TỔNG QUAN
Sơ lược về tình hình ngộ độc cấp methanol trên thế giới và Việt Nam
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, trong những năm gần đây, nhiều quốc gia như Campuchia, Indonesia, Ấn Độ, Pakistan, Na Uy, Cộng hòa Séc, Estonia, Thổ Nhĩ Kỳ, Ecuador, Libya, Kenya, Nicaragua và Uganda đã ghi nhận nhiều vụ ngộ độc cấp methanol Các vụ dịch này thường có từ 20 trường hợp trở lên, gây ra mối lo ngại lớn về an toàn sức khỏe cộng đồng.
800 bệnh nhân, với tỷ lệ tử vong lên tới hơn 30% Vụ ngộ độc methanol ở Na
Uy từ 2002 đến 2004 có 17 bệnh nhân tử vong sau khi uống rượu lậu chứa 20% methanol 7 Từ 2005 đến 2012 Trung tâm chống độc Hà Lan đã tư vấn khoảng
800 trường hợp tiếp xúc với methanol chủ yếu qua đường tiêu hóa Trong năm
Trong năm 2007, các trung tâm chống độc tại Mỹ đã ghi nhận 2283 trường hợp nghi ngờ ngộ độc methanol Đến năm 2010, con số bệnh nhân ngộ độc methanol và ethylenglycol đã vượt quá 9000 Một vụ ngộ độc methanol nghiêm trọng xảy ra tại Cộng hòa Séc vào năm 2012 đã khiến 121 bệnh nhân phải nhập viện, trong đó 20 bệnh nhân đã tử vong trước khi đến bệnh viện, 20 bệnh nhân gặp di chứng về thị lực và hệ thần kinh trung ương, và 21 bệnh nhân tử vong trong bệnh viện Tại Tripoli, Libya, hơn 1000 bệnh nhân bị ngộ độc với tỷ lệ tử vong khoảng 10% (101/1066) Ở Kenya, thống kê cho thấy hai vụ dịch với khoảng 341 và 126 bệnh nhân, tỷ lệ tử vong lần lượt là 29% và 21%.
Một nghiên cứu tại viện trường Ostfold, Na Uy (2002-2004) với 59 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tử vong là 18% và di chứng 10% sau khi điều trị bằng bicarbonat, fomepizole và lọc máu Tại Iran (2009-2010), trong số 46 bệnh nhân ngộ độc methanol điều trị bằng lọc máu ngắt quãng và bicarbonat, không sử dụng fomepizole, tỷ lệ tử vong ghi nhận là 11% Nghiên cứu của tác giả Ruhksana tại Karachi, Pakistan trong 4 năm cho thấy tỷ lệ tử vong cao 38,83% và di chứng 35,64% trong 188 bệnh nhân Ở Đài Loan, tác giả Lee và cộng sự cũng đã có báo cáo trong 9 năm (2000-2008) liên quan đến tình trạng ngộ độc methanol.
32 bệnh nhân ngộ độc cấp methanol, 59,4% điều trị bằng ethanol, 58,1% lọc máu ngắt quãng, tỉ lệ tử vong 34,4%, di chứng 46,9% 14
Tập quán uống rượu tự pha chế và sử dụng rượu không rõ nguồn gốc đang gia tăng nguy cơ ngộ độc methanol tại Việt Nam Nghiên cứu tại TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tình trạng ngộ độc methanol cấp tính ngày càng tăng, với tỷ lệ tử vong và di chứng cao Cụ thể, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đàm Chính trên 30 bệnh nhân từ năm 2011-2013 ghi nhận tỷ lệ tử vong lên đến 41% ở nhóm bệnh nhân nặng cần lọc máu Tương tự, nghiên cứu của tác giả Lưu Thị Liên trên 107 bệnh nhân trong 4 năm cho thấy tỷ lệ tử vong rất cao, đạt 41,1%, với một trong những yếu tố nguy cơ chính là thời gian đến viện muộn.
> 24 giờ, hôn mê sâu (điểm Glasgow < 8), toan chuyển hóa pH < 7,0, tổn thương thận cấp, tăng đường máu và tụt HA 15
Đại cương về methanol
Methanol, hay methyl alcohol, có công thức hóa học là CH3OH, được phát hiện lần đầu bởi người Hy Lạp cổ khi thủy phân gỗ, nhưng lúc đó chỉ tồn tại dưới dạng tạp chất Robert Boyle là người đầu tiên tổng hợp methanol nguyên chất vào năm 1661 thông qua quá trình thủy phân gỗ Hoàng Dương Hiện nay, methanol được sản xuất công nghiệp chủ yếu từ phản ứng hóa học giữa carbon monoxide (CO), carbon dioxide (CO2) và khí hydro (H2) Methanol là một dung dịch không màu, dễ bay hơi ở nhiệt độ phòng, với trọng lượng phân tử 32 dalton, điểm sôi 64,7°C và trọng lượng riêng 0,81.
Trong tự nhiên, một số loại vi khuẩn có khả năng sinh ra methanol thông qua quá trình chuyển hóa kỵ khí Tuy nhiên, methanol này sẽ tiếp tục phản ứng với oxy để chuyển hóa thành khí CO2 và nước Vì vậy, lượng methanol được tạo ra từ phản ứng lên men của vi khuẩn tự nhiên là rất nhỏ và không đáng kể.
Methanol hấp thu nhanh sau khi uống với thời gian hấp thu trung bình là
5 phút 17 tùy thuộc sự có mặt thức ăn hay không, nồng độ đỉnh đạt được sau 30-
Methanol có khả năng hấp thu tốt qua da và đường hô hấp Cụ thể, methanol tan trong nước và có thể được hấp phụ một phần bởi chất nhầy trong đường hô hấp, với ước tính tỷ lệ hấp thu qua phổi khoảng 65-75%.
Methanol hòa tan trong nước với thể tích phân bố khoảng 0,6-0,7 l/kg và không gắn kết với protein huyết tương Thời gian bán thải trung bình của methanol là từ 14 đến 30 giờ, nhưng nếu được uống cùng với ethanol, thời gian này có thể kéo dài từ 43 đến 96 giờ.
Các chuyên gia khuyến cáo bắt đầu điều trị giải độc khi nồng độ methanol trong máu đạt 20mg/dl, vì đây là mức có thể gây tổn thương thị giác và toan chuyển hóa Uống từ 30-100 ml methanol nguyên chất có thể dẫn đến tử vong, trong khi liều nhỏ hơn 4 ml đã đủ để gây suy giảm thị lực hoặc thậm chí mù lòa.
1.2.3 Chuyển hóa trong cơ thể và cơ chế gây độc của methanol
Sơ đồ 1.1 Chuyển hóa methanol và vị trí tác động một số thuốc 25
Methanol có thể xâm nhập vào cơ thể qua nhiều con đường khác nhau, bao gồm đường tiêu hóa, hô hấp, qua da, hoặc tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch Sau khi vào cơ thể, methanol được hấp thu nhanh chóng và phân bố đến tất cả các tạng và mô.
Quá trình chuyển hóa methanol chủ yếu diễn ra ở tế bào gan, chiếm 97%, trong khi một lượng nhỏ được thải trừ qua nước tiểu (1%) và khí thở ra (2,5%) Quá trình này bao gồm hai giai đoạn khác nhau.
Giai đoạn 1: chuyển hóa methanol thành formaldehyd nhờ 3 hệ thống enzym: acohol dehydrogenase (ADH), hệ thống oxy hóa rượu ở microsom (microsome alcohol oxidizing system- MEOS) và catalase.
Giai đoạn 2: formaldehyd được hình thành là một chất độc sẽ nhanh chóng được enzym formaldehyd dehydrogenase (FDH) chuyển thành acid formic.
Methanol chủ yếu được chuyển hóa nhờ enzyme ADH, trong khi khoảng 10% được chuyển hóa qua hệ thống MEOS, đặc biệt tăng cường ở những người lạm dụng rượu Hệ thống MEOS, với các enzym Cytochrom P450 CYP2E1, có thể tăng hoạt động lên 10 lần, dẫn đến việc chuyển hóa methanol nhanh chóng thành acid formic, gây ra toan chuyển hóa và tổn thương tế bào CYP2E1 không chỉ tham gia vào chuyển hóa methanol mà còn trong quá trình giáng hóa nhiều chất khác, bao gồm thuốc và các chất độc hại Do đó, quá trình chuyển hóa methanol phụ thuộc vào hệ thống enzym, gen, tình trạng dinh dưỡng, và thói quen hút thuốc lá Nghiên cứu tại Cộng hòa Séc cho thấy gen mã hóa enzym CYP2E1 có thể ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của ngộ độc methanol, với những biến thể alen hiếm gặp liên quan đến triệu chứng lâm sàng nhẹ hơn và kết cục tốt hơn.
Acid formic là một độc tố chính có khả năng gây ra toan chuyển hóa, ức chế hô hấp tế bào và gây tổn thương cho thần kinh thị giác cũng như hệ thần kinh trung ương Sau khi được chuyển hóa, acid formic tạo thành format và ion hydro, sau đó tiếp tục được chuyển hóa thành các sản phẩm cuối cùng là CO2 và H2O thông qua các enzyme như tetrahydrofolat, 10-formy H4 folat synthetase và 10-formy H4 folat dehydrogenase.
Ngộ độc có thể được giảm thiểu hoặc ngăn chặn nhờ vào ethanol, chất có ái lực cao với enzym ADH, hoặc fomepizole, một chất ức chế enzym ADH, nhằm ngăn chặn quá trình chuyển hóa methanol.
Ethanol trong cơ thể người được chuyển hóa tương tự như methanol, nhưng có ái lực cao hơn với enzym ADH, gấp 7-10 lần so với methanol Khi cả hai cùng tồn tại, enzym ADH sẽ ưu tiên chuyển hóa ethanol thành acetaldehyd, sau đó chuyển hóa tiếp thành acid acetic, một sản phẩm không độc Quá trình này kéo dài thời gian bán thải của methanol và giữ methanol trong máu, tạo điều kiện cho các biện pháp lọc máu loại bỏ methanol hiệu quả.
Fomepizole (4MP) là một chất ức chế enzym ADH, giúp ngăn chặn quá trình chuyển hóa methanol thành formaldehyd và từ đó ngăn hình thành acid formic, nguyên nhân chính gây ngộ độc Việc không hình thành acid formic giúp ngăn chặn triệu chứng ngộ độc Tương tự như ethanol, 4-MP không loại bỏ methanol ra khỏi máu mà chỉ kéo dài thời gian tồn tại của methanol ở dạng không độc, cho phép xử lý bằng phương pháp lọc máu.
Acid formic chuyển hóa thành format và sau đó thành CO2 và H2O Acid fonilic có tác dụng thúc đẩy quá trình chuyển hóa format, giúp ngăn ngừa sự tích tụ của format trong các cơ quan Tuy nhiên, quá trình này cần có sự xúc tác của vitamin để diễn ra hiệu quả.
Acid formic gây toan máu, và quá trình chuyển hóa methanol cần NAD+ tạo ra NADH, làm tăng chuyển pyruvat thành acid lactic, từ đó làm nặng thêm tình trạng toan máu Điều này dẫn đến sự hình thành nhiều acid formic không phân ly, gây độc cho mắt và hệ thần kinh trung ương Vì vậy, việc sử dụng bicarbonat và lọc máu là cần thiết để điều chỉnh tình trạng toan hóa máu.
Tốc độ oxy hóa methanol trong máu chậm hơn nhiều so với ethanol và phụ thuộc vào nồng độ mà không bị ảnh hưởng bởi đường vào Khi một lượng nhỏ methanol (< 0,1g/kg) được đưa vào cơ thể, nồng độ trong máu sẽ đạt khoảng 2-10 mg/dl và giảm theo mô hình bậc một, với thời gian bán thải khoảng 2-3 giờ Đáng chú ý, 96,9% methanol được chuyển hóa trong quá trình này.
Đặc điểm bệnh nhân ngộ độc cấp methanol
1.3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ngộ độc cấp methanol
Ngộ độc cấp methanol gây tổn thương đa tạng, với triệu chứng đầu tiên là ức chế hệ thần kinh trung ương nhẹ xuất hiện trong vòng 30 phút sau khi uống Quá trình ngộ độc thường chia thành hai giai đoạn: giai đoạn kín đáo kéo dài khoảng 12-24 giờ, tùy thuộc vào lượng methanol, việc uống kèm ethanol, tình trạng nôn mửa và chức năng thận; và giai đoạn ngộ độc rõ rệt với các triệu chứng như toan chuyển hóa mất bù, rối loạn thị lực, thở Kussmaul do toan chuyển hóa, suy hô hấp và sốc.
Triệu chứng thần kinh trung ương
Trong ngộ độc cấp methanol, các triệu chứng như đau đầu, chóng mặt và lơ mơ có thể xuất hiện với mức độ từ nhẹ đến nặng So với ethanol, methanol ít gây ra trạng thái kích thích hơn Hôn mê và co giật trong trường hợp nặng thường do phù não Những người sống sót có thể gặp di chứng thị thần kinh, dẫn đến các biểu hiện như Parkinson và mất trí nhớ nhẹ sau này Các triệu chứng lâm sàng này thường đi kèm với hình ảnh học cho thấy hoại tử nhân bèo sẫm và chất trắng dưới vỏ Một số biến chứng thần kinh hiếm gặp bao gồm viêm tủy cắt ngang, mất nhận thức và liệt kiểu giả hành tủy.
* Chẩn đoán bệnh lí thần kinh thị giác do ngộ độc methanol:
Chẩn đoán tổn thương thần kinh thị giác khi có những triệu chứng điển hình sau 58,59 :
- Bệnh sử sử dụng rượu có methanol.
- Không đau mắt, giảm hoặc mất thị lực đối xứng 2 bên.
- Soi đáy mắt có tổn thương.
* Triệu chứng tổn thương thần kinh thị giác trong ngộ độc cấp methanol:
Trong ngộ độc cấp methanol, triệu chứng sớm của tổn thương thị giác bao gồm sợ ánh sáng, nhìn mờ, rối loạn màu sắc và phản xạ ánh sáng Các dấu hiệu khác có thể là tổn thương thị trường và phù đĩa thị, cùng với mạch máu võng mạc ngoằn ngoèo Một số trường hợp có thể chỉ giảm thị lực tạm thời, và nếu được điều trị kịp thời, thị lực có thể trở lại bình thường trong vài giờ đầu Tuy nhiên, nếu sau 6 ngày không có sự hồi phục, thị lực thường sẽ diễn biến xấu.
Triệu chứng đầu tiên của tổn thương thị lực do ngộ độc acid formic bao gồm nhìn mờ, thay đổi thị trường và có thể dẫn đến mất thị lực hoàn toàn Nhiều bệnh nhân cảm thấy thị trường nhìn như sương mù trắng hoặc xám, và những người mất thị lực nặng chỉ có thể đếm ngón tay hoặc không thấy ánh sáng Tổn thương này ảnh hưởng đến tế bào võng mạc và đĩa thị giác, với tình trạng toan chuyển hóa làm tăng mức độ nghiêm trọng Trong giai đoạn cấp tính, tất cả bệnh nhân đều có phản xạ ánh sáng giảm, điều này có giá trị tiên lượng; những người có đồng tử giãn và cố định thường tử vong hoặc có tổn thương thị lực nặng Soi đáy mắt cho thấy mức độ tổn thương khác nhau, từ sung huyết đĩa thị đến phù võng mạc kéo dài từ 10 đến 60 ngày 87% bệnh nhân có thay đổi đáy mắt và tất cả bệnh nhân có tổn thương thị lực vĩnh viễn Phù võng mạc nhẹ hoặc trung bình có thể hồi phục thị lực hoàn toàn, trong khi phù nặng sẽ dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn Sự khác nhau về thị lực giữa hai mắt mặc dù có hình dạng ám điểm tương tự, nhưng có thể ảnh hưởng đến vùng thị lực quan trọng Sau 4 đến 6 tháng, thị lực ở mắt tốt hơn có thể giảm xuống mức như mắt còn lại.
Tổn thương thị trường do ngộ độc methanol thường không đặc hiệu, với điểm mù là tổn thương phổ biến nhất, có thể xuất hiện một hoặc nhiều điểm mù Điểm mù trung tâm là tổn thương thường gặp nhất, trong khi một số bệnh nhân có thể có ám điểm quanh trung tâm mà không liên quan đến điểm mù Ở giai đoạn sớm, có thể có sự hạn chế thị trường ngoại biên Sau khoảng 2 đến 4 tháng, sự thay đổi thị trường diễn ra một cách kỳ lạ và khác nhau Tổn thương các bó sợi và co mạch ngoại vi thường kết hợp, dẫn đến việc loại trừ tất cả hoặc hầu hết thị trường.
Các dấu hiệu về mắt trong ngộ độc methanol bao gồm giảm thị trường, giãn đồng tử và phù giác mạc Thường thì sung huyết đĩa thị sẽ giảm trong vòng 3 ngày, nhưng phù xung quanh đĩa thị có thể kéo dài vài tuần Phân tích các ca bệnh cho thấy khoảng 60% bệnh nhân hồi phục chức năng thị giác bình thường, trong khi 25-33% có di chứng thị lực vĩnh viễn Thị lực thường không tiến triển xấu nếu khám mắt bình thường sau giai đoạn tiềm ẩn Di chứng thần kinh thị giác vĩnh viễn thường bao gồm giảm phản xạ đồng tử với ánh sáng, teo dây thần kinh thị giác, hạn chế phần ngoại vi của thị trường, điểm mù, giảm độ sắc nét, mất khả năng nhận biết màu sắc và mù Mức độ nặng của rối loạn thị giác liên quan đến mức độ nặng của toan chuyển hóa.
Tác giả Zhonghua đã báo cáo về 8 bệnh nhân ở Trung Quốc bị mất thị lực do ngộ độc methanol cấp tính qua đường hô hấp Tất cả các bệnh nhân đều có triệu chứng toàn thân nghiêm trọng và suy giảm thị lực ở cả hai mắt (thị lực 0,1 hoặc mất hoàn toàn) Kết quả chụp MRI cho thấy tổn thương ở các dây thần kinh thị giác Sau một năm điều trị, chức năng thị giác của các bệnh nhân hồi phục ở mức độ khác nhau, nhưng không đáng kể.
Triệu chứng hô hấp, tuần hoàn
Suy hô hấp, thở Kussmaul, thở yếu, ngừng thở khi methanol đã chuyển hóa gây toan chuyển hóa 1
Suy tuần hoàn biểu hiện ban đầu với mạch nhanh và huyết áp tụt Khi tình trạng nặng hơn, có thể xuất hiện mạch chậm, huyết áp tụt không đáp ứng với thuốc vận mạch và dẫn đến ngừng tuần hoàn.
Ngộ độc methanol gây buồn nôn, nôn và đau bụng Có thể gặp xuất huyết tiêu hóa với biểu hiện nôn ra máu, đi ngoài phân đen
Viêm tụy cấp là một biến chứng phổ biến trong trường hợp ngộ độc methanol Mặc dù mức tăng men gan thường nhẹ và tạm thời, nhưng các triệu chứng tiêu hóa không nhất thiết phản ánh mức độ nghiêm trọng của ngộ độc.
Tiêu cơ vân cấp là một biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng trong ngộ độc methanol, có khả năng gây tổn thương thận cấp Rối loạn chức năng thận thường đạt đỉnh vào ngày thứ 8 trong quá trình điều trị tại bệnh viện và thường phục hồi trong vòng một tháng.
1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ngộ độc cấp methanol
Rối loạn thăng bằng toan kiềm:
Bệnh nhân sau khi uống rượu có dấu hiệu toan chuyển hóa với khoảng trống anion và khoảng trống ALTT tăng, trong khi lactat tăng nhẹ, cho thấy khả năng ngộ độc methanol Việc nhận diện sớm tình trạng này là rất quan trọng, vì xét nghiệm định lượng methanol mất thời gian, trong khi cần can thiệp kịp thời Cần phân biệt tình trạng này với các bệnh lý lâm sàng tương tự như toan ceton do đái tháo đường, toan ceton do rượu và sốc nhiễm khuẩn.
Khoảng trống anion là sự chênh lệch giữa tổng cation và tổng anion đo được, thường dao động từ 12-16 mmol/l trong điều kiện bình thường, phản ánh sự hiện diện của các protein âm, acid béo và anion vô cơ như sulfat và phosphat Trong trường hợp ngộ độc methanol, acid formic và acid lactic góp phần làm tăng khoảng trống anion, khi methanol được chuyển hóa thành acid formic, làm tăng rõ rệt khoảng trống anion do acid formic ức chế chuỗi hô hấp tế bào, dẫn đến sự gia tăng acid lactic Công thức tính khoảng trống anion là cần thiết để xác định tình trạng này.
Khoảng trống anion (mmol/l) = (Na + + K + ) – (HCO3 - + Cl - ).
Theo nghiên cứu, hầu hết bệnh nhân ngộ độc methanol nặng có bicarbonat huyết tương dưới 18 mmol/l, nồng độ methanol trên 50 mg/dl và acid formic chiếm 42% khoảng trống anion.
Có thể hình dung diễn biến khoảng trống ALTT và khoảng trống anion theo sơ đồ dưới đây
\ Hình 1.2 Diễn biến khoảng trống áp lực thẩm thấu và khoảng trống anion theo thời gian 68
Khoảng trống áp lực thẩm thấu
Áp lực thẩm thấu máu là áp lực gây ra do nồng độ riêng phần của các chất hòa tan khác nhau trên 1 đơn vị nước trong huyết tương 69
Đo áp lực thẩm thấu (mosm/kgH2O) bằng máy là phương pháp xác định điểm đông đá của dung dịch Mỗi 1 mosmol chất hòa tan trong 1 kg nước sẽ làm giảm nhiệt độ đông đá của dung dịch xuống 1,86 độ C.
- Độ thẩm thấu ước tính (mosm/l) = 2 [Na] (mmol/l) + [glucose] (mmol/l) + [ure] (mmol/l) 69
Khoảng trống ALTT = ALTT đo được - độ thẩm thấu ước tính 70
Khoảng trống ALTT là một chỉ số quan trọng để đánh giá nhanh các thành phần không đo được trong ALTT Dưới điều kiện sinh lý, khoảng trống này thường xấp xỉ 10 và bao gồm calci, các anion, protein và lipid Khi khoảng trống ALTT tăng lên trên 10-15, điều này có thể chỉ ra sự bất thường trong cơ thể.
Một số yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác và tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol
ở bệnh nhân ngộ độc cấp methanol
Ngộ độc cấp methanol đang gia tăng, gây ra nhiều thách thức trong chẩn đoán và điều trị, ngay cả đối với các chuyên gia chống độc Việc xác định các yếu tố tiên lượng tử vong trong ngộ độc methanol trở nên quan trọng hơn bao giờ hết Các nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc tìm ra những yếu tố dự báo và tiên lượng tử vong nhằm có biện pháp xử trí kịp thời, ngăn ngừa biến chứng và giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến methanol.
Nghiên cứu của tác giả Brahmi trên 16 bệnh nhân ngộ độc cấp methanol tại Tunisia từ tháng 12 năm 2003 đến tháng 4 năm 2004 cho thấy các yếu tố liên quan đến tổn thương thần kinh thị giác bao gồm thời gian tiếp xúc với methanol cho đến khi xuất hiện triệu chứng, lượng methanol tiêu thụ, nồng độ methanol và pH, với độ tin cậy p