Bài giảng Sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do MRSA: Tiếp cận dược lý lâm sàng

Bài giảng Sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do MRSA: Tiếp cận dược lý lâm sàng cung cấp cho người học về Vancomycin vẫn được coi là kháng sinh quan trọng trong phác đồ kháng sinh kháng MRSA; nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do MRSA; Cơ chế hình thành tiểu quần thể dai dẳng với kháng sinh.

SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HUYẾT DAI DẲNG DO MRSA:

TIẾP CẬN DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- Đơn vị Dược lâm sàng và Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Nhận diện vi khuẩn kháng thuốc tại các

Nhìn lại dữ liệu vi sinh tại Khoa Hồi sức tích cực,

Nhìn lại dữ liệu vi sinh tại Khoa Hồi sức tích cực,

bệnh viện Bạch mai

Đặng Quốc Tuấn và cộng sự Tạp chí Y học Việt nam số 1 tháng 10/2018

 Nghiên cứu hồi cứu mô tả các trưởng hợp NK do S aureus

(2015-2018) NK bệnh viện 55,2%, chủ yếu là viêm phổi và nhiễm

khuẩn huyết

 S aureus chiếm 5,4% số bệnh phẩm cấy vi sinh dương tính,

68,8% là MRSA (gặp trong cả NK bệnh viện và cộng đồng)

VAI TRÒ GIA TĂNG CỦA VI KHUẨN GRAM (+) KHÁNG THUỐC

TRONG NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Tỷ lệ phân lập MRSA trong số các chủng vi khuẩn gây NK huyết do tụ cầu

ghi nhận trong chương trình giám sát vi sinh ở một số nước

Teicoplanin (r=0,166); linezolid (r=0,460)

Nhìn lại dữ liệu sử dụng kháng sinh tại HSTC: các

kháng sinh tác động trên VK Gram (+)

Vancomycin chiếm tỷ trọng cao, tác nhân mới nổi: linezolid

Dữ liệu tổ Dược lâm sàng, bệnh viện Bạch mai

CLSI breakpoint

(thay đổi từ năm 2006)

Vancomycin

 Phát hiện năm 1953

 Được sử dụng trở lại từ những năm 1980

để điều trị nhiễm trùng do MRSA

 Thay đổi độ nhạy cảm theo thời gian

Vancomycin vẫn được coi là kháng sinh quan trọng

trong phác đồ kháng sinh kháng MRSA

Gould IM et al Int J Antimicrob Agents 2011; 37: 202-209

Nhìn lại lịch sử: nhiễm khuẩn dai dẳng kém (hoặc không)

Nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do MRSA: định nghĩa và

ảnh hưởng

 IDSA (2011): Cấy máu dương

tính và được đánh giá thất bại

điều trị sau khi khởi đầu phác đồ

kháng sinh ≥ 7 ngày

 Tăng nguy cơ tử vong và tái

phát nhiễm khuẩn huyết Nguy

cơ tử vong tăng 1,16 lần với mỗi

ngày còn cấy dương tính

 Kiểm soát ổ nhiễm chậm trễ

liên quan đến nguy cơ xuất hiện

nhiễm khuẩn dai dẳng

Liu C et al Clin Infect Dis 2011; 52: 285-292

Ok SH ét la Korean J Intern Med 2013; 28: 678-686

Tích lũy sống sót ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA: cohort 483 bệnh nhân tại Hàn quốc (15,7% có nhiễm khuẩn huyết dai dẳng)

Nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do MRSA

 IDSA (2011): Cấy máu dương tính và được đánh giá thất bại điều trị

sau khi khởi đầu phác đồ kháng sinh ≥ 7 ngày

 Quan điểm mới: cấy máu dương tính lặp lại trên bệnh nhân đã kiểm

soát tốt ổ nhiễm, đã sử dụng phác đồ kháng sinh phù hợp dài hơn 3-4 ngày cần được coi là nhiễm khuẩn do chủng giảm nhạy cảm với

vancomycin có thể phát sinh trong quá trình điều trị, mặc dù giá trị

MIC vẫn nằm trong giới hạn nhạy cảm

Liu C et al Clin Infect Dis 2011; 52: 285-292 Kullar R et al J Antimicrob Chemother 2016; 71: 576

Nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do MRSA: nguyên nhân

Vi khuẩn “dai dẳng”: giảm nhạy cảm với peptide cationic miễn dịch, giảmnhạy cảm với tác dụng diệt khuẩn của vancomycin, tăng tổn thương nội mạc,

tạo biofilm, thay đổi tốc độ tăng trưởng và hoạt hóa các gen điều hòa

virulence (sigB, sarA, sae và agr)

Khái niệm mới cập nhật: “nhiễm khuẩn dai dẳng” vs kiểu hình “dai dẳng với kháng sinh” của vi khuẩn

Balaban NQ et al Nature Rev Microbiol 2019; 17: 441

Khái niệm mới cập nhật: “đề kháng”, “dung nạp”

và “dai dẳng” với kháng sinh

Balaban NQ et al Nature Rev Microbiol 2019; 17: 441

• Dai dẳng và dung nạp không dẫn đến tăng MIC so với quần thể nhạy cảm

• Dung nạp: tăng thời gian tối thiểu đạt tác dụng diệt khuẩn ví dụ 99% số lượng vi

khuẩn (MDK99)

• Dai dẳng: có MIC tương tự và tốc độ diệt khuẩn ban đầu tương tự nhưng thời

gian đạt tác dụng diệt khuẩn dài hơn do sự sống sót của tiểu quần thể “dai dẳng”

Britt NS et al J Antimicrob Chemother 2017; 72: 535-542

“Dung nạp” với vancomycin và tiên lượng trong điều trị

nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu

 “Dung nạp” với vancomycin: MBC/MIC > 32

 Cohort 225 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ở Hoa kỳ, 26,7% chủng tụcầu có dung nạp với vancomycin

 Tỷ lệ thất bại lâm sàng ở nhóm dung nạp cao hơn (OR = 1,74, CI95%: 1,36-2,24, p < 0,001)

 Nguy cơ thất bại lâm sàng cao hơn cả hơn cả trên quần thể MSSA vàMRSA, áp dụng với cả nhóm nhiễm MSSA điều trị bằng beta-lactam

Sự khác biệt trong đáp ứng 2 pha dưới tác dụng của kháng

sinh giữa tiểu quần thể “đề kháng” và “dai dẳng”

Van den Bergh B et al FEMS Micrbiol Rev 2017; 41: 220

Cơ chế hình thành tiểu quần thể “dai dẳng với kháng sinh”

Jung SH et al J Microbiol 2019; 57: doi: 10.1007/s12275-019-9218-0

Tiểu quần thể “dai dẳng với kháng sinh”: cơ chế trốn tránh

đáp ứng miễn dịch và tác dụng của kháng sinh trong

nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do tụ cầu

Richard RL et al Infect Immun 2015; 83: 3311-3324

Tiểu quần thể “dai dẳng với kháng sinh”: trạng thái nội bào

và nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do tụ cầu

Horswill AR et al Curr Opin Microbiol 2020; 53: 51-60

Tình trạng không sạch khuẩn dưới tác dụng

của kháng sinh: thuyết con ngựa thành Tơ

roa (bạch cầu trung tính, đại thực bào) là

kho chứa và vận chuyển vi khuẩn

Tiểu quần thể “dai dẳng với kháng sinh”: khuẩn lac nhỏ

(SCV) và nhiễm khuẩn huyết dai dẳng do tụ cầu

Yagci S et al Microb Drug Res 2016; doi:

10.1089/mdr.2015.0176

Phát hiện SCV trên môi trường

thạch Columbia trong các chủng

phân lập từ máu của bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết do MRSA:

Giảm nhạy cảm và đề kháng kháng sinh liên quan đến

thiết bị (catheter, nội khí quản, sonde…)

Giảm nhạy cảm với vancomycin: dị đề kháng trung gian

với VAN (hVISA): phát hiện thông qua E-test

Dị đề kháng trung gian và đề kháng trung gian với VAN

(hVISA, VISA): giảm hoạt tính diệt khuẩn

Dị đề kháng trung gian (hVISA): nguồn gốc

Andersson D et al Nat Rev Microbiol 2019; 17: 479

Dị đề kháng trung gian với VAN (hVISA): phát hiện qua

phân tích profile quẩn thể (PAP)

El-Halfaway OM, Valvano MA Clin, Microbiol Rev 2015; 28: 191-207

 Hiện chưa có phương pháp

chuẩn thường quy xác định

hVISA

 CLSI giảm điểm gãy trung gian

xuống 4 mg/L để tăng cường

phát hiện chủng giảm nhạy cảm

và không đáp ứng với điều trị

 462 chủng MRSA thu thập từ 8 nước tham gia chương trình

ANSORP (2004-2006)

 71 chủng từ Việt nam (mủ: 47, máu: 10, đờm: 7, nước tiểu: 7)

 5 chủng (7%) được xác định là hVISA Tỷ lệ cao nhất (cùng với

Khatib R et al J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1594-1599

Charles PG et al Clin Infect Dis 2004; 38: 448-451

Dị đề kháng trung gian và đề kháng trung gian với VAN

(hVISA, VISA): tầm soát và ý nghĩa lâm sàng

Bệnh nhân NK huyết do hVISA: ổ nhiễm lớn,

thất bại điều trị với vancomycin (sốt + cấy

máu dương tính > 7 ngày) và nồng độ

vancomycin lúc khởi đầu điều trị thấp

“VAN MIC creep”

Giảm nhạy cảm với vancomycin: tăng giá trị MIC

“VAN MIC creep”

Wang G et al J Clin Microbiol 2006; 44: 3883-3886.

Giảm nhạy cảm với vancomycin: tăng giá trị MIC

MIC creep: chú ý đến sự khác biệt về phương pháp xác

định MIC

Falcon R et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2019; doi: 10.1007/s10096-019-03500-7

Giá trị MIC của vancomycin với các chủng tụ cầu (MSSA: 113, MRSA: 35) phân lập từ 148 bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết xác định bằng Etest

hoặc vi pha loãng trong môi trường lỏng (BMD)

Holmes N et al J Infect Dis 2011; 204: 340-347

MIC và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết do S aureus

Tăng tỷ lệ tử vong với các chủng MRSA có MIC cao (> 1,5 mg/L): kết quả từcohort với 532 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu tại 8 bệnh viện Úc

MIC và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết do S aureus

• Tổng kết dữ liệu từ 38 nghiên cứu với 8291 bệnh nhân NKH do tụ cầu, tỷ lệ

• Khuyến cáo cân nhắc thận trọng biện giải kết quả MIC để thay thế bằng

kháng sinh chống tụ cầu khác trong trường hợp MIC tăng nhưng còn nhạy cảm với vancomycin

"HIT HARD & HIT FAST ?"

KHÁNG SINH KHÁNG MRSA: CƠ CHẾ TÁC DỤNG ĐA DẠNG

Welte T and Pletz MW Int J Antimicrob Agents 2010; 36: 391-400.

KHÁNG SINH KHÁNG MRSA: DIỆT KHUẨN VS KÌM KHUẨN

Gould IM Int J Antimicrob Agents 2007; 30: S66-S70

KHÁNG SINH KHÁNG MRSA: KHÁC BIỆT PK/PD

Holubar M et al Infect Dis N Am 2016; 30: 491-507.

Phác đồ kháng sinh cho NK huyết do MRSA

Keynan Y, Rubinstein E Crit Care Clin 2013; 29: 547-462.

Lưu ý chuyển sang beta-lactam chống tụ cầu nếu kết quả

Lưu ý chuyển sang beta-lactam chống tụ cầu nếu kết quả

vi sinh là MSSA

Tổng kết các nghiên cứu lâm sàng so sánh hiệu quả điều trị so sánh các phác

đồ kinh nghiệm điều trị nhiễm khuẩn huyết do MSSA

McConeghy K et al Clin Infect Dis 2013; 57: 1760-1765

Phác đồ kháng sinh cho NK huyết do MRSA

Gould IM Int J Antimicrob Agents 2013; 42: S17-S21

"HIT HARD & HIT FAST ?“: tối ưu liều vancomycin

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk

of resistance

A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of a comprehensive strategy

Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến Dược động học (PK)

của kháng sinh ở bệnh nhân nặng

Pea F et al Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034 Blanchet B

et al Clin Pharmacokinet 2008: 47: 635-654

Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến PK/PD của vancomycin

Trong thực hành: Does "one size" fits all?

Khả năng đạt nồng độ đích vancomycin bị ảnh hưởng bởi chức năng thận: kết quả trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại Trung tâm Bệnh Nhiệt đới,

bệnh viện Bạch mai

Trần Thu Hương, Lưu Thu Trang, Nguyễn Hoàng Anh (B), nhóm TDM vancomycin Truyền nhiễm (2020)

Biến thiên về khả năng đạt nồng độ đích vancomycin trên các bệnh nhân(không lọc máu) dùng phác đồ vancomycin truyền liên tục, Khoa HSTC,

Biến thiên về khả năng đạt nồng độ đích vancomycin trên các bệnh nhân

có lọc máu dùng phác đồ vancomycin truyền liên tục, Khoa HSTC,

bệnh viện Bạch mai

Vương Mỹ Lượng và cộng sự Tạp chí Dược học; số 07/2020: trang 3

ARC Ở BỆNH NHÂN NẶNG ẢNH HƯỞNG ĐẾN PK/PD

CỦA VANCOMYCIN

Hơn 40% bệnh nhân không đạt nồng độ điều trị trong 72 h đầu tiên Nồng độ

vancomycin đo trong máu 72 h sau khi bắt đầu điều trị tương quan nghịch với

MLCT Bệnh nhân có ARC có nồng độ vancomycin thấp hơn cho dù được sử

dụng liều nạp và duy trì vancomycin cao hơn

Bakke V et al Acta Anaestheologica Scandinavica 2017; 61: 627-635.

HẠN CHẾ VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA VANCOMYCIN

YÊU CẦU TỐI ƯU LIỀU THEO PK/PD

Vai trò của liều nạp VAN

Thông số PK mô phỏng của VAN trên 1 bệnh nhân nam 60 tuổi, 70 kg, creatinin 80 µmol/L sau khi truyền liều nạp 2 g sau đó duy trì 1 g q12h

Vai trò của liều nạp VAN trong điều trị nhiễm khuẩn huyết

 Cohort 316 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA: nhóm có liều

nạp (trung bình 23 mg/kg) vs không có liều nạp (liều ban đầu trung

bình 14,3 mg/kg)

 Liều nạp ban đầu ≥ 1750 mg là yếu tố tiên lượng độc lập giảm nguy

cơ thất bại điều trị (aOR = 0,506, CI95%: 0,284 - 0,902) nhưng

không làm tăng độc tính thận (aOR = 0,909, CI95%: 0,432 - 1,911)

AUC/MIC và tiên lượng thất bại điều trị với vancomycin

Ghosh N et al Clin Microbiol Infect 2014; 20: O1098-O1105

Tương quan giữa tỷ lệ thất bại điều trị vancomycin với AUC/MIC trong nhiễm khuẩn huyết tùy theo nguy cơ: thấp (liên quan đến đường truyền), trung bình: liên quan đến xương khớp, da mô mềm, abces sâu hoặc không xác định được nguồn ổ nhiễm, cao: viêm nội tâm mạc, viêm phổi, nguồn ổ bụng và nội mạc mạch máu không liên quan

đến nội tâm mạc

AUC/MIC < 398: OR = 7,23 (2,7-19,5), p < 0,001

Mặt trái của việc đạt nồng độ đích mới trong thực hành

Cân bằng hiệu quả và độc tính trong lựa chọn chế độ liều

đầu vancomycin điều trị NK huyết

 Nghiên cứu tiến cứu tại 14 trung tâm với 265 bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết do MRSA sử dụng vancomycin

 AUC/MIC > 320 (Etest) đánh giá tại ngày 2 không liên quan đến giảm nguy

cơ thất bại điều trị nhưng gia tăng nguy cơ suy thận cấp

 AUC/MIC ≤ 515 (BMD) được coi là ngưỡng cân bằng hiệu quả và an toàn

Vai trò của TDM khi sử dụng vancomycin

Vai trò của TDM khi sử dụng vancomycin: hiệu quả lâm sàng

Vai trò của TDM khi sử dụng vancomycin: độc tính trên thận

Truyền tĩnh mạch liên tục so với đưa thuốc gián đoạn:

kết quả phân tích gộp

• Theo dõi nồng độ dễ dàng hơn (có thể lấy mẫu ở bất cứ thời điểm nào)

• Tính toán AUC dễ dàng hơn (Css x 24)

• Độc tính trên thận có giảm hay không: còn tranh cãi

• Hiệu quả lâm sàng: tương đương

Trong thực hành: Does "one size" fits all?

Hao JJ et al Int J Antimicrob Agents 2016; 47: 28-35 Hanrahan T et al Int J Antimicrob Agents 2015; 46: 249-253 Cataldo MA et al J Antimicrob Chemother 2012; 67: 17-24

Triển khai truyền liên tục kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa ICU, Bệnh viện Bạch mai

Triển khai truyền liên tục kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa ICU, Bệnh viện Bạch mai

Nồng độ vancomycin huyết thanh trên 55 bệnh nhân sử dụng

phác đồ truyền liên tục với mức liều duy trì hàng ngày dao động từ

• Thiếu liều nạp: Vd thực tế trên bệnh nhân lên đến 1,4 L/kg (gấp đôi) => Nồng

độ ban đầu thấp, không đạt hiệu quả với cả vi khuẩn có MIC = 1

MIC vancomycin của S aureus,

Jung Y et al Int J Antimicrob Agents 2014; 43: 179-183

AUC/MIC ban đầuvà tiên lượng thất bại điều trị với

vancomycin: tầm quan trọng của liều đầu

• Liều dùng

– Liều nạp

– Liều duy trì

Với bệnh nhân phải hạn chế dịch, nồng độ vancomycin sau

Bảng liều nạp vancomycin tính theo cân nặng thực tế

học, BV Bạch mai): đối tượng áp dụng

Hạn chế của VAN trong thực hành

Chastre J et al Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 4): 19-36

Thay đổi về hướng dẫn TDM vancomycin (2020)

Chế độ liều 1 g q12 h chỉ phù hợp với MIC≤ 1

GIẢM ALBUMIN MÁU Ở BỆNH NHÂN NẶNG

VÀ CHẾ ĐỘ LIỀU KHÁNG SINH

Ulldemolins M et al Clin Pharmacokinet 2011; 50: 99-1110;

Kháng sinh/kháng nấm chịu ảnh hưởng (liên kết nhiều với albumin huyết tương): oxacillin (93%), cefoperazon (90%), ceftriaxon (85%), daptomycin (90%),

ertapenem (90%), teicoplanin (90-95%), tigecyclin (71-89%), itraconazol (99,8%), amphotericin B (90%), caspofungin (97%)

Tối ưu liều nạp teicoplanin: tăng liều nạp

Nakamura A et al J Infect Chemother 2015; 21: 449-455

Nồng độ đáy teicoplanin của 106 bệnh nhân ICU nhiễm MRSA nặng sau

khi dùng liều nạp 12 mg/kg q12h x 4 liều với mục tiêu đạt Ctrough >15

mg/L trong vòng 48 h Bệnh nhân được chia thành 4 nhóm: Clcr > 50 (G1),

Clcr < 50 (G2), lọc máu ngắt quãng (G3) và lọc máu liên tục (G4)

Linezolid: PK thuận lợi với chế độ liều khuyến cáo

Linezolid: khả năng xâm nhập vào mô thuận lợi

Biến thiên Dược động học của LNZ ở bệnh nhân hồi sức

BN 9: ghép gan, NK huyết viêm phúc mạc, APACHE II: 28 điểm, CRRT

APACHE II: 29 điểm, MLCT:

94 ml/phút

Chế độ liều 600 mg q12h

có sự biến thiên lớn về

PK của LNZ ở BN nặng cho thấy tầm quan trọng

LNZ vs vancomycin trong điều trị NK huyết do tụ cầu

 Phân tích kết quả 5 TNLS ngẫu nhiên trên 144 bệnh nhân nhiễm khuẩnhuyết so sánh hiệu quả của linezolid vs vancomyin

 Không có sự khác biệt về tỷ lệ khỏi lâm sàng OR = 1,12, CI95%: 2,47; khỏi vi sinh OR = 0,83, CI95%: 0,37-2,12 và tỷ lệ tử vong: OR = 1,00, CI95%: 0,47-2,12

LNZ trong điều trị cứu nguy NK huyết dai dẳng do tụ cầu

Jang GC et al Clin Infect Dis 2009; 49: 395-401.

Kết quả cohort trên 29 bệnh nhân đáp ứng kém với vancomycin được chuyển đổi sang sử dụng LNZ hoặc phác đồ phối hợp kháng sinh

Hạn chế đề kháng linezolid: chỉ định hợp lý

Ramirez E et al Int J Antimicrob Agents 2013; 68: 174-178

Giảm tỷ lệ tụ cầu và cầu khuẩn ruột kháng LNZ thông qua giảm kê đơn không phù hợp LNZ (nghiên cứu dọc tại 1 bệnh viện ở Tây Ban Nha)