Luận văn tốt nghiệp tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5 benzothiazepine

Với những tính chất ưu việt cùng với khả năng ứng dụng cao trong đời sống và trong y học của loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothi

KHOA HÓA HỌC -ooo -       

Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Tiến Công

SV thực hiện: Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

MSSV: K38.201.016

Trong thời gian thực hiện Luận án tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ, động viên vô cùng quý báu từ phía các thầy cô, bạn bè, các vị ân nhân và gia đình

Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Tiến Công – thầy đã rất tận tình hướng dẫn và truyền đạt thêm nhiều kiến thức chuyên sâu trong quá trình em thực hiện nghiên cứu Không những thế, thầy còn vô cùng kiên nhẫn trước những lần thất bại của em và mở hướng mới để em tiếp tục thực hiện đề tài

Em xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học - Trường Đại Học Sư Phạm TP Hồ Chí Minh, đã động viên, chỉ bảo và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện

đề tài Và qua việc nghiên cứu đã giúp em khắc sâu và hiểu rõ hơn những kiến thức mà các Thầy, Cô đã truyền đạt trong những năm qua

Em xin chân thành cảm ơn các vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope đã động viên và giúp đỡ em trong những năm học qua cũng như trong thời gian em thực hiện đề tài

Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết chân thành và sâu sắc đến gia đình, bạn bè - đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án

Em xin chân thành cảm ơn

TP Hồ Chí Minh, ngày 4 tháng 5 năm 2017 Sinh viên thực hiện

Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

MỞ ĐẦU 1

I Lí do chọn đề tài 1

II Mục tiêu nghiên cứu 2

III Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2

IV Nhiệm vụ đề tài 2

V Phương pháp nghiên cứu 2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 4

I.1 Giới thiệu 4

I.2 Phương pháp tổng hợp 5

I.2.1 Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone 6

I.2.2 Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine 8

I.3 Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học 16

I.3.1 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch 17

I.3.2 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan 18

I.3.3 Hoạt tính kháng khuẩn và nấm 19

I.3.4 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư 22

I.3.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận 22

I.3.6 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh 23

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 25

II.1 Sơ đồ thực nghiệm 25

II.2 Phương pháp tổng hợp 26

II.2.2 Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1),

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) và

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 27

II.2.3 Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 28

II.2.4 Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 29

II.3 Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 30

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 30

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 30

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ ha ̣t nhân 30

III.3.4 Phổ khối lượng (MS) 30

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

III.1 Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 31

III.1.1 Cơ chế phản ứng 31

III.1.2 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) 32

III.1.3 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 35

III.2 Tổng hợp

(E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1),

4-(4-III.3.2 phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] 2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 42 III.3.3 Phân tích phổ của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) 45 III.3.4 Phân tích phổ của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 48

thiazepin-CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53   

Hình 1.1: Khung sườn của chalcone.……… ……… ……… 6

Hình 1.2 Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường.……… … … 6

Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary……… … ……7

Hình 1.4 Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone 7

Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng 8

Hình 1.6 quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine 8

Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta 9

Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press 9

Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan 10

Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa 10

Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masqueli 10

Hình 1.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai 11

Hình 1.14 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori .11

Hình 1.13 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia .11

Hình 1.15 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare 12

Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate 12

Hình 1.17 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad 13

Hình 1.18 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain 14

Hình 1.19 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy 14

Hình 1.20 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn 15

Hình 1.21 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan 15

Hình 1.22 Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học 16

Hình 2.1 Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine 25

Hình 3.1 Tương quan HMBC của hợp chất (3a 1 ) 43

Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2)………… …… 28

Bảng 3.1 Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2a)……… …… 34 Bảng 3.2 Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2b)………36 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC của hợp chất (3a1) (DMSO-d 6)… 43 Bảng 3.4 Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (3a, 3b)………45 Bảng 3.5 Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (3a)………47

MỞ ĐẦU

I Lí do chọn đề tài

1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng có chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong vòng 7 cạnh Đây là một hợp chất quan trọng và được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng

Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem, tiếp sau đó là Clentiazem, chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất khác như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1] Hơn nữa, những dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng Những báo cáo mới gần đây cho thấy đã phát hiện thêm nhiều dẫn xuất của benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại các tế bào ung thư[2-5], thuốc điều trị bệnh HIV[6,7], giúp hạ huyết áp[8], giãn động mạch vành[9], thuốc an thần[10], thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật[11-13] Điều này đã thúc đẩy cho sự nghiên cứu tìm ra nhiều phương pháp để điều chế và chuyển hóa loại hợp chất này

Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ Việc nghiên cứu và tổng hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược

lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống 1,5-Benzothiazepine và dẫn xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dị vòng và những nghiên cứu

về chúng đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học này

Với những tính chất ưu việt cùng với khả năng ứng dụng cao trong đời sống và

trong y học của loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine” được đặt ra với mong muốn có thể mở rộng hướng

nghiên cứu và làm đa dạng thêm cho dãy các hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine

II Mục tiêu nghiên cứu

- Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

- Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phẩm trung gian của quá trình tổng hợp nên các hợp chất benzothiazepine Từ các chalcone có được, tiếp tục tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua

việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử III Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu bao gồm một số dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine là:

IV Nhiệm vụ đề tài

- Tổng hợp ra các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde Sau

đó, cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

- Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được

- Khảo sát cấu trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS

V Phương pháp nghiên cứu

- Từ việc tổng hợp và nghiên cứu các tài liệu tham khảo, bài báo quốc tế để đề ra phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

- Tiến hành tổng hợp các chalcone:

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

I.1 Giới thiệu

Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố

là nitơ và lưu huỳnh Có ba loại đồng phân của thiazepine[14]

1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine

Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7

cạnh của thiazepine Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene vào các vị trí như sau:

Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dẫn xuất benzothiazepine (1,2-, 2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine) Trong đó, dẫn xuất 1,2- và 3,2-benzothiazepine đã được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2,4- và 3,1-benzothiazepine) thì chỉ có dẫn xuất 2,4-benzothiazepine được biết đến[14]

Benzothiazepine

Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của dị vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và benzothiazepine) đều đã được các nhà hóa học tổng hợp và xác định cấu trúc thành công[14] Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng

1,5-sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời sống

I.2 Phương pháp tổng hợp

Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn xuất của chalcone

I.2.1 Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone

Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl[15]

O

Hình 1.1: Khung sườn của chalcone

Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa, [15] Trước những ích lợi to lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone theo nhiều hướng khác nhau

Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh Phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:

Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ[15] Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88% Đó cũng là cơ sở

để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này

Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary

Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thể được tổng hợp theo nhiều hướng khác Dưới đây là một số quy trình cụ thể đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học

Hình 1.4 Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone

Dẫn xuất của chalcone Base mạnh

Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác

sẽ làm thay đổi hiệu quả của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng

sự [20] đã thay hợp phần benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium

persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol, hiệu suất của quá trình tổng hợp đạt đến 94 -

95%

Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng

I.2.2 Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine

Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic…[21]

` 

Hình 1.6 quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine

Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: 

      Theo phương pháp này thì năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các

hợp chất methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và

2-aminothiophenol có gắn nhóm thế.[23]

Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta

Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.[24]

Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press

Cũng với phương pháp này thì vào năm 1987, Khan và cộng sự đã tổng hợp được 2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol, benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3)3.9H2O.[25]

Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan

Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ

phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothiophenol.[26]

Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa

Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol.[27]

1,5- 

Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin

Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp

4-aryl-2,3-dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine thông qua phản ứng giữa các

(E,E)-cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.[28]

Hình 1.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai

Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ aminothiophenol và chalcone với xúc tác là Ga(OTf)3.[29]

2- 

Hình 1.13 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia

Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tổng hợp được tetrahydro-1,5-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong THF với sự có mặt của K2CO3.[30]

3-sulfonamido-2,3,4,5- 

Hình 1.14 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori

Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tổng hợp (naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1,3-disubstituted-prop-2-en-1-one.[31]

Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate

Đặc biệt, trong năm 2013 và 2014 đã có rất nhiều công trình nghiên cứu và tổng hợp nên các dẫn xuất 1,5-benzothiazepine có cấu trúc phức tạp và ứng dụng trong y học Dưới đây là một số kết quả nghiên cứu đã được công bố

Năm 2013, Gaikwad và cộng sự đã tổng hợp thành công một hợp chất mới

2,3-dihydro-4-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine từ

1-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-3-penyl prop-2-en-1-one và 2-aminothiophenol.[33] Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy đây là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn cao.[34]

Hình 1.17 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad

Cũng trong năm này, Jain và cộng sự đã tổng hợp thành công hợp chất

10-fluoro-

6a,7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]-benzothiazepine từ 3-(3-chlorobenzylidine)flavanone và các dẫn xuất của aminothiophenol trong toluene khan với xúc tác là acid trifluoroacetic.[35]

Hình 1.18 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain

Một báo cáo mới của Parthasarathy và cộng sự trong năm 2013 cho thấy có thể tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol và các dẫn xuất của α-oxoketene dithioacetal trên chất mang silica gel, phản ứng xảy ra dưới sự chiếu xạ của sóng cực ngắn và hỗn hợp được làm ẩm ở 70 oC.[36]

Hình 1.19 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy

Một bài báo khác cũng cho hay Carolyn cùng cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất của tetracyclic benzothiazepine từ 1,3-indandione Đầu tiên, cho 1,3-indanione

tác dụng với aldehyde, xúc tác cho quá trình là L-Proline trong MeOH Sản phẩm sinh ra

là 2-arylidene-1,3-indandione được đóng vòng bằng 2-aminothiophenol với xúc tác là ZnCl2 khan trong THF.[37]

Hình 1.20 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn

Pan và cộng sự cũng cho thấy khi thực hiện phản ứng giữa 2-aminothiophenol với các hydroxyl chalcone dưới xúc tác của Ga(OTf)3 (10mol%) có thể cho hiệu xuất của phản ứng rất cao.[38]

Hình 1.21 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan

I.3 Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học

Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe [1] Những hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng Chính vì thế mà các nhà hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm

Hình 1.22 Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học

Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là

Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như

điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất

khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y

khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1]

I.3.1 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch

Hợp chất

5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong

việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua hoạt động chẹn kênh canxi,[8] …

Một loạt các dẫn xuất của

(R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế

tính ức chế enzyme cholinesterase (Anticholinesterase - ACE) Một ví dụ cụ thể để minh chứng cho điều này là kết quả nghiên cứu của Inada và cộng sự, tác giả đã tổng hợp thành công hợp chất (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-

tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (7) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học

cho thấy hợp chất này hoạt tính ức chế ACE kéo dài rất lâu.[39]

Một nghiên cứu khác về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy hợp chất

(-)-cis-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-8-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one (8) có tác dụng giúp giãn động mạch và tăng khả năng

lưu thông máu ở các chi.[9]

I.3.2 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan

Như chúng ta đã biết, gan là một cơ quan quan trọng cho sự sống, một khi gan bị tổn thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thể Chứng bệnh xơ gan và gan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống Các căn bệnh này có liên quan đến sự suy yếu của quá trình bài tiết mật và thường

tích tụ acid mật hoặc muối trong các tế bào gan (hepatocyte) Năm 2013, Gedulin và cộng

sự đã tổng hợp được một dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine (9), qua nghiên cứu

cho thấy dẫn xuất này có thể giúp phục hồi chức năng của mật Đây là một sự đóng góp quan trọng trong lãnh vực Y học.[40]

Hợp chất

7-bromo-3(S)-butyl-3-ethyl-8-hydroxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-1,1-dioxide (GW-577) (10) cũng được nghiên cứu và cho thấy có tác

dụng trong việc điều trị sự rối loạn lipoprotein và hạn chế sự vận chuyển acid mật.[8]

Không dừng lại ở đó, Guo và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công một dẫn xuất

của 1,5-benzothiazepine (11), dẫn xuất này có tác dụng tích cực trong việc điều trị căn

bệnh viêm gan siêu vi B.[41]

I.3.3 Hoạt tính kháng khuẩn và nấm

Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nhiều loại hợp chất chứa dị vòng benzothiazepine có hoạt tính sinh học trên các chủng vi khuẩn khác nhau Đặc biệt, trong thời gian gần đây nổi lên vấn đề về việc xuất hiện ngày càng nhiều những vi khuẩn kháng lại các thuốc kháng sinh họ β-Lactam, họ macrolide, họ quinolone và vancomycin.[42]Đây là một vấn đề về sức khỏe lớn trên thế giới và thu hút nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Những công trình nghiên cứu gần đây về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy đây là những hợp chất rất có tiềm năng trong việc kiểm soát và điều trị nhiễm khuẩn Một vài ví dụ cụ thể là công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự trên dẫn xuất của

1,5-1,5-benzothiazepine (12) và nhận thấy hợp chất (13) có hoạt tính kháng khuẩn lớn

nhất.[43]

Năm 2008, Plan và cộng sự đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp thành công các dẫn xuất của hợp chất 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl/2-thienyl)-2,5-dihydro-8- substituted-1,5-benzothiazepines và thấy rằng các dẫn xuất này có hoạt tính kháng vi

khuẩn và nấm rất tốt Hợp chất (14) cho thấy có hoạt tính tương đối cao nhất đối với vi

khuẩn Gram dương Staphylococcus aureus; Trong khi đó hợp chất (15) cho thấy có hoạt tính cao chống lại vi khuẩn Gram âm Pseudomonas aeruginosa Riêng các hợp chất (16), (17), và (18) thì cho thấy hoạt tính cao đối với nấm Candida albicans.[44]

Năm 2011, Khan và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của hợp

chất 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine (19) và thử nghiệm đối với Gram dương (Bacillus

subtilis, Staphylococcus aureus), Gram âm (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli),

và nấm (Aspergillus niger, Aspergillus Flavus, Curvularia và Alternaria) thì thấy chúng

có hoạt tính tốt chống lại vi khuẩn và nấm.[45]

Việc khám phá ra hiệu quả giúp tăng cường hiệu lực chống HIV cao của hạt nhân

pyridine trong 'Nevirapine' đã cung cấp ý tưởng cho Gupta và cộng sự tổng hợp nên hợp

chất (20) Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này có hoạt tính chống

lại HIV tốt.[6]

Trên cơ sở này, Santo và cộng sự đã khảo sát một loạt các dẫn xuất của pyrrolo[3,4-b][1,5]-benzothiazepine và cho thấy chúng có hoạt tính chống lại sự phiên

2H-mã ngược Phần lớn các dẫn xuất này đều có hoạt tính trên các tế bào MT-4 bị virus

HIV-1 tấn công Trong những dẫn xuất này thì hợp chất

6-chloro-2-(3-methyl-2-butenyl)-2H-pyrrolo[3,4-b][1,5]benzothiazepine-10(9H)-one-4,4-dioxide (21) là thuốc có hiệu quả

nhất so với Nevirapine.[7]

I.3.4 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư

Trong nhiều năm trở lại đây xuất hiện thêm nhiều công trình nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có hoạt tính chống lại nhiều loại tế

bào ung thư ở người Điển hình như các hợp chất (22)[2], (23)[3], (24)[4]và (25)[5]

I.3.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận

Sau khi tiến hành các thử nghiệm trên chuột, Kamble và cộng sự[46] thấy rằng hợp

chất (26) có tác dụng lợi tiểu rất tốt

I.3.6 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh

Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine có tác dụng tích cực đến các bộ phận của não và điều trị nhiều căn bệnh có liên quan đến não bộ và hệ thần kinh

Trong dãy các hợp chất có tác dụng an thần có thể kể đến hợp chất

7-acetoxy-4-chloro-6-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (27) và 6-(p-methoxyphenyl)pyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (28) do Fiorini và cộng sự[47]

O

CH3O

(27)

N

S

O N O

Các kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất chứa dị vòng benzothiazepine chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo và có tính ứng dụng cao trong Y học Chı́nh vı̀ vâ ̣y, viê ̣c tổng hợp các hợp chất mới chứa di ̣ vòng benzothiazepine và khảo sát hoa ̣t tı́nh sinh ho ̣c của chúng nhằm tı̀m kiếm nguồn nguyên liê ̣u mới cho hóa dươ ̣c vẫn đang nhâ ̣n được sự quan tâm của các nhà khoa ho ̣c Đây cũng là cơ sở để chúng

1,5-tôi thực hiện đề tài tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-Benzothiazepine

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

II.1 Sơ đồ thực nghiệm

Quá trình tổng hợp và chuyển hóa các chất được thực hiện theo sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine

Quá trình chuyển hóa này được xây dựng phỏng theo các chuyển hóa được mô tả trong tài liệu[49]

tiếp từng giọt dung dịch của hydroxylbenzaldehyde (0,02 mol) (1a,b) tương ứng và

khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng Để yên hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát Đổ hỗn hợp phản ứng trên vào cốc nước lạnh và khuấy đều Acid hóa hỗn hợp trên bằng dung dịch HCl (1:1) cho đến pH = 3-4 Lọc chất rắn tách ra và kết tinh lại trong ethanol:nước (4:1)

d Kết quả

Thu được 3,07 g hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

(hiệu suất 68,53%) ở dạng tinh thể rắn màu vàng, nóng chảy ở nhiệt độ 170-172 oC Và

1,89g hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (hiệu suất 42,22

%) ở dạng tinh thể hình khối trụ màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 198-200 0C

II.2.2 Tổng hợp các chalcone

(E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1),

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a 2) và

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b 2 )

a Phương trình phản ứng

b Hóa chất

- 2,24g (0,01 mol) chalcone (2a, 2b)

- 0,01 mol N-aryl chloroacetamide (N-(4-bromophenyl) chloroacetamide và

N-(4-methylphenyl) chloroacetamide)

- 4,14g (0,03 mol) K2CO3

- 20ml acetone khan

c Cách tiến hành

Hòa tan 0,01 mol (E)-3-(2/4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a, 2b)

trong 10 ml acetone, thêm 0,03 mol K2CO3 và khuấy trong 30 phút Tiếp tục nhỏ từng

giọt dung dịch của N-aryl chloroacetamide tương ứng (0,01 mol trong 10 ml acetone) vào

hỗn hợp trên Đun hồi lưu và khuấy trong 6 giờ Lọc bỏ chất rắn vô cơ ra khỏi hỗn hợp phản ứng Rót từ từ dung dịch vào cốc nước lạnh và khuấy trong 20 phút Lọc sản phẩm

rắn tách ra và kết tinh lại trong ethanol (2a 1 ,2b 2 ) hay ethanol:dioxane (4:1) (2a 2 )

d Kết quả

Kết quả tổng hợp các chalcone (2a 1 , 2a 2 , 2b 2 ) được tổng hợp trong bảng sau: Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a 1 , 2a 2 , 2b 2 ) Hợp

Hiệu suất (%) 2a 1 Ethanol 200-202 Tinh thể hình kim

c Cách tiến hành

 Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)

Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

(2a) vào 20 ml ethanol Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic

băng Đun hồi lưu trong 8 giờ Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol

 Tổng hợp 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)

Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one

(2b) vào 20 ml ethanol Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic

băng Đun hồi lưu trong 21 giờ Để hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát Rót từ từ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước lạnh và khuấy đều, để yên trong 30 phút Cô cạn hỗn hợp phản ứng thu được sản phẩm rắn, kết tinh sản phẩm rắn trong ethanol:nước thu được tinh thể rắn màu vàng

d Kết quả

Thu được: 2,13 g hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]

thiazepin-2-yl)phenol (3a) ở dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 184 oC, hiệu suất

Hòa tan (1 mmol) hợp chất (2a 1 ) vào 20 ml ethanol Thêm tiếp (1 mmol)

2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic băng Đun hồi lưu trong 18 giờ Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol

d Kết quả

Thu được 0,21g hợp chất (3a 1 ) (hiệu suất 43,93%) ở dạng tinh thể hình kim, màu

vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 174-176 oC

II.3 Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ ha ̣t nhân

Phổ cô ̣ng hưởng từ ha ̣t nhân của các hợp chất được ghi trên máy NMR Brucker Avance III trong dung môi DMSO (500MHz đối với phổ 1H-NMR và 125 MHz đối với các phổ 13C-NMR và HSQC, HMBC) được thực hiện tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội

III.3.4 Phổ khối lượng (MS)

Phổ khối lượng được đo trên máy Brucker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

III.1 Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và

đươ ̣c tiếp diễn với giai đoạn tách loại nước tạo ra các chalcone (2a,b)

Kết quả thực nghiệm cho thấy hiệu suất tổng hơ ̣p chalcone

(E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (H%=68,53%) cao hơn chalcone

(E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (H%=42,22%) Điều này có thể được lý

giải là do dưới tác dụng của xúc tác base, phân tử của benzaldehyde chứa nhóm

4-hydroxyl đã bị chuyển hóa một phần tạo thành anion delocalized (1b’), làm giảm khả năng hoạt động của hợp phần benzaldehyde

III.1.2 Phân tích phổ của hợp chất

(E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)

a Phân tích phổ IR

Trên phổ IR (được đo dưới dạng viên nén KBr) của hợp chất (2a) xuất hiện những

vân hấp thụ tiêu biểu sau:

- Tín hiệu tù rộng ở vùng v =3000 - 3300 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của

liên kết O-H

- v =3086 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2–H của alkene

- v =1643 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O liên hợp với C=C

- v =1600 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong vòng benzene

Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) cho thấy có tổng cộng 12 proton được tách thành

các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:1:2:1:2:1:1:1

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ

các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phổ cộng hưởng từ proton của hợp

chất (2a) như sau:

- Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở vùng trường yếu δ=10,29 ppm

đặc trưng cho H15a của nhóm hydroxyl (-OH)

- Vùng tín hiệu ở khoảng 8,10 ppm có thể tách thành 2 tín hiệu đặc trưng cho H1,5

(2H, doublet, 3J=7,0 Hz, ~8,10ppm) và H9 (1H, doublet, 3J=16,5 Hz, ~8,08ppm)

Có thể thấy rằng proton ở các vị trí 1,5 đã chi ̣u ảnh hưởng rút electron của nhóm carbonyl nên cho tı́n hiê ̣u chuyển về vùng trường yếu Riêng H9 với 3J=16,5 Hz đặc trưng cho sự tách spin-spin giữa các proton ở vị trí trans-anken chứng tỏ H9 đã

bị H8 tách Từ đây có thể tìm thấy tín hiệu của H8 ở vùng 7,86 ppm với cường độ

tương đối bằng 1, dạng doublet và 3J=16,5 Hz Cũng trong vùng 7,86 ppm này