Bài giảng Tìm hiểu về đặc điểm các tự kháng thể trong bệnh mô liên kết - TS.BS. Nguyễn Hoàng Thanh Vân

Bài giảng Tìm hiểu về đặc điểm các tự kháng thể trong bệnh mô liên kết trình bày các nội dung chính sau: Định nghĩa về bệnh mô liên kết, bệnh tự miễn, tự kháng thể, và dịch tễ học; Các đặc điểm và ứng dụng lâm sàng của các tự kháng thể trong bệnh mô liên kết. Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

Giảng viên hướng dẫn: TS.BS.NGUYỄN HOÀNG THANH VÂN Học viên: BSNT NGUYỄN THANH THƯ

TÌM HIỂU VỀ ĐẶC ĐIỂM CÁC TỰ KHÁNG THỂ TRONG BỆNH MÔ LIÊN KẾT

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

BỘ MÔN NỘI

MỤC TIÊU

và dịch tễ học

trong bệnh mô liên kết

ĐẶT VẤN ĐỀ

các bệnh tự miễn được đặc trưng bởi sự liên quan của một số

cơ quan và hiện diện của các tự kháng thể khác nhau

viêm cơ, hội chứng Sjögren (SS) và viêm khớp dạng thấp

3

ĐẶT VẤN ĐỀ

thành các tự kháng thể kháng lại các thành phần mô cơ quan bao gồm nhân tế bào, bào tương, màng tế bào…gây tổn

thương các cơ quan theo các cơ chế khác nhau

thống

lẫn mục tiêu và làm tổn thương các mô đặc hiệu hoặc các bộ phận của cơ thể

From 2008-2014, an estimated 800,000

individuals (0.27%) in the US population had

a CTD annually Across all age groups,

middle age adults (45-64 years) represented the largest percentage of those with a CTD (52% or 430,000), followed by younger adults (18-44 years) (26% or 219,000 individuals), older adults (≥ 65 years) (21% or 173,000) and children (18 years) (1% or 8,000

individuals)

Ø CTDs ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi, tỷ lệ mắc bệnh ở phụ nữ

cao hơn nam giới

7

ĐẶT VẤN ĐỀ

Fariha Angum , Tahir Khan , Jasndeep Kaler , Lena Siddiqui , Azhar Hussain, The Prevalence of Autoimmune Disorders in Women: A

Ø Tỷ lệ hiện mắc cao nhất là SjS, chiếm 0,5% đến 3% Tỷ lệ hiện mắc: 400.000-3,1 triệu người trưởng thành Hoa Kỳ [1]

qua, chủ yếu là do chẩn đoán được các thể bệnh nhẹ [2] The Lupus Foundation of America ước tính có tổng cộng 1,5 triệu người Mỹ mắc một số dạng lupus, với tỷ lệ 16.000 ca mới mỗi năm [3]

hiện mắc là 240/1.000.000 người trưởng thành ở Hoa Kỳ [4]

9

1.American College of Rheumatology Sjögren’s syndrome, Accessed October 24, 2017

2 George Bertsias, Ricard Cervera, Boumpas D T, (2012), "Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features", Eular, pp 476-505.

3 Lupus Foundation of America, National Resource Center on Lupus, Accessed October 24, 2017.

4 Mayes MD, Lacey JV Jr, Beebe-Dimmer J, et al Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population Arthritis Rheum 2003;48(8):2246-2255.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Connective tissue disorders

represented 1% of hospital discharges

and total charges for all diagnoses

hospital stays in 2013 Because of the

very low incidence of CTD syndromes,

the prevalence is estimated at 0.3

percent or less, with use of healthcare

resources much higher than the

incidence ratio Mean length of hospital

stay and mean hospital charges are

slightly higher than the means for all

diagnoses, but patients are generally

discharged to home self-care.

Kháng thể kháng nhân (ANA)

Ø Nữ phổ biến hơn nam, và tỉ lệ ANA tăng lên theo tuổi, đạt đến 24%

ở người trên 85 tuổi [1]

Ø ANA thường được phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (IIF) trên tế bào HEp2

Ø ANA được tìm thấy dương tính ở 31,7% cá nhân ở độ pha lỗng huyết thanh 1/40, 13,3% ở tỷ lệ 1/80, 5,0% ở tỷ lệ 1/160 và 3,3% ở

tỷ lệ 1/320 [2]

Ø Ngưỡng được chấp nhận nhiều nhất: độ pha lỗng 1/160

13

1.Kevin Didier, Lọs Bolko, Delphine Giusti, Segolene Toquet, Ailsa Robbins, Frank Antonicelli, and Amelie Servettaz, Autoantibodies Associated With Connective Tissue Diseases: What Meaning for Clinicians?, 2018

2 Tan EM, Feltkamp TE, Smolen JS, Butcher B, Dawkins R, Fritzler MJ, Gordon T, Hardin JA, Kalden JR, Lahita RG, Maini RN, McDougal JS, Rothfield NF, Smeenk RJ, Takasaki Y, Wiik A, Wilson MR, Koziol JA, Range of

antinuclear antibodies in "healthy" individuals, 1997

TỰ KHÁNG THỂ

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG (SLE)

Kháng thể kháng nhân ANA

Ø Là 1 trong tiêu chuẩn miễn dịch để chẩn đoán SLE

Ø Được phát hiện bởi phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (IIF) trên tế bào HEP2 > 1/160 được quan sát thấy ở gần như tất cả bệnh nhân SLE (94-100%)

Ø Số lượng ANA tăng dần trong 3–5 năm trước khi SLE biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

→ Kiểm tra ANA: công cụ sàng lọc thiết yếu

Ø Tuy nhiên, ít đặc hiệu trong SLE, có thể dương tính trong các CTDs khác, bệnh về gan và máu, nhiễm virus, sử dụng thuốc, và người

khỏe mạnh.

15

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG (SLE)

Kháng thể kháng nhân ANA

Ứng dụng lâm sàng

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG (SLE)

Kháng thể Anti-dsDNA (Anti-Double-Stranded DNA)

8-54%

người khỏe mạnh

thương thận trong SLE

đoán (luôn luôn sử dụng cùng một xét nghiệm trong cùng

Kháng thể anti-smith (Sm)

cao 98–100%, do đó được sử dụng trong tiêu chuẩn chẩn đoán

không có kháng thể anti-dsDNA, gặp 14,8%

nếu chúng xuất hiện ở giai đoạn khởi phát bệnh thận và có liên quan lâm sàng cao hơn nếu chúng được kết hợp với anti –

dsDNA

Kháng thể anti-smith (Sm)

thấp của bổ thể C3 và các dấu hiệu hoạt động của bổ thể

(CH50), cùng với hiệu giá kháng thể anti-Sm cao là dự đoán của bệnh viêm thận lupus [1]

§ Nghi ngờ SLE và ANA> 1/160 và kháng thể anti-dsDNA âm tính

§ Không hữu ích trong việc theo dõi bệnh nhân SLE

§ Liên quan với viêm thận lupus

1 Ishizaki J, Saito K, Nawata M, Mizuno Y, Tokunaga M, Sawamukai N, Tamura M, Hirata S, Yamaoka K, Hasegawa H, Tanaka Y, Low complements and high titre of anti-Sm antibody as predictors of histopathologically

proven silent lupus nephritis without abnormal urinalysis in patients with systemic lupus erythematosus, 2015

→ Hữu ích trong việc chẩn đoán

1 Yang J, Xu Z, Sui M, Han J, Sun L, Jia X, Zhang H, Han C, Jin X, Gao F, Liu Y, Li Y, Cao J, Ling H, Zhang F, Ren H, Co-Positivity for Anti-dsDNA, -Nucleosome and -Histone Antibodies in Lupus Nephritis Is Indicative of High

Serum Levels and Severe Nephropathy, 2015

Kháng thể anti-nucleosome

Ø Hiệu giá kháng thể tương quan với mức độ hoạt động bệnh

Ø Sự hiện diện đồng thời kháng thể anti ds-DNA, anti-nucleosome, anti-histone tương quan với tổn thương thận nặng

Ø Có thể gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp

21

Kháng thể anti-histone

thành cấu trúc nucleosome

khoảng 95% bệnh nhân có kháng thể anti-histone [1], chỉ được phát hiện trong 50–81% trường hợp SLE nguyên phát

kháng thể anti-histone giảm cùng với hoạt động của bệnh

do thuốc

Kháng thể Anti-Ro (anti-Ssa) và Anti-La (anti-SSb)

với tỷ lệ Ro (36-64%), La (8-33,6%), độ nhạy của SSb 25% và độ đặc hiệu 97%

3,6 năm trước khi chẩn đoán SLE

truyền qua nhau thai, có liên quan đến tim, da, huyết học, gan mật và thần kinh

23

Kháng thể Anti-Ro (anti-Ssa) và Anti-La (anti-SSb)

vì SLE của mẹ chỉ gây ra 15–50%

Ro có liên quan đến nguy cơ cao bị rối loạn dẫn truyền tim

(CHB)

tháng và chỉ một số trẻ sẽ phát triển SLE thật sự

cách mẹ điều trị bằng HCQ trong thai kỳ

nguy cơ rối loạn nhịp thất

24

Kháng thể Anti-RNP

Ø Hiện diện ở 23,3–49%, độ nhạy 8-69%, độ đặc hiệu 25-82%

Ø Được phát hiện trong 5 năm trước khi chẩn đoán SLE.

Ø Tuy nhiên, cho đến nay, mối tương quan với kiểu hình SLE vẫn còn được làm rõ.

Ø Ứng dụng lâm sàng

§ Không đặc hiệu trong SLE

§ Không hữu ích để theo dõi

25

Kháng thể Anti-C1q

Ø Khiếm khuyết di truyền trong biểu hiện gen C1q có nguy cơ cao mắc bệnh giống lupus.

Ø Hiện diện ở 4–60% SLE, và tỷ lệ tăng lên theo tuổi.

Ø Việc sản xuất nhiều anti-C1q liên quan đến sự phát triển của viêm cầu thận tăng sinh màng với độ nhạy 28% và độ đặc hiệu 92%

Ø Được phát hiện 2–6 tháng trước khi khởi phát viêm thận lupus

Ø Ứng dụng lâm sàng

§ viêm thận lupus

§ Bệnh viêm mạch máu mề đay do giảm bổ thể

§ Lupus tâm thần kinh

§ Không hữu ích để theo dõi bệnh.

27

Kháng thể antiphospholipid (APL)

Ø Hội chứng kháng phospholipid (APS): có 29–46% SLE

Ø APS: mắc bệnh khi mang thai (chủ yếu là thai chết lưu) và huyết khối liên

quan đến sự hiện diện của ít nhất 1 kháng thể anti-APL (lupus anticoagulant, anticardiolipin (IgM or IgG), và anti-β2 glycoprotein I (IgM or IgG)) trong hai hoặc nhiều lần cách nhau ít nhất 12 tuần

Ø SLE: lupus anticoagulant, anticardiolipin có mặt tương ứng trong khoảng 40%

và 30%.

Ø Bệnh nhân bị SLE với APS có nguy cơ cao hơn gấp ba lần so với những

người không có APL trong viêm nội tâm mạc Libman-Sacks, tăng nguy cơ

biến cố mạch máu (như huyết khối) và tử vong, và tăng áp động mạch phổi

Ø Ứng dụng lâm sàng

§ Chẩn đoán SLE

§ Ở tất cả các bệnh nhân SLE trong quá trình theo dõi và huyết khối mạch

29

Xơ cứng bì hệ thống (Systemic Sclerosis: SSc)

Kháng thể kháng nhân ANA

Topoisomerase I, protein tâm động, và RNA polymerase III

Kháng thể Anti-DNA Topoisomerase I (Anti-Scl70)

của DNA sợi kép

cao bị xơ phổi

Ø Liên quan đến xơ cứng hệ thống giới hạn (lSSc) và có nguy

cơ cao tăng áp lực động mạch phổi (PAH)

Ø Tỷ lệ sống sót sau 10 năm khoảng 93%, tốt hơn so với

những bệnh nhân có kháng thể anti-Scl70.

Ø Ứng dụng lâm sàng

§ Liên quan lSSc với tiên lượng tốt, tăng áp phổi

§ Không có ích cho việc theo dõi, không liên quan đến

hoạt động của bệnh

33

Kháng thể Anti-RNA Polymerase

94%

chứng co thắt mạch máu dạ dày (dạ dày dưa hấu) và ung thư (chủ yếu là ung thư vú)

dụng cho trong xơ hóa da) cao hơn bệnh nhân có tự kháng thể khác và tiến triển nhanh hơn

34

động của bệnh

35

Kháng thể anti-RNPKháng thể anti-U1-RNP

liên quan đến các kháng thể khác

Kháng thể anti-U3-RNP

Ứng dụng lâm sàng

biệt lâm sàng

quan với dSSc

của bệnh

37

ACR EULAR classification criteria for systemic sclerosis 2015

VIÊM CƠ

các bó cơ vân (viêm đa cơ) với biểu hiện đặc trưng là yếu cơ vùng gốc chi đối xứng hai bên; khi có kèm theo tổn thương da thì được gọi là bệnh viêm da cơ Ngoài ra còn có các triệu

chứng ở khớp, phổi; tim mạch,tiêu hóa, thận…

nhóm chính: kháng thể đặc hiệu với bệnh và kháng thể kết hợp với bệnh

(chủ yếu hội chứng antisynthetase AAS), bệnh cơ hoại tử, viêm

da cơ, viêm cơ thể vùi

39

Nhóm kháng thể anti-synthetase

Ø Hội chứng anti-synthetase gồm 6 tổn thương cơ bản: sốt, viêm cơ, viêm phổi kẽ, hội chứng Raynaud, bàn tay của thợ cơ khí và viêm

khớp.

Ø Là kháng thể kháng những enzym aminoacyl-tRNA synthetase có

trong bào tương của tế bào và hay gặp nhất trong các kháng thể đặc hiệu của bệnh.

Nhóm kháng thể anti-synthetase

41

Nhóm kháng thể anti-synthetase

các kháng thể anti- KS, OJ và PL-12 chủ yếu gặp ở bệnh nhân viêm da cơ

kết quả xấu hơn so với anti-Jo1

anti-PL7 và anti-PL12 được phát hiện

tiên, ASS có anti-PL7 và PL12 xuất hiện viêm phổi kẽ đầu tiên

Kháng thể trong bệnh cơ hoại tử (NM)

Ø Đặc trưng: yếu cơ gốc chi bán cấp, nồng độ CK tăng cao, hoại tử và

xơ hóa các sợi cơ, có rất ít hoặc không có các tế bào viêm xâm

nhập vào trong tổ chức cơ.

Ø Hai kháng thể: anti-SRP, anti-HMGCR coenzyme A reductase), khoảng 60%.

(3-hydroxy-3-methylglutaryl-43

ức chế miễn dịch nhưng có xu hướng tái phát

44

Kháng thể anti-SRP

màng tế bào hoặc những tín hiệu điều hòa sự chuyển đoạn

protein thông qua hệ thống lưới ở trong nội chất của tế bào,

gặp khoảng 18-24%

thanh

nặng hơn so với anti-HMGCR, giảm đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch hơn các bệnh cơ khác

bệnh (và mức độ CK huyết thanh)

45

Kháng thể trong viêm da cơ

Kháng thể anti-Mi2

(nucleosome –remodelling deacetylase) và có vai trò quan

trọng trong quá trình phiên mã gen

quanh hốc mắt, ban đỏ ở cổ, ngực và vai (dấu hiệu hình chữ V

và dấu hiệu khăn choàng) với các tổn thương da tiến triển

nặng, cấp tính, có thể gây loét da

ứng tốt với điều trị

47

Kháng thể trong viêm cơ thể vùi (IBM)

Ø Độ tuổi: trung niên

Ø Lâm sàng: yếu cơ không đối xứng tiến triển kèm theo khó nuốt Sinh thiết cơ cho thấy các sợi cơ không bào, thâm nhiễm viêm, và lắng đọng nội bào của protein amyloid.

Ø Kháng thể Anti-CN1a (5′-nucleotidase 1A): phát hiện ở 1/3 IBM

Ø Được phát hiện trong SLE, SS

Ø Sự hiện diện không ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như sự tiến

triển của bệnh

Ø Bệnh kém đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch.

Ø Ứng dụng lâm sàng

§ Tự kháng thể duy nhất được mô tả trong IBM cho đến nay

§ Không có ích cho việc theo dõi, không liên quan đến hoạt động của bệnh

49

Kháng thể kháng nhân (ANA)

Ø Hiện diện: 20% trường hợp

Ø Việc phát hiện ANA trong RA không có ý nghĩa lâm sàng nhưng hữu ích trong điều trị

Ø Hiện diện ANA liên quan với đáp ứng kém điều trị infliximab (kháng thể chống lại infliximab) và do lupus

Ø Ứng dụng lâm sàng

§ Không hữu ích trong chẩn đoán

§ Hữu ích trong điều trị để dự đoán đáp ứng và biến chứng (lupus gây ra)

51

Kháng thể không kháng nhân (non-antinuclear)

Gồm 2 loại chính

Yếu tố thấp (Rheumatoid factor:RF)

vào mảnh Fc của IgG người

53

1 Tan EM, Smolen JS Historical observations contributing insights on etiopathogenesis of rheumatoid arthritis and role of rheumatoid

factor J Exp Med,2016

peptidylarginine deiminase (PAD).

Ø Các xét nghiệm mới đã phát hiện non-CCP và thuật ngữ anti-citrullinated protein/peptide AAb (ACPA) đã thay thế anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) Aab.

Ø Hiện diện ở 60-70% bệnh nhân RA, độ đặc hiệu khoảng 95%

Ø ACPA cũng có thể được phát hiện: SSc, SLE, viêm khớp 54

Ø Liên quan đến dạng ăn mòn của RA, và khả năng tiến triển của bệnh trên X quang sau 5 năm

viêm khớp trên lâm sàng

nguy cơ của các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến truyền dịch trong điều trị bằng các thuốc sinh học nhắm đúng đích

không phải TNF (non-TNF)

55Kháng thể Anti-Citrullinated Protein/Peptide

(ACPA)

Sjögren’s Syndrome (SS)

do thâm nhiễm lympho của tuyến ngoại tiết và giảm chức năng tuyến

chứng Raynaud, viêm phổi kẽ ( thường gặp nhưng ít khi nặng), và viêm mạch, tổn thương thận (viêm cầu thận, toan hóa ống thận)…

cũng có gặp từ 20-40 tuổi

SLE (15-36%), SSc (11-24%), ít hơn ở viêm tuyến giáp và

56

Ana-Luisa Stefanski, Christian Tomiak, Uwe Pleyer, Thomas Dietrich, Gerd Rüdiger Burmester, Thomas Dörner, The Diagnosis and Treatment of Sjögren’s Syndrome, 2017

57

Sjögren’s Syndrome (SS)

Kháng thể anti-Ro/SSa, anti-La/SSb

ở 33–77,1% pSS , trong khi anti-La / SSb 23–47,8% pSS

và 29%, độ đặc hiệu tương ứng 100%, 98% và 99%

nhân chỉ có anti-La / SSb mà không có bất kỳ anti-Ro / SSa

nào

59

Chẩn đoán theo EULAR/ACR 2016

Kháng thể anti-Ro/SSa, anti-La/SSb

phát bệnh sớm hơn, thời gian bệnh kéo dài hơn, mức độ

nghiêm trọng hơn của các triệu chứng tuyến và tần suất các

biểu hiện ngoài tuyến cao hơn

non-Hodgkin, trong khi sự vắng mặt của AAbs đó có tiên lượng tốt hơn

1-2% các trường hợp mang thai Trẻ sơ sinh của những bà mẹ bị

61

Kháng thể anti-Ro/SSa, anti-La/SSb

QTc kéo dài cao

thư hạch không Hodgkin)

sinh do truyền qua nhau thai, cần thiết phải xét nghiệm sàng lọc và theo dõi tim thai ở phụ nữ mang thai có nguy cơ

KẾT LUẬN

bệnh CTD, và các tự kháng nguyên mới thường xuyên được xác định

sàng

bệnh và / hoặc cơ quan tổn thương, giúp ích trong quá trình theo dõi bệnh

lâm sàng của từng bệnh nhân để hỗ trợ trong chẩn đoán và theo dõi bệnh

65