Bài giảng Điều trị đái tháo đường týp 2 theo hướng tiếp cận mới - TS Trần Thừa Nguyên

Bài giảng Điều trị đái tháo đường týp 2 theo hướng tiếp cận mới trình bày các nội dung chính sau: Tổng quan về bệnh đái tháo đường, ức chế SGLT2 giảm tái hấp thu glucose và natri ở thận, SGLT-2i cơ chế giảm ĐH độc lập với insulin, lợi ích ứng dụng trên thực hành lâm sàng, đặc tính dược lý của các thuốc ức chế SGLT2,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

Trang 1

Click icon to add classification from

picture folder ‘AZ Graphics’

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TÝP 2 THEO HƯỚNG TIẾP CẬN MỚI

TS Trần Thừa Nguyên Bệnh viện Trung ương Huế

Trang 2

Tăng ĐH trong ĐTĐ do nhiều cơ chế

Adapted from: DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773–95 Wolters Kluwer Health.

Tế bào α đảo tụy

Tăng ly giải mô mỡ

Tăng tái hấp thu đường

Tăng tiết glucagon

Tăng sản xuất

glucose ở gan

Rối loạn dẫn truyền thần kinh

Giảm thu nhận glucose

Tế bào β đảo tụy

Giảm hiệu ứng incretin

Giảm tiết

insulin

TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT

Trang 3

3

Trang 5

SGLT2-i giảm ngưỡng thận đối với thải glucose

Adapted with permission from Abdul-Ghani, DeFronzo RA.

Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA Endocr Pract 2008;14:782-790 ,Nair S, Wilding JP J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34-42.

30 0

25 0

20 0

15 0

10 0

5 0 0

2 5

5 0

7 5

10 0

12 5

T2DM

240 mg/dL

RT G

T2DM + SGLT-2 inh

RT G

SGLT-2

Ức chế SGLT2 làm giảm ngưỡng thải glucose ở thận, dẫn đến:

Trang 6

SGLT2 SGLT

1

Ống lượn gầnS

Na+ & Glucose

Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-F18; Lee

YJ et al Kidney Int Suppl 2007;106:S27-S35; Han S Diabetes

2008;57:1723-1729.

Ức chế SGLT2

Minimal glucose excretion

Ức chế SGLT2 giảm tái hấp thu glucose và natri ở thận

- 70-80 g/day ( - 280-320 Kcal/day)

Tăng thảiGlucose

Trang 7

-SGLT-2i cơ chế giảm ĐH độc lập với

insulin

Brunton SA Int J Clin Pract, October 2015, 69, 10, 1071–1087

Tăng hoạt động của insulin

Tăng lượng insulin

Đào thải glucose

Sử dụng glucose

Đào thải glucose

Phụ thuộc insulin

Không phụ thuộc insulin Phối hợp bổ sung cơ chế

Sử dụng được ở mọi giai đoạn bệnh, sớm hay muộn

Thuốc điều trị đề kháng insulin

SU, DDP-4i INS

Giai đoạn giữa

Trang 8

8 Author | 00 Month Year Set area descriptor | Sub level 1

Trang 9

Đăc tính dược lý của các thuốc ức chế SGLT2

Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin

Liều dùng (mg/d)

Liều khởi đầu 10–25 10 5–10 5 100–300 100

Đường dùng Kèm hoặc không kèm Một lần một ngày

tiên Nồng độ đỉnh trong huyết

tương (giờ sau khi uống) 1.5 Trong vòng 2 1–2

Sha S, et al Diab Obes Metab 2015; 17:188–197

Fujita Y, et al J Diabetes Invest 2014;5:265–275

*Zambrowiczet al Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012; 92: 158–169

Trang 10

Các nghiên cứu của Empagliflozin

1 Roden M, et al Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219 2 Häring H-U, et al Diabetes Care 2014;37:1650–1659

3 Ridderstråle M, et al Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:691‒700 4 Kovacs C, et al Diabetes Obes Met 2014;16:147‒158

5 Häring H-U, et al Diabetes Care 2013;36:3396‒3404 6 Rosenstock J, et al Diabetes 2013(suppl 1):(P1102)

7 Rosenstock J, et al Diabetes Care 2014;37:1815–1823.

• So với giả dược (EMPA-REG MET™) [n = 638]2

• So với (EMPA-REG H2H-SU™) [n = 1549]3

Kết hợp TZD

• So với giả dược (EMPA-REG PIO™) [n = 499]4

Thêm vào metformin + SU

• So với giả dược (EMPA-REG METSU™) [n = 669]5

Thêm vào metformin + TZD

• So với giả dược (EMPA-REG PIO™)

Điều trị dựa trên Insulin

Kết hợp insulin nền

• So với giả dược (EMPA-REG BASAL™) [n = 494]6

Kết hợp insulin tiêm nhiều lần

• So với giả dược (EMPA-REG MDI™) [n = 563]7

Trang 11

Dữ liệu gộp

Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả

Thay đổi* HbA1c so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả

*Tất cả đều có ý nghĩa thống kê

1 Hach T et al Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB); 2 Roden M et al

Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219; 3 Häring H-U et al Diabetes Care 2014;37:1650–1659; 4 Kovacs C et al Diabetes Obes Met

2014;16:147‒158; 5 Häring H-U et al Diabetes Care 2013;36:3396‒3404; 6 Rosenstock J et al Diabetes Obes Metab 2015 ;17:936–948;

7 Barnett A et al Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369‒84

Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt

Trang 12

A1C trung bình ban đầu (%)

eGFR trung bình ban đầu

(mL/min/1.73m2)

8.0 39.4

Placebo

* p <0.001; †p <0.05

Canagliflozin in eGFR 30 to <50 (N=269)

0.32

8.4 44.2

DAPA 10 mg Placebo

Empagliflozin in eGFR 30 to <60 (N=374)

Yale JF et al Diabetes Obesity & Metabolism 2013;15:463-473 Kohan D, et al Kidney Int 2014;85:962–71.

Barnett A, et al Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369–84

Trang 13

Dữ liệu gộp

Thay đổi* FPG (mmol/L) so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược

FPG, fasting plasma glucose;

Trang 14

Dữ liệu gộp

Thay đổi cân nặng so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả

Empagliflozin 10 mg/ngày Empagliflozin 25 mg /ngày

Trang 15

Dữ liệu gộp

Thay đổi huyết áp tâm thu so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược*

*Đều có ý nghĩa thống kê trừ trường hợp khi khác

Data on file

Empagliflozin 10 mg/ngày Empagliflozin 25 mg /ngày

Trang 16

Các nghiên cứu đối đầu so sánh với SU và ức chế

DPP4 khi thêm vào Metformin

Trang 17

So sánh với glimepride: HbA1c theo thời gian

In ANCOVA, adjusted mean (SE) change from baseline in HbA1c at week 208 was -0.41 (0.03)% with empagliflozin and -0.34

(0.03)% with glimepiride (adjusted mean difference: -0.07% [95% CI -0.17, 0.03]; p=0.1508).†

6.5 6.7 6.9 7.1 7.3 7.5 7.7 7.9 8.1 8.3 8.5

156

65 78 91 104 117 130 143 169 182 195

0 4

12 28 40 52

Empagliflozin vs glimepiride thay đổi so với ban đầu ở tuần 208:*

609 645

522 589

457 545

329 433

297 413

268 391

243 365

761 759

660 672

561 621

493 564

338 453

314 427

284 403

259 384

758 751

699 702

Glimepiride

Empagliflozin

Số bệnh nhân được phân tích

EMPA-REG H2H-SU™: dữ liệu 208 tuần

Salsali A, et al ADA 2016 (oral presentation).

Trang 18

Hạ đường huyết

Số biến cố đòi hỏi sự trợ giúp được báo cáo:

• 5 (0.6%) bệnh nhân ở nhóm glimepiride.

• 0 bệnh nhân ở empagliflozin.

• Cochran-Mantel-Haenszel test; treated set (patients who received ≥1 dose of study drug).

• *Plasma glucose ≤70 mg/dL and/or requiring assistance RR, risk ratio.

0 2 4 6 8 10 12

Adjusted RR 0.112 (95% CI 0.074, 0.169); p<0.0001

Trang 19

Thay đổi cân nặng so với ban đầu theo thời gian

Mixed effect Model Repeated Measurement analysis in FAS using observed cases (excluding values observed after initiation of rescue therapy and off-treatment values)

743 737

610 642

524 590

458 551

331 443

301 420

269 395

248 368

745 739

703 706

Glimepiride

Empagliflozin

0 2 4 6 8 10 12

156

78 104 130 182

12 28 52

Khác biệt: -4.9 kg (95% CI -5.5 to -4.3) p<0.0001

Trang 20

Thay đổi huyết áp tâm thu so với ban đầu theo thời gian

MMRM analysis in FAS using observed cases (excluding values observed after initiation of rescue therapy or change in antihypertensive therapy and values treatment)

off-*n=737 at week 4 and n=705 at week 8 †n=732 at week 4 and n=696 at week 8

SBP, systolic blood pressure.

490 537

394 475

327 427

224 336

191 314

165 289

146 266

739 735

554 579

438 510

358 446

238 361

207 331

177 302

161 284

612 618

650 649

677 669

Glimepiride*

Empagliflozin†

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

4 12 16 28 40 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195

Difference: -6.2 mmHg (95% CI -8.5 to -4.0) p<0.0001

208 8

Trang 21

EMPA-REG MONO™: study 1245.20

0 2 4 6 8 10 12

Nghiên cứu 24 tuần so sánh empagliflozin đơn trị

với placebo và sitagliptin: Thay đổi HbA1c tuần 24

Roden M et al Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19

21

-0.73 (95% CI -0.88, -0.59)

p<0.0001

-0.74 (95% CI -0.88, -0.59)

p<0.0001

-0.85 (95% CI -0.99, -0.71)

p<0.0001

So với placebo

10 mg qd (n=224)

Empagliflozin

25 mg qd (n=224)

Placebo (n=228)

Sitagliptin

100 mg qd (n=223)

Placebo EMPA 10 mg qd EMPA 25 mg qd SITA 100 mg qd

HbA1c t/b ban đầu (%) 7.91 7.87 7.86 7.85

HbA1c cuối nghiên cứu (%) 7.98 7.21 7.09 7.20

Trang 22

Tương quan giữa A1C ban đầu trên mức giảm A1C

với Empagliflozin so với Sitagliptin

Thay đổi A1C theo A1C ban đầu sau 24 tuần

DeFronzo R et al ADA Annual Meeting 2015; Abstract #1276-P.

Khi A1C ban đ u tăng lên, hi u qu c a empagliflozin ầ ệ ả ủ tăng v i t l cao h n sitagliptin ớ ỉ ệ ơ

Trang 23

EMPA, empagliflozin; HbA1c, glycosylated haemoglobin; QD, once daily; SE, standard error; SITA, sitagliptin.

ANCOVA in FAS (LOCF).

Roden M, et al ADA 2014, Abstract 264-OR.

Nghiên cứu so sánh empagliflozin đơn trị với placebo và sitagliptin: Thay đổi HbA1c tại tuần 76

Empagliflozin

0 2 4 6 8 10

p = 0.005

Comparison with placebo

Trang 24

Nghiên cứu so sánh empagliflozin đơn trị với placebo và sitagliptin: Thay đổi cân nặng tại tuần 76

BW, body weight; EMPA, empagliflozin; QD, once daily; SE, standard error; SITA, sitagliptin.

ANCOVA in FAS (LOCF).

Roden M, et al ADA 2014, Abstract 264-OR.

Placebo (n = 228)

10 mg QD (n = 224)

25 mg QD (n = 224)

Sitagliptin

100 mg QD (n = 223)

Placebo EMPA 10 mg EMPA 25 mg SITA 100 mg

Comparison with placebo

Trang 25

• Tỉ lệ biến cố bất lợi trên mỗi cơ quan trong

một phân tích gộp các thử nghiệm pha III

Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về tính an toàn

Tóm tắt các biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt

*Selected hepatic events (narrow standard MedDRA queries); †Based on

Boehringer Ingelheim customised MedDRA queries (BICMQ), including

hypotension, syncope, dehydration and orthostatic hypotension; ‡Creatinine ≥ 2

× baseline and > 1 × upper limit of normal; §Based on BICMQ ¶Confirmed

hypoglycaemic events (all hypoglycaemic events that had a glucose value ≤ 70 mL/dL [≤ 4 mmol/L] or where assistance was required); #Data from SAF-2 with n

= 1211 and n = 823 for total number of patients in ‘all randomised empagliflozin’ and ‘all comparators’, respectively; **n = 441 for empagliflozin and n = 225 for

Trang 26

Pooled data

Phân tích gộp các nghiên cứu pha III

Tỉ lệ hạ đường huyết thấp* với empagliflozin nếu không kết hợp SU

*Glucose ≤ 70 mg/dL [≤ 4 mmol/L] và /hoặc cần trợ giúp

1 Hach T et al Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21 (P69-LB); 2 Roden M et al

Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208–219; 3 Häring H-U et al Diabetes Care

2014;37:1650–1659; 4 Kovacs C et al Diabetes Obes Met 2014;16:147‒158

Trang 27

Bệnh nhân nam so với bệnh nhân nữ

QD, once daily; UTI, urinary tract infection

Kim G et al Diabetes 2013;(suppl 1):(P74-LB)

Trang 28

Male versus female patients

Trang 29

CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcome trial; T2D, type 2 diabetes

Rossello X et al Int J Cardiol 2017;228:198

EMPA-REG OUTCOME®, was the first to provide insight into CV/renal benefits of a glucose-lowering agent

29

EMPA-REG OUTCOME® […] revealed a new era

in the management of T2D

Trang 30

Người lớn (≥18 tuổi) bị ĐTĐ typ 2 BMI ≤45 kg/m2

HbA1c ≥7% và ≤10%*

eGFR <30 ml/phút/1.73 m2 (MDRD) Hội chứng mạch vành cấp, đột quỵ hoặc tai biến mạch não thoáng qua trong vòng 2 tháng trước khi thu nhận

Trang 31

Thử nghiệm được tiến hành trên nền điều trị tối ưu về giảm nguy cơ tim mạch và kiểm soát đường huyết

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

31

Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo

Thuốc điều trị ĐTĐ được giữ ổn

định trong 12 tuần đầu tiên, sau đó

hiệu chỉnh để đạt mục tiêu đường

máu

Trang 32

EMPA REG OUTCOME ®:

Empagliflozin giảm nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn ở BN ĐTĐ typ 2 có bệnh lý tim mạch

Giảm nguy cơ tương đối :

3P-MACE Tử vong tim mạch

Tử vong do mọi nguyên nhân Nhập viện vì suy tim

Xuất hiện mới hoặc xấu đi của bệnh thận

Không tăng có ý nghĩa các tác dụng phụ nghiêm trọng

Tăng nhiễm nấm candida sinh dục

Hiếm khi dẫn đến phải ngừng điều trị

Trang 33

Tỉ lệ AE tương đương giữa các nhóm điều trị, ngoại trừ

nhiễm trùng sinh dục tăng cao hơn với nhóm empagliflozin1,2

Biến cố hạ đường huyết Biến cố hạ đường huyết đòi hỏi sự trợ giúp

Nhiễm trùng tiểu¶

Nhiễm trùng tiểu phức tạp Nhiễm trùng sinh dục**

Mất dịch††

Suy thận cấp‡‡

Nhiễm toan ceton do ĐTĐ§§

Gãy xương¶¶

Biến cố liên quan đến huyết khốit‡‡

Đoạn chi dưới

Tỷ lệ biến cố bất lợi (%)

0 2 4 6 8 10 12

*p<0.001; †p<0.05; ‡p<0.01; §glucose level of <70 mg/dl (3.9 mmol/l); ¶based on 79 MedDRA terms; **based on 88

MedDRA terms;

††based on 8 MedDRA terms; ‡‡based on 1 MedDRA term; §§based on 4 MedDRA terms; ¶¶based on 62 MedDRA terms

Patients treated with ≥1 dose of study drug

1 Zinman B et al N Engl J Med 2015;373:2117; 2 Kohler et al Adv Ther 2017;34:12

Trang 34

1 Kohler S et al Adv Ther 2017;34:1; 2 Neal B et al New Engl J Med 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Phân tích gộp về an toàn1 CANVAS program2

Placebo

Empagliflozin không liên quan đến tăng nguy cơ gãy

xương và đoạn chi dưới1

Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg

Đoạn chi dưới 46/4203 1.1 46/4221 1.1 48/4196 1.1

Trang 35

1 Ezekowitz JA Can J Cardiol 2017; online first Sept 6, 2017 2 American Diabetes Association Diabetes Care 2017; 40:S1 3 Canadian Diabetes Association Can J Diabetes 2016;40:484 4 Garber AJ et al Endocr Pract 2016;22:84 5 Ponikowski P et al Eur Heart J 2016;37:2315 6 Piepoli MF et al

Eur Heart J 2016;37:2129.

ADA – Standards of Medical Care in Diabetes 20172

Updated: empagliflozin and liraglutide

Diabetes Canada – Pharmacologic Management of T2D: 2016 interim update3

Updated: empagliflozin and liraglutide (age ≥50 years)

AACE/ACE – Comprehensive T2D Management Algorithm 20174

Updated: empagliflozin

ESC – 2016 Guidelines on Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic

HF, and 2016 CV Disease Prevention in Clinical Practice5,6

Trang 36

Viet Nam Association of Diabetes and Endocrinology

Trang 37

Inclusion of empagliflozin in the Vietnam National

Heart Association Guidelines

Empagliflozin should be considered in patients with type 2 diabetes in order to prevent or delay the onset of heart failure and prolong life

Tiêu đề	Điều trị đái tháo đường týp 2 theo hướng tiếp cận mới
Tác giả	Ts Trần Thừa Nguyên
Trường học	Bệnh viện Trung ương Huế
Thể loại	Bài giảng
Thành phố	Huế

Định dạng
Số trang	45
Dung lượng	2,82 MB