong máu sẽ gây giãn mạch, tăng lưu lượngmạch vành

+ Các nguyên nhân khác: các hormon tủy thượng thận (adrenalin,noradrenalin), hormon tuyến giáp (T3, T4), ion calci, digital, tăng nhiệt độ ởtim… làm tăng chuyển hóa ở sợi cơ tim, làm tăng sử dụng oxy, do đó làmgiãn mạch, tăng lưu lượng mạch vành.

Vai trò của hệ thần kinh tự chủ

Khi kích thích các dây thần kinh tự chủ đến tim thì gây thay đổi lưulượng mạch vành theo hai cơ chế là ảnh hưởng trực tiếp do tác động của cáchóa chất trung gian lên mạch vành và ảnh hưởng gián tiếp do làm thay đổihoạt động của tim

- Ảnh hưởng gián tiếp: cơ chế này quan trọng hơn cơ chế ảnh hưởng trựctiếp

Kích thích dây thần kinh giao cảm làm tăng hoạt động tim, dẫn tới tăngmức tiêu thụ oxy của cơ tim, nên oxy trong máu giảm, gây giãn mạch tăng lưulượng mạch vành

Kích thích các sợi thần kinh phó giao cảm làm giảm hoạt động tim, gâytác dụng ngược lại

- Ảnh hưởng trực tiếp:

Sự phân phối sợi thần kinh phó giao cảm đến hệ thống mạch vành rất ít

ỏi nên khi kích thích dây phó giao cảm gây ảnh hưởng không đáng kể đến lưulượng mạch vành

Sự phân phối các sợi thần kinh giao cảm đến mạch vành rất phong phú.Tác dụng làm co hoặc giãn mạch vành khi kích thích sợi giao cảm tùy thuộcvào các receptor có mặt trên các mạch vành Kích thích α-receptor thì gây comạch, còn kích thích β-receptor thì gây giãn mạch Các mạch máu ở vùngngoại tâm mạc có α-receptor, ở trong khối cơ tim có β-receptor Nên khi kíchthích các sợi thần kinh giao cảm thì gây co các mạch ở vùng ngoại tâm mạc

và gây giãn các mạch trong khối cơ tim

Vai trò của các chất chuyển hóa trung gian ở cơ tim

Các chất chuyển hóa trung gian như khí CO2, ion kali, lactat, pyruvatcũng có tác dụng tại chỗ làm giãn mạch, tăng lưu lượng mạch vành

1.1.1.3 Cấu tạo thành động mạch bình thường

Thành động mạch cấu tạo bởi 3 lớp đồng tâm: từ ngoài vào trong là lớp

áo ngoài, lớp áo giữa và trong cùng là lớp áo trong

Lớp áo ngoài là mô liên kết có nhiều sợi tạo keo và sợi chun chạy dọctheo động mạch vành

Lớp áo giữa là thành phần dày nhất của động mạch, áo giữa được cấu tạobởi những sợi cơ trơn xếp theo hướng vòng quanh lòng mạch, xen kẽ giữa các

tế bào cơ trơn là những lá chun và sợi chun, những sợi collagen và chất gianbào proteoglycan Tỷ lệ giữa hai thành phần cơ và chun khác nhau tùy loạiđộng mạch Các động mạch lớn còn có một màng ngăn chun ngoài mỏngngăn cách lớp áo giữa và áo ngoài

Lớp áo trong gồm 3 lớp:

- Màng ngăn chun trong là một màng ngăn cách áo trong và áo giữa

- Lớp nội mạc là mỏng nhất, tạo thành bởi những tế bào nội mạc lót bên trong lòng mạch, nhân tế bào lồi vào trong lòng mạch, bào tương mỏng

Lớp nội mạc bao gồm một lớp tế bào nội mạc liên kết chặt chẽ với nhau.Chúng có vai trò như một màng ngăn về mặt huyết động giữa thành độngmạch và dòng máu tuần hoàn trong lòng mạch Các nghiên cứu gần đây chothấy, lớp tế bào nội mạc có vai trò lớn trong việc tạo trương lực mạch, sự bámdính của bạch cầu và ngăn cản sự hình thành huyết khối trong lòng mạch [8]

1.1.2 Đại cương về bệnh động mạch vành

Động mạch vành là những mạch máu mang máu đến nuôi cơ tim Bệnh

động mạch vành (còn gọi là bệnh tim thiếu máu cục bộ hay thiếu máu cơ tim) được gây ra bởi sự dày lên của lớp lót trong (nội mạc) động mạch vành.

Sự dày lên này thường do xơ vữa động mạch Mảng bám tạo thành từ mỡ tích

tụ bên trong thành động mạch làm chậm hoặc tắc nghẽn dòng máu Nếu cơtim không nhận được đủ máu để hoạt động, bệnh nhân sẽ bị đau thắt ngựchoặc nhồi máu cơ tim [18], [29].

Bệnh mạch vành bao gồm: đau thắt ngực ổn định hay bệnh mạch vành ổnđịnh và hội chứng mạch vành cấp Trong đó hội chứng mạch vành cấp có nhồimáu cơ tim có ST chênh lên (hoặc có Q); nhồi máu cơ tim cấp không có STchênh lên (không Q) và đau ngực không ổn định Trong đó, người ta thường xếpnhồi máu cơ tim không Q và đau ngực không ổn định vào cùng một bệnh cảnhgọi là bệnh mạch vành không ổn định và có cách xử trí như nhau [19], [21]

Chẩn đoán bệnh ĐMV:

- Chẩn đoán cơn đau thắt ngực ổn định: khi bệnh nhân có đau ngực, lanlên hàm, vai và lưng; xuất hiện khi gắng sức và xúc động; và giảm khi nghỉ ngơi hay khi xịt hay ngậm dưới lưỡi nitroglycerine

- Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp: bao gồm cơn đau thắt ngựckhông ổn định, NMCT cấp ST không chênh lên và hoặc ST chênh lên Đauthắt ngực không ổn định khi bệnh nhân có đau ngực xảy ra khi nghỉ hay khigắng sức nhẹ, kéo dài hơn 10 phút hoặc đau ngực mới xuất hiện trong vòng 6tuần, hoặc đau ngực tăng lên về tần số, thời gian và mức độ đau [116] Nếuđau ngực như trên kèm men tim (troponin I hoặc CK-MB) tăng ít nhất gấp đôigiá trị bình thường thì chẩn đoán NMCT cấp Nếu kèm thêm đoạn ST chênhlên ít nhất 2 mm trong ít nhất hai chuyển đạo có liên quan thì chẩn đoánNMCT cấp ST chênh lên

1.1.2.1 Đau thắt ngực ổn định

* Đặc điểm cơn đau thắt ngực điển hình

- Vị trí: Cơn đau thường xuất hiện ở vùng giữa ngực, sau xương ức, hay

trước tim, đau có thể lan lên cổ, hàm, ra vai, tay, thượng vị, sau lưng Hay gặp

nhất là lan ra vai trái, tay trái, rồi xuống mặt trong tay trái đến tận ngón tay 4, 5

- Hoàn cảnh xuất hiện: thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh,

gặp lạnh, sau bữa ăn thịnh soạn hoặc hút thuốc lá, Một số trường hợp cơn đauxuất hiện về đêm hay khi kèm cơn nhịp nhanh

- Tính chất: đau như thắt nghẹt lại, đè nặng trước ngực, đôi khi có cảm

giác nóng rát Một số bệnh nhân có kèm theo cảm giác khó thở, mệt, đau đầu,buồn nôn, nôn, vã mồ hôi

- Thời gian: cơn đau thường kéo dài vài phút (nếu kéo dài hơn 20 phút

phải cảnh giác cơn đau thắt ngực không ổn định hay nhồi máu cơ tim cấp).Nếu cơn đau kéo dài < 1 phút thì nên tìm nguyên nhân khác ngoài tim

- Đỡ đau: khi nghỉ ngơi hay dùng thuốc giãn ĐMV nhóm nitrat.

Đau ngực có thể do nhiều nguyên nhân khác gây ra, cơn đau thắt ngực điển hình do bệnh ĐMV bao gồm 3 yếu tố:

+ Đau thắt chẹn vùng sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình.+ Xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm

+ Đỡ đau khi nghỉ ngơi hoặc dùng thuốc giãn ĐMV nhóm nitrat

Khi có 2 yếu tố là đau thắt ngực không điển hình và khi chỉ có 1 hoặc 0 yếu tố nào là đau ngực không phải kiểu động mạch vành [19].

* Phân mức độ đau thắt ngực theo Hội Tim mạch Canada (CCS)

Bảng 1.1 Phân độ đau thắt ngực theo CCS Độ

I Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi hoạt động thể lực rất mạnh Những hoạt động thể lực bình thường không gây đau thắt ngực

AI Đau thắt ngực xuất hiện khi gắng sức Hạn chế nhẹ các hoạt động thể lực thông thường

BI Đau thắt ngực khi gắng sức nhẹ Hạn chế đáng kể các hoạt động thể

lực thông thường

IV Đau thắt ngực khi làm việc nhẹ Các hoạt động thể lực bình thường

đều gây đau thắt ngực

* Khám thực thể.

+ Để phát hiện các yếu tố nguy cơ hay các biến chứng có thể gặp, giúpphân biệt các nguyên nhân khác gây đau thắt ngực như: hẹp động mạch chủ,bệnh cơ tim phì đại, bệnh màng ngoài tim, viêm khớp ức sườn

+ Các yếu tố nguy cơ cao của bệnh ĐMV có thể gặp là: tăng huyết áp(THA), tổn thương đáy mắt, các mảng lắng đọng cholesterol dưới da, cácbằng chứng bệnh động mạch ngoại biên

+ Trong cơn đau có thể nghe tiếng T3, T4, ran ẩm ở phổi

* Thăm dò cận lâm sàng.

+ Các xét nghiệm cơ bản.

Các xét nghiệm cơ bản đó bao gồm: Hemoglobin (giúp loại trừ một sốtrường hợp đau thắt ngực cơ năng do thiếu máu), Glucose máu lúc đói, Một sốthành phần lipid máu (cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL-C, HDL-C).Ngoài ra cũng cần làm một số xét nghiệm khác khi cần thiết để chẩn đoánnguyên nhân gây thiếu máu cơ tim như: cường giáp, nghiện ma tuý, cườnggiao cảm

+ Điện tâm đồ lúc nghỉ.

Điện tâm đồ lúc nghỉ là một thăm dò sàng lọc trong bệnh ĐMV Khoảnghơn 60% bệnh nhân ĐTNÔĐ có điện tâm đồ lúc nghỉ bình thường Một sốbệnh nhân có thể có sóng Q (chứng tỏ có NMCT cũ), đoạn ST chênh xuống,cứng, thẳng đuỗn Ngoài ra điện tâm đồ còn giúp phát hiện các tổn thươngkhác như phì đại thất trái, block nhánh, hội chứng tiền kích thích

Điện tâm đồ trong cơn đau có thể thấy sự thay đổi của sóng T, đoạn ST(đoạn ST chênh xuống, T âm) Tuy nhiên, nếu điện tâm đồ trong cơn đau bìnhthường cũng không loại trừ được chẩn đoán

+ Điện tâm đồ khi gắng sức

Điện tâm đồ khi gắng sức hay nghiệm pháp gắng sức (NPGS) với xe đạplực kế hay thảm chạy là một thăm dò rất quan trọng trong chẩn đoán ĐTNÔĐ

NPGS được chỉ định trong các trường hợp nghi ngờ ĐTNÔĐ dựa trên tuổi,giới, triệu chứng lâm sàng, có thể có block nhánh phải hoặc đoạn ST chênhxuống < 1 mm lúc nghỉ Không nên làm NPGS cho các bệnh nhân có hộichứng tiền kích thích (WPW), đã đặt máy tạo nhịp, đoạn ST chênh xuống > 1

am lúc nghỉ, và block nhánh trái hoàn toàn NPGS không thể thực hiện được ởcác bệnh nhân có chứng đau cách hồi, bệnh phổi nặng, bệnh khớp, những bệnhhoặc dị tật có ảnh hưởng đến khả năng thực hiện gắng sức của bệnh nhân

Ngoài giá trị chẩn đoán bệnh, NPGS còn giúp đánh giá được các bệnh nhân bị bệnh ĐMV có nguy cơ cao:

- Nghiệm pháp gắng sức dương tính sớm

- Kết quả NPGS dương tính rõ (đoạn ST chênh xuống > 2 mm)

- Đoạn ST còn chênh xuống ≥ 3 phút sau khi đã ngừng gắng sức

- ST chênh xuống kiểu dốc xuống

- NPGS dương tính khi nhịp tim còn tương đối thấp (≤ 120 ck/phút)

- Huyết áp không tăng hoặc tụt

- Xuất hiện nhịp nhanh thất

NPGS có khả năng chẩn đoán bệnh ĐMV với độ nhậy khoảng 68% và

độ đặc hiệu khoảng 77% Đối với phụ nữ NPGS có tỷ lệ dương tính giả caohơn, ngược lại người lớn tuổi NPGS có tỷ lệ âm tính giả cao hơn

+ Ghi điện tâm đồ 24 giờ (Holter điện tim).

Holter điện tim có thể phát hiện những thời điểm thiếu máu cơ tim trongngày, rất có giá trị ở các bệnh nhân bị co thắt ĐMV (cơn Prinzmetal) hoặcthiếu máu cơ tim thầm lặng (không có triệu chứng đau thắt ngực)

+ Chụp động mạch vành chọn lọc.

Chụp ĐMV chọn lọc là phương pháp thăm dò quan trọng giúp chẩnđoán xác định bệnh Chụp ĐMV chọn lọc giúp chẩn đoán chính xác vị trí,mức độ tổn thương của hệ ĐMV và có thể can thiệp nhánh ĐMV bị tổnthương nếu có chỉ định

Vì đây là một thăm dò chảy máu và khá tốn kém, nên chỉ chụp ĐMV chọn lọc cho các trường hợp sau:

- Bệnh nhân có đau thắt ngực rõ (CCS III, IV) không khống chế đượctriệu chứng với điều trị nội khoa tối ưu

- Bệnh nhân có đau thắt ngực mà sống sót sau cấp cứu ngừng tuần hoàn hoặc có rối loạn nhịp trầm trọng

- Bệnh nhân đau thắt ngực có kèm theo triệu chứng suy tim

- Chuẩn bị cho phẫu thuật mạch máu lớn

- Bệnh nhân đau thắt ngực có nghề nghiệp hoặc lối sống có nguy cơ cao(phi công, diễn viên xiếc )

+ Các thăm dò khác.

Chụp X-quang tim phổi: không có giá trị chẩn đoán bệnh nhưng giúp

đánh giá mức độ giãn các buồng tim, ứ máu phổi hoặc giúp phân biệt cácnguyên nhân khác

Chụp cắt lớp vi tính đa lớp cắt ĐMV (multiple slice CT): có thể dựng

hình theo không gian 3 chiều và có giá trị chẩn đoán khá chính xác mức độhẹp và vôi hoá hệ ĐMV

Siêu âm tim: giúp phát hiện những rối loạn vận động cùng (nếu có),

đánh giá chức năng tim, các bệnh lý kèm theo (van tim, màng ngoài tim )

Siêu âm tim gắng sức: là thăm dò có giá trị, đơn giản và có thể cho

phép dự đoán vùng cơ tim thiếu máu và vị trí nhánh ĐMV tương ứng bị tổnthương Siêu âm gắng sức có thể tiến hành với gắng sức thể lực (xe đạp lực kế

ở tư thế nằm) hoặc dùng thuốc (dobutamin) Tuy nhiên, kết quả phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của người làm siêu âm

Xạ hình cơ tim gắng sức: dùng chất phóng xạ đặc hiệu (thalium 201

hay Technectium 99m) gắn với cơ tim để đo được mức độ tưới máu cơ tim.Vùng giảm tưới máu cơ tim lúc nghỉ, và đặc biệt là khi gắng sức có giá trịchẩn đoán và định khu nhánh ĐMV bị tổn thương

1.1.2.2 Đau thắt ngực không ổn định (ĐNKÔĐ)

* Lâm sàng.

- Triệu chứng cơ năng

Triệu chứng đau ngực cũng giống như trong đau ngực ổn định đã mô tả,chỉ có sự khác nhau về tính chất, trong ĐNKÔĐ tính chất dữ dội hơn, kéo dàihơn, có thể xảy ra cả trong khi nghỉ, có thể không hoặc ít đáp ứng vớiNitrates

- Khám lâm sàng

 Khám lâm sàng ít có giá trị để chẩn đoán ĐNKÔĐ, nhưng khám lâmsàng là cực kỳ quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt cũng như đánh giá các yếu tố nguy cơ, biến chứng

 Chẩn đoán phân biệt với các bệnh như viêm màng ngoài tim, viêm phếquản, viêm khớp ức sườn, các bệnh tim thực tổn kèm theo

 Phát hiện các triệu chứng của suy tim, tiếng T3, hở van tim

* Cận lâm sàng

- Điện tim đồ

 Trong cơn đau có thể thấy sự biến đổi của đoạn ST: chênh xuống, Tđảo chiều, ST chênh lên thoáng qua Nếu ST chênh lên bền vững hoặc mới có xuất hiện block nhánh trái thì ta cần phải nghĩ đến NMCT

 Có tới 20 % bệnh nhân không có thay đổi trên điện tâm đồ

 Việc phân biệt ĐNKÔĐ với NMCT cấp không có sóng Q chủ yếu là xem có sự thay đổi của men tim hay không

số trường hợp ĐTNKÔĐ có thể thấy tăng enzym Troponin I hoặc T và điều này báo hiệu tiên lượng xấu hơn.

- Siêu âm tim

Siêu âm tim thường giúp ích cho ta chẩn đoán rối loạn vận động vùng(nếu có), đánh giá chức năng thất trái (đặc biệt sau NMCT) và các bệnh lýthực tổn van tim kèm theo hoặc giúp cho việc chẩn đoán phân biệt

- Các nghiệm pháp gắng sức

 Cần chú ý là khi đã có chẩn đoán chắc chắn là ĐNKÔĐ thì thường

không có chỉ định làm các nghiệm pháp gắng sức do tính chất bất ổn của bệnh

 Các nghiệm pháp này chỉ đặt ra khi bệnh nhân ở nhóm nguy cơ thấp,lâm sàng không điển hình, không có thay đổi trên điện tâm đồ và đã điều trị

ổn định tại bệnh viện trong vài ngày

- Chụp động mạch vành

Chỉ định chụp động mạch vành trong ĐNKÔĐ được các tác giả thốngnhất là ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, vì mục đích của chụp ĐMV là đểcan thiệp ĐMV nếu có thể Các chỉ định khác là khi bệnh nhân không đáp ứnghoặc tái phát đau ngực sau khi đã dùng thuốc điều trị tối ưu, khi bệnh nhân cósuy tim, rối loạn nhịp, giảm chức năng thất trái

* Phân tầng nguy cơ

- Phân tầng nguy cơ trong đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ) làrất quan trọng vì giúp ích cho quyết định điều trị

Các yếu tố để phân tầng nguy cơ

- Các yếu tố lâm sàng:

 Tuổi, tiền sử bệnh ĐMV, có rối loạn chức năng thất trái, đái tháo đường

 Đau ngực kéo dài, đau ngực tái phát hoặc đau ngực kèm khó thở

 Có hay không suy tim, tụt huyết áp

- Điện Tâm Đồ:

 Có thay đổi ST

 Có thay đổi sóng T

- Một số enzym:

 Tăng nồng độ Myoglobin, CK-MB, Troponin I và T

Nhóm nguy cơ cao:

- Đau ngực > 20 phút

- Có ít nhất 1 trong các yếu tố sau:

Có thay đổi trên điện tâm đồ

Có tăng Troponin hoặc CK-MB

Có dấu hiệu thiếu máu trên ECG kèm/không kèm đau ngực

Có NMCT trong vòng 4 tuần

Có suy tim

Huyết áp tụt

Nhóm nguy cơ vừa:

- Không có các dấu hiệu nguy cơ cao

- Có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

Đau ngực tiến triển

Triệu chứng lâm sàng tăng

Tăng trong giới hạn Troponin

Có tiền sử can thiệp ĐMV hoặc mổ cầu nối

Đái tháo đường

- Không có các dấu hiệu như của nhóm nguy cơ cao hoặc vừa.

Thang điểm nguy cơ TIMI để phân tầng nguy cơ:

Thang điểm này dựa trên nghiên cứu TIMI 11B và ESSENCE, trong đóbao gồm các yếu tố tuổi, đặc điểm lâm sàng, thay đổi điện tâm đồ, enzym tim.Điểm TIMI cao liên quan đến tỷ lệ tử vong và các biến cố tim mạch khác quatheo dõi Thang điểm này bao gồm 7 yếu tố:

- Tuổi trên 65

- Có ít nhất 3 yếu tố nguy cơ của bệnh ĐMV

- Có tiền sử hẹp ĐMV từ 50% trở lên

- Có thay đổi ST trên điện tâm đồ

- Có ít nhất 2 cơn đau mới xuất hiện trong vòng 24 giờ

- Có tăng enzym tim (Troponin T, I)

- Đã dùng aspirin trên 7 ngày

Tổng số là 7 điểm; 0-2: nguy cơ thấp; 3 - 4: nguy cơ vừa; > 4 là nguy cơ cao

1.1.2.3 Nhồi máu cơ tim

1.1.2.3.1 Triệu chứng cơ năng:

Cơn đau thắt ngực điển hình: đau như bóp nghẹt phía sau xương ức hoặcvùng trước tim, lan lên vai trái và mặt trong tay trái cho đến tận ngón đeonhẫn và ngón út Cơn đau thường xuất hiện đột ngột, kéo dài hơn > 20 phút vàkhông đỡ khi dùng nitroglycerin Đau có thể lan lên cổ, cằm, vai, sau lưng,tay phải, hoặc vùng thượng vị Tuy nhiên, có trường hợp bệnh nhân bị NMCT

mà không có hoặc ít cảm giác đau: hay gặp ở bệnh nhân sau mổ, người già,tiểu đường hoặc THA

Ngoài ra còn có các triệu chứng khác: vã mồ hôi, khó thở, hồi hộp trốngngực, nôn hoặc buồn nôn, lú lẫn

1.1.2.3.2 Khám thực thể:

Giúp chẩn đoán phân biệt, phát hiện các biến chứng, tiên lượng bệnh.Những triệu chứng hay gặp:

Nhịp tim nhanh, tiếng tim mờ, tiếng ngựa

phi Huyết áp có thể tăng hoặc tụt

Xuất hiện tiếng thổi mới ở tim: TTT do HoHL, TLT do thủng VLT

Các rối loạn nhịp: hay gặp khi NMCT vùng VLT

Các dấu hiệu của suy tim, phù phổi cấp, ran ẩm ở phổi

Tiếng cọ màng tim (hội chứng Dressler)

1.1.2.3.3 Các yếu tố lâm sàng có giá trị tiên lượng bệnh

Tuổi: càng cao tiên lượng càng xấu Huyết áp tâm thu tụt (< 90 mmHg)

Độ Killip càng cao tỷ lệ tử vong càng tăng (bảng 1.2) Nhịp tim nhanh > 100

chu kỳ /phút Vị trí của NMCT

Bảng 1.2: Phân loại Killip ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh

ĐộKillip

- Xuất hiện sóng Q mới (rộng ít nhất 0,04 s và sâu 0,20 mV) ở ít

nhất 2 trong số các chuyển đạo sau: D2, D3 và aVF; V1 đến V6; D1 và aVL

Sóng Q xuất hiện sau 8-12 giờ Một số trường hợp không có sóng Q mà chỉ

có biến đổi của đoạn ST (NMCT không Q - hay NMCT dưới nội tâm mạc)

- Xuất hiện đoạn ST chênh lên hoặc chênh xuống (> 0,10 mV) ở ít nhất 2 trong số các miền chuyển đạo nói trên hoặc,

- Mới xuất hiện block nhánh trái hoàn toàn trong bệnh cảnh lâm sàng nói trên

Chẩn đoán định khu:

- NMCT trước vách: ST chênh lên ở V1-V4, D1, aVL

- NMCT trước rộng: ST chênh lên ở V1-V6, D1, aVL

- NMCT trước bên: ST chênh lên ở V1-V4

- NMCT sau dưới -trước rộng: ST chênh lên ở D2, D3, aVF, V6

V1 NMCT sau dưới: ST chênh lên ở V5-6 hoặc R>S ở V1, V2 và ở

- NMCT thành sau: ST chênh lên ở V7, V8, V9 hoặc R>S ở V1,V2

- NMCT vùng mỏm: ST chênh lên ở V3, V4

- NMCT thất phải: ST chênh lên V3R, V4R

* Xét nghiệm enzym tim.

- CK-MB đại diện cho cơ tim, CK-MM đại diện cho cơ vân, CK-BB

của não

- CK-MB chiếm khoảng <5% lượng CK toàn phần (bình thường

CK toàn phần trong huyết thanh từ 24 - 190 U/l và CK-MB < 24 U/l)

- Enzym này bắt đầu tăng 6-12 giờ sau nhồi máu, đỉnh cao khoảng

24 giờ và trở về bình thường sau 48-72 giờ

- CK-MB có thể tăng trong: Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim,sau mổ tim, sau sốc điện, chấn thương sọ não, chấn thương cơ (kể cả tiêmtruyền), bệnh viêm cơ, tiêu cơ, suy thận mạn, tập thể lực quá mạnh

Troponin: bao gồm Troponin I và T, là hai loại enzym có giá trị chẩn

đoán cao, đặc hiệu cho cơ tim, có giá trị tiên lượng bệnh Enzym bắt đầu tăng 6-12 giờ sau NMCT, đạt đỉnh ở 24-48 giờ và tăng kéo dài 5-14 ngày.

Lactate dehydrogenase (LDH ): bao gồm 5 isoenzymes và gặp ở mọi mô

trong cơ thể LDH tăng từ 8-12 giờ sau nhồi máu, đỉnh ở 24-48 giờ và kéo dài10-14 ngày Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa trong NMCT

Các Transaminase AST và ALT: ít đặc hiệu cho cơ tim Tuy nhiên ở điều

kiện của chúng ta thì xét nghiệm các men này cũng vẫn có giá trị nhất định

Trong NMCT thì AST tăng nhiều hơn AST

* Siêu âm tim

Siêu âm tim trong NMCT cũng rất có giá trị, đặc biệt trong những thểNMCT không có đoạn ST chênh lên hoặc có block nhánh Thường thấy hìnhảnh rối loạn vận động vùng liên quan đến vị trí nhồi máu Mức độ rối loạn từgiảm vận động, không vận động, vận động nghịch thường và phình thành tim.Siêu âm tim còn giúp đánh giá chức năng thất trái, các biến chứng cơ học củaNMCT (thủng vách tim gây thông liên thất, hở van tim do đứt dây chằng),dịch màng tim, huyết khối trong buồng tim

* Thăm dò phóng xạ tưới máu cơ tim: thường không cần dùng trong

giai đoạn cấp của NMCT Các thăm dò này có ích ở giai đoạn sau để đánh giá

sự sống còn của cơ tim giúp ích cho chỉ định can thiệp mạch vành [3], [68]

1.2 TỔNG QUAN VỀ HOMOCYSTEINE

Trong những năm gần đây amino acid Homocysteine (Hcy) là đề tàiđược nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu trong bệnh lý tim mạch, bệnh xơ vữađộng mạch, amino acid này đã lan rộng nhanh chóng đến các lĩnh vực sinhhọc, sinh lý học, từ rối loạn chức năng nội mạc đến lão hóa, oxy hóa, phôihọc, sản khoa, ung thư, sự phát triển và phân chia tế bào, nội tiết, thần kinh

1.2.1 Lịch sử phát hiện homocysteine và các bệnh lý liên quan

Vào năm 1932 Homocysteine lần đầu tiên đã được mô tả bởi Butz vàVigneaud Homocysteine thu được từ sản phẩm cô đặc nước tiểu khi điều trịbằng methionine Đến năm 1962 Homocysteine đã được nhận diện trong nướctiểu một và đứa trẻ chậm phát triển tinh thần (Gerristen Tetal, 1962 ) Một vài

năm sau đó, người ta xác định được homocysteine tăng rất cao trong nước tiểu

và trong máu ở những bệnh nhân thiếu hụt trầm trọng về mặt di truyềncystathionine bêta synthase (CBS) (Mudd SH, 1964) Các bệnh nhân thiếu hụt

về mặt di truyền này đã được xác định động mạch bị xơ cứng sớm và bị tắcmạch, trên 50% bệnh nhân này bị bệnh tim mạch tái phát và khoảng 25% chếttrước 30 tuổi (Gison JB, 1964) [22]

Năm 1969 McCully đã được miêu tả bệnh lý mạch máu trong nhữngbệnh nhân này, bao gồm sự gia tăng cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạchcảnh, và sự biến đổi của cầm máu Ở bệnh nhân với thiếu hụt chuyển hóacobalamin về mặt di truyền và bệnh nhân thiếu hụt cystathionine bêtasynthase, xơ cứng động mạch là phổ biến mặc dù huyết khối chỉ nổi bật tronggiai đoạn cuối Các nghiên cứu trong dịch tễ học trong quần thể đã chứngminh sự kết hợp phổ biến giữa tăng Homocysteine huyết tương trung bình vớibệnh mạch máu Trên 50% bệnh nhân đột quỵ và bệnh lý xơ vữa huyết khối

có homocysteine tăng cao [22]

1.2.2 Cấu trúc phân tử của Homocysteine

Homocysteine là một acid amin có chứa sulfur trong cấu trúc phân tử,được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionin Trong máu, phần lớnHomocysteine gắn với protein tạo thành protein – Homocysteine disulfid (trên80%), phần còn lại là Homocysteine tự do (1 đến 2%) Một phầnhomocysteine tự do bị oxy hóa trong máu tạo thành Homocysteine – cysteindisulfid và homocysteine – homocysteine disulfid (10 đến 20%) Như vậy,Homocysteine máu toàn phần bao gồm: Homocysteine gắn protein (protein

– Homocysteine disulfid) và Homocysteine tự do (homocysteine,

homocysteine – cystein disulfid) [11]

1.2.3 Nồng độ Homocysteine trong huyết tương

Nồng độ Homocysteine huyết tương được định lượng dưới dạngHomocysteine huyết tương toàn phần, đo được lúc đói hoặc sau khi uốngmethionin Theo một số tác giả, nồng độ lúc đói khoảng 5 – 15 µmol/L Dựatrên nồng độ Homocysteine huyết tương lúc đói, Khang và cs Phân chia tìnhtrạng tăng Homocysteine huyết tương thành ba mức độ [20], [22]

Mức độ tăng vừa: Nồng độ Homocysteine từ 16 đến 30 µmol/L

Mức độ tăng trung gian: Nồng độ Homocysteine từ 31 đến 100 µmol/L.Mức độ tăng cao: Nồng độ homocysteine trên 100 µmol/L

Nồng độ Homocysteine huyết tương còn có thể đo được từ 4 đến 8 giờsau khi uống methion với liều 100mg/kg Ở người không có bệnh động mạchvành, nồng độ homocysteine huyết tương sau khi uống methionin là (39±12,8)µmol/L (trung bình cộng ± độ lệch chuẩn) Bằng phương pháp này,Homocysteine huyết tương được gọi là tăng khi nồng độ lớn hơn trung bìnhcộng thêm hai độ lệch chuẩn Trong hai cách đo nêu trên đo nồng độhomocysteine huyết tương lúc đói thường được sử dụng nhiều nhất trong cácnghiên cứu về homocysteine Khi nghi ngờ có rối loạn chuyển hóahomocysteine mà nồng độ lúc đói bình thường thì người ta đo nồng độhomocysteine huyết tương sang uống methionin [20], [22]

1.2.4 Quá trình chuyển hóa của homocysteine

Homocysteine chuyển hóa theo một trong hai con đường:

+ Trong chu trình chuyển hóa methyl – hóa, Homocysteine máu kết hợpvới nhóm methyl (từ N5 – methyl – tetrahydrofolat) để tạo thành methionin,phản ứng này do enzym methionin synthase xúc tác Vitamin B12 là một đồngyếu tố quan trọng của enzym methionin synthase, acid folic có vai trò tạothành tetrahydrofolat, còn enzym methionin synthase và N5, N10 –

methylentetrahydrofolatreductase (MTHFR) là chất xúc tác của chu trình táimethyl – hóa Khi methionin trong cơ thể tăng cao quá mức hoặc khi cơ thểcần tổng hợp cystein, Homocysteine sẽ chuyển hóa theo con đường chuyểnsulfur Trong quá trình này, Homocysteine kết hợp với serin tạo thànhcystathionin, phản ứng này do enzym CBS xúc tác, và hoạt động của enzymnày phụ thuộc vào vitamim B6 Sau đó cystathionin bị thủy phân để tạo thànhcystein Cystein tham gia vào quá trình tổng hợp glutathion hoặc chuyển hóathành sulfat rồi được bài tiết qua nước tiểu [20], [22].

1.2.5 Những nguyên nhân làm tăng homocysteine huyết tương

1.2.5.1 Các yếu tố sinh lý

Giới tính là yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ homocysteinehuyết tương Homocysteine huyết tương ở nam khỏe mạnh cao hơn so với nữkhỏe mạnh khoảng 21% sau khi hiệu chỉnh tuổi, tương ứng Theo Fonseca,nồng độ homocysteine huyết tương tương quan thuận với nồng độ creatinin vàacid uric huyết tương , có thể do liên quan giữa quá trình chuyển hóahomocysteine với quá trình chuyển hóa của creatinin và acid uric máu [40]

1.2.5.2 Khiếm khuyết di truyền

Sự thiếu hụt enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa homocysteine gâygia tăng nồng độ homocysteine trong huyết tương, trong đó thiếu CBS chiếm

tỷ lệ cao nhất thiếu CBS thể đồng hợp tử (Homocysteine niệu bẩm sinh) cónồng độ homocysteine huyết tương lúc đói rất cao (>100 µmol/L, có thể lênđến 400 µmol/L), có homocysteine niệu thể đồng hợp tử có các triệu chứnglâm sàng như tinh hoàn lạc chỗ, dị dạng xương, chậm phát triển tinh thần,huyết khối tĩnh mạch, xơ vữa động mạch sớm và nặng (thường trước 30 tuổi)với tỷ lệ cao, tuy nhiên thể này là thể hiếm gặp Thể dị hợp tử thường gặp hơnvới nồng độ homocysteine huyết tương khoảng 20 - 40 µmol/L Nhữngnguyên nhân di truyền khác làm tăng homocysteine huyết tương bao gồm:thiếu methionine synthase, rối loạn chuyển hóa vitamin B12 [35]

1.2.5.3 Thiếu hụt dinh dưỡng

Sự chuyển hóa homocysteine huyết tương liên quan đến acid folic,vitamin B12 hoặc vitamin B6 Vì vậy khi cơ thể thiếu các chất này nguyênnhân do dinh dưỡng thì homocysteine huyết tương tăng [36]

1.2.5.4 Do thuốc

Các thuốc chống động kinh (phenytoin, phenobarbital, primadone, valproate) hoặc methotrexate, theophyline… cũng làm tăng homocysteine huyết tương [40].

1.2.5.5 Các bệnh lý làm tăng homocysteine huyết tương

Suy thận mạn, suy giáp, đái tháo đường, ngoài ra còn gặp trong bệnhbạch cầu cấp, ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, vảy nến [38]

1.2.6 Tác động gây hại của Hcy

Hcy có khả năng phá hủy thành mạch theo 3 cách: gây độc trực tiếp,phá hủy màng trong của thành mạch, ảnh hưởng tới các yếu tố đông máu vàoxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp

1.2.6.1 Gây độc tế bào (cellular toxicity)

Nhiều công trình nghiên cứu invivo đã cho thấy có sự bất thường của tếbào nội mô, phá hủy tế bào sau khi tiêm Hcy [45],[46] Hcy làm tăng sinh tếbào cơ trơn, làm xơ cứng thành mạch, gây tổn thương tế bào [17],[21] Tế bàonội mô và cơ trơn thành mạch liên quan chặt chẽ lẫn nhau, có tác dụng kiểmsoát trương lực của thành mạch và dòng máu chảy qua, đồng thời liên quanđến một yếu tố giải phóng ra từ tế bào nội mô là endotherium derived relaxingfactor (EDRF) Để duy trì giãn mạch máu, cần có yếu tố EDRF và PGI2,EDRF có thể kết hợp với nhóm sulfudryn (-SH) từ nhóm thiol của S-nitrosothiol có khả năng làm giãn mạch, chống lại tác dụng ngưng kết của tiểucầu Quá trình gây độc tế bào do Hcy phụ thuộc vào nồng độ cao cũng nhưthời gian tồn tại của Hcy trong máu, gây ra sự suy giảm chức năng của tế bàonội mô và tế bào cơ trơn Hcy làm thay đổi chuyển hoá acid arachidonic ở tiểucầu dẫn đến tăng sản xuất thromboxanA2 [55] Ở chuột có tăng nồng độ Hcy

làm tăng tính kết dính tiểu cầu do pyridoxin gây ra, thúc đẩy sự kết hợp cáctiểu cầu, tăng quá trình đại thực bào [45],[46].

1.2.6.2 Tạo gốc tự do

Hcy trong huyết tương có dạng tự do nhưng thường tự oxy hoá thànhdạng hỗn hợp disulfide và Hcy - thiolactone Từ phản ứng hoá học đó, Hcy cóthể tạo ra gốc tự do theo phương trình sau:

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + .

OH + OH2R─SH+O2→R─S─S─R+H2O2

-Nhóm (SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệthống oxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxide (H2O2), gốc hydroxyl và gốchomocysteinyl Các gốc tự do này gây ra tình trạng bệnh lý qua các cơ chế:gây độc trực tiếp tế bào, oxi hóa lipid hoặc phản ứng với oxyt nito (NO) [13]

Nồng độ Hcy trong máu cao sẽ gây ra tình trạng tự oxi hóa tạo rahydrogen peroxide (H2O2) và anion superoxid (O2 • -) Các gốc tự do và cácchất oxi hóa được sinh bên trong tế bào nội mô sẽ đe dọa chức năng của các tếbào đó bằng quá trình peroxy hóa lipid màng [56] Trong cơ thể glutathionperoxydase có tác dụng xúc tác phản ứng chuyển H2O2 thành H2O và làenzym xúc tác phản ứng loại bỏ các peroxid hữu cơ và vô cơ, nó có khả năngchống lại stress oxi hóa [56],[58]

Sự tổng hợp glutathion phụ thuộc vào quá trình chuyển nhóm sulfuacủa Hcy trong khi đó Hcy lại là chất ức chế glutathion peroxydase, do đónồng độ Hcy cao sẽ gây tăng quá trình phá hủy màng [67]

1.2.6.3 Tạo huyết khối

Nồng độ Hcy tăng cao trong máu làm tăng hoạt hóa yếu tố V và VII,giảm hoạt động của protein phản ứng C (CRP), ngăn chặn tác dụng củaheparin dẫn đến tạo huyết khối [22], [65] do làm tăng quá trình ngưng kết tiểucầu, thúc đẩy sự kết hợp giữa fibrinogen và lipoprotein A cũng như là chất

trung gian làm thay đổi tế bào nội mô, nơi có vai trò quan trọng trong hệthống đông máu.

1.2.7 Nghiên cứu về Homocysteine huyết tương

1.2.7.1 Nghiên cứu về tăng Homocysteine huyết tương ở trong nước

Nguyễn Hữu Khoa Nguyên, Đặng Văn Phước tại Bệnh viện Chợ Rẫy –Tp.Hồ Chí Minh, nghiên cứu 86 bệnh nhân bệnh động mạch vành, được chụpmạch thấy có ít nhất một động mạch vành hẹp trên 50% đường kính, 78 ngườichứng không hẹp động mạch vành Các tác giả kết luận, nồng độHomocysteine huyết tương trung bình ở nhóm bệnh nhân hẹp động mạchvành cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001) [20]

Lê Thị Thủy Tùng, Đặng Vạn Phước tại Bệnh viện Nhân Dân 115 –Tp.Hồ Chí Minh, nghiên cứu 110 bệnh nhân bệnh động mạch vành, đượcchụp mạch thấy có ít nhất một động mạch vành hẹp trên 50% đường kính, 38người chứng không hẹp động mạch vành Các tác giả kết luận, nồng độHomocysteine huyết tương trung bình ở nhóm bệnh nhân hẹp động mạchvành cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001), đồng thời có mốitương quan thuận tuyến tính giữa nồng độ homocysteine huyết tương trungbình với độ nặng bệnh động mạch vành [28]

Đào Bùi Quý Quyền, Đặng Vạn Phước, tại Bệnh viện Chợ Rẫy – Tp.HồChí Minh, đã nghiên cứu 120 bệnh nhân suy thận mãn tính mức độ từ nhẹ đếnnặng, chưa dùng các phương pháp điều trị thay thế Các tác giả kết luận cómối liên quan chặt chẽ giữa sự suy giảm chức năng thận và tình trạng tăngnồng độ homocysteine huyết tương trung bình, mức độ tăng homocysteinehuyết tương trung bình thay đổi tùy thuộc mức độ suy thận [26]

Cao Phi Phong, nghiên cứu 220 bệnh nhân nhồi máu não cấp và 230chứng thấy nồng độ homocysteine huyết tương trung bình ở bệnh nhân nhồimáu não cấp cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001) sau khi hiệuchỉnh các yếu tố nguy cơ vữa cơ động mạch và giới [22]

1.2.7.2 Nghiên cứu về tăng homocysteine huyết tương ở nước ngoài

Nghiên cứu tim mạch ở Framingham và của NHANES cho thấy nồng độhomocysteine huyết tương tăng dần theo tuổi Theo Wilson PWS, nghiên cứu1.160 đối tượng, nồng độ homocysteine huyết tương trung bình cho thấy tất

cả các đối tượng tuổi từ 67 trở lên là 11,9 µmol/L Nồng độ homocysteinehuyết tương ở nam giới cao hơn nữ và tăng dần theo tuổi Nồng độhomocysteine tăng dần theo tuổi xác định có ý nghĩa thống kê (p<0,001) cho

cả nam và nữ ngay sau khi hiệu chỉnh nồng độ các vitamin trong máu Dữ liệu

từ NHANESIII cũng chứng minh nồng độ homocysteine huyết tương tăng dầntheo tuổi và cho thấy rất ít có sự khác biệt trong nhóm chủng tộc [49]

Boysen G và cs nghiên cứu tiến cứu theo dõi 15 tháng ở 1039 bệnhnhân TBMMN (tuổi trung bình 75), được định lượng nồng độ homocysteinehuyết tương lúc đói Tác giả đã đi đến kết luận tăng nồng độ homocysteinehuyết tương trung bình là yếu tố nguy cơ độc lập của tất cả các thể TBMMNtái phát (nhồi máu não, chảy máu não)

Theo Wilson PWF mối liên quan dịch tễ học giữa nồng độ homocysteinehuyết tương với các vitamin là một vấn đề thời sự Nghiên cứu, Framingham

ở bệnh nhân tuổi từ 67 – 96 tuổi được phân chia nhóm nghiên cứu theo nồng

độ của acid folic máu: rất thấp, thấp, cao thì nồng độ homocysteine huyếttương trung bình lần lượt là 15,6µmol/L, 13,7µmol/L và 11µmol/L tương ứng,xác định có ý nghĩa thống kê (p<0,01) [32]

Nghiên cứu của Joseph E đã kết luận thiếu hụt vitamin B 12 thường kết hợp với suy giảm chức năng nhận thức, thiếu máu và tăng homocysteine huyết tương [52].Nghiên cứu của Amouzou EK, tăng homocysteine huyết tương trungbình dẫn đến nguy cơ thiếu sót thần kinh, bệnh lí mạch máu và bệnh thần kinhnặng đã xác định về mặt di truyền, chuyển hóa và dinh dưỡng có liên quangiữa nồng độ acid folic với MTHFR alen 677 T

Theo nghiên cứu của NHANESIII, nồng độ homocysteine huyết tương