Bài giảng Dược lý học thú y: Chương 2 - ThS. Đào Công Duẩn, ThS Nguyễn Thành Trung

Mời các bạn cùng tham khảo bài giảng Dược lý thú y: Chương 2 để bổ sung thêm cho mình những kiến thức về dược lực học của thuốc. Nội dung bài giảng trình bày: Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu, cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym và cơ chế tác dụng không đặc hiệu của thuốc.

Dược lực học của thuốc

 Tác dụng của thuốc đến cơ thể sống

 Hai cơ chế

 Tương tác hóa lý không đặc hiệu

Thuốc trung hòa acid dạ dày (antacid)

Tác dụng do làm thay đổi áp lực thẩm thấu

Tác dụng bởi các chất càng cua – chelat

 Tương tác đặc hiệu

Liên kết với các receptor đặc hiệu

Thuốc làm thay đổi hoạt tính nội tại các enzym

Thuốc thể hiện tác dụng kháng chuyển hóa (antimetabolism)

2

1 Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu 1.1 Receptor

 Khái niệm

 Là một phân tử, thường là đại phân tử protein, có

ở tế bào đích, với một lượng giới hạn; có thể nhận diện và kết nối với một phân tử thông tin thiên nhiên; khuyếch đại rồi truyền đạt những khuyếch đại thông tin đó tới các cấu trúc tương thích của tế bào; làm thay đổi đáp ứng sinh lý của

1 Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu 1.1 Receptor

 Các receptor truyền thông tin bằng con đường hóa học

 Thuốc là thông tin thứ nhất

 Truyền đạt

 Tăng cường, khuếch đại thông tin

 Vị trí nhận diện

 Ligand

 Quãng đầu hoặc (và) ở quãng giữa của receptor

 Liên kết và tạo thành phức hợp với các phân tử sinh học (biomolecular)

 Thí dụ phân tử thuốc, hormon, chất dẫn truyền thần kinh

 Liên kết ion, hydro, liên kết bởi lực Van der waals hoặc đồng hóa trị

4

1 Thuốc tác dụng do liên kết với receptor đặc hiệu 1.1 Receptor

 Nơi nhận diện

 Liên kết có chọn lọc

 Liên kết có đặc hiệu

 Receptor mang các ligand kết nối

 Thành tố của chuỗi thông tin trong hoạt động sống (sinh lý và bệnh lý) của tế bào, tổ chức

5

1.2 Phân loại receptor

 Các receptor nằm trên màng tế bào

 Các receptor nằm bên trong tế bào

 Họ receptor gắn với protein –G

 Họ receptor gắn với enzym

 Họ receptor nhân tế bào

6

 Phương thức truyền dẫn thông tin của receptor

 Sự khác nhau về cầu trúc các tiểu phần protein của receptor

 Cách liên kết khác nhau của ligand hoặc đặc điểm định vị của ligand trên receptor

Cơ sở khoa học để phân chia các họ, các chi các type và phân type (altype) của receptor

7

Các đặc

điểm đặc

trưng

Ionotrop (tạo kênh ion)

Gắn với protein

-G

Gắn với enzym

Receptor nhân tế

bào Định vị Màng tế bào Màng tế bào Màng tế bào Nhân tế bào

Trực tiếp Quãng giữa phân

tử ADN

Ví dụ

N-AchR GABA-A

M-AchR, các receptor adrenerg

Insulin receptor ANF-receptor

Steroid hormon receptor Thyroid hormon receptor

9

 Họ các receptor tham gia kiến tạo kênh ion (các Receptor ionotrop)

 Liên kết với thuốc

 Một phần cầu trúc kiến tạo nên các kênh ion

 Phần ligand kết nối của receptor

 Bao phủ phần lỗ của kênh ion

 Chi phối sự qua lại có chọn lọc hay không chọn lọc của các ion (các cation hóa trị một như Na+, K+ hay hóa trị hai như Ca++, các anion như Cl- )

 Còn gọi các kênh ion này là các kênh phụ thuộc vào ligand

1.3 Một số receptor điển hình trong các họ định

vị trên màng tế bào

10

 Họ các receptor tham gia kiến tạo kênh ion (các Receptor ionotrop)

 Liên kết với thuốc

 Một phần cầu trúc kiến tạo nên các kênh ion

 Phần ligand kết nối của receptor

 Bao phủ phần lỗ của kênh ion

 Chi phối sự qua lại có chọn lọc hay không chọn lọc của các ion (các cation hóa trị một như Na+, K+ hay hóa trị hai như Ca++, các anion như Cl- )

 Kênh phụ thuộc vào ligand

1.3 Một số receptor điển hình trong các họ định

vị trên màng tế bào

11

 Đây là receptor ionotrop được hiểu biết sớm nhất về mặt cấu tạo

 Receptor được hình thành từ các tiểu phần protein

 Receptor của cơ vân, có 5 tiểu phần là 2α, 1β, 1γ

 Các tiểu phần protein có vai trò định hình cho

ligand ở lỗ kênh và tham gia kiến tạo nên ống của kênh trên màng tế bào

NM)

khổng lồ)

14

 Amin sinh học

cao với receptor N-Ach

 Cation hóa trị 1 “chảy” qua kênh nhiều

 Cation hóa trị 2 thì có chọn lọc, hạn chế hơn

 Receptor 5-HT3

 Thần kinh trung ương

 Thần kinh ngoại biên

Receptor 5-HT3

15

 Vai trò lớn trong việc ức chế nhanh các tín hiệu thông tin ở hệ thần kinh trung ương.

Các receptor ionotrop GABA và Glycin

16

 Receptor GABA, đặc biệt là GABA –A tham gia kiến tạo kênh Cl-

Các receptor Glycin

 5 cấu tử (pentameric) là 3 α2 và 2 β

 Gắn với các chất chủ vận là glycin, taurin và β – alanin

strychnine – một chất kích thích thần kinh gây co giật

18

Các receptor ionotrop glutamat/aspartat (iGlu-R)

 5 cấu tử (pentameric)

 Các receptor NMDA (N-metyl-D-aspartat)

 Các receptor AMPA (acid 5metylisosazol-4 propionic)

α-amino-3-hydroxi- Các receptor Kainat

19

Các receptor AMPA

(acid α-amino-3-hydroxi-5metylisosazol-4 propionic)

 Glutamat/aspartat ở phần đầu receptor

Các receptor NMDA

(N-metyl-D-aspartat)

 Được cấu tạo từ nhiều cấu tử (oligomeric)

 Tại phần đầu của receptor, có vị trí kết nối glutamat

 Quãng thân receptor

 Một vị trí kết nối giành cho các chất ức chế không cạnh tranh (thí dụ GYKI 52466)

 Một vị trí khác cho sự biến điệu nhạy cảm hay chai

lỳ của receptor

21

 Hiểu biết về các receptor này còn rất ít

 Xét về cầu trúc, nó được hình thành bởi các tiểu phần GluR5-7 và KA 1,2

Các receptor kainat

22

 Đây là họ receptor lớn nhất, có nhiều thành viên

24

 Các tiểu phần α của protein G có thể thay đổi

 Các tiểu phần β và γ có cấu trúc ổn định

25

 Trên cơ sở vị trí, chức năng và sự nhạy cảm của các tiểu phần α với độc tố của vi khuẩn gây bệnh tả (Cholera) và độc tố vi khuẩn gây bệnh ho gà (Pertusis) ở người

 Nhóm αs có chức năng kích hoạt adenilat cyclase Các

receptor có αs chỉ nhạy cảm với độc tố vi khuẩn tả

 Nhóm αi có chức năng ức chế adenilat cyclase, chỉ nhạy cảm với độc tố ho gà

 Nhóm αq: nhạy cảm với cả hai độc tố của vi khuẩn tả và ho gà

 Nhóm các receptor gắn với Gαs nhưng không nhạy cảm với 2 loại độc tố trên

 Nhóm các receptor gắn với Gαq cũng không nhạy cảm với 2 độc tố tả và ho gà

26

Hoạt hóa adenilat cyclase

Hoạt hóa kênh ion

Ca ++

α i

Một số receptor Serotonin, Receptor Histamin H1, α1 – adenoceptor, các receptor M1 và M3 (M1, M3 –

cholinoceptor), các receptor Bradikinin B1 và B2.

Hoạt hóa phospholipase C

α q

Các Receptor Somatostatin, Receptor Histamin H3 và H4, các adenoceptor, receptor M2 (M2 – cholinoceptor) và 1

số Receptor Serotonin

Ức chế adenylat cyclase

Hoạt hóa kênh K +

Các Receptor gắn với Gαs

 Các receptor β – adrenergic

 Thí dụ adrenalin

đến” kết nối với adenilat – cyclase (AC), biến AC không hoạt động thành AC hoạt động

28

Các Receptor gắn với Gαi

 Quá trình này cũng giống như khi receptor gắn với Gαs

 Hệ quả do receptor gắn với αi sẽ là ức chế adenylat cyclase, dẫn đến AMPc giảm

(hyperpolarization)

30

Các receptor gắn với Gαq

bào (phosphatidilinozit-4, 5-biphosphat)

 DAG (diacilglicerol)

 DAG sẽ kích hoạt protein kinase C

 IP3 (Inozit-1, 4, 5-triphosphat)

 IP3 giải phóng Ca++ từ lưới nội bào vào bào tương và

có tác dụng kích thích rất nhiều quá trình sống của tế bào

32

Receptor serotonin

33

Các receptor α – adrenergic

bào

 Sự hoạt hóa phospholipase C và quá trình thủy phân

IP (Inozit phosphatid) tăng lên

Các receptor gắn với tirozin – kinase

 Có các receptor của insulin, leptin, các yếu tố (factor) sinh trưởng, các citokin, rất nhiều

onkogen-mitogen (các chất gây gián phân ở gen ung thư)

 Receptor của yếu tố atrionatriuretic (yếu tố bài niệu) ở tâm nhĩ có tác dụng làm giảm aldosterol

 Giảm bài niệu

36

 Các receptor ở họ này cũng chính là những protein kinase

 Receptor insulin có 2 chuỗi α và 2 chuỗi β

 Hai chuỗi α ở phía mặt ngoài của màng tế bào có vùng liên kết với insulin

 Hai chuỗi β nằm ở phía mặt trong của màng tế bào có vùng tyrozin-kinase

 Khi có sự kết hợp giữa receptor và insulin, tác

dụng như một protein kinase đối với tự bản

thân mình; tức là tự phosphorin hóa (auto

phosphorilation)

37

Một số receptor điển hình, định vị bên trong tế bào

Các receptor trong bào tương

 Thành viên của nhóm tương đối ít và cũng không đồng nhất

 Các receptor corticosteroid thuộc nhóm này

40

Các receptor trong nhân tế bào

 Các Receptor của hormon steroid (sau khi chui vào nhân) , của hormon tuyến giáp (T3), của vitamin D và retinoid

 Receptor đã hoạt hóa (thí dụ sau khi gắn kết với steroid) sẽ gắn với ADN, trực tiếp nhân đôi nhiều lần (dimerization)

hòa sao chép của các gen đặc hiệu

41

2 Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

phát huy tác dụng dược lý

42

2 Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

 Nhiều thuốc chống viêm phi steroid ức chế men Cycloxydase => làm giảm tổng hợp prostagladin nên

hạ sốt, giảm đau

 Alopurinol ức chế xanthin-oxydase => làm giảm axit uric-máu, axit uric-niệu

43

2 Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

Hoạt hóa enzym (cảm ứng enzym)

dụng

 Catecholamin (adrenalin, noradrenalin) hoạt hóa adenylcyclase => tăng cường quá trình oxy hóa ATP thành AMPc => tăng quá trình trao đổi chất, hưng phấn

 Ca2+ làm bền phức hợp “glycosid trợ tim-ATPase” => làm tăng độc tính của glycosid trên tim

44

2 Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym

 Nhiều chất gây cảm ứng (induction) làm tăng lượng enzym oxy hóa thuốc ở microsom gan

khác

Phenobarbital làm tăng oxy hóa của warfarin

Làm tăng phản ứng glucuro-hợp của bilirubin dùng

để chữa hội chứng hoàng đản

45

3 Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng

thuốc tác động đến kênh vận chuyển này

 Thay đổi trao đổi ion gây ra tác dụng dược lý như: Phenyltoin làm tăng hoạt tính của Na+- K+-ATPase, gây tăng xuất Na+ ra ngoài tế bào và giữ K+ trong tế bào, làm tăng khử cực => chống động kinh

 Thuốc tê, thuốc mê (procain, enfluran,…) cản Na+ xâm nhập vào tế bào thần kinh => làm ổn định màng tế bào

46

3 Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng

 Furosemid (thuốc lợi niệu) ức chế dòng vận chuyển

Na+/ K+/Cl- ở nhánh quai henle lên

 Tăng thải trừ Na + / K + /Cl - => có tác dụng lợi niệu mạnh

47

CƠ CHẾ TÁC DỤNG KHÔNG ĐẶC HIỆU CỦA THUỐC

48

49

2 Thuốc tác dụng do tính axit hoặc bazơ

 Các thuốc này khi đưa vào cơ thể chúng trung hòa nội môi trường => làm thay đổi 1 số hoạt động chức năng sinh lý của cơ thể hay giúp lập lại trạng thái cân bằng

 Thuốc trung hòa độ axit của dạ dày như MgCO3, MgO, CaCO3, hydroxyt nhôm

 Thuốc axit hóa nước tiểu như amoni clorid, calci clorid dùng để tăng thải các base (ancaloid, amphetamin,…)

 Thuốc kiềm hóa nước tiểu như natri bicarbonat giúp tăng thải trừ các thuốc có tính axit như phenobarbital, các kháng sinh nhóm β lactam, axit salisilic, sulfamid…

50

3 Cơ chế tạo chelat

 Một số thuốc khi vào cơ thể có khả năng tạo phức với các ion sẵn có trong cơ thể hoặc với các ion mới được đưa vào

thuốc

 Trong y học, thường dùng những chất tạo chelat, còn gọi là chất nội phức hay “càng cua”, có các nhóm có cực như –OH, -SH, -NH2, hoặc ion hóa như -O-, COO-

rào sinh học và dễ thải, giảm độc tính

51

3 Cơ chế tạo chelat

 Trong phân tử chất hữu cơ, những nguyên tử

O, S, N,… (nói chung là những nguyên tố ở phân nhóm 5A, 6A, 7A trong bảng tuần hoàn)

 Thừa một hoặc nhiều đôi electron tự do (chưa dùng chung)

 Sử dụng cho 1 kim loại dùng chung

 Dùng chất càng cua để chống ngộ độc như phản ứng của EDTA calci-dinatri với Pb

 (EDTA: Etylen Diamin Tetraacetic Acid)

52

3 Cơ chế tạo chelat

53

 Do ái lực của Pb với EDTA cao hơn Ca, nên Pb đẩy Ca ra khỏi phức và phức EDTA-Pb bị thải trừ qua nước tiểu

đang calci hóa (sụn tiếp hợp, răng trẻ em)