Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin và các dạng bào chế sử dụng zein .... Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin có ứng dụn
Pseudoephedrin
Tính chất hóa lý
Pseudoephedrin là một đồng phân không đối quang của ephedrin Nó dễ bị khử thành methamphetamin và dễ bị oxy hóa thành methcathion
- Dạng bột hoặc tinh thể màu trắng
- Nhiệt độ nóng chảy: 117 - 118 o C (dạng muối sulfat: 174 - 179 o C, dạng muối clorid: 182 - 186 o C)
- Độ tan: 7mg/l nước, dạng muối tan tự do trong nước hoặc ethanol [22].
Tính chất dược lý
Tác dụng: co mạch, giảm sung huyết (cơ chế cường giao cảm) Điều trị viêm mũi dị ứng, chứng cảm lạnh thông thường với các triệu chứng: ngạt mũi, hắt hơi, chảy mũi, chảy nước mắt
- Dễ dàng hấp thu từ hệ tiêu hóa (SKD: 95 - 98%)
- Bài xuất lượng lớn qua nước tiểu ở dạng còn hoạt tính, lượng nhỏ bị chuyển hóa qua gan
- Thời gian bán thải t 1/2 = 5 - 8h (giảm khi acid hóa nước tiểu)
- Thể tích phân bố V D = 2 - 3 l/kg
- Độ thanh thải Cl = 7,33 ml/phút/kg [7], [22].
Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin
Pseudoephedrin ít khi được bào chế đơn độc trong một chế phẩm Hoạt chất này thường được phối hợp với một số hoạt chất khác như loratadin, cetirizin, acetaminophen… Bảng 1.1 sau đây trình bày một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid [7], [23]
Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid
Hoạt chất Tên biệt dược
Dạng bào chế Hãng sản xuất
PSE.HCl Pseudo-Gest Viên nén Major Pharmaceuticals
Freenos Junior Siro PT Ferron Par Pharm -
Cetirizin Zyrtec D Viên nén U.C.B Farchin S.A -
Viên nén PT Dankos Farma -
PSE.HCl triprolidin hydrochlorid Actifed Viên nén Glaxo Wellcome
GmbH & Co - Đức PSE.HCl
Loratadin Clarinase Viên nén Schering - Plough
Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài
Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].
Ưu nhược điểm
So với thuốc quy ước, thuốc GPKD có một số lợi điểm sau:
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị (tránh hiện tượng đỉnh - đáy), do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đường )
- Tăng sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn
- Giảm được lượng thuốc dùng cũng như giá thành cho cả đợt điều trị
- Khó thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc và tác dụng không mong muốn
- Kỹ thuật bào chế phức tạp
- Phạm vi ứng dụng hẹp, ứng dụng cho một số ít dược chất [1].
Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình
Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
- Cơ chế áp suất thẩm thấu
- Cơ chế trao đổi ion
Trong khóa luận này, chúng tôi nghiên cứu hệ màng bao giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán dùng kỹ thuật bao màng mỏng (bao phim)
Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất
Ưu nhược điểm: Ưu điểm là dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc
0, để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị Tốc độ giải phóng dược chất có thể thay đổi bằng cách thay đổi thành phần và độ dày màng bao
Tuy nhiên, dạng thuốc này có nhược điểm:
- Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, có thể gây độc hại ô nhiễm môi trường (nếu dùng dung môi hữu cơ)
- Bất kể sai sót nào dẫn đến khiếm khuyết màng bao đều dẫn đến sự giải phóng nhanh dược chất, thay đổi thiết kế ban đầu Không thuận lợi cho dược chất tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, dược chất phân tử lượng lớn, ít tan
Công thức bao phim thường có các thành phần sau:
- Chất tạo phim: là các polyme có nguồn gốc khác nhau
+ Polyme tổng hợp: HPMC, EC, Eudragit Ưu điểm: khá bền vững, tinh khiết hóa học, đã được nghiên cứu đầy đủ, dễ sử dụng Tuy nhiên, quá trình sản xuất polyme tiềm ẩn nhiều nguy cơ gây ô nhiễm môi trường
+ Polyme chiết xuất từ thiên nhiên: zein, collagen, gelatin Ưu điểm: thân thiện với môi trường, giá rẻ, dễ chiết xuất và sử dụng Tuy nhiên, loại polyme này khá nhạy cảm nhiệt độ, dễ tương tác với các hóa chất khác và chưa được nghiên cứu đầy đủ
- Chất hóa dẻo: được chia làm 2 loại dựa vào độ tan
+ Thân nước: glycerin, PG, PEG, sorbitol
+ Thân dầu: dibutyl phthalat, dầu thầu dầu, acid oleic, triacetin
- Chất chống dính: talc, aerosil, titan dioxyd
- Chất màu: titan dioxyd, carmin, chlorophyl
- Dung môi: nước, các alcol, ester, ceton Động học giải phóng theo phương trình của định luật Fick: dQ dt = D e S (C 1 – C 2 ) Trong đó: Q là lượng dược chất khuếch tán qua màng trong thời gian t,
D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng, e là bề dày màng,
S là diện tích bề mặt khuếch tán,
C 1 là nồng độ dược chất phía trong màng,
C 2 là nồng độ dược chất phía ngoài màng
Với một hệ xác định, nếu các yếu tố D, e và S không đổi thì tốc độ giải phóng dược chất chủ yếu phụ thuộc vào ∆C Khi tốc độ hòa tan của dược chất lớn hơn tốc độ khuếch tán nhiều lần, trong hệ sẽ tạo nên dung dịch bão hòa và nếu C2 coi như không đáng kể thì tốc độ giải phóng sẽ đạt mức hằng định theo động học bậc 0 cho đến lúc giải phóng được 80 - 90% dược chất
Ngoài cơ chế khuếch tán, hệ màng bao còn kiểm soát giải phóng dược chất theo một số cơ chế khác như cơ chế ăn mòn và cơ chế thẩm thấu
Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc
Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất
1.2.3.3 Cơ chế áp suất thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài
1.2.3.4 Cơ chế trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan, trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa Như vậy sự giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong dịch tiêu hóa [1], [6], [14].
Zein
Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại
- Cấu tạo: zein là một protein không chứa lysin và tryptophan, có khối lượng phân tử khoảng 38000 [20]
Bảng 1.2 Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein
STT Thành phần Tỷ lệ % STT Thành phần Tỷ lệ %
- Nguồn gốc: chiết xuất từ ngô (dạng hạt nguyên, bột thô hoặc mầm ngô)
- Về mặt cấu trúc, zein có thể được chia thành 4 loại khác nhau: α, β, γ và δ [21] Trong đó, α-zein là phổ biến nhất, chiếm ~ 70% của tổng số [25] α-zein có thể được chiết xuất bằng cách sử dụng dung môi ethanol, trong khi các zein khác cần thêm một tác nhân khử trong dung môi thì mới chiết được Zein thương mại được tạo thành từ α-zein [17].
Tính chất vật lý
- Bột màu vàng rơm hoặc vàng nhạt, dạng vô định hình hoặc là các mảnh nhỏ, có mùi đặc trưng và vị nhạt
- Điểm nóng chảy: zein khô khi đun nóng lên 200 o C không thấy sự phân hủy
- Phõn bố kớch thước tiểu phõn: 100% kớch thước nhỏ hơn 840 àm
- Độ hòa tan: thực tế không tan trong aceton, ethanol, nước; tan trong hỗn hợp dung môi alcol và nước, aceton và nước (nồng độ 60 - 80% (tt/tt)), glycol, dung dịch kiềm trong nước có pH 11,5 [20].
Tính chất hóa học
Zein mang đầy đủ tính chất hóa học của một protein.
Ứng dụng
Trong dược phẩm, zein được sử dụng làm nguyên liệu bao phim hoặc bao khô nhằm mục đích kiểm soát giải phóng dược chất cho viên nén, che giấu mùi vị các dạng thuốc dùng đường uống Màng bao có tính thấm kém với O 2 và CO 2 , thích hợp ứng dụng bao dược chất nhạy cảm, dễ phân hủy hoặc dễ bị oxy hóa
Trong thực phẩm, zein được sử dụng để tạo:
- Màng phủ bảo vệ trong bao bì nhựa, màng bao tráng trên bao bì giấy đựng đồ ăn, màng phủ lên cà chua, vỏ trứng, với mục đích bảo vệ, tránh oxy hóa, tăng độ bền cơ học
- Là thành phần trong kẹo cao su để tăng độ dẻo dai cho kẹo khi nhai hoặc để tạo màng có vị ngọt bao ngoài kẹo cao su [17].
Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin và các dạng bào chế sử dụng zein
Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin 9 1.4.2 Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein
Một số nghiên cứu trên thế giới về các dạng bào chế có chứa PSE được tóm tắt trong bảng 1.3 sau đây
Bảng 1.3 Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin
Một số kết quả Tài liệu
- Bào chế viên nén: tạo hạt ướt
- Bao phim kiểm soát giải phóng
- Viên GP nhanh có chứa PSE và HPC (tỷ lệ thay đổi) được bao HPMC Viên GP chậm chỉ chứa PSE được bao phối hợp HPMC và EC
- Kết quả: HPC không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng PSE HPMC cản trở giải phóng PSE kém Viên GP chậm có tốc độ GP dược chất phụ thuộc vào bề dày màng bao, đồ thị hòa tan có lag time Đặc biệt, lag time tăng khi tăng tỷ lệ EC
- Bào chế được hệ viên nang chứa 2 viên mini GP nhanh (giải phóng PSE hoàn toàn trong 1h) và 3 viên mini GPKD (giải phóng PSE trong 8 - 10h) đạt yêu cầu đặt ra
- Bào chế pellet bằng đùn - tạo cầu
- Bao phim kiểm soát giải phóng
- Lớp bao nền nóng chảy có tác dụng như hàng rào ngăn giữa pellet nhân chứa PSE và màng bao phim Lớp bao phim thể hiện khả năng kiểm soát
GP dược chất hiệu quả
- Kết quả, pellet được bao với tỷ lệ bao nền 10% và bao phim 5% cho mô hình GP phù hợp với USP29 và có khả năng kiểm soát giải phóng PSE tốt hơn so với pellet chỉ bao phim với tỷ lệ 10%
- Pellet không bao GP nhanh chứa PSE (có hoặc không LOR) Pellet bao GP chậm chỉ chứa PSE [27]
HPMC bằng đùn- tạo cầu
- Dập viên nén từ pellet
- Bao phim kiểm soát giải phóng
Hỗn hợp 2 loại pellet trên được đóng nang hoặc dập viên khi có thêm Ceolus KG-801
- Ở cả viên nén và viên nang, kết quả thử hòa tan tương đương nhau LOR giải phóng hoàn toàn trong 2h, PSE trong pellet không bao GP hoàn toàn sau 10 phút
- Bào chế được viên nén được dập từ hỗn hợp 2 loại pellet trên theo mô hình lựa chọn với PSE trong pellet bao GPKD đến 12h theo động học bậc
Các dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài ở trên ứng dụng bao phim bằng các loại polyme tổng hợp Tuy nhiên, để đạt tốc độ giải phóng mong muốn, phải phối hợp ít nhất 2 loại polyme khác nhau trong một hay nhiều lớp bao, quá trình bao tốn kém và phức tạp
1.4.2 Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein
Các nghiên cứu về nguồn gốc, tính chất cũng như những ứng dụng cụ thể của zein trong dược phẩm cũng như đời sống được tóm tắt trong bảng 1.4
Bảng 1.4 Một số nghiên cứu về zein
Dƣợc chất Polyme Tóm tắt kết quả Tài liệu
- Tính chất thể tích, tính thấm nước và tính ngăn khí của màng zein tương đương EC với hệ số thay thế 1,1 - 1,4
Tg của màng zein thấp và phụ thuộc nhiều vào độ ẩm môi trường
- Các chất hóa dẻo tương hợp với zein cần có độ phân cực phù hợp, tạo liên kết hydro với zein Những CHD có KLPT lớn khó trộn lẫn với zein nên chỉ được sử dụng ở tỷ lệ giới hạn Nếu chọn CHD là ester của acid tartaric và lactic thì chúng lại di trú hoặc bay hơi khỏi màng bao
- So với các polyme bản chất polyacrylat, màng zein
[10] kiểm soát giải phóng kém hơn
- Thiết kế được mô hình giải phóng bậc 0 cho viên nén bao khô sử dụng zein (dạng bột tinh khiết, dạng hạt và hỗn hợp) như nguyên liệu bao với tỷ lệ khác nhau
- Cơ chế kiểm soát GP của zein: zein nhanh chóng tạo thành mạng lưới dạng keo, cho phép dược chất khuếch tán từ từ qua màng
- Quá trình GP gồm các giai đoạn: dung môi thâm nhập vào trong viên, hòa tan và khuếch tán thuốc ra bên ngoài qua 1 đỉnh ở chính giữa mặt viên Đỉnh này hoạt động như 1 hệ thống thấm lọc và GP thuốc theo mô hình bậc
- Tóm tắt nguồn gốc, cách chiết xuất, tính chất, ứng dụng trong đời sống cũng như trong y học của zein từ một số nghiên cứu trên thế giới về zein
- Tóm lược về dung môi bao, chất hóa dẻo cho zein
- Trình bày một số điều kiện bao và tính chất màng bao khi sử dụng zein làm nguyên liệu bao
- Bào chế và so sánh hệ màng phim zein đơn và đa lớp, chứa 35% (kl/kl) thymol và tinh bột mì
- Tốc độ GP thymol giảm khi tăng độ dày màng bao hoặc giảm lượng tinh bột trong cả 2 hệ đơn hay đa lớp Kết quả: hệ đơn lớp và tỷ lệ tinh bột cao nhất thì GP nhanh nhất, hệ đa lớp và không có tinh bột thì GP chậm nhất
- Zein dạng pseudolatex với tỷ lệ zein 6% (kl/tt) được dùng bao phim cho viên nén và pellet chứa PAR Sau 12h, chỉ có 35% PAR giải phóng trong môi trường nước khi bao màng có tỷ lệ zein là 5% (kl/kl) so với nhân
- Viên nén và pellet được hòa tan trong các môi trường: dung dịch giả dạ dày, dung dịch HCl 0,1N, đệm
[19] phosphat pH 6,0, 6,8 và 7,4 Kết quả cho thấy: có sự liên quan giữa pH và tính thấm của màng zein Ngoài ra, môi trường giả dạ dày có chứa pepsin làm thuốc GP nhanh nhất do pepsin phân hủy zein Vì vậy, cần bao thêm lớp Eudragit L30 D-55 bao tan tại ruột, bảo vệ zein
- Phép phân tích nhiệt lượng và nhiễu xạ tia X cho thấy paraben là CHD thích hợp cho màng zein
Các nghiên cứu trên cho thấy zein đã được nghiên cứu khá đầy đủ và được ứng dụng trong nhiều phương pháp bào chế khác nhau: bao phim và bao khô Như vậy, zein là một polyme tự nhiên tiềm năng trong công nghiệp dược phẩm.
Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin có ứng dụng zein
Một số nghiên cứu đã được thực hiện tại nước ta về viên nén chứa PSE giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein Bảng 1.5 tóm tắt lại nội dung các nghiên cứu này
Bảng 1.5 Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng dụng zein
Tóm tắt kết quả Tài liệu
- Bào chế viên nén: dập thẳng
- Lựa chọn được phương pháp chiết xuất zein từ ngô bằng dung môi ethanol, zein đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ
- Xác định được viên bao màng zein với tỷ lệ zein 9,6% so với nhân và tỷ lệ PG 20% so với zein có đặc tính hòa tan tương tự viên đối chiếu (Clarinase) ở môi trường pH 6,8
- Bào chế viên nén: xát hạt ướt
- Mô hình giải phóng viên đối chiếu (Clarinase): 2h đầu, phần vỏ chứa 5 mg LOR và 60 mg PSE GP nhanh và hoàn toàn trong dạ dày; 10h sau, phần lõi chứa 60 mg PSE GPKD
GP trong môi trường pH 6,8
- Bào chế được viên PSE GPKD bằng cách bao màng zein với tỷ lệ zein so với nhân 10% và tỷ lệ PG so với zein 20%
- Bào chế viên phối hợp 2 dược chất có mô hình giải phóng tương tự viên Clarinase
Hai đề tài trên chưa sàng lọc thông số bao phim thích hợp cho quá trình bao trên máy bao Vanguard, loại CHD tương hợp với zein Việc đưa ra công thức dịch bao cho viên PSE giải phóng kéo dài mang tính chất dự đoán, chưa được nghiên cứu sâu và có hệ thống Vì vậy, đề tài này nghiên cứu các vấn đề còn thiếu ở trên.
Lý do phát triển đề tài
Thiết bị nghiên cứu
- Máy dập viên tâm sai Korsch model VFD007S21A với bộ chày cối mm
- Máy đo độ cứng Pharmatest
- Máy thử hòa tan Vankel 7010
- Cân phân tích Sartorius BP 121S
- Cân kỹ thuật Sartorius TE3102S
- Cân xác định độ ẩm nhanh Precisa
- Máy khuấy từ IKA RH basic 1
- Máy phân tích nhiệt Mettler Toledo
- Máy đo độ bở Pharmatest typ PTF20E
- Nồi cách thủy BUCHI 461 water bath.
Nội dung nghiên cứu
- Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid
- Khảo sát ảnh hưởng của các thông số bao phim
- Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao phim
- Đánh giá chất lượng viên bao tối ưu chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài.
Phương pháp thực nghiệm
Phương pháp bào chế
Công thức viên nhân chứa PSE.HCl (ký hiệu viên F1):
Tinh bột mì PVP K30 Ethanol 70%
Bào chế viên F1 với quy mô 2000 viên, theo phương pháp xát hạt ướt:
- Cân nguyên liệu Nghiền bột đơn các nguyên liệu, trộn bột kép (PSE.HCl, lactose và tinh bột mì) theo nguyên tắc đồng lượng
- Nhào ẩm với dung dịch tá dược dính (PVP K30 hòa tan trong ethanol 70%) Xát hạt qua rây 1 mm
- Sấy hạt ở nhiệt độ 50 - 55 o C đến khi độ ẩm đạt 3 - 4%
- Sửa hạt qua rây 1 mm
- Nghiền tỏ dược trơn (magnesi stearat, aerosil), rõy qua rõy 180 àm, trộn với hạt
- Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối có đường kính 9 mm, khối lượng viên trung bình 300 mg, độ cứng 8 – 12 Kp
2.3.1.2 Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài
Viên F1 được bao màng kiểm soát giải phóng với thành phần chính (polyme) là zein, trong thiết bị nồi bao đục lỗ
Thành phần dịch bao gồm:
Thay đổi Thay đổi 10% zein (kl/kl) 20% zein (kl/kl) vừa đủ để dịch bao chứa 6% zein (kl/tt)
Quy trình pha dịch bao:
- Hòa tan hoàn toàn zein vào khoảng 70% lượng hỗn hợp dung môi (isopropanol : nước) (1)
- Nghiền bột đơn titan dioxyd và talc, rõy qua rõy 180 àm, trộn bột kộp (2)
- Thêm đồng lượng dung dịch (1) vào (2), đánh thành bột nhão Sau đó, dùng lượng hỗn hợp dung môi (isopropanol : nước) còn lại kéo bột nhão này vào dung dịch (1)
- Khuấy liờn tục 12h bằng mỏy khuấy từ Lọc qua rõy 180 àm
- Bổ sung hỗn hợp dung môi isopropanol : nước vừa đủ
Cân một lượng viên nhân khoảng 300g Đem bao bằng máy bao Vanguard (hệ nồi bao đục lỗ) với các thông số phù hợp Tiến hành bao đến khi khối lượng viên bao đạt yêu cầu, thu được viên F2 Viên F2 được để ổn định tối thiểu 72h ở điều kiện phòng trước khi đem đi đánh giá các chỉ tiêu.
Phương pháp đánh giá
2.3.2.1 Đánh giá viên nhân 60 mg pseudoephedrin hydroclorid
Độ cứng: đo 10 viên bằng máy đo lực gây vỡ viên, lấy kết quả trung bình
Yêu cầu: độ cứng > 5Kp, viên nhân mới phù hợp bao phim
Độ mài mòn: cân chính xác một lượng viên đã loại bỏ bột (khối lượng m 1 ), khoảng 6,5 g, cho vào máy quay 100 vòng, làm sạch bụi và cân khối lượng còn lại (m 2 ) Độ mài mòn được tính theo công thức:
Yêu cầu: độ mài mòn < 1%, viên nhân mới phù hợp bao phim
Độ đồng đều khối lượng: lấy 20 viên, cân khối lượng từng viên, cân khối lượng cả 20 viên, tính khối lượng trung bình Tính % chênh lệch khối lượng của từng viên so với khối lượng trung bình
Viên đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng nếu không có quá 2 đơn vị nằm ngoài giới hạn chênh lệch 5% và không có đơn vị nào chênh lệch trên 10% so với khối lượng trung bình [3]
- Khảo sát phương pháp định lượng:
+ Tiến hành quét phổ trên máy quang phổ Hitachi U-1800, xác định và lựa chọn bước sóng phù hợp là 217 nm
+ Xác định khoảng nồng độ tuyến tính tại bước sóng 217 nm theo các bước: cân chính xác khoảng 100 mg PSE.HCl, hòa tan hoàn toàn vào môi trường đệm phosphat pH 6,8 Cho vào bình định mức 100 ml, lắc đều Từ dung dịch gốc này, tiếp tục pha loãng bằng đệm phosphat pH 6,8 để được các dung dịch chuẩn có nồng độ PSE.HCl xấp xỉ: 10-20-40-60-80-100 àg/ml Đo quang ở bước súng 217 nm
Ghi kết quả và nhận xét
Cân khối lượng 20 viên, nghiền mịn trong cối sứ Cân chính xác khối lượng bột bằng khối lượng trung bình viên (300 mg), hòa vào môi trường đệm phosphat pH 6,8 và cho vào bình định mức 100 ml Thêm đủ môi trường Siêu âm 15 phút, để nguội, lắc đều Lọc qua giấy lọc thô, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng 10 lần Dung dịch thu được đem đo quang ở bước sóng 217 nm, so sánh với dung dịch chuẩn được pha với nồng độ tương tự (khoảng 60 àg/ml)
Công thức tính hàm lượng
Trong đó: là nồng độ dung dịch chuẩn pseudoephedrin hydroclorid, là mật độ quang của dung dịch chuẩn và dung dịch thử,
60 là hàm lượng (mg) pseudoephedrin hydroclorid trên nhãn
Hàm lượng viên nhân phải nằm trong khoảng 90 – 110% so với hàm lượng ghi trên nhãn (60 mg) [24]
2.3.2.2 Đánh giá ảnh hưởng của các thông số bao phim lên quá trình bao
Với mục tiêu lựa chọn các thông số bao phim tối ưu, giảm hao phí nguyên liệu đồng thời thuận tiện trong quá trình bao, tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các thông số bao lên quá trình bao thông qua sự thay đổi của hiệu suất bao phim
Trên cơ sở công thức dịch bao ở mục 2.3.1.2, tiến hành khảo sát các thông số của thiết bị nồi bao Vanguard theo quy trình sau đây:
Tiến hành bao 300,08 g viên nhân (tương đương 1000 viên) trong nồi bao
Vanguard với các thông số được thay đổi trong khoảng xác định: tốc độ quay nồi bao (8 – 10 vòng/phút ), tốc độ phun dịch bao (3 – 5,5 ml/phút), nhiệt độ khí thổi vào (55 – 65 o C) và lưu lượng khí thổi vào (8 – 10 m 3 /h) Tính chênh lệch khối lượng khối viên trước và sau mỗi lần thay đổi thông số bao phim
Hiệu suất bao được tính theo công thức:
M t và M S lần lượt là khối lượng khối viên trước và sau mỗi lần thay đổi thông số bao (g), v là tốc độ phun dịch bao (ml/phút),
15 là thời gian phun dịch cho mỗi lần thay đổi thông số bao (phút),
0,084 là khối lượng chất rắn theo lý thuyết của 1 ml dịch bao (g)
2.3.2.3 Đánh giá chất lượng viên bao pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài
Độ đồng đều khối lượng và định lượng: tiến hành như đối với viên F1 (mục
Thử hòa tan viên F2 trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Sử dụng máy thử hòa tan Vankel 7010 kiểu cánh khuấy, với các thông số:
Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút
Thể tích môi trường: 900 ml đệm phosphat pH 6,8
Lấy mẫu: hút 10 ml dung dịch tại các thời điểm 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h Lọc qua giấy lọc thô, bỏ 5 ml dịch lọc đầu tiên Đo quang tại bước sóng 217 nm, so sánh với dung dịch chuẩn được pha ở nồng độ ~ 60 àg/ml
Thử hòa tan viên Clarinase
Các môi trường dùng để thử hòa tan viên Clarinase gồm: dung dịch HCl 0,1N (pH 1,2) và dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Thiết bị, điều kiện thử hòa tan và quá trình lấy mẫu đánh giá tương tự như thử hòa tan viên F2 (mục 2.3.2.3)
Trong 2h đầu tiên, thử hòa tan viên Clarinase trong 900 ml dung dịch HCl 0,1N, không hút mẫu Sau đó, chuyển viên Clarinase trên vào 900 ml đệm phosphat pH 6,8, tiếp tục thử hòa tan ở 8h tiếp theo, có hút mẫu đánh giá
Kết quả thử hòa tan của viên đối chiếu Clarinase được coi là cơ sở để xây dựng tiêu chuẩn hòa tan cho viên F2
2.3.2.4 Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng bao
Một trong những yêu cầu cơ bản của chất hóa dẻo là tính tương hợp với polyme Tính tương hợp này thường được đánh giá thông qua mức độ giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) của màng bao Thí nghiệm sau nhằm xác định Tg của màng bao có chứa đồng lượng các loại chất hóa dẻo khác nhau
Quy trình bào chế mẫu thử:
- Chuẩn bị 2 lọ thủy tinh sạch dung tích 100 ml
- Thêm vào mỗi lọ 50 ml hỗn hợp dung môi isopropanol : nước (8:2) và 3 g zein tạo dung dịch zein 6% (kl/tt) Sau đó, thêm vào mỗi lọ các chất hóa dẻo khác nhau (DBP và PEG 400) với lượng tương ứng 12% (kl/kl) so với zein
- Khuấy đều dung dịch trong mỗi lọ liên tục 12h bằng máy khuấy từ
- Bốc hơi trên nồi cách thủy ở 70 o C, mở nắp lọ để bốc hơi hoàn toàn dung môi cho đến khi thu được cắn khô Bảo quản cắn khô trong lọ kín, ở điều kiện thường ít nhất 72h trước khi đem đi phân tích nhiệt vi sai
Tiến hành phân tích nhiệt vi sai:
- Tiến hành phân tích mẫu chuẩn (zein nguyên liệu) và 2 mẫu thử ở trên
- Cân một lượng mẫu tương ứng khoảng 7 mg zein, ép mẫu trong chén đựng mẫu bằng nhụm dung tớch 40 àl Mẫu trắng là chộn đựng mẫu rỗng
- Sử dụng máy phân tích nhiệt Mettler Toledo trong điều kiện có khí nitrogen với lưu lượng dòng 50 ml/phút, quá trình phân tích nhiệt qua 2 giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: tăng nhiệt độ từ 30 o C đến 180 o C với tốc độ 10 o C/phút, sau đó hạ nhiệt độ xuống 30 o C với tốc độ 10 o C/phút
+ Giai đoạn 2: tăng nhiệt độ lên 200 o C với tốc độ 5 o C/phút
- Phân tích phổ bằng phần mềm được cài đặt sẵn, ghi lại Tg
2.3.2.5 Phương pháp xử lý số liệu a Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa
Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo mô hình hợp tử tại tâm với một biến định tính (loại chất hóa dẻo: DBP và PEG 400), 2 biến định lượng (tỷ lệ zein so với nhân, tỷ lệ chất hóa dẻo so với zein)
Sử dụng phần mềm Inform demo v3.1 để xử lý số liệu nhờ mạng thần kinh nhân tạo, tối ưu hóa công thức dịch bao phim b Phương pháp xử lý các số liệu khác
Đa số thí nghiệm được tiến hành ít nhất 3 lần Số liệu được xử lý, đưa ra giá trị trung bình, độ lệch chuẩn nhờ phần mềm Microsoft Excel 2010
Hệ số tương đương f 2 thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất được tính theo công thức: f 2 = 50 lg { ∑ ( ) 100}
Trong đó: và là % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu và mẫu thử, n là số điểm lấy mẫu
Hai đồ thị được coi là tương tự nhau khi f 2 trong khoảng 50 – 100
- Khi f 2 = 100: hai đồ thị hòa tan hoàn toàn giống nhau
- Khi f 2 = 50: sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10% [12].
THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid
3.1.1 Khảo sát phương pháp định lượng pseudoephedrin hydroclorid
Kết quả quột phổ hấp thụ dung dịch chuẩn nồng độ 100 àg/ml cho thấy: không có bước sóng cực đại nào mà tại đó mật độ quang nằm trong khoảng (0,2 – 0,8) Sau khi sàng lọc kết quả, bước sóng với độ hấp thụ phù hợp được lựa chọn là
Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính phép đo quang PSE.HCl tại bước sóng
217 nm trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 được thể hiện trong hình 3.1
Hình 3.1 Đồ thị khảo sát khoảng tuyến tính của phép đo quang PSE.HCl
Hệ số tương quan R 2 = 0,9945 cho thấy độ hấp thụ của dung dịch PSE.HCl trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 217 nm tỷ lệ tuyến tính với nồng độ dung dịch trong khoảng 10 - 100 àg/ml
3.1.2 Kết quả đánh giá viên nhân pseudoephedrin hydroclorid
Bào chế viên nhân F1 với quy mô 2000 viên Tiến hành đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng và thu được kết quả trong bảng 3.1 và 3.2 y = 0.0068x + 0.0756 R² = 0.9945
Nồng độ dung dịch chuẩn ( àg/ml )
Bảng 3.1 Độ cứng, độ mài mòn và hàm lượng trung bình viên F1
Chỉ tiêu Kết quả Độ cứng trung bình (Kp) (TB ± ĐLC, n = 10) 12,77 ± 2,57 Độ mài mòn (%) (TB ± ĐLC, n = 3) 0,14 ± 0,03
Hàm lượng trung bình (%) (TB ± ĐLC, n = 5) 102,59 ± 2,27
Bảng 3.2 Độ đồng đều khối lượng viên F1
STT Khối lượng (mg) % chênh lệch khối lượng STT Khối lượng (mg) % chênh lệch khối lượng
Hàm lượng trung bình viên F1 là 102,59 ± 2,27% (so với yêu cầu 60 mg), viên có hàm lượng nằm trong giới hạn cho phép (90 – 110%) Viên F1 có độ cứng tốt (>
9 Kp), độ mài mòn thấp (< 1%), phù hợp cho việc bào chế viên bao GPKD Các viên đều có % chênh lệch khối lượng so với khối lượng trung bình (309,8 mg) nằm trong giới hạn cho phép (5%), đạt chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng
Như vậy, viên F1 đạt đầy đủ các chỉ tiêu yêu cầu chất lượng và hoàn toàn thích hợp cho việc nghiên cứu bào chế viên bao F2.
Khảo sát ảnh hưởng của các thông số bao phim
Để khảo ảnh hưởng của từng thông số bao phim đối với hiệu suất bao, cần lựa chọn trước một tập hợp các thông số gốc làm cơ sở ban đầu Tiến hành bao màng với công thức dịch bao sau:
Zein DBP Talc Titan dioxyd Isopropanol : nước (8:2)
Các thông số của thiết bị được thay đổi trên cơ sở thông số gốc như sau:
Nhiệt độ khí thổi vào: 55 o C
Nhiệt độ khí hút ra: 50 o C
Tốc độ quay nồi bao: 9 vòng/phút
Lưu lượng khí thổi vào: 10 m 3 /h
Lưu lượng khí hút ra: 12 m 3 /h Áp suất phun dịch: 1,8 atm
Tốc độ phun dịch bao: 5 ml/phút
3.2.1 Ảnh hưởng của tốc độ phun dịch bao
Tiến hành phun dịch bao với các tốc độ khác nhau: 3, 3,5, 4, 5 và 5,5 ml/phút, đồng thời giữ nguyên các thông số khác
Hiệu suất bao được tính toán và thể hiện trong bảng 3.3 và hình 3.2
Bảng 3.3 Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch
Tốc độ phun dịch (ml/phút) 3 3,5 4 5 5,5
Hình 3.2 Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao
Hệ số tương quan R 2 = 0,9696 cho thấy: hiệu suất bao phim tỷ lệ tuyến tính với tốc độ phun dịch bao trong khoảng tốc độ 3 - 5,5 ml/phút Khi tăng tốc độ phun dịch bao, hiệu suất bao cũng tăng Nguyên nhân có thể do khi tăng tốc độ phun dịch bao, mật độ giọt phun tăng làm giảm xác suất giọt phun bị phát tán, bám vào nồi bao bởi luồng gió thổi trong nồi bao Đồng thời, với cùng áp suất phun, khi tăng tốc độ phun thì tốc độ chuyển động của các giọt phun cũng tăng, giảm thiểu khả năng giọt phun bị hóa rắn nhanh dưới tác dụng của nhiệt độ sấy trên quãng đường đi, vì vậy hiệu suất phun tăng
Quá trình khảo sát ở trên sử dụng công thức dịch bao có chứa DBP với tỷ lệ 10% so với zein Quá trình bao diễn ra thuận lợi Tuy nhiên, ngoài DBP, PEG 400 cũng được lựa chọn làm chất hóa dẻo để nghiên cứu Vì vậy, tiếp tục bao viên F1 với các tốc độ phun dịch khác nhau, sử dụng công thức có chất hóa dẻo là PEG 400 Trên thực tế, với tốc độ phun dịch bao ≥ 3,5 ml/phút, khi bao những công thức có tỷ lệ PEG 400 cao (≥ 12%), hiện tượng dính viên dễ xảy ra Vì vậy, tốc độ phun dịch được lựa chọn cho thực nghiệm là 3 ml/phút y = 17.504x - 23.679 R² = 0.9696
Tốc độ phun dịch (ml/phút)
3.2.2 Ảnh hưởng của tốc độ quay nồi bao
Với tốc độ quay 11 vòng/phút, viên bị bắn ra ngoài Tiến hành bao phim với các tốc độ quay nồi bao: 8, 9 và 10 vòng/phút Hiệu suất bao trong các lần bao được thể hiện trong bảng 3.4
Bảng 3.4 Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao
Tốc độ quay nồi bao (vòng/phút) 8 9 10
Theo bảng 3.4, với tốc độ quay nồi bao 9 vòng/phút, hiệu suất bao phim lớn nhất Với tốc độ quay 8 vòng/phút, viên không được đảo trộn liên tục, tồn tại khoảng thời gian khối viên trượt trên bề mặt nồi bao, vì vậy, làm giảm lượng giọt phun tiếp xúc với khối viên trong mỗi chu kỳ đảo trộn Với tốc độ quay 10 vòng/phút, có thể viên được đảo trộn quá mạnh, lực bám dính của giọt phun không thắng được lực ma sát giữa các bề mặt viên, giọt bị khô và tạo bụi nên hiệu suất bao nhỏ
Như vậy, lựa chọn tốc độ quay nồi bao là 9 vòng/phút
3.2.3 Ảnh hưởng của nhiệt độ khí thổi vào
Giữ nguyên khoảng chênh lệch nhiệt độ thổi vào và hút ra là 5 o C, tiến hành bao phim với các điều kiện nhiệt độ khí thổi vào là 55 o C và 65 o C Kết quả hiệu suất bao của 2 điều kiện trên được thể hiện trong bảng 3.5
Bảng 3.5 Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào
Nhiệt độ khí thổi vào ( o C) 55 65
Theo bảng 3.5, không có sự khác biệt rõ nét về hiệu suất bao trong 2 trường hợp này Có thể do trong khoảng nhiệt độ 55 – 65 o C, nhiệt độ khí thổi vào ảnh hưởng lên hiệu suất bao không đáng kể Do điều kiện thực tế, nhiệt độ môi trường từ 15 – 25 o C, để tránh hiện tượng dính viên, ta lựa chọn nhiệt độ khí thổi vào và hút ra lần lượt là 65 o C và 60 o C
3.2.4 Ảnh hưởng của lưu lượng khí thổi vào
Giữ nguyên khoảng chênh lệch lưu lượng khí thổi vào và hút ra là 2 m 3 /h, tiến hành bao phim với các điều kiện lưu lượng khí thổi vào là 8, 9 và 10 m 3 /h Kết quả hiệu suất bao được trình bày trong bảng 3.6
Bảng 3.6 Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào
Lưu lượng khí thổi vào (m 3 /h) 8 9 10
Theo bảng 3.6, có thể thấy: khi tăng lưu lượng khí thì hiệu suất bao giảm Nguyên nhân có thể do khi tăng lưu lượng khí thổi, làm tăng khả năng giọt phun bị cuốn theo luồng khí thổi trước khi tiếp xúc với bề mặt viên, do đó làm giảm hiệu suất bao Tuy nhiên, khi giảm lưu lượng khí, nguy cơ dính viên cũng tăng.Vì vậy, lưu lượng khí thổi vào và hút ra được lựa chọn lần lượt là 10 m 3 /h và 12 m 3 /h
Như vậy, sau quá trình khảo sát, các thông số bao phim được lựa chọn như sau:
Nhiệt độ khí thổi vào: 65 o C
Tốc độ quay nồi bao: 9 vòng/phút
Lưu lượng khí thổi vào: 10 m 3 /h Áp suất phun: 1,8 atm
Nhiệt độ khí hút ra: 60 o C
Tốc độ phun dịch bao: 3 ml/phút Lưu lượng khí hút ra: 12 m 3 /h
Các thông số này sẽ được sử dụng trong những phần nghiên cứu tiếp theo về xây dựng công thức bao cho viên PSE giải phóng kéo dài.
Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao
3.3.1 Thử hòa tan cho viên đối chiếu
Viên đối chiếu Clarinase số lô OFE20245OAF, hạn dùng 9/11/2014 được chọn làm viên đối chiếu cho viên F2 và được thử độ hòa tan theo phương pháp ghi trong mục 2.3.2.3 Kết quả thử hòa tan viên Clarinase được thể hiện ở hình 3.3
Hình 3.3 Đồ thị giải phóng PSE.HCl của phần lõi viên Clarinase ở pH 6,8
(TB ± ĐLC, n = 4) Dựa trên kết quả thử hòa tan của phần lõi viên Clarinase chứa 60 mg PSE.HCl giải phóng kéo dài, dự kiến % dược chất giải phóng của viên F2 theo bảng 3.7
Bảng 3.7 Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên F2
Thời gian % PSE.HCl giải phóng
3.3.2 Khảo sát khoảng tỷ lệ zein và chất hóa dẻo trong công thức bao Để tìm khoảng tỷ lệ zein và chất hóa dẻo phù hợp cho bước thiết kế thí nghiệm tiếp theo, tiến hành xây dựng các công thức bao theo bảng 3.8, bào chế và đánh giá dựa trên một số tiêu chí xác định
Bảng 3.8 Các công thức dịch bao sử dụng để khảo sát tỷ lệ zein và chất hóa dẻo
Talc (%) (so với zein) 10 10 10 10 10 10 10 10 Titan dioxyd (%) (so với zein) 20 20 20 20 20 20 20 20 Isopropanol : nước (8:2) vừa đủ để dịch bao chứa 6% zein (kl/tt)
3.3.2.1 Khảo sát khoảng tỷ lệ zein
Khảo sát khoảng tỷ lệ % (kl/kl) của zein so với nhân dựa trên tiêu chí về tốc độ giải phóng dược chất của viên bao
Tiến hành bao phim với công thức bao có tỷ lệ DBP là 4% so với zein Lấy viên ra khỏi nồi bao tại các thời điểm khác nhau, thu được viên F2a, F2b, F2c tương ứng có tỷ lệ zein là 4, 8 và 10% Kết quả thử hòa tan viên F2a, F2b, F2c được thể hiện trong hình 3.4
Hình 3.4 Đồ thị hòa tan viên F2a, F2b và F2c (TB ± ĐLC, n = 3)
Viên F2a - 4% zein Viên F2b - 8% zeinViên F2c- 10% zein Viên Clarinase
Từ đồ thị trên, có thể thấy:
- Viên F2a (tỷ lệ zein 4%) rõ ràng có tốc độ hòa tan nhanh hơn so với viên Clarinase, trong khi sự khác biệt này giữa viên F2b (tỷ lệ zein 8%) và viên đối chiếu là không rõ ràng Do đó, lựa chọn giới hạn dưới của tỷ lệ zein so với nhân là 4%
- Viên F2c (tỷ lệ zein 10%), trong 4h đầu tiên, rõ ràng tốc độ hòa tan chậm hơn so với Clarinse Vì vậy, sơ bộ lựa chọn giới hạn trên của tỷ lệ zein so với nhân là 10% Như vậy, khoảng tỷ lệ % (kl/kl) zein so với nhân được lựa chọn là 4 – 10 %
3.3.2.2 Khảo sát khoảng tỷ lệ chất hóa dẻo
Khảo sát giới hạn trên của tỷ lệ % (kl/kl) chất hóa dẻo so với zein dựa trên các tiêu chí về hình thức viên và mức độ thuận tiện khi bao
Tiến hành bao viên với các công thức dịch bao F2e, F2f, F2g, F2h tương ứng có tỷ lệ chất hóa dẻo (PEG 400) là 10, 12, 15 và 20% Ghi lại nhận xét về mức độ thỏa mãn các tiêu chí trên của mẻ bao Kết quả khảo sát được trình bày tại bảng 3.9
Bảng 3.9 Bảng kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo
F2h 20 Bề mặt dẻo dính ngay cả sau khi làm khô, quá trình sấy kéo dài
Rất khó bao viên ngay cả khi tốc độ phun dịch là 3 ml/phút
Dính viên ở tốc độ phun 5 ml/phút Bề mặt xù xì, có những vết giọt phun tròn trên bề mặt khi phun với tốc độ 3 ml/phút Quá trình bao rất dễ dính Phải giảm tốc độ phun < 3 ml/phút đồng thời tăng nhiệt độ bao
F2f 12 Bề mặt khá xù xì, tốc độ bơm không quá 3,5 ml/phút
F2e 10 Bề mặt nhẵn, hình thức đẹp, quá trình bao thuận tiện
Theo bảng 3.9, có thể thấy: giới hạn trên của tỷ lệ PEG 400 là 12% (kl/kl) so với zein Tiếp tục khảo sát công thức F2d sử dụng DBP làm chất hóa dẻo với tỷ lệ 12% Kết quả: bề mặt viên nhẵn, quá trình bao thuận tiện Như vậy, giới hạn trên thích hợp của tỷ lệ CHD là 12% (kl/kl) so với zein Để đảm bảo độ bền và độ dẻo dai cho màng bao, sơ bộ lựa chọn giới hạn dưới của tỷ lệ CHD là 4% (kl/kl) so với zein
Như vậy, khoảng tỷ lệ % (kl/kl) CHD so với zein được lựa chọn là 4 – 12%
3.3.3 Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa
Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo mô hình hợp tử tại tâm Kết quả thu được được trình bày ở bảng 3.10 gồm 20 công thức, trong đó có 4 công thức tại tâm
Bảng 3.10 Thiết kế thí nghiệm
STT % zein so với nhân Loại CHD % CHD so với zein
3.3.3.2 Kết quả thử hòa tan các công thức thiết kế
Tiến hành bào chế các công thức được thiết kế ở bảng 3.10 Tiến hành thử hòa tan theo phương pháp thử hòa tan được trình bày trong mục 2.3.2.3 Kết quả thử hòa tan 20 công thức trên được trình bày tại bảng 3.11
Bảng 3.11 Kết quả thử hòa tan cho các công thức thiết kế (TB ± ĐLC, n = 3)
3.3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên sự giải phóng dược chất
Xử lý số liệu bằng phần mềm Inform demo v3.1, cố định biến loại chất hóa dẻo, thu được một số mặt đáp thể hiện ảnh hưởng của các biến còn lại đến sự giải phóng dược chất Các mặt đáp này được thể hiện trong hình 3.5 và 3.6 (tương ứng cố định loại chất hóa dẻo là PEG 400 và DBP) a Ảnh hưởng của zein
Zein là polyme của màng bao Ảnh hưởng của zein đối với sự giải phóng dược chất được thể hiện rất rõ ở 2 mặt đáp – hình 3.5 và 3.6
Hình 3.5 Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ PEG 400 với sự giải phóng dược chất tại thời điểm 1h
Từ hình 3.5 và hình 3.6, có thể thấy: nhìn chung, khi tỷ lệ zein tăng từ 4 -12% thì
% PSE giải phóng có xu hướng giảm Điều này có thể giải thích rằng: khi tỷ lệ zein tăng, tương ứng là độ dày màng bao tăng, dẫn đến sự tăng khả năng cản trở dung môi thấm qua màng, xâm nhập vào nhân để hòa tan dược chất Vì vậy, làm
Hình 3.6 Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ DBP với sự giải phóng dược chất tại thời điểm 3h
Trong hình 3.5, khi tỷ lệ zein tăng từ 4 – 7,2 %, đồng thời tỷ lệ PEG 400 trong khoảng 8,8 – 12%, % PSE giải phóng tại thời điểm 1h gần như không thay đổi Nguyên nhân có thể do tồn tại một ngưỡng giới hạn mà PEG 400 liên kết chặt nhất với zein trong cấu trúc màng bao Khi bề dày màng bao mỏng (tương ứng tỷ lệ zein ≤ 7,2%), đồng thời tỷ lệ PEG 400 cao (≥ 8,8%) vượt ngưỡng giới hạn, khả năng cản trở giải phóng PSE của màng đạt một giá trị cực đại và không còn phụ thuộc vào bề dày màng bao Vì vậy, % PSE giải phóng gần như hằng định
Đánh giá chất lƣợng viên bao tối ƣu chứa pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài
8,24% so với nhân (kl/kl) 4% zein (kl/kl)
10% zein (kl/kl) 20% zein (kl/kl) vừa đủ để pha dịch bao chứa 6% zein (kl/tt) Quá trình giải phóng dược chất theo thời gian được dự đoán bằng phần mềm Inform như sau:
Thời gian % PSE giải phóng
Viên F3 được bào chế và đánh giá theo các phương pháp trình bày ở mục 2.3.2.3.
3.4 Đánh giá chất lƣợng viên bao tối ƣu chứa pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài
3.4.1 Đánh giá chỉ tiêu thử hòa tan
Kết quả thử hòa tan công thức dự kiến F3 được trình bày tại bảng 3.12 và hình 3.9
Bảng 3.12 Bảng kết quả thử hòa tan viên F3 (TB ± ĐLC, n = 3)
Thời gian % PSE giải phóng
Hình 3.9 Đồ thị thử hòa tan viên dự kiến F3 (± ĐLC, n = 3)
Tính giá trị f2 của viên F3 so với viên Clarinase Kết quả f 2 = 59,30 nằm trong khoảng (50 - 100) Như vậy, có thể khẳng định mô hình giải phóng của viên F3 giống với mô hình giải phóng viên đối chiếu Clarinase
Tính giá trị f 2 của viên F3 so với mô hình giải phóng dự đoán từ phần mềm Inform Kết quả f 2 = 72,64 Như vậy, có thể khẳng định mô hình giải phóng của viên F3 giống với mô hình giải phóng dự đoán
3.4.2 Đánh giá một số chỉ tiêu khác của viên bao tối ưu
Tính chất viên F3: viên bao nhẵn, không nứt cạnh, không dính tay, khô, màu vàng đồng nhất Nhân trong của viên bao có màu trắng
Viên tối ưu F3 được bào chế và đánh giá một số chỉ tiêu với kết quả thu được trong bảng 3.13 và 3.14
Bảng 3.13 Độ cứng và hàm lượng trung bình viên F3
Chỉ tiêu Kết quả Độ cứng trung bình (Kp) (TB ± ĐLC, n = 10) 12,3 ± 2,05
Hàm lượng trung bình (%) (TB ± ĐLC, n = 3) 102,37 ± 2,33
Bảng 3.14 Độ đồng đều khối lượng viên F3
Hàm lượng trung bình viên F3 là 102,37±2,33 (so với yêu cầu 60 mg), nằm trong giới hạn cho phép (90 – 110%) Viên F3 có độ cứng gần sát viên F1, chứng tỏ màng bao không làm giảm độ cứng của viên Các viên đều có % chênh lệch khối lượng so với khối lượng trung bình (332,6 mg) nằm trong giới hạn cho phép (5%), đạt chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng
Kết luận: Vậy viên F3 đạt các chỉ tiêu chất lượng, có mô hình giải phóng đúng theo dự đoán và giống với mô hình giải phóng viên đối chiếu Clarinase.
Bàn luận
3.5.1 Bàn luận ảnh hưởng của các thông số bao lên hiệu suất bao
Trên thực tế, quá trình bao màng zein rất dễ xảy ra hiện tượng dính viên Đặc biệt khi sử dụng chất hóa dẻo là PEG 400 ở tỷ lệ cao (≥ 12%), Tg của màng giảm mạnh (41,66 o C) nên màng bao càng dễ dính hơn Để tránh hiện tượng này, dung môi được sử dụng phải bay hơi nhanh, hạn chế sử dụng nước Tuy nhiên, hậu quả là dịch bao được phun ra nhạy cảm với nhiệt, nhanh khô, dễ biến thành bụi rắn, làm giảm hiệu suất bao Kết quả nghiên cứu cho thấy: các thông số về tốc độ phun dịch, tốc độ quay nồi bao và nhiệt độ là những thông số có ảnh hưởng rõ nét đối với hiệu suất bao Hiệu suất bao tăng khi tốc độ phun dịch tăng, nhiệt độ giảm và tốc độ quay nồi đạt giá trị tối ưu Việc sàng lọc tất cả các thông số bao đã giúp quá trình bao thuận tiện hơn và đem lại hiệu suất cao, giảm thiểu chi phí sản xuất
3.5.2 Bàn luận ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên tốc độ giải phóng dược chất
Nghiên cứu cho thấy có mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ chất hóa dẻo với tốc độ giải phóng giải phóng dược chất Nhìn chung, tốc độ giải phóng dược chất giảm khi tăng đồng thời hoặc riêng lẻ tỷ lệ zein so với nhân và tỷ lệ CHD so với zein
Trong cấu trúc màng, PEG 400 có khả năng liên kết chặt với zein hơn DBP Nhưng ảnh hưởng của liên kết giữa zein và PEG 400 lên quá trình giải phóng dược chất khó lý giải và cần được nghiên cứu thêm Do có tính sơ nước, DBP làm giảm tính thấm dung môi của màng hiệu quả hơn, bởi vậy, làm giảm tốc độ giải phóng PSE tốt hơn PEG 400 Tuy nhiên, không thể nhận ra được ảnh hưởng đồng thời của tỷ lệ zein và DBP đối với tốc độ giải phóng dược chất
3.5.1 Bàn luận về phương pháp bào chế Đã có rất nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước về các dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài sử dụng nhiều loại polyme tổng hợp Nghiên cứu ở đây cho thấy bao màng zein có nhiều ưu điểm vượt trội Trong các nghiên cứu trước đây, để đạt được mô hình giải phóng PSE mong muốn, cần phải phối hợp hai hay nhiều polyme khác nhau trong một hay nhiều lớp trong khi ở đây chỉ cần sử dụng zein trong một lớp màng Khi sử dụng EC - một polyme thông dụng để kiểm soát giải phóng - đồ thị giải phóng xuất hiện thời gian tiềm tàng (lag time), trong khi sử dụng zein, không tồn tại lag time này [16], [26], [27]
Zein được dùng để bao khô hoặc bao phim Ứng dụng trong phương pháp bao khô, tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào kích thước tiểu phân của zein cũng như tương tác giữa zein với các thành phần trong màng bao [15] Với zein dạng pseudolatex, quá trình bào chế trải qua nhiều bước, phức tạp [19] Trong khi đó, ở đây phương pháp bao màng xuất phát từ dung dịch zein khá đơn giản Đặc biệt, khi phối hợp zein với chất hóa dẻo thích hợp mà không cần phối hợp thêm loại polyme khác, kết quả thu được viên bao chứa PSE giải phóng kéo dài vẫn tuân theo mô hình giải phóng mong muốn Như vậy, phương pháp bào chế được nghiên cứu ở đây ưu việt hơn so với một số phương pháp bào chế đã được nghiên cứu trước đó.
Qua thời gian tiến hành nghiên cứu, đề tài đã đạt được một số kết quả như sau:
1 Khảo sát được ảnh hưởng của một số thông số bao phim lên hiệu suất bao, với thiết bị là máy bao Vanguard (hệ nồi bao đục lỗ), quy mô bao khoảng 300g viên Lựa chọn được các thông số tối ưu cho quá trình bao:
Nhiệt độ khí thổi vào: 65 o C
Nhiệt độ khí hút ra: 60 o C
Tốc độ quay nồi bao: 9 vòng/phút
Tốc độ phun dịch bao: 3 ml/phút
Lưu lượng khí thổi vào: 10 m 3 /h Lưu lượng khí hút ra: 12 m 3 /h Áp suất phun: 1,8 atm
2 Đánh giá được ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo (DBP và PEG 400) lên tốc độ giải phóng PSE và sơ bộ đánh giá được tương tác giữa zein và chất hóa dẻo trong màng bao
3 Bào chế thành công viên chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h với mô hình giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu Clarinase (f 2 = 59,30) Công thức dịch bao tối ưu thu được như sau:
8,24% nhân (kl/kl) 4% zein (kl/kl) 10% zein (kl/kl) 20% zein (kl/kl) vừa đủ để pha dịch bao chứa 6% zein (kl/tt)
Từ kết quả thu được, chúng tôi có một số đề xuất như sau:
1 Nghiên cứu cơ chế tương tác của zein và chất hóa dẻo trong màng bao
2 Tiếp tục phát triển phương pháp bào chế viên giải phóng có kiểm soát phối hợp hai thành phần pseudoephedrin và loratadin dựa trên viên chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h đã nghiên cứu ở trên
1 Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản
2 Bộ môn Dược Lâm sàng (2009), Bài giảng bệnh học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr.42-43
3 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, PL 220-230
4 Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr.748-750
5 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, 2, tr.192-193
6 Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất bản Y học, 3, tr.138-
7 Bộ Y tế (2008), Thuốc biệt dược và cách sử dụng, Nhà xuất bản Y học, tr.606
8 Đào Thị Ngọc Hân (2011), Nghiên cứu điều chế và ứng dụng zein là tá dược bào chế thuốc giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội
9 Đỗ Quang Huy (2012), Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát chứa pseudoephedrin và loratadin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học
10 Beck M.I et al (1996), “Physico-chemical characterization of zein as a film coating polymer, a direct comparison with ethyl cellulose”, International Journal of Pharmaceutics, 141, pp.137-150
12 Costa P et al (2001), “An alternative method to the evaluation of similarity factor in dissolution testing”, International Journal of Pharmaceutics, 200, pp.77-83
13 Elzoghby A.O (2012), “Protein-based nanocarriers as promising drug and gene delivery systems”, Journal of Controlled Release,161, pp.38-49
14 Gilbert S.B (2002), Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., New York, pp.503-525.