Bài giảng Dược lý học thú y: Chương 10 - ThS. Đào Công Duẩn, ThS Nguyễn Thành Trung

Bài giảng Dược lý học thú y: Chương 10 cung cấp cho người học những thông tin hữu ích thông qua việc tìm hiểu đại cương thuốc kháng sinh. Ở phần này, bài giảng trình bày chi tiết khái niệm thuốc kháng sinh, phân loại thuốc kháng sinh, hoạt phổ kháng sinh, thuốc kháng sinh kìm khuẩn và diệt khuẩn, cơ chế tác dung của thuốc kháng sinh và các mặt trái có hại của thuốc kháng sinh. Bên cạnh đó, bài giảng còn trình bày một số loại thuốc kháng sinh và phân tích từng loại thuốc này. Để tìm hiểu và nắm rõ những kiến thức nằm trong bài giảng, mời các bạn cùng tham khảo.

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology

Urban Rural

n % n % Total transactions 2083 100 870 100

Buying antibiotics 499 24.0 257 29.5

With prescription 60 12.0 23 8.9

Without prescription 439 88.0 234 91.1

Antibiotic dispensing in private

Vietnamese pharmacies

Do Thuy Nga, BMC 2014

Gia cầm: 314,4 triệu

Lợn: 26,39 triệu Tổng cục thống kê 2014

Most antibiotic use is in agriculture

And not to forget fish/shrimp farms

1960 2010 1960 2010 Thornton, 2010

Increase in livestock 1960-2010

Enough colistin for use in animals…

Source: GARP

Increase wealth ~ increase antibiotic use

But uncontrolled

8

Thuốc kháng sinh

Là các chất có nguồn gốc tự nhiên và các

sản phẩm cải biến chúng bằng con đường hóa học, có khả năng ức chế sự phát triển của vi sinh vật

hay tế bào ung thư ngay ở nồng độ thấp (10 -3 -10 -2

µg/ml); ở liều và liệu trình điều trị, không hoặc ít độc với cơ thể vật chủ

10.1 Đại cương

10.1.1 Khái niệm

9

 Theo nguồn gốc

 Theo tác dụng

 Ức chế, tiêu diệt 1-2 loại VK

 Penicillin +, Vancomycin +, Polymicin B -

 Ức chế, tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn

 Tetracyclin, AG, Phenicol

10.1.3 Hoạt phổ kháng sinh

11

 Biết được khả năng kháng thuốc

 Tetracyclin hoạt phổ rộng nhưng khả năng kháng thuốc rất nhanh=> hiện nay ít dùng

 Dựa vào hoạt phổ để phối hợp thuốc

 Không nên phối hợp giữa thuốc có hoạt phổ rộng

và hẹp => lãng phí

10.1.3 Hoạt phổ kháng sinh

12

 Kháng sinh kìm khuẩn (bacteriostatic)

 Liều điều trị

 Ức chế sự phát triển của vi khuẩn

 Tetracycline, Macrolid (erythromycin), Lincosamid (Lincomycin), Sulfamid, Cloramphenicol

 Liều điều trị

 Thuốc hủy hoại, tiêu diệt vĩnh viễn vi khuẩn

 Penicillin, AG (streptomycin, kanamycin, gentamycin), Polypeptid, Rifamycin, Nystatin, Amphotericin, Vancomycin

10.1.4 Thuốc kháng sinh kìm khuẩn và diệt

khuẩn

13

 Rối loạn vỏ vách tế bào vi khuẩn

 Beta-lactam, cephalosporin, vancomycin, & bacitracin

Nguồn: Grave et al., (2010) Journal of antimicrobial chemotherapy, 65 (9)

15

10.1 Đại cương

10.1.5 Cơ chế tác dụng

 Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn

 Ức chế tổng hợp acid nucleic

18

 Mục đích

 Mở rộng phổ tác dụng

 Trị các bệnh ghép

 Giảm liều lượng mỗi thuốc

 Giảm kháng thuốc nếu dùng đúng

19

10.1 Đại cương

10.1.6 Phối hợp kháng sinh

 Mặt hại cần đề phòng khi phối hợp thuốc

 Mất tác dụng nếu phối hợp sai

 Độc tính tăng nếu dùng sai quy định

 Đa kháng kháng sinh tăng lên nếu dùng sai nguyên tắc

20

10.1 Đại cương

10.1.6 Phối hợp kháng sinh

 Nguyên tắc

 Amoxyclin + Colistin, Lincomycin + Spectinomycin

 Neomycin + Doxycyclin, Amoxyclin + Gentamycin

 Tylosin + Doxycyclin, Tylosin + Tiamulin

 Không phối hợp các thuốc cùng nhóm nhưng lại cùng có chung 1 đích tác động

 Kháng sinh là con dao hai lưỡi

 Gây độc khí quan

 Mất sữa, cạn sữa

 Penicillin, Streptomycin

 Quái thai

 Tetracylin

 Gây thiếu VTM B, C

 Dùng kéo dài

 Đảo lộn khả năng phòng vệ, miễn dịch

 Tồn lưu trong cơ thể vật nuôi: Thịt, trứng, sữa

 Bệnh béo phì

 Tăng khả năng dị ứng

 Gây quái thai

Nguyên lý sinh học

25

10.1 Đại cương

10.1.10 Kháng thuốc kháng sinh

Increase in soil resistance genes since 1940

Antibiotic environmental contamination India:enrichment of resistance genes

Kristiansson, PLOS ONE 2011

Agriculture: important source of resistance

genes

Antibiotic use aquaculture in Vietnam

30

Antibiotic flow through the environment, resulting in resistance

Transmission of genes conferring antibiotic resistance

Witte, IJAA 2000

Health

Industry Agriculture

Environment

“Mobilome”

Resistance genes are old and abound

DaCosta, Nature 2011

And even older…

And the gut is an important source

of bacteria and resistance genes

35

In developing countries 90% of poop is discharged untreated into lakes, rivers , etc

And bacteria in poop farmers

seem to be shared with poultry

36 Data from Juan Carrique-Mas

AMR of foodborne bacteria –Vietnam

Pathogens: Salmonella spp , Campylobacter spp.,

Salmonella: Porc 50-73% ; Chicken 45%

 Tetracycline, sulphonamide, streptomycin, ampicillin, chloramphenicol, trimethoprim, nalidic acid

 Multiresistance: 21-56% of isolates:

 7-9 antibiotics: 15%

 10-13 antibiotics: 8%

Campylobacter: Chicken: 95% resistance to fluoroquinolones

Commensal: Escherichia coli

 Resistance: 84% of isolates of beef, poultry, porc

 Multiresistance: Chicken 89%; Porc 75%

 Resistance to fluoroquinolones: 16-21% of isolates, mainly

in chicken samples (52-63%)

Garin et al IJFM 2012; Thi Thu Hao Van et al IJFM 2012; Truong Ha Thai et al IJFM 2012; Thi Thu Hao Van et al AEM 2007; Thi Thu Hao Van et al IJFM 2008

Phân loại kháng thuốc

Kháng thuốc tự nhiên

Kháng thuốc thu nhận

 Vi khuẩn không bị tác động bởi kháng sinh ngay lần tiếp xúc đầu tiên

chế tác dụng của kháng sinh

Giới hạn tự nhiên của mỗi thuốc

 Ecoli và một số vi khuẩn gram (-) có men Lactamase phân hủy β lactam

 Một số vi khuẩn có cấu trúc màng, vách không cho kháng sinh thấm qua

 Clostridium, Diplococcus pneumoniae không cho streptomycin thấm qua

39

10.1.10 Kháng thuốc kháng sinh

a Kháng tự nhiên

Giảm hoặc mất tác dụng do VK đã tiếp xúc với thuốc, vi khuẩn kháng thuốc hoặc trong môi trường có vi khuẩn kháng thuốc

 Thay đổi đích tác động của kháng sinh

 Hoạt hóa bơm ngược

 Sản sinh enzyme bất hoạt kháng sinh

 Kiểu kháng

 Kiểu penicillin

 Kháng tăng dần

 Tăng nồng độ thuốc

 Kháng giảm dần

 Không có kháng sinh

 Penicillin, Bacitracin, Neomycin, Spiramycin

 Kháng chéo 1 chiều

 Kháng chéo 2 chiều

 Tetracyclin: 26-28 lần nuôi cấy

 Furazolidon

 Nguyên do

 Các thuốc cùng có gốc cấu tạo hóa học giống nhau cùng có

cơ chế tác dụng (đích tác dụng) như nhau

42

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

c Kháng chéo

 Đột biến ở nhân

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

d Cơ chế hình thành và phương thức lây truyền tính kháng thuốc

Gene kháng thuốc được truyền giữa các vi

khuẩn thông qua plasmid

 Tiếp xúc

 Plasmid được truyền qua cầu nối

 Biến nạp

 Vi khuẩn mang gen kháng thuốc chết đi

 Tải nạp

 Thực khuẩn thể (virus) mang gen kháng thuốc

44

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

Truyền ngang

 Giảm tuổi thọ của kháng sinh

 Penicillin với S aureus

 Không còn công cụ điều trị nhiễm khuẩn

 S aureus, S suis

 Tăng chi phí điều trị

 Kéo dài thời gian điều trị

 Phối hợp thuốc hoặc dùng thuốc thế hệ mới

45

10.1.8 Sự đề kháng của vi khuẩn

e Hậu quả của kháng thuốc

Diagnosis Resistance patterns Efficient molecules

Hygiene practices

Microbial control

Monitoring/Compliance Knowlegde/Research

Collaborations

MONITORING AMR Better public health

 Giám sát hiện tượng kháng thuốc

 Tuyên truyền người dân

 Phương pháp dịch tễ học

 Gen kháng thuốc: con người, động vật và môi trường

 Giám sát sự lưu hành kháng sinh

 Trong lâm sàng

 Dùng kháng sinh đúng nguyên tắc

 Chỉ dùng KS khi nhiễm khuẩn hoặc nguy cơ bội nhiễm

VK

 Không bao giờ dùng kháng sinh liều thấp

 Không lạm dụng kháng sinh phổ rộng hoặc thế hệ mới

 Kháng sinh phổ hẹp, kháng sinh kinh điển còn hiệu lực

 Sử dụng đúng liều và đủ liệu trình

 Không tự ý phối hợp kháng sinh khi chưa cần thiết

48

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

e Hạn chế kháng thuốc

 Không sử dụng kháng sinh với mục đích kích thích tăng trọng

 Dùng kháng sinh phối hợp với các chất “kìm kháng”

 Mật gia súc

 Tìm kiếm các kháng sinh mới thay thế

 Có chiến lược sử dụng kháng sinh

 Thuốc nào lưu thông, sử dụng

 Thuốc nào dự trữ

 Tái sử dụng

 Chống phối hợp tràn lan

50

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

e Hạn chế kháng thuốc

 Trong phòng thí nghiệm

Thuốc cản trở tổng hợp AND plasmid

 6-Merkaptopurin, Mitomycin, Mecaprin

 Lắc liên tục môi trường nuôi cấy vi khuẩn

 Hạn chế tạo cầu nối nguyên sinh

51

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

e Hạn chế kháng thuốc

 Tự mất kháng sau một thời gian không tiếp xúc

8-12 năm

 Yếu tố vật lý

Tia tử ngoại, nhiệt độ, áp suất, độ rung

 Yếu tố sinh học

Enzyme, vitamin, thuốc Trypanosoma pallida mất kháng với Salvarsan

 Kháng do đột biến gen!!!!!

52

10.1.10 Sự đề kháng của vi khuẩn

f Làm mẫn cảm trở lại

“Knowing is not enough; we must apply Willing is not enough; we must do.”

—

Goethe

53

Nhóm β – lactam

 Trong cấu trúc hóa học có vòng β – lactam

 Phân nhóm penicillin

 Các penicillin tự nhiên

 Penicillin G: không uống được, bị dịch vị phá hủy, chỉ tiêm

 Penicillin V: uống được, không bị dịch vị phá hủy

 Penicillin F

 Penicillin K: không uống được

 Penicillin X

 Penicillin O

=> 6 loại này thuộc típ G – lấy penicillin G là đại diện (Đây

là nhóm thuốc nhiều vấn đề nhất: tác dụng phụ

55

Nhóm β – lactam

 Phân nhóm penicillin

kháng sinh tự nhiên

Nhóm β – lactam

 Phân nhóm penicillin

kháng sinh tự nhiên

Cefoxitin Cefuroxime

Cefuroxime axetil

Cefaclor

Cefoperazone

Cefotaxime

Ceftazindime Cetizoxime Ceftriaxone Moxalactam

Cefixime

Cefdinir

Ceftiofur

Cefpodoxime proxetil

Cefovecin

Cefepime Cefquinome

Ceftobiprole Ceftaroline

58

 Cephalosporin - Thế hệ 1

 Với cả staphylococcus aureus

 Giảm tính thấm và sản sinh men beta-lactamese

59

Nhóm β – lactam

 Cephalosporin - Thế hệ 2

kháng với beta lactamase

60

Nhóm β – lactam

 Cephalosporin - Thế hệ 3

 Mạnh hơn với vi khuẩn G-

61

Nhóm β – lactam

 Cephalosporins - Thế hệ 4

Enterobacteriaceae, P aeruginosa và E coli sản sinh beta lactamases

62

Nhóm β – lactam

Nhóm β – lactam

63

Nhóm β – lactam

 Phân nhóm Cephalosporin

sau tốt hơn thế hệ trước

thuốc TH2,TH3 không tác dụng được

64

Nhóm β – lactam

 Các chất ức chế β – lactamase:

phối hợp với các penicillin mới có hiệu quả cao)

65

Nhóm Aminosid

Nhóm phenicol

Thiamphenicol

lợn con phân trắng do E.coli, Sal => Clorocid tác dụng hàng đầu (đặc biệt Salmonella)=>Bây giờ kháng nhiều (thú y)

đặc biệt thương hàn người

67

các phân tử khác: thu được các dẫn xuất khác nhau

 Phổ rộng: tác dụng cả gram (+), (-), Mycoplasma

68

Polypeptid (đa peptid)

 Bacitracin do vi khuẩn sản sinh ra B.subtilis

Nhóm Rifamycin

 B,S, SV: ít trên thị trường

71

Nhóm Lincosamid

 Lincomycin

 Clindamycin

72

Các kháng sinh khác

Thuốc tác dụng kiểu kháng sinh

10.3 Các nhóm và thuốc cụ thể

75

Beta lactam (ß-lactam)

Beta lactam (tiếp)

 Cơ chế tác dụng

thành vách tế bào vi khuẩn

 Ngăn chặn kết nối

peptidoglycan - pha cuối cùng

 Bất hoạt transpeptidase và carboxypeptidase - PBPs

 VK gram (+) và (-) mẫn cảm khác nhau

 Diệt khuẩn (tác dụng ở pha tăng sinh)

 NAM: N-acetyl muramic acid

 NAG: N-acetylglucosamine

77

Vách, màng vi khuẩn vs hoạt lực của KS

78

 Kháng thuốc

 Sản sinh men phá hủy vòng lactam

 Penicillinase & Beta lactamse

 S aureus & P aegirusona

 Vi khuẩn gram âm

79

10.2.1 Beta lactam (tiếp)

 Các Penicillin (penicillin, ampicillin, amoxicillin)

 Đặc điểm chung

 Phân ly trong huyết tương => khó qua màng

 Phân bố nhanh tơi dịch ngoại bào

 Nông độ ở sữa ~ 1/5 huyết tương

 Qua hàng rào máu não khi viêm

 Hiệp đồng với aminoglycoside

 Tăng khả năng qua màng của aminolycoside

 Hiệp đồng với axít clavulanic

 Liều >> MIC tác dụng kìm khuẩn

81

10.2.1 Beta lactam (tiếp)

 Các Penicillin

 Độc tính và tác dụng phụ

 Ít độc nhất, kể cả khi dùng liều cao

 Phản ứng phụ có thể thấy

 Dị ứng & shock phản vệ

 Nổi mề đay, sốt

 Các Penicillin

 Tác dụng

 Penicillin G

 Mẫn cảm ( MIC ≤ 0,12 µg/ml ) - VK hiếu khí gram +

 Streptococcus spp (S agalactiae; S canis; S

zooepidemicus; S dysgalactiae; S uberis)

 Các Penicillin

 Tác dụng

 Ampicillin & Amoxicillin

Amoxicillin hấp thu tốt hơn ampicillin trên tiêu hóa

 Mẫn cảm ( MIC ≤ 1 µg/ml ) ~ Penicillin G và một số vi khuẩn:

 Pasteurella spp

 Haemophilus spp

 Leptospira spp

 Borrelia spp (lây từ động vật, chuột nhắt trắng)

 Trung bình (MIC: 2-4 µg/ml ), kháng thu nhận

 Cơ chế tác dụng

 Tác động vào 30S-ribosome

 => đọc nhầm mã di truyền

 Tổng hợp dị protein

 Ức chế quá trình dẫn truyền điện tử của TB

 Ức chế quá trình tổng hợp ARN => phá hủy màng tế bào

87

Aminoglycoside (tiếp)

 Đặc điểm qua màng

 Giảm, không tác dụng với:

 Vi khuẩn yếm khí

 Môi trường thiếu oxy

88

Aminoglycoside (tiếp)

 Hoạt phổ và mức độ kháng thuốc

 Amikacin > Gentamycin > Kanamycin ~ Neomycin

> Streptomycin

89

Aminoglycoside (tiếp)

 Dược động học

 Hấp thu kém trên đường tiêu hóa

 Liên kết với protein < 25%

 Phân bố chủ yếu ở dịch ngoại bào

 Đạt nồng độ cao ở một số mô: phổi, khớp và tai trong

 Qua nhau thai: khả năng ảnh hưởng đến bào thai

 Thải trừ: nguyên vẹn qua thận

90

Aminoglycoside (tiếp)

 Phổ kháng khuẩn

 Hoạt phổ rộng hơn streptomycin

 S aureus và trực khuẩn hiếu khí gram -

 E coli, proteus spp, Klebsiella spp

 Pasteurella spp và P aeruginosa

92

Aminoglycoside (tiếp)

 Phổ kháng khuẩn

 Hoạt phổ rộng

 Hầu hết trực khuẩn hiếu khí G- bao gồm:

 Enterobacter spp , E coli, Klebsiella spp., Proteus spp

 Brucella spp, P aeruginosa, Campylobacter spp , Heamophilus spp.

 S aureus

93

Aminoglycoside (tiếp)

 Phổ kháng khuẩn

 Hoạt phổ rộng nhất

 Enterobacteriaceae bao gồm các chủng kháng Gentamycin

 E coli , Klebsiella spp, Proteus spp

Tetracycline

 Đặc điểm chung

 Tên ~ cấu tạo: tetra cycl ine

 Đặc điểm chung

 pH tối ưu: 6-6.5, kém bền ở pH > 7

 Tan kém trong nước

 Muối chlohydrate tan tốt hơn

 Chelat với ion kim loại hóa trị II (trừ Doxy, Mino)

 Giảm hấp thu

 Gây độc trên răng và xương

 Doxycycline và Minocycline tan tốt trong lipid

96

Tetracycline (tiếp)

 Dược động học

 Phân bố

 Đồng đều trong và ngoài tế bào

 Tốt tới các mô (trừ dịch tủy và khớp)

 Qua nhau thai và sữa => ảnh hưởng !

 Doxy và Mino chuyển hóa tại gan

 Thải trừ: mật/thận ~ 40/60

 Chu kỳ gan-ruột

98

Tetracycline (tiếp)

 Độc tính

 Mất cân bằng vi sinh vật đường tiêu hóa

 Kích ứng cục bộ (IM.)

 Độc với gan và thận (liều cao)

 Hoạt phổ

Hoạt phổ rộng: vi khuẩn, mycoplasma spp., rickettsia, chlamydiae và một vài protozoa, tuy nhiên mức độ mẫn cảm khác nhau

 Mẫn cảm cao và trung bình (MIC ≤ 4 µg/ml)

 Erythromycin

 Tính chất

 Tan kém trong nước

 Kém bền với pH dạ dày (bào chế đặc biệt)

 Tylosin

 Tính chất

 Tan kém trong nước, tốt trong lipid

 Bất hoạt pH < 4

 Kích ứng cục bộ (IM.)

 Không trộn với các thuốc tiêm khác

 Cơ chế tác dụng

108

Macrolide (tiếp)