Đánh giá hiệu quả của phác đồ lọc máu tích cực phối hợp ethanol đường uống trong điều trị ngộ độc cấp methanol TT

Tại Trung tâm Chống độc TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai đã và đang áp dụng phác đồ lọc máu tích cực phối hợp với ethanol đường uống trong điều trị ngộ độc cấp methanol theo khuyến cáo bộ Y tế, t

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 Đặt vấn đề

Methanol là một loại cồn công nghiệp được sử dụng khá rộng rãi, là dung môi của một số lượng lớn các sản phẩm thương mại trên thị trường , và đặc biệt nguy hại khi sử dụng làm rượu giả, cồn

y tế giả Ngộ độc methanol trong những năm gần đây có xu hướng tăng lên ở Việt Nam, tỷ lệ tử vong còn rất cao từ 41,2% - 57,1% và những bệnh nhân sống thường có những di chứng nặng nề về tổn thương thần kinh thị giác, thần kinh trung ương

Điều trị ngộ độc cấp methanol cần phải được tiến hành sớm

và đúng mới có thể cứu sống bệnh nhân và hạn chế biến chứng,

di chứng Điều trị then chốt trong ngộ độc cấp methanol là lọc máu và dùng thuốc giải độc đặc hiệu (ethanol, fomepizole) Lọc máu là biện pháp quan trọng nhất đgiúpể loại bỏ methanol, các chất chuyển hóa độc và điều chỉnh tình trạng toan hóa máu Tuy nhiên cần phải tìm ra thời gian và phương thức lọc máu hiệu quả nhất Chất giải độc đặc hiệu ngăn ngừa quá trình chuyển hóa methanol thành acid formic Trên thế giới ethanol đã được nghiên cứu và sử dụng nhiều năm và cho kết quả tốt, tuy nhiên việc thiếu ethanol đặc biệt là ethanol đường truyền tĩnh mạch nhất là các tuyến y tế ban đầu tiên khiến cho việc điều trị bị chậm lại Gần đây fomepizole được sử dụng nhiều hơn tại các nước phát triển tuy nhiên giá thành của fomepizole còn cao do đó chưa

có tại Việt Nam Tại Trung tâm Chống độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai đã và đang áp dụng phác đồ lọc máu tích cực phối hợp với ethanol đường uống trong điều trị ngộ độc cấp methanol theo khuyến cáo bộ Y tế, tuy nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đánh giá hiệu quả của phác đồ lọc máu tích cực phối hợp với ethanol đường uống trong điều trị ngộ độc cấp methanol ” với

2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác và tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol

2 Đánh giá hiệu quả của phác đồ lọc máu tích cực phối hợp với

ethanol đường uống trong ngộ độc cấp methanol tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai.

2 Tính cấp thiết của đề tài

Ngộ độc cấp methanol những năm gần đây có xu hướng tăng lên trên thế giới và đặc biệt là ở Việt Nam Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ngộ độc cấp methanol có tỉ lệ tử vong

rất cao, di chứng nặng nề đặc biệt là di chứng mắt và thần kinh trung ương Các nNghiên cứu gần đây đều nhấn mạnh đến việc dựatrên các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng để cung cấp các thông tinquan trọng giúp chẩn đoán sớm bệnh nhân ngộc độc cấp methanol.Xác định , tìm ra các yếu tố liên quan tử vong và di chứng thần kinh thịgiác để có thái độ can thiệp xử trí sớm, tích cực tránh các biến chứng

nặng, di chứng và tử vong.cũng như đưa ra các hướng dẫn điều trị nhằmgiảm tỉ lệ tử vong và di chứng ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol Dovậy, vViệc đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trịviệc dùng ethanol đường uống phối hợp với lọc máu tích cực là cần thiết để xây dựng một hướng dẫn điều trị phù hợp với điều kiện thực tế ở Việt Nam, nhất là ở các bệnh viện ttuyến đầu tiêncơ sở, tuyến tỉnh.

3 Những đóng góp mới của luận án

Đây là công trình nghiên cứu một cách hệ thống về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng là, nghiên cứu đầu tiên với số lượngbệnh nhân tương đối lớn ở Việt Nam về các yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác và tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol Nghiên cứu đã đánh giá cũng như hiệu quả, từ đó xây dựngđược phác đồ lọc máu tích cực phối hợp với ethanol đường uốngethanolđường uống phối hợp với thẩm tách máu kéo dài trong điều trị ngộ độc cấp methanol Kết quả nghiên cứu của luận án góp phần nâng cao hiểu biết một cách toàn diện cho bác sĩ chuyên ngành hồi sức cấp cứu, chống độc trong việc tiếp cận chẩn đoán nhanh đưa ra quyết định xử trí điều trịđúng và kịp thời sớm cho bệnh nhân ngộ độc cấp methanol, góp phần cứu sống, giảm tỉ lệ di chứng của bệnh.

4 Bố cục của luận án

Luận án gồm 131 trang: đặt vấn đề 2 trang, tổng quan 43 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 20 trang, kết quả 26 trang, bàn luận 34 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang Có 3 hình, 2

sơ đồ, 43 bảng, 11 biểu đồ và 178 tài liệu tham khảo (14 tiếng

việtViệt, 164 tiếng nước ngoài).

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Chuyển hóa trong cơ thể và cơ chế gây độc của methanol Chuyển hóa methanol

Methanol chuyển hóa thành formaldehyd nhờ 3 hệ thống enzym (acohol dehydrogenase-ADH, hệ thống oxy hóa rượu ở microsom- microsome alcohol oxidizing system-MEOS, và

catalase) Formaldehyd chuyển thành acid formic nhờ enzym formaldehyd dehydrogenase (FDH).

Cơ chế gây độc của methanol

Methanol được chuyển hóa thành formaldehyd Formadehyd tồn tại trong huyết tương ngắn (1-2 phút), sau đó chuyển hóa thành acid formic Acid formic chuyển hóa chậm nên là độc tố chính gây độc: gây toan chuyển hóa, ức chế hô hấp tế bào, gây độc lên thần kinh mắt thị giác và thần kinh trung ương, suy đatạng: suy hô hấp, sốc, tổn thương thận cấp .

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác và tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ngộ độc cấp methanol

- Lâm sàng: thường có 2 giai đoạn, giai đoạn kín đáo (vài giờ đến 30 giờ) và giai đoạn sau với các biểu hiện ngộ độc rõ: thị giác

( nhìn mờ, giảm hoặc mất thị lực), hôn mê, co giật, biểu hiện nhiễm toan, suy hô hấp, sốc.

- Cận lâm sàng: toan chuyển hóa, tăng khoảng trống áp lực thẩm thấu (giai đoạn đầu), tăng khoảng trống anion (giai đoạn sau), tổn thương nhân bèo, hoại tử nhân bèo, phù não

1.2.2 Một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác

và tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol

- Một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác: thời gian từ khi tiếp xúc methanol đến khi xuất hiện triệu chứng, lượng methanol uống, nồng độ methanol, pH.

- Một số yếu tố liên quan đến tử vong: thời gian đến viện muộn>

24 giờ, hôn mê, co giật, suy hô hấp, toan chuyển hóa, nồng độ methanolcao

1.3 Chẩn đoán ngộ độc cấp methanol

Chẩn đoán ngộ độc cấp methanol đang được áp dụng tại TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai theo tác giả Lee: Bệnh sử/lâm sàng nghi ngờ ngộ độc methanol; Xét nghiệm có methanol trong máu 1.4 Điều trị ngộ độc cấp methanol

1.4.1 Lọc máu trong điều trị ngộ độc cấp methanol

Tiêu chuẩn lọc máu

Theo hướng dẫn điều trị của hiệp hội các TTCĐ Hoa Kỳ (2002) lọc máu được chỉ định ở những bệnh nhân ngộ độc cấp methanol có một trong các tiêu chuẩn sau: toan chuyển hóa (pH<7,30), tổn thương thị giác (nhìn mờ, nhìn đôi, khám và soi đáy mắt có tổn thương), dấu hiện sinh tồn diễn biến xấu mặc dù được điều trị hồi sức tích cực, tổn thương thận cấp, rối loạn điện giải không đáp ứng với điều trị nội khoa, nồng độ methanol ≥ 50

Thời gian lọc máu

Thời gian lọc máu được khuyến cáo là 8 giờ khi không có nồng độ methanol

Công thức ước tính thời gian lọc máu = -V ln (5/A)/ 0,06 k V: thể tích nước toàn cơ thể (V(nam)=2,447 - 0,09516 x tuổi + 0,1074 x chiều cao (cm) + 0,3362 x cân nặng (kg), V (nữ)= -2,097+ 0,1069 x chiều cao (cm)+ 0,2466 x cân nặng (kg)); A: nồng độ ban đầu methanol (mmol/l); k: 80% độ thanh thải ure mà nhà sản xuất quy định (ml/ph)

Phương thức lọc máu: 2 phương thức thẩm tách máu và lọc máu liên tục

- Thẩm tách máu (HD) được khuyến cáo do methanol có trọng lượng phân tử thấp (32 dalton), không gắn protein, thể tích phân

bố nhỏ (0,6 l/kg), hệ số thanh thải (35ml/ph) thấp hơn hệ số thanh thải HD (98-176ml/ph), giảm thời gian bán thải của methanol từ 30 giờ xuống 3 giờ, điều chỉnh toan máu Tuy nhiên

có nhược điểm gây tụt huyết áp.

- Lọc máu liên tục: ít ảnh hưởng đến huyết động xong lấy methanol chậm hơn, giảm thời gian bán thải methanol từ 30 giờ xuống 13 giờ.

Lọc máu tích cực

Theo Zakaharov thẩm tách máu với tốc độ máu cao 220ml/ph) và tốc độ dịch lọc cao (500ml/ph), thời gian lọc máu kéo dài

(200-8 giờ.

Lọc máu liên tục khi bệnh nhân nặng, huyết động không ổn địnhtrong hoàn cảnh bệnh nhân đã dùng ethanol ngăn chặn chuyển hóamethanol thành acid formic

1.4.2 Chất giải độc đặc hiệu ethanol trong điều trị ngộ độc cấp methanol

Cơ sở lí thuyết và cơ sở khoa học dùng ethanol điều trị ngộ độc cấp methanol

Ethanol được chuyển hóa tại gan tương tự methanol nhờ enzym ADH, tuy nhiên ethanol có ái lực với enzym ADH lớn gấp khoảng 7-10 lần so với methanol do đó nếu cùng tồn tại trong máu ethanol sẽ chuyển hóa trước, kéo dài thời gian bán thải cũng như kéo dài sự có mặt của methanol, chờ lọc máu loại bỏ Năm1940 tác giả Roe quan sát bệnh nhân uống methanol lẫn ethanol có diễn biến lâm sàng nhẹ hơn, tác giả đề nghị nồng độ ethanol 100mg/dl có lợi ích.Tác giả Wedge dùng ethanol tĩnh mạch điều trị cho 49 bệnh nhân ngộ độc cấp methanol, có 27%

mẫu đạt nồng độ mong muốn 100-150mg/dl Zakharov nghiên cứu trên 121 bệnh nhân ngộ độc cấp methanol, 70 bệnh nhân

dùng ethanol đường uống, 21 bệnh nhân dùng fomepizol, các

điều trị khác giống nhau, không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa 2 nhóm (p<0,05).

Chỉ định dùng ethanol

Bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã được chẩn đoán ngộ độc cấp methanol được dùng ethanol khi có một trong các tiêu chuẩn sau: nồng độ methanol >20mg/dl; bệnh sử hoặc lâm sàng nghi ngờ ngộđộc methanol và có khoảng trống ALTT > 10 mosm/kgH2 O; Bệnh sử hoặc lâm sàng nghi ngờ ngộ độc methanol và có ít nhất 2 trong 3

tiêu chuẩn (pH máu động mạch < 7,3, nồng độ HCO3 -< 20mmol/l,khoảng trống ALTT > 10 mosm/kgH2 O).

Tiêu chuẩn dừng ethanol

Theo hướng dẫn điều trị của hiệp hội các TTCĐ Hoa Kỳ ethanol được dùng đến khi methanol âm tính hoặc nồng độ methanol < 20mg/dl và pH > 7,3

Liều lượng và cách dùng ethanol đường uống 20% (theo Mc Coy)

Liều bolus qua sonde dạ dày 4ml/kg

Liều duy trì ở người không nghiện rượu 0,5ml/kg/ giờ, người nghiện rượu 1ml/kg/giờ Khi vào lọc máu tăng liều lên gấp 2.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán ngộ độc cấp methanol điều trị tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 11/2016 đến tháng 10/2019 theo tiêu chuẩn của tác giả Lee: bệnh sử/lâm sàng nghi ngờ ngộ độc methanol, xét nghiệm có methanol trong máu;

đủ tiêu chuẩn lọc máu và dùng ethanol đường uống

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Ngộ độc phối hợp với chất khác (thuốc ngủ, hóa chất trừ sâu, diệt cỏ…), bệnh phối hợp nặng (sốc nhiễm khuẩn, viêm tụy cấp, xuất huyết tiêu hóa), tiền sử bệnh có di chứng thần kinh trung ương, bệnh mắt, tuổi < 16, Bệnh nhân và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 11 năm 2016 đến tháng 10 năm 2019

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không nhóm chứng, đánh giá trước - sau điều trị

2.2.3 Cỡ mẫu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho việc kiểm định sự khác nhaugiữa hai tỷ lệ đối với nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng không đốichứng:

Trong đó: n là cỡ mẫu cần thiết cho nghiên cứu; P = 1/2 (P1 + P2)

P1: Tỷ lệ tử vong do ngộ độc methanol ở nhóm có điều trị trongnghiên cứu của tác giả Brahmi năm 200784 là 44%, P1= 0,44

P2: Tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân ngộ độc methanol không điều trịtrong nghiên cứu của tác giả Doren năm 1999146 là 80% P2= 0,8

là mức ý nghĩa thống kê lựa chọn bằng 0,05, tương ứng với độ tincậy 95%; là xác suất xảy ra sai lầm loại II, lựa chọn =0,1;Z : Hệ sốtin cậy Theo và đã chọn, có Z1- α /2 = 1,96 và Z1- β = 1,28

→ n=37, thực tế chọn được 89 bệnh nhân

2.2.4 Tiến hành nghiên cứu

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu được khám lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị bằng lọc máu tích cực và ethanol 20% đường uống theo phác đồ

- Khám lâm sàng vào viện: tiền sử, bệnh sử, khám tình trạng toan, hô hấp,tuần hoàn, thần kinh trung ương, kích thước đồng tử, phản xạ ánh sángđồng tử, khám mắt, tiêu hóa, tiết niệu, mức độ nặng theo PSS, suy đa tạngtheo SOFA

- Cận lâm sàng vào viện: nồng độ ethanol, methanol máu (gửi việnPháp Y Quốc Gia), khí máu động mạch, áp lực thẩm thấu máu, sinhhóa máu +Phương thức lọc máu: máy lọc máu Fresenius, màng lọc Rexeed-13L, kích thước màng lọc 1,3m 2 , tốc độ dịch thẩm tách 500ml/ph, tốc độ máu 200ml/ph- 220ml/ph, nhiệt độ 37 0 C Cài đặt thời gian thẩm tách máu lần 1 là 8 giờ Khi có kết quả nồng độ methanol lúc vào viện sẽ ước tính thời gian thẩm tách máu, nếu thời gian > 8 giờ bệnh nhân sẽ được lọc tiếp lần 2 Nếu thời gian < 8 giờ sẽ dừng lọc theo thời gian ước tính.

2 1

2 2 2 1 1 1 2

P P

P P P P Z P P Z

+ Trường hợp bệnh nhân quá nặng, toan chuyển hóa nặng, huyết áp thấp mặc dù đã điều chỉnh cân bằng dịch và dùng thuốc vận mạch liều cao thì bệnh nhân sẽ được CVVH để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân (thời gian 20 giờ, tốc độ máu 80-120ml/phút, máy lọc máuPrisma, quả lọc M 100).

+ Dùng ethanol 20% đường uống qua ống thông dạ dày theo phác đồ của Mc Coy: liều bolus 4ml/kg, liều duy trì ở bệnh nhân không nghiện rượu 0,5 ml/kg/h, nghiện rượu 1ml/kg/h, khi vào lọc máu sẽ tăng liều gấp 2.

+ Dừng lọc máu và ethanol (theo Roberts và Kraut): nồng độ methanol < 20mg/dl và cải thiện triệu chứng trên lâm sàng

+ Theo dõi biến chứng trong lọc máu: tụt huyết áp, chảy máu tại chỗ chân catheter, tắc quả lọc và xử lí biến chứng nếu có + Theo dõi tác dụng không mong muốn của ethanol: trên thần kinh trung ương, tiêu hóa, hạ đường máu.

- Đánh giá hiệu quả phác đồ lọc máu tích cực và ethanol đường uống:

+ Cải thiện trên lâm sàng: giảm tỉ lệ tử vong, cải thiện mức

độ nặng trên lâm sàng theo PSS, cải thiện tình trạng hôn mê, suy

hô hấp, suy đa tạng theo SOFA

+ Cải thiện trên cận lâm sàng: cải thiện toan chuyển hóa, giảm nồng độ methanol, giảm khoảng trống anion và khoảng trống áp lực thẩm thấu, cải thiện tổn thương thận cấp, hiệu quả đạt nồng độ ethanol mong muốn.

Quy trình theo dõi và đánh giá

- Bệnh nhân được theo dõi các triệu chứng lâm sàng trước và sau phác

đồ lọc máu và ethanol, sau đó 1 ngày/ lần

- Xét nghiệm khí máu: sau truyền bicarbonat, trước và sau lọc máu

- Xét nghiệm ethanolm methanol: sau dùng ethanol 1 giờ, sau lọc máu

- Xét nghiệm áp lực thẩm thấu máu: sau lọc máu

- Xét nghiệm sinh hóa máu: sau lọc máu

- Khám chuyên khoa mắt: sau phác đồ lọc máu và ethanol bệnh nhânđược soi đáy mắt cấp cứu tại giường nếu bệnh nhân nặng phải thởmáy, khám tại khoa Mắt (soi đáy mắt, khám thị lực) nếu bệnh nhân

ổn định

2.2.5 Một số tiêu chuẩn và định nghĩa

- Mức độ nặng: điểm PSS.

- Suy đa tạng: SOFA.

- Tăng khoảng trống áp lực thẩm thấu > 10 mosmol/kg H2 O.

- Tăng khoảng trống anion > 14 mmol/l

- Tổn thương thận cấp: creatinin ≥ 130µmol/l.

- Nồng độ ethanol mục tiêu: 100-150mg/dl.

- Di chứng thần kinh: thang điểm GOS

- Di chứng mắt: bệnh sử uống rượu, đối xứng 2 bên, soi đáy mắt có tổn thương.

2.2.7 Đạo đức trong nghiên cứu

Đạo đức nghiên cứu đã được thông qua hội đồng đạo đức trường Đại học Y Hà Nội số 29 ngày 06/01/2017.

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian nghiên cứu từ 11/2016 đến 10/2019 có 89 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 51 ± 13,7, nam giới 96,6%; Thời gian tiếp xúc methanol- vào viện: 45 giờ; 19,1% đến sớm < 24 giờ

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác và tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol 3.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

Bảng 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng của ngộ độc cấp methanol lúc nhập viện

loạn ý thức, suy hô hấp và các biểu hiện sốc

Phân độ nặng khi nhập viện theo PSS

Ngừng tuần hoàn (2/89; 2,2%), nặng (70/89; 78,6%), trung bình (13/89; 14,6%), nhẹ (1/89; 1,2%), không triệu chứng (3/89; 3,4%).

Bảng 3.2 Đặc điểm toan chuyển hóa của ngộ độc cấp

methanol lúc nhập viện

Chỉ số Chung

Nhóm sống (nhóm 1, n=27)

Nhóm di chứng (nhóm2, n=26)

Nhóm tử vong (nhóm3, n=36)

7,15 (6,98 – 7,15)

6,98 (6,92 – 7,07) 0,002

4,75 (4,39 – 7,36)

6,35 (5,19 – 9,89)

-24,80 (-25,87 – (-20,12))

-23,60 (-26,10 – (-20,50)

2,70 (3,07 – 8,69)

6,80 (5,09 – 9,19) 0,066

<0,00

1 0,032

Nhận xét: Tất cả bệnh nhân đều có tình trạng toan chuyển hóa,

tăng lactat Có sự khác biệt giữa nhóm sống với nhóm sống có di chứng và nhóm tử vong (p<0,05)

Bảng 3.3 Đặc điểm khoảng trống áp lực thẩm thấu, khoảng

trống anion, nồng độ methanol lúc nhập viện

Nhóm sống (nhóm 1,n=27)

Nhóm di chứng (nhóm 2,n=26)

Nhóm

tử vong (nhóm 3,n=36)

P 1-2 P 1-3 P 2-3

KT ALTT

(mosm/kgH 2 0)

81,2 ± 41,1 (15,4- 194,2)

71,9 ± 37,2 (15,4- 192,7)

77,4±38,1 (22,3- 194,2)

91,5

±45,3 (16,1- 184,3)

KT anion

(mmol/l)

42,76 ±12,85

36,8 ± 12,6

41,85±9,61

47,88 ±13,30,13 0,001 0,06