Ung thư phổi (UTP) là gánh nặng cho y tế toàn cầu. Số bệnh nhân chết vì UTP mỗi năm nhiều hơn tổng số chết vì ung thư đại tràng, vú và tiền liệt tuyến. Ở Mỹ, 14% ung thư mới được chẩn đoán là UTP, ở Việt Nam là 12%, trong đó 90% là NSCLC.
Trang 1VAI TRÒ CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU PD-1/PD-L1
TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ (NSCLC)
Nguyễn Thị Phụng 1
TÓM TẮT
Ung thư phổi (UTP) là gánh nặng cho y tế toàn cầu Số bệnh nhân chết vì UTP mỗi năm nhiều hơn tổng số chết vì ung thư đại tràng, vú và tiền liệt tuyến Ở Mỹ, 14% ung thư mới được chẩn đoán là UTP, ở Việt Nam là 12%, trong đó 90% là NSCLC Đa phần bệnh nhân UTP được chẩn đoán ở giai đoạn muộn do
đó tỉ lệ sống còn sau 5 năm là rất thấp: giai đoạn IIIB 5%, IV là 1% Gần đây, các nghiên cứu con đường tín hiệu tế bào với liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư đã mang đến những lợi ích về sống còn hơn so với hóa trị Sự bùng nổ các nghiên cứu liệu pháp miễn dịch ung thư (IO: Immuno Oncology) trong những năm gần đây đã tạo ra một bước tiến mới trong chẩn đoán và điều trị ung thư nói chung; trong chẩn đoán
và điều trị NSCLC nói riêng Sự phát hiện con đường tín hiệu PD-1/PD-L1 và sau đó là các thuốc kháng PD-1/PD-L1 đã chứng minh hiệu quả lâm sàng vượt trội Hiện nay, kháng PD-1/PDL-1 được chỉ định bước
1, bước 2; đơn trị hoặc kết hợp hóa trị chuẩn trong NSCLC tùy theo sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-L1 trong tế bào khối bướu Xét nghiệm hóa mô miễn dịch PD-L1 được khuyến cáo thường quy trong NSCLC
Từ khóa: UTPKTBN, PD-L1, liệu pháp miễn dịch ung thư.
SUMMARY
THE ROLE OF PD-1/PD-L1 SIGNAL PATHWAY IN NON-SMALL
CELL LUNG CANCER (NSCLC)
Lung cancer is a medical burden for global health The number of patients dying from lung cancer each year is more than the total death from colorectal cancer, breast and prostate cancer In the United States, 14% of new cancers are diagnosed with lung cancer In Vietnam, this figure is 12%, of which # 90%
is non-small cell lung cancer (NSCLC) Most patients with lung cancer are diagnosed at late stage so the survival rate after 5 years is very low: Stage IIIB 5%, IV is 1% Recent studies of cell signaling pathways with targeted therapy in cancer have yielded more survival benefits than chemotherapy The boom in cancer immunology research (IO: Immuno Oncology) in recent years has created a new step in the diagnosis and treatment of cancer in general and in the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer in particular The detection of PD-1 / PD-L1 signaling pathways and subsequently of PD-1 / PD-L1 checkpoint inhibitors have demonstrated superior clinical efficacy in comparison to standard chemotherapy Currently, PD-1 / PD-L1 checkpoint inhibitorswere approved in first line and second line, monotherapy or in combination with chemotherapy in non-small cell lung cancer according to the expression of PD-L1 in the tumor cells The immunohistochemistry of PD-L1 is routinely recommended in NSCLC
Key words: NSCLC, PD-L1, Immuno Oncology (IO).
Trang 2TỔNG QUAN
Ung thư phổi (UTP) là một trong những loại
ung thư thường gặp nhất hiện nay và con số mới mắc
mỗi năm ngày một gia tăng NSCLC là nhóm mô
bệnh học thường gặp nhất trong các loại mô bệnh học
UTP, chiếm từ 80-85% NSCLC thường gặp ở tuổi
trung niên hơn, trong đó loại tế bào tuyến thường gặp
hơn tế bào vảy, tế bào lớn [1] Nhiều nghiên cứu tập
trung vào nhóm bệnh nhân này không những vì tỉ lệ
mắc cao mà còn vì nó ít nhạy hóa xạ trị và gần đây
những biến đổi về mặt tế bào đã được phát hiện nhờ
sự phát triển bùng nổ của kỹ thuật sinh học phân tử
đã mang đến nhiều cơ hội lựa chọn điều trị cho bệnh
nhân NSCLC lựa chọn điều trị hiệu quả hơn�
Mối liên quan giữa sự biến đổi tăng của PD-L1 trên nhóm bệnh nhân kháng TKIs và hóa trị đã
được công bố [3], [5], [7], [8], [9] Liệu pháp miễn
dịch đã thực sự là bước đột phá khi kết quả nghiên
cứu KEYNOTE-24 đã khuyến cáo miễn dịch liệu
pháp được chỉ định bước 1 như một “chuẩn mực mới” trên bênh nhân NSCLC
1 Vai trò con đường tín hiệu PD-1/PD-L1 trong NSCLC
1.1 Khái niệm PD-1/PD-L1
PD-1: (Programmed cell death protein 1)
còn có tên khác là CD279: thụ thể màng tế bào, được tổng hợp do gien PCCD1 nằm trên nhiễm sắc thể số 2, khi gắn với 2 thụ thể: PD-L1 và PD-L2 tạo phức hợp PD-1/PD-L1 hoặc PD-1/PD-L2
PD-L1: (Programmed cell death ligand 1)
còn có tên khác là CD274: thụ thể màng tế bào, được tổng hợp do gien CD274 nằm trên nhiễm sắc thể số 9, gắn với PD-1 tạo phức hợp PD-1/PD-L1 Phức hợp PD-1/PD-L1 khi hoạt hóa sẽ gây
ra tác động kép: gây chết tự nhiên Lympho T đã hoạt hóa bởi kháng nguyên và giảm chết tự nhiên Lympho T điều hòa
1.2 Khái niệm về miễn dịch ung thư và
vai trò con đường tín hiệu PD-1/PD-L1
Giả thiết về sự hình thành miễn dịch tế bào
khối bướu đã được BS Cohen phát hiện từ 1890
Mãi đến những năm 1990 - 1992, GS Tasuku
Honjo (Nhật) và James Allison (Mỹ) tìm ra điểm
kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 và CTLA-4, công trình nghiên cứu này đã đạt giải Nobel Y học
và Sinh lý năm 2018 Sự phát hiện gien CTLA-4
và gien PD-1 hay còn gọi là gien quy định sự chết theo chương trình của tế bào đã mở ra một “kỷ nguyên mới” trong điều trị ung thư, không riêng
Trang 3vì trình bày “sự chuyển đổi mô hình trong cuộc
chiến chống ung thư” và kể từ đây, điều trị không
còn nhắm vào tế bào ung thư mà chính là sửa chữa
hệ miễn dịch Thông qua tương tác PD-1/PD-L1
tế bào ung thư trốn thoát sự phát hiện và tiêu diệt
của hệ miễn dịch Phức hợp này gây chết tự nhiên
Lympho T đã hoạt hóa bởi kháng nguyên và giảm
chết tự nhiên Lympho T điều hòa Nói cách khác,
nó gây ức chế hoạt động Lym T, gây giảm sản xuất Cytokine (INF-g, IL-2) và giảm tăng sinh và giảm hoạt động độc tế bào
Như vậy, ức chế PD-1 hoặc PD- L1 sẽ giải phóng Lympho T, bộc lộ tác dụng kháng u hiệu quả
1.3 Đặc điểm lâm sàng NSCLC có biểu hiện PD-1/PD-L1 và liên quan với các đột biến khác
Về đặc điểm lâm sàng bệnh nhân NSCLC có
biểu hiện PD-L1 không có gì đặc biệt hơn so với
các đột biến khác Tuy nhiên, khi có biểu hiện PD-L1 dương, và tùy sự biểu hiện của các đột biến
khác, tiên lượng cho bệnh nhân NSCLC khác
nhau Các nghiên cứu về mối liên quan giữa PD-L1 và EGFR, giá trị tiên lượng của PD-L1 trong
NSCLC điều trị với EGFR-TKIs đã được quan
tâm rất nhiều[3].Trong nghiên cứu “Mối liên quan
của biểu hiện PD-L1 với sự hoạt hóa của đột biến
EGFR trong mẫu UTP” cho thấy biểu hiện PD-L1
trong tế bào khối bướu cao hơn ở phụ nữ so với
nam giới; ở những người không bao giờ hút thuốc
lá so với những người hút thuốc lá; ở bệnh nhân
ung thư tế bào tuyến so với ung thư tế bào vảy [2]
Có một mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa
biểu hiện PD-1 trong khối u và trạng thái KRAS
(P = 0,043), với tỷ lệ đột biến cao hơn ở những
bệnh nhân biểu hiện PD-1 thấp hơn Tương tự với
EGFR tỷ lệ đột biến cao hơn ở những bệnh nhân
có biểu hiện PD-L1 thấp hơn, (P = 0,012) [2],[6] Thời gian sống còn toàn bộ (OS) của bệnh nhân
bị đột biến EGFR dài hơn đáng kể so với những người không có đột biến EGFR Ngược lại, OS của bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 thấp dài hơn đáng kể so với những người có biểu hiện PD-L1 cao hơn trong tế bào khối bướu Nghiên cứu này
đã tìm thấy mối liên hệ “âm tính” giữa biểu hiện PD-L1 trong tế bào khối bướu và trạng thái EGFR
bị đột biến, cũng như giữa biểu hiện PD-1 trong tế bào khối bướu và trạng thái KRAS bị đột biến [3]
2 Xét nghiệm chẩn đoán PD-L1
- Hóa mô miễn dịch là phương pháp xác định sự hiện diện PD-L1 trong tế bào khối bướu
- Tỉ lệ biểu hiện PD-L1 trong NSCLC dao động từ 35 đến 95% [4]
Trang 43 Chọn lựa điều trị NSCLC dựa vào sự
biểu hiện PD-L1 và hướng tiếp cận điều trị
hiện nay
Nghiên cứu KEYNOTE 10 cho điều trị
miễn dịch bước 2 Pembrolizumab so sánh với
Docetaxel đã chỉ ra rằng: trên cùng liều lượng
Pembrolizumab, thời gian sống còn toàn bộ giữa
nhóm có PD-L1 > 50% và nhóm PD-L1 1-49%
khác biệt có ý nghĩa thống kê, từ 14.9 tháng so
với 10,4 tháng (liều 2mg/kg) và 17.3 tháng so với
12.7 tháng (liều 10mg/kg); và so với Docetaxel,
Pembrolizumab chứng minh hiệu quả lâm sàng
vượt trội, từ 8 tháng so với 14 và 17 tháng OS ở
cả 2 đơn vị liều
Nghiên cứu KEYNOTE 24 được thực hiện trên 16 quốc gia, 142 trung tâm nghiên cứu khắp các Châu lục, cho điều trị bước 1 Pembrolizumab trên bệnh nhân NSCLC có biểu hiện PD-L1 cao > 50% trong tế bào khối bướu Kết quả nghiên cứu này trong suốt thời gian theo dõi chứng tỏ lợi ích vượt trội so với hóa trị chuẩn về cả PFS và OS Kết quả cuối cùng đã được công bố làm thay đổi quan điểm về liệu pháp miễn dịch trong điều trị UTP ngày nay, là “phối hợp miễn dịch, chuẩn mực mới trong điều trị NSCLC”, mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị, không nhắm vào khối u mà trọng tâm là sửa chữa hệ miễn dịch chống bướu
4 Kết luận
Việc tìm ra gien PD-1 và con đường tín hiệu PD-1/PD-L1 đã mang đến cơ hội mới cho bệnh nhân NSCLC Tùy theo sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-1/PD-L1 và các gien đột biến mà liệu pháp miễn dịch được chọn lựa điều trị bước 1,2- đơn độc hay phối hợp hóa trị chuẩn Xét nghiệm PD-L1 trở nên thường quy và nhiều nghiên cứu RCT
đã chứng minh liệu pháp miễn dịch mang đến cho bệnh nhân NSCLC hiệu quả điều trị vượt trội cả OS
và PFS, đồng thời chất lượng cuộc sống tốt hơn
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1� Anita M., S D., Rose M (2015) EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of
adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII) Am J Cancer Res., 5, 2892–2911.
2� Azuma, K., Ota, K., Kawahara, A., Hattori, S., Iwama, E., Harada, T., Okamoto, I (2014) Association
of PD-L1 overexpression with activating EGFR mutations in surgically resected nonsmall-cell lung
cancer Ann Oncol, 25(10), 1935-1940 doi:10.1093/annonc/mdu242
3� Chen, N., Fang, W., Zhan, J., Hong, S., Tang, Y., Kang, S., Zhang, L (2015) Upregulation of PD-L1 by EGFR Activation Mediates the Immune Escape in EGFR- Driven NSCLC: Implication
for Optional Immune Targeted Therapy for NSCLC Patients with EGFR Mutation J Thorac Oncol, 10(6), 910-923 doi:10.1097/jto.0000000000000500
4� D’Incecco A., A M., Ludovini V., et al (2015) “PD-1 and PD-L1 expression in molecularly selected
non-small-cell lung cancer patients” Br J Cancer, 112, pp 95-102.
Trang 55� Gainor, J F., Shaw, A T., Sequist, L V., Fu, X., Azzoli, C G., Piotrowska, Z., Mino- Kenudson,
M (2016) EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates
to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis Clin Cancer Res, 22(18), 4585-4593 doi:10.1158/1078- 0432.Ccr-15-3101
6�
Ji, M., Liu, Y., Li, Q., Li, X., Ning, Z., Zhao, W., Wu, C (2016) PD-1/PD-L1 expression in non-small-cell lung cancer and its correlation with EGFR/KRAS mutations Cancer Biology & Therapy, 17(4), 407-413 doi:10.1080/15384047.2016.1156256
7� Jiang, L., Guo, F., Liu, X., Li, X., Qin, Q., Shu, P., Wang, Y (2019) Continuous targeted
kinase inhibitors treatment induces upregulation of PD-L1 in resistant NSCLC Sci Rep, 9(1), 3705
doi:10.1038/s41598-018-38068-3
8� Tang, Y., Fang, W., Zhang, Y., Hong, S., Kang, S., Yan, Y., Zhang, L (2015) The association between PD-L1 and EGFR status and the prognostic value of PD-L1 in advanced non-small cell
lung cancer patients treated with EGFR-TKIs Oncotarget, 6(16), 14209-14219 doi:10.18632/
oncotarget.3694
9� Zhang, Y., Xiang, C., Wang, Y., Duan, Y., Liu, C., & Zhang, Y (2017) PD-L1 promoter methylation mediates the resistance response to anti-PD-1 therapy in NSCLC patients with EGFR-TKI resistance
Oncotarget, 8(60), 101535-101544 doi:10.18632/oncotarget.21328