Bài giảng Liệu pháp phối hợp sau Metformin: Nên hay không nên với thuốc ức chế SGLT2 - PGS TS Đỗ Trung Quân

Bài giảng Liệu pháp phối hợp sau Metformin: Nên hay không nên với thuốc ức chế SGLT2 trình bày các nội dung chính sau: Bệnh tim mạch: Nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân ĐTĐ, kỳ vọng sống giảm ~12 năm ở BN ĐTĐ có tiền sử bệnh lý tim mạch, các tiêu chí lựa chọn thuốc phối hợp điều trị, lợi ích của điều trị phối hợp sớm, ức chế alpha glucosidase,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

Liệu pháp phối hợp sau Metformin:

Nên hay không nên với thuốc ức chế SGLT2

PGS TS Đỗ Trung Quân

Chủ tịch Hội NT-ĐTĐ Hà Nội

Bệnh tim mạch: Nguyên nhân gây tử vong hàng đầu

ở bệnh nhân ĐTĐ

Mean follow-up was 9.4 years for men and 9.8 years for women; N=709

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 7th edn 2015 www.idf.org/diabetesatlas (accessed June 2017);

2 Morrish NJ et al Diabetologia 2001;44(Suppl 2):S14

Cơ chế thuốc điều trị ĐTĐ trước đây đều phụ thuộc insulin

kiểm soát đường huyết bằng cách đưa đường TỪ MÁU vào TRONG TẾ BÀO

DeFronzo RA Diabetes 2009;58(4):773–795; Tahrani AA, et al Lancet 2011;378:182–197.

GLP-1a

TZDs, metformin

AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl

peptidase-4 inhibitor; GLP-1a, glucagon-like

peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione

UKPDS cho thấy suy giảm dần chức năng tế

bào beta theo thời gian

HOMA model, diet-treated n = 376

Time from diagnosis (years)

Các tiêu chí lựa chọn thuốc phối hợp điều trị

Kiểm soát đa yếu tố nguy cơ

• Kiếm soát cân nặng, huyết áp, lipid máu, giảm nguy cơ hạ đường huyết quá mức

và tính an toàn dung nạp, dễ dàng sử dụng, tăng sự tuân thủ, chi phí điều trị, an toàn TM, thận, gan…

Cơ chế bổ sung nhau với hiệu quả

kiểm soát tốt đường máu

Nên được ưu tiên khi lựa chọn thêm thuốc phối hợp

Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017Endocrine Practice Vol 23 No 2 February 2017

SGLT2i được khuyến cáo điều trị trong cả liệu pháp kết hợp 2 thuốc & 3 thuốc tương

đương với các thuốc ĐTĐ đã có mặt từ lâu

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia

2015;58:429-442

Years from randomization

Upper limit of of normal = 6.2%

Conventional Glyburide Chlorpropamide Metformin

Insulin

0

UKPDS cho thấy mất kiểm soát ĐH

tiến triển dần với mọi thuốc điều trị

UK Prospective Diabetes Study Group UKPDS 34 Lancet 1998; 352:854–865.

Overweight patients Cohort, median values

Lợi ích của điều trị phối hợp sớm

• Sớm đạt được kiểm soát đường huyết

Phối hợp Metformin với SU , insulin , Alpha glucosedase.Thiazolidinediones

Ưu điểm chính Khuyết điểm

Giảm biến cố mạch máu nhỏ

(glibenclamide - UKPDS)

Thất bại thứ phát nhanh (có ảnh hưởng tế bào β không hay tế bào α)

Giảm bệnh thận (gliclazide

-ADVANCE)

Tăng cân (dao động theo từng loại từ

≈2-3 kg)

Giá rẻ (around $15/month)

Nguy cơ hạ đường huyết trung bình

(khác nhau theo từng loại)

Ức chế alpha glucosidase

Ưu điểm:

- Giảm Glucose sau ăn

- Đào thải chủ yếu qua thận,

tăng men gan dùng được

- Giảm HbA1C 0,5 – 0,8%

- Trung tính với cân nặng

Nhược điểm:

- Giá thành cao

- Có vấn đề đường tiêu hóa

- Phải tăng liều từ từ tránh tác dụng phụ trên đường tiêu

hóa

Thiazolidinediones (Glitazones )

Main advantages Main disadvantages

More sustained glucose

control

(vs metformin/sulphonylureas

- ADOPT)

Weight gain (≈2-4 kg but can be substantial)

Low risk of hypoglycaemia Peripheral oedema and

increased heart failure risk Improved cardiovascular risk

factors/ markers (lipids

[pioglitazone], CRP etc.)

?Macrovascular risk (rosiglitazone)

(FDA now not convinced) Reduced microalbuminuria Bladder cancer (pioglitazone)

Limited CVD outcome data

Thuốc Giảm HbA1c (%) Giảm đường huyết đói

1 Krentz AJ, Bailey CJ Drugs 2005;65:385-411 2 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al Diabetes Care 32(1), 193–203 (2009) 3 Rosenstock J, et al Diabetes

Care 2004;27:1265-70 4 Van de Laar FA, et al Diabetes Care 2005;28:154-63 5 Ahrèn B Expert Opin Emerg Drugs 2008;13:593-607 6 Gallwitz B, Haring H-U Diabetes Obes Metab 2010;12:1-11 7 Amori RE, et al JAMA 2007;298:194-206 8 Aschner P, et al Diabetes Care 2006;29:2632-7 9 Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 204–221 10 http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

Hiệu quả của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường

qua các khuyến cáo

Tụt đường huyết và tăng cân là những yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến sự tuân thủ điều trị dẫn đến không đạt mục tiêu

KhuntiK, et al Diabetes Obes Metab2010;12:474–84.

1 Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442.

2 MITRI, J Diabetes Medications and Body Weight Expert Opinion on Drug Safety, 2009, 8(5), 573-584

3 EEG-OLOFSSON, K et al Risk of Cardiovascular Disease and Mortality in Overweight and Obese Patients with Type 2 Diabetes: an Observational Study in 13,087 Patients Diabetologia, 2009, 52, 65-73.

4 KONING, L D et al Waist Circumference and waist to hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies European Heart Journal, 2007, 28, 850-856.

5 NORDIN, C The Case for Hypoglycaemia as a Proarrhythmic event: basic and clinical evidence Diabetologia, 2010, 53, 1552-1561.

Tăng cân và tụt đường huyết lại có các tác động trái chiều lên biến cố tim mạch

SUs Glinides

Tăng cân

Tụt đường

huyết

SUs TZDs Glinides

SUs Glinides

Các yếu tố ảnh hưởng chi phí điều trị ĐTĐ

1 Kiểm soát tốt HbA1c giúp giảm chi phí điều trị 1

2 Tai biến hạ ĐH gây tăng chi phí điều trị 2

BN có TB HĐH (n=6020)

BN không có TB HĐH

(p<0.001)

3 Tăng cân gây tăng chi phí điều trị 3

BN không tăng cân

1 Juarez D et al Am J Pharm Benefits 2013; 5(2):59−64 2 Reprinted from Endocrine Practice, Vol 15, Curkendall SM et al, Economic and clinical impact of inpatient diabetic hypoglycemia, pp 302-312 3 Yu AP et al

Curr Med Res Opin 2007;23(9):2157-2169, copyright © 2007, Informa Healthcare Adapted with permission of Informa Healthcare

AACE/ADA Consensus Statement

Moghissi ES, et al; AACE/ADA Inpatient Glycemic Control Consensus Panel Endocr Pract 2009 19

Phối hợp DPP - 4i

Thuốc Giảm HbA1c (%) Giảm đường huyết đói

1 Krentz AJ, Bailey CJ Drugs 2005;65:385-411 2 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al Diabetes Care 32(1), 193–203 (2009) 3 Rosenstock J, et al Diabetes

Care 2004;27:1265-70 4 Van de Laar FA, et al Diabetes Care 2005;28:154-63 5 Ahrèn B Expert Opin Emerg Drugs 2008;13:593-607 6 Gallwitz B, Haring H-U Diabetes Obes Metab 2010;12:1-11 7 Amori RE, et al JAMA 2007;298:194-206 8 Aschner P, et al Diabetes Care 2006;29:2632-7 9 Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 204–221 10 http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

Hiệu quả của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường

qua các khuyến cáo

Ưu điểm chính Khuyết điểm chính

Nguy cơ hạ đường huyết thấp

(trừ khi kết hợp

sulphonylurea)

nguy cơ suy tim (saxagliptin, alogliptin)

Dử liệu an toàn tim mạch lâu

DPP4i Trials and CVD Outcomes

Year 4

Year 3 Year 2

Year 1

Non Inferior

CV death, Nonfatal MI, or Nonfatal stroke

Non Inferior

CV death, Nonfatal MI, or Nonfatal stroke

Sitagliptin Saxagliptin

Primary End point Duration of Treatment (as part of usual care)

Heart failure hospitalization

Saxagliptin 3.5%; Placebo 2.8%

HR 1.27 (95% CI 1.07–1.58) NNH = 142

SGLT 2 i ( sodium glucose

Cơ chế phụ thuộc insulin

Mô mỡ, cơ và gan

Thải trừ Glucose/năng lượng

Cơ chế độc lập Insulin

Chất ức chế SGLT2

*In addition to increasing insulin secretion, which is the major mechanism of action, GLP-1 agonists and DPP4 inhibitors also act to decrease glucagon secretion

DDP4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2

1 Washburn WN J Med Chem 2009;52:1785–94; 2 Bailey CJ Curr Diab Rep 2009;9:360–7; 3 Srinivasan BT, et al Postgrad Med J 2008;84:524–31; 4 Rajesh R, et al Int J Pharma Sci Res

2010;1:139–47.

Tụy

Chất ức chế SGLT2 mang lại lợi ích gì ?

1Holman RR, et al N Engl J Med 2008;359:1577-89; 2Neumiller JJ Drugs 2010;70:377-85; 3Lo MC, et al Am J Ther 2010 [Epub ahead of print]

Hạ ĐH ổn định

• Giảm ngộ độc đường

• Hiệu quả ở tất cả các giai đoạn bệnh

• Có thể phối hợp với các thuốc hạ ĐH khác 2

Mất năng lượng thừa 2,3

• Giảm cân ổn định2

• Giảm tác dụng tăng cân của các thuốc hạ ĐH khác2

Lợi niệu thẩm thấu

• Giảm huyết áp 2

SGLT2

SGLT2i

Main advantages Main disadvantages

Low risk of hypoglycaemia

(except with a sulfonylurea)

Genitourinary infections

acute renal injury Lower blood pressure Effects on bone metabolism

and fracture Reduce cardiovascular death

and hospitalisation for heart

?Ineffective in renal impairment

SGLT2 inhibitors

Tại sao thuốc ức chế SGLT2 lại cải thiện được

biến cố tim mạch?

SGLT2 tác động tích cực đến các

yếu tố nguy cơ tim mạch

 SNS activity (?)

Inzucchi et al Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100.

 Cân

 Mỡ tạng

 Huyết áp

 Xơ cứng thành mạch

 LDL-C

 HDL-C

 Triglycerides

 Stress oxy hóa

 hoạt tính

TK giao cảm

Silvio E Inzucchi et al Diabetes and Vascular Disease Research 2015;1479164114559852

Các thuốc ức chế SGLT2 được FDA

và EMA chấp thuận

SGLT2i and CVD Outcomes

7-10%

HbA 1c Range, %

Primary End point Duration of Treatment (as part of usual care)

Median Duration of Follow-upa

> 7.0%

Median Duration of Follow-upa

Randomization Year 1 Year 2 Year 3 Year 4

Empagliflozin & biến cố tim mạch chính

Empagliflozin & tiến triển bệnh thận do ĐTĐ

39%

Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa , nên khởi đầu với thay đổi lối sống, sử dụng metformin và phối hợp với một thuốc đã được chứng minh giảm các biến cố tim mạch và tử vong do tim mạch ( gần đây

Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa, nên khởi đầu với thay đổi lối sống và sử dụng metformin, việc sử dụng canagliflozin nên

được xem xét để làm giảm các biến cố tim mạch sau khi xem xét đặc tính của thuốc và các đặc điểm bệnh nhân phù hợp C

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:

Standards of Medical Care in Diabetes - 2018 Diabetes Care 2018; 41 (Suppl 1): S73-S85

Pharmacologic Therapy For T2DM: Recommendations (4)

ĐIỀU TRỊ THUỐC Ở BN ĐTĐ TÍP 2 CÓ ASCVD

Standards of Medical Care in Diabetes - 2018

Khuyến cáo ADA 2018

†U.S Food and Drug Administration–approved for CVD benefit

Hiệu quả hạ ĐH của Empagliflozin

khi thêm vào Metformin:

so sánh đối đầu với SU và ức chế

DPP4

Empagliflozin so với Sulfonylurea: Thay đổi HbA1c

In ANCOVA, adjusted mean (SE) change from baseline in HbA1c at week 208 was -0.41 (0.03)% with empagliflozin and -0.34 (0.03)% with glimepiride (adjusted mean difference: -0.07% [95% CI -0.17, 0.03]; p=0.1508).†

*MMRM analysis in FAS using observed cases (excluding values after initiation of rescue therapy and values off-treatment)

†ANCOVA in FAS using a LOCF approach to impute values missing at week 208 or after use of rescue therapy.

156

65 78 91 104 117 130 143 169 182 195

0 4 12 28 40 52

Empagliflozin vs glimepiride thay đổi so với ban đầu ở tuần 208:*

609 645

522 589

457 545

329 433

297 413

268 391

243 365

761 759

660 672

561 621

493 564

338 453

314 427

284 403

259 384

758 751

699 702

Glimepiride

Empagliflozin

Số bệnh nhân được phân tích

Biến cố bất lợi hạ đường huyết được xác nhận

•Cochran-Mantel-Haenszel test; treated set (patients who received ≥1 dose of study drug).

•*Plasma glucose ≤70 mg/dL and/or requiring assistance RR, risk ratio.

Adjusted RR 0.112 (95% CI 0.074, 0.169); p<0.0001

Thay đổi HbA1c : Empagliflozin so với Sitagliptin khi thêm vào Metformin (Dữ liệu dài hạn 90 tuần)

41

Sự khác biệt giữa các thuốc ức chế

SGLT-2

Empagliflozin chọn lọc cao nhất trên SGLT2 so với SGLT1

so sánh với dapagliflozin và canagliflozin 1

Empagliflozin chọn lọc cao trên SGLT2

1 Preclinical data; adapted

from Grempler R Diabetes

Obes Metab 2012;14:83

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin

Hiệu quả hạ ĐH của

Lợi ích tim mạch của Empagliflozin trong nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME®

Thay đổi các khuyến cáo quốc tế trong điều trị BN ĐTĐ týp 2

AACE, American Academy of Clinical Endocrinologists; ACE, American College of Endocrinology; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology;

HF, heart failure; T2D, type 2 diabetes 1 Goldenberg R et al Can J Diabetes 2016;40:193; 2 Ponikowski P et al Eur Heart J 2016;37:2315; 3 Piepoli MF et al Eur Heart J 2016;37:2129; 4 Garber AJ et al Endocr Pract

2016;22:84; 5 American Diabetes Association Diabetes Care 2018 40:S1, 6 IDF 2017 IDF Clinical Practice Recommendations for managing Type 2 Diabetes in Primary Care

Khuyến cáo của Hội đái tháo đường Mỹ ADA 2018 về các chuẩn chăm

Khuyến cáo của Canada về quản lý thuốc trong điều trị đái tháo

TRONG KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ CỦA AACE ĐẶT SGLT2i TRƯỚC

DPP4i KHI LỰA CHỌN NHỮNG THUỐC PHỐI HỢP VỚI METFORMIN

TRIPLE THERAPY

If not at goal in

3 months proceed

to triple therapy

If not at goal

in 3 months proceed to dual therapy

SGLT2 inhibitor DPP4 inhibitor

TZD*

Basal insulin*

Colesevelam Bromocriptine QR

AG inhibitors SU/Glinide*

Metformin

or other

1 st -line agent

+

+

Triple therapy

GLP1 receptor agonist SGLT2 inhibitor TZD*

Basal insulin*

DPP4 inhibitor Colesevelam Bromocriptine QR AGI

+

Order of medications represents a suggested hierarchy of usage.

AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; AG,  -glucosidase; DPP4, dipeptidyl peptidase-4; GLP1, glucagon-like peptide-1; QR, quick release; SGLT2, sodium-glucose

co-transporter-2; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione.

Monotherapy

Metformin GLP1 receptor agonist SGLT2 inhibitor DPP4 inhibitor TZD*

AG inhibitors SU/Glinide*

Disease progression

*Use with caution

1 Biến chứng ĐTĐ thường gặp trên lâm sàng, đặc biệt BC

tim mạch, thận

soát ĐH tốt (HbA1c, FPG, PPG) và các yếu tố nguy cơ

khác

3 Empagliflozin , với độ chọn lọc cao trên kênh SGLT2 ,

được chứng minh qua NC EMPAREG OUTCOME, giúp

bảo vệ tim mạch, thận cho BN, đặc biệt giảm tử vong tim mạch trên BN ĐTĐ có bệnh tim mạch 38% có thể là một lựa chon phù hợp

Kết luận

49