Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc tra mắt atropin 0,01% đối với sự tiến triển cận thị của học sinh một số trường tiểu học và trung học cơ sở tại thành phố cần thơ

pháp can thiệp đối với cận thị như truyền thông phổ biến kiến thức nâng cao thựchành vệ sinh học đường.Trên thế giới đã có những nghiên cứu can thiệp làm chậm tiến triển cận thịnhư chỉnh

T¹I THµNH PHè CÇN TH¥

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ tận tình, sự đóng góp quý báu, sự động viên khích lệ từ các thầy cô giáo, bạn bè, đồng nghiệp và gia đình.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô cùng sâu sắc đối với PGS.TS Nguyễn Chí Dũng

và PGS.TS Hoàng Thị Phúc, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tâm chỉ bảo và định hướng, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu khoa học

và hoàn thành luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành tới Bộ môn Mắt Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Mắt-Răng Hàm Mặt Cần Thơ … đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Tôn Thị Kim Thanh, GS.TS Nguyễn Văn Hơn, PGS.TS Phạm Trọng Văn, PGS.TS Phạm Thị Khánh Vân, TS Nguyễn Đức Anh … đã đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này.

Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ quí báu của Ban giám hiệu, các thầy cô giáo

và các em học sinh tại các Trường Tiểu học Trần Hưng Đạo, Trường Tiểu học

An Thới 2, Trường THCS Châu Văn Liêm, trường THCS An Thới đã hợp tác, giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu tại trường.

Cuối cùng, tôi xin chia sẻ thành quả đạt được ngày hôm nay với vợ con tôi và những người thân trong gia đình đã có những đóng góp, hy sinh cho sự thành công của luận án này.

Xin trân trọng cảm ơn !

Hoàng Quang Bình

Tôi là Hoàng Quang Bình, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y HàNội, chuyên ngành Nhãn khoa, xin cam đoan:

1 Đây là công trình nghiên cứu do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sựhướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Chí Dũng và PGS.TS Hoàng Thị Phúc

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứuTôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 24 tháng 5 năm 2018

Hoàng Quang Bình

Cận thịDiop Đếm ngón tayHọc sinhLô-ga-rít của góc phân ly tối thiểu(Logarithm of Minimum Angle of Resolution )Loạn thị

Tỷ xuất chênh (Odds Ratio)Nghiên cứu cắt dọc về cận thị (the Orinda Longitudinal Study of Myopia)Kính công suất tăng dần (Progressive Aditional Lens)Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (Randomized controlled trials)

Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

Độ cầu tương đương (Spherical Equivalent)

Số lượngTiểu học Trung học cơ sở Thị lực

Trung bìnhThị lực không kính (Under Corrected Visual Acuity)Viễn thị

Tổ chức Y tế Thế giới (The World Health Organisation)

DANH MỤC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển kinh tế xã hội, quá trình đôthị hóa và sự thay đổi lối sống trong xã hội hiện đại, tình hình tật khúc xạ đang có

xu hướng ngày càng gia tăng, ảnh hưởng khoảng 2,3 tỷ người trên thế giới, trong đó

có khoảng 153 triệu người mù lòa, chủ yếu sống ở các nước đang phát triển (1/3 ởchâu Phi) Tật khúc xạ chưa được chỉnh kính hiện là nguyên nhân hàng đầu gâygiảm thị lực, đồng thời là nguyên nhân gây mù quan trọng xếp thứ hai sau bệnh đụcthể thủy tinh, đã được Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo toàn cầu, cần đặc biệt quantâm nhằm đạt được mục tiêu “Thị giác 2020 ” Tỷ lệ tật khúc xạ rất khác nhau ở cácnước, Châu Á là nơi có tỷ lệ tật khúc xạ cao nhất thế giới và có xu hướng gia tăngmạnh trong những năm gần đây, lên tới 80% như ở Trung Quốc, Đài Loan, HồngKông và Singapore, trong khi tại Mỹ tỷ lệ cận thị là 41,6% trong giai đoạn 1999-

2004 [1], [2] Ước tính riêng châu Á đã có tới 300 triệu người tật khúc xạ

Không chỉ tăng nhanh về tỷ lệ, tật khúc xạ ở trẻ em còn thay đổi theo lứa tuổi,đặc biệt cận thị còn tiến triển ngày càng nặng hơn, ảnh hưởng xấu tới thị lực, gâybiến chứng dẫn tới mù lòa, tăng các chi phí cho gia đình, xã hội và hạn chế tronglựa chọn nghề nghiệp sau này

Ở Việt Nam, tật khúc xạ đang là một vấn đề sức khỏe thời sự được xã hội đặcbiệt quan tâm Đã có nhiều điều tra, nghiên cứu về tỷ lệ tật khúc xạ ở các lứa tuổi vàmột số nghiên cứu về sự thay đổi khúc xạ ở học sinh Nguyễn Thị Hồng Hạnh(2009) nghiên cứu sự tiến triển của cận thị trên trẻ em đến khám bệnh tại bệnh viện

Mắt Trung ương cho thấy sự tiến triển của cận thị là 0,69 Diop (D)/năm [3] Đặng

Anh Ngọc (2010) thấy tỷ lệ mắc mới ở vùng nội thành Hải Phòng là 6,46% cao hơn

vùng ngoại thành (1,27 D) [4] Nguyễn Chí Dũng, Nguyễn Thị Hạnh (2011) nghiên

cứu sự thay đổi khúc xạ của học sinh lớp 6 trong một năm thấy tỷ lệ mắc mới cậnthị là 2,0%/ năm với mức độ tiến triển trung bình là 0,4 D/ năm [5] Các nghiên cứutrên còn giới hạn trong phạm vi như chỉ nghiên cứu trên những trẻ đến bệnh việnkhám hoặc chỉ theo dõi được ở 1 lứa tuổi trong thời gian ngắn Một số tác giả khác

như Hoàng Văn Tiến (2006), Đặng Anh Ngọc (2010) [4] [6] đã nghiên cứu các giải

pháp can thiệp đối với cận thị như truyền thông phổ biến kiến thức nâng cao thựchành vệ sinh học đường.

Trên thế giới đã có những nghiên cứu can thiệp làm chậm tiến triển cận thịnhư chỉnh kính thấp hơn độ cận thị, đeo kính tiếp xúc cứng, kính 2 tiêu cự, đa tiêu

cự, sử dụng pirenzepine … nhưng hầu hết các phương pháp là không hiệu quả Chotới nay, sử dụng atropin nhỏ mắt là một trong 3 phương pháp làm chậm tiến triểncận thị có hiệu quả, ngoài việc mang kính Ortho-K và kính tiếp xúc mềm đa tiêu cự

Các tác giả Bedrossian, Gostin (1964), Gimbel, Kelly, Dyer, Sampson, Gruber,Brodstein, Brenner và Yen từ 1973 tới 1989 đã nghiên cứu thấy sử dụng atropin 1%nhỏ mắt có tác dụng tốt làm ngăn cản sự tiến triển của mắt cận thị so với các mắtđối chứng Trong thập niên qua, Shih (1999), Shia (2001), Chua(2006), Lee (2006),

Lu (2010) đã khẳng định tác dụng làm chậm tiến triển của cận thị bằng thuốc nhỏ

mắt atropin với nồng độ thấp hơn như 0,5%, 0,25%, 0,1%, 0,05% [1] Mới đây, năm

2011 A Chia tại Singapore đã thông báo thuốc nhỏ mắt atropin 0,01% cũng có tácdụng rõ rệt làm chậm tiến triển cận thị mà không có các tác dụng phụ như lóa mắt,viêm kết mạc dị ứng, viêm da mi [7]

Tuy nhiên đến nay, tại thành phố Cần Thơ chưa có các nghiên cứu sâu và toàndiện về vấn đề này và ở nước ta vẫn chưa có các nghiên cứu đánh giá hiệu quả biệnpháp can thiệp dùng thuốc nhỏ mắt dễ sử dụng như atropin nồng độ thấp 0,01% để

hạn chế sự tiến triển cận thị ở học sinh Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc nhỏ mắt atropin 0,01% đối với sự tiến triển cận thị của học sinh tiểu học và trung học cơ sở tại thành phố Cần Thơ” với các mục

tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm tật cận thị của học sinh 1 số trường tiểu học và trung học

cơ sở TP Cần Thơ trong năm học 2013 -2014.

2 Đánh giá hiệu quả can thiệp của thuốc nhỏ mắt atropin 0,01% đối với sự tiến triển cận thị.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 CƠ SỞ PHÁT SINH TẬT KHÚC XẠ

1.1.1. Quá trình chính thị hóa

Trong suốt quá trình phát triển bình thường của mắt, trục nhãn cầu phải phùhợp với công suất khúc xạ để đảm bảo hình ảnh võng mạc được hội tụ chính xác.Nếu mắt phát triển quá nhanh, hình ảnh nằm phía trước võng mạc, hậu quả là sựphát triển của mắt có khuynh hướng chậm lại Nếu mắt phát triển quá chậm, hìnhảnh nằm về phía sau và mắt sẽ có khuynh hướng phát triển nhanh hơn Quá trìnhsinh học liên tục này nhằm đảm bảo cân bằng công suất khúc xạ và phát triển chiềudài trục nhãn cầu gọi là quá trình chính thị hóa (Emmetropization) (Yackle vàFitzgerald (1999)

Quá trình chính thị hóa xảy ra vào 18 tháng đầu tiên (82% trẻ vào lúc 12 thángtuổi), chính thị đạt được vào độ tuổi 9 - 14 và không có sự thay đổi khúc xạ trên mắtbình thường sau 16 tuổi

Hai thuyết đối nghịch nhau là cơ chế chủ động (feedback thị giác) và thụ động(sự phát triển được xác định trước) Theo Saunders (1994) thì chính thị phối hợp cảquá trình thụ động và chủ động

- Quá trình thụ động: quyết định bởi gen và yếu tố thể chất Công suất khúc xạ(dioptric) giảm, tỷ lệ với sự gia tăng của kích thước trục Khi sự thay đổi này không tỷ

lệ với nhau, bất chính thị phát triển Trẻ cận thị có thể thủy tinh mỏng hơn bình thường,điều này cho thấy quan hệ cơ học giữa sự phát triển của mắt và sự bù trừ của thể thủytinh Điều này cho thấy đây là quá trình feedback không phải do thị giác

- Quá trình chủ động: quyết định bởi hình ảnh võng mạc Mắt phân tích sốlượng hình ảnh mờ trên võng mạc và kéo dài trục nhãn cầu cho đến khi hình ảnhtrên võng mạc rõ nét Đây là cơ chế feedback thị giác từ hình ảnh võng mạc Cónhiều bằng chứng ủng hộ cho giả thuyết này như hiện tượng các bệnh lý đục giácmạc, đục thể thủy tinh, hẹp khe mi, xuất huyết dịch kính và bệnh lý võng mạc trẻsinh non (Retinopathy of Prematurity (ROP) làm cho mắt kéo dài ra Một nghiên

cứu trên trẻ sinh đôi cho thấy mắt bị đục môi trường quang học một bên sẽ có trụcnhãn cầu dài hơn mắt lành 2 mm, tương đương 6 D.

Kết quả thực nghiệm đã chỉ ra rằng quá trình kiểm soát chính thị hóa này nằm

ở vùng ngoại biên của mắt (Wildsoet (1988), Wallman (1997), Smith (2009)…) chothấy ngay cả khi cắt thần kinh thị, sự phát triển của mắt vẫn tiếp tục tại vùng kíchthích trên võng mạc Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy sự thay đổi tương phảnhình ảnh võng mạc, ví dụ như che, hoặc dùng thấu kính làm lệch tiêu tại 1 vùngvõng mạc khu trú, tác động lên sự phát triển nhãn cầu chỉ duy nhất tại vùng đó(Wildsoet (1998), Smith (2009) )

Hình 1.1 Lệch tiêu cận thị và viễn thị (nguồn:Hung, 2010 [8])

1.1.2.1 Đối tượng thực nghiệm

Young (1961) nhận thấy cận thị ở khỉ gia tăng trong môi trường không gian bịgiới hạn Loại gặm nhấm như chuột ít biến dị và có độ khúc xạ lớn, phát triển cậnthị nhanh, chỉ 12 - 14 ngày Cấu trúc củng mạc và các nguyên bào sợi có tất cả nămloại thụ thể muscarinic như người Gà nuôi là mô hình thông dụng nhất, giá rẻ và

sẵn có [10] Có thể gây độ khúc xạ -5 D tới -10 D trong 5 - 7 ngày, trong tự nhiên

không phát triển cận thị

1.1.2.2. Mô hình

Cận thị do ức chế thị giác (Form - deprivation Myopia ) (FDM): sử dụng kínhche mờ trên mắt động vật, làm cường độ ánh sáng, chi tiết vật và độ tương phảngiảm Thị giác không bị che hoàn toàn Mắt sẽ dừng phát triển đến khi kính mờđược tháo bỏ

Cận thị do mang kính phân kỳ (Negative lens - Induces Myopia) (LIM): mắt

sẽ phát triển đến kích thước phù hợp độ khúc xạ gây ra bởi kính Theo Irving

(1992), Smith (1999), mô hình LIM cho thấy tính tương quan rất chặt giữa chiều dài

và công suất kính, ví dụ gà được mang kính -7 D trong 10 ngày sẽ có độ khúc xạ-10 D khi bỏ kính ra

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh

2 cơ chế phát sinh cận thị:

* Thuyết điều tiết non độ (Accommodative lag theory): thuyết này dựa trêngiả thiết là ảnh võng mạc mờ ở mắt viễn thị do điều tiết non độ trong các hoạt độngnhìn gần là nguyên nhân gây ra sự phát triển bất thường của trục nhãn cầu Cơ sởcủa thuyết này là các mắt cận thị có đáp ứng điều tiết yếu hơn so với mắt chính thị,

Do đó khi ảnh võng mạc mờ thì đáp ứng điều tiết của mắt không đủ để cho nhìn rõ.Vai trò của lệch tiêu viễn thị được xác nhận bởi quan sát rằng những mắt của độngvật còn nhỏ khi cho đeo kính trừ thì mắt đáp ứng bằng sự dài ra nhanh hơn của trụcnhãn cầu Tuy nhiên, các giai đoạn ngắn mắt nhìn rõ (khi nhìn vật ở xa) sẽ khử hoàntoàn tín hiệu “tăng chiều dài trục nhãn cầu” (“grow signal”) gây ra bởi ảnh võngmạc mờ ở mắt viễn thị khi nhìn gần Những kết quả nghiên cứu ở động vật đã chothấy là lệch tiêu viễn thị do điều tiết non độ trong khi làm việc nhìn gần chưa chắc

đã phải là yếu tố làm tăng trục nhãn cầu Ngoài ra các ý kiến còn chưa thống nhất làlệch tiêu viễn thị có xảy ra trước khi xuất hiện cận thị không và điều tiết non độ cóliên quan đến sự tiến triển cận thị hay không

Hình 1.2 Lệch tiêu viễn thị

* Thuyết sức căng cơ học (mechanical tension theory):

Thuyết này được đưa ra dựa vào dữ liệu về sự phát triển của nhãn cầu ở trẻchính thị và viễn thị Thuyết này khẳng định rằng sức căng cơ học tạo ra bởi thểthủy tinh hoặc thể mi làm hạn chế sự giãn ra của nhãn cầu ở vùng xích đạo, làm chotrục nhãn cầu dài ra nhiều hơn Thuyết này cho rằng có nhiều yếu tố làm cho kíchthước nhãn cầu lớn hơn bình thường ở những trẻ có nguy cơ cận thị Sức căng thểmi-hắc mạc ở phần trước nhãn cầu đạt đến điểm tới hạn mà nhãn cầu không thểgiãn ra tương ứng trong quá trình phát triển của mắt Cận thị xảy ra do sự dài ra quámức không thể bù trừ được, vì thể thủy tinh không thể giảm công suất hơn nữa bằngcách dẹt hơn và căng ra hơn Một hậu quả khác của sự đạt điểm tới hạn là sức căngdẫn đến tăng lực điều tiết cần thiết, do đó làm cho điều tiết non độ và tỉ số AC/Acàng tăng thêm Theo thuyết này thì điều tiết non độ chỉ là một sản phẩm phụ củacận thị và nó liên quan với tiến triển cận thị nhưng không phải là nguyên nhân của

tiến triển cận thị [11] Thuyết này cũng phù hợp với sự biến dạng nhãn cầu xảy ra ở

mắt cận thị

Sơ đồ 1.1 Thuyết sức căng cơ học và điều tiết non độ (Berntsen, 2010 [11])

Như vậy, hiện nay có 2 thuyết về cơ chế phát sinh cận thị, đưa đến việc giảithích và hướng điều trị cận thị cũng khác nhau

1.1.4. Các yếu tố nguy cơ mắc tật khúc xạ

Nguyên nhân phát sinh cận thị là sự kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ, trong đóquan trọng nhất là yếu tố gen và yếu tố môi trường Nói một cách khác, hiện tại có 2thuyết: thuyết sử dụng và lạm dụng - sự căng thẳng điều tiết (The use and abusetheory - accomadative stress) và thuyết sinh học về cận thị (The biological theory ofmyopia)

1.1.4.1 Yếu tố di truyền

Độ dài trục nhãn cầu góp phần lớn nhất quyết định tật khúc xạ Tính di truyềnđối với độ dài trục khoảng từ 40% tới 94%, độ sâu tiền phòng từ 70% - 94%, độ dàycủa thể thủy tinh từ 90,3% tới 93% (Lyhne, 2001) Cá nhân có gen có khuynhhướng phát sinh cận thị khi tiếp xúc yếu tố môi trường nào đó

- Yếu tố chủng tộc

Khảo sát xem xét dinh dưỡng và sức khỏe quốc gia (The National Health andNutrition Examination Survey (NHANES) (1971 - 1972) cho thấy tỷ lệ cận thị cao

ở nữ và người da trắng Các tác giả Wang (1994), Rajan (1994) cho kết quả tương

tự Người châu Á và người Do Thái có tỷ lệ cận thị cao Zylbermann (1993) chothấy trẻ nam ở các trường Do Thái chính thống có tỷ lệ cận thị (81,3%) cao hơn sovới các trường Do Thái thông thường (27,4%) [12] Tại Đài Loan, tỷ lệ cận thị ởngười bản địa là 13% so với 30% ở người Trung quốc [13] Theo Wu (2001), tỷ lệcận thị người bản địa (82,2% ) cao so với người gốc Ấn Độ (68,7%) và gốc Mã Lai(65,0%) Chủng tộc thể hiện về cấu trúc gen và thể hiện tính nhạy cảm mạnh đối vớibệnh nào đó (Mann, 1966) Wedner (2002) nhận thấy học sinh gốc Phi có tỷ lệ thấphơn (4,7%) so với trẻ không phải gốc Phi (13,4%) và người gốc Nam Á (17,0%),với p < 0,001

cha mẹ cận thị thì chỉ có 6 - 15% Wedner (2002), Mehdizadeh (2006), Khader

(2006) [14]…cũng cho kết quả tương tự Sự khác nhau về tỷ lệ cận thị liên quan đến

cận thị cha mẹ có thể biểu hiện ngay trong những năm đầu đi học [13] [15] Vai trò

của di truyền được thừa nhận ở cận thị nặng Ashton (1985) nhận thấy trẻ cận thịdưới 1 D có 15% cha mẹ bị cận thị, trẻ cận thị nặng hơn 7 D có 55% cha, mẹ bị cậnthị Ashton (1985) nghiên cứu tiến hành ở Hawai trên 185 gia đình có cha mẹ tổ tiên

là người Nhật và trên 192 gia đình có cha mẹ tổ tiên là người châu Âu cho thấy có

bằng chứng về mô hình di truyền gen theo thuyết của Mendel [13].

Nghiên cứu trẻ sinh đôi không xác định được mô hình di truyền nhưng cungcấp bằng chứng cận thị có thể di truyền Trong một nghiên cứu các cặp sinh đôi

cùng trứng có thói quen nhìn gần gần giống nhau (khác nhau ít hơn 1 giờ/ ngày vềhọc tập và đọc) so với các cặp sinh đôi cùng trứng (79,3%) có thói quen khônggiống nhau, các tác giả cho thấy sự kết hợp tăng thêm có ý nghĩa giữa sinh đôi cùngtrứng với công việc nhìn gần [16].

1.1.4.2. Yếu tố môi trường

Tỷ lệ cận thị khác nhau giữa các vùng, các quốc gia và giữa các thế hệ Tỷ lệcận thị phát sinh ở thế hệ sau là manh mối quan trọng cho nguyên nhân gây cận thị

ở cộng đồng người trẻ tuổi Di truyền và môi trường cùng đóng vai trò trong sự phátsinh cận thị Tuy nhiên, khi sự thay đổi xảy ra trong một giai đoạn ngắn, nguyênnhân thường là do ảnh hưởng của môi trường Thay đổi lớn trong lối sống củangười Trung Quốc trong ba hoặc bốn thế kỷ qua cho thấy các yếu tố về cách sống

có thể ảnh hưởng tới cận thị [17]

- Giáo dục và sự hiểu biết

Nghiên cứu ở Đan Mạch, Israel, Mỹ, Phần Lan, Singapore cho thấy tỷ lệ cậnthị cao hơn trong cá nhân với trình độ học vấn cao Sato (1993) thấy tỷ lệ cận thịmắc mới cao hơn trong số người tốt nghiệp đại học ở Mỹ Tay (1992) thấy tỷ lệ cận

thị gia tăng cùng với sự học tập Dayan (2005) nhận thấy tỷ lệ cận thị tỷ lệ thuận với

trình độ học vấn, thể hiện qua số năm học tập tại trường: nhóm học vấn từ lớp 8 trởxuống có 4,7% cận thị nhẹ, 1,7% cận trung bình và 0,7% cận nặng; nhóm học vấn

từ lớp 12 trở lên có 16,0% cận thị nhẹ, 7,7% cận trung bình và 2,2% cận nặng.Ashton (1985) nhận thấy không có liên quan giữa cận thị và công việc nhìn gần,nhưng mối liên quan thành tích tại trường và cận thị đã được ghi nhận Hirsch(1959) lưu ý rằng trẻ thông minh thường đọc sách và bị cận thị nhiều hơn Mức độ

giáo dục và thông minh quan hệ mạnh với công việc nhìn gần.

- Công việc nhìn gần

+ Các nghiên cứu cho rằng công việc nhìn gần ảnh hưởng tới cận thị

Nghiên cứu SMS (The Sydney Myopia Study: nghiên cứu cận thị Sydney) [18]

cho thấy trẻ em đọc liên tục hơn 30 phút có nhiều khả năng phát triển cận thị so vớitrẻ đọc liên tục dưới 30 phút, nhìn gần dưới 30 cm có khả năng cận thị gấp 2,5 lần

so với khoảng cách xa hơn Nghiên cứu SCORM tại Singapore (The SingaporeCohort Study of the Risk Factors for Myopia) cho thấy trẻ đọc nhiều hơn 2 cuốnsách một tuần có nguy cơ cao hơn gấp 3,05 lần đối với cận thị cao độ (ít nhất trên -3D) so với trẻ đọc dưới 2 cuốn một tuần Đọc hơn 2 giờ/ ngày có khả năng bị cận thịcao hơn 1,5 lần so với những người đọc ít hơn 2 giờ, nhưng điều này không có ýnghĩa Mỗi tuần đọc nhiều hơn 1 cuốn sách kèm theo với sự kéo dài trục nhãn cầuthêm 0,04 mm, đọc nhiều hơn 2 cuốn sách mỗi tuần có chiều dài trục nhãn cầu hơn

0,17 mm [19] Nghiên cứu OLSM (the Orinda Longitudinal Study of Myopia: nghiên cứu cắt dọc về cận thị) [20] đã phát hiện ra rằng OR = 1,02 cho mỗi giờ làm

việc nhìn gần một tuần Nghiên cứu cắt dọc của You (2016) tại Thượng Hải chothấy đọc, viết, xem tivi, ánh sáng không đủ và làm việc liên tục hơn 30 - 40 phút sẽlàm thay đổi thông số khúc xạ và chiều dài sinh học nhãn cầu Li (2015) cũng kếtluận công việc nhìn gần liên quan tới yếu tố đọc liên tục, khoảng cách đọc gần, xemtivi gần, nghiêng đầu khi viết, dùng đèn huỳnh quang Các nghiên cứu của Hsu(2016) cũng cho kết quả tương tự

+ Thuyết sinh học đối với công việc nhìn gần

Gia tăng áp lực ở phần phía trước do điều tiết gây quá sức chịu đựng cho củngmạc, dẫn đến sự gia tăng trục thị giác Tuy nhiên sự gia tăng áp lực chưa được ghinhận Dẫu sao, sự điều tiết khiếm khuyết làm hình ảnh không hội tụ trên võng mạcđang ngày càng được xem là yếu tố chìa khóa trong phát sinh cận thị Young (1961)thực nghiệm trên khỉ, thị giác bị giới hạn trong 18 inch (46cm) bởi màn che thì mắt đó

sẽ trở nên cận thị đã cho thấy mối liên quan công việc nhìn gần với sự gia tăng điều tiết

và cận thị Raviola (1978) cho thấy khỉ bị phẫu thuật làm hẹp mi mắt một bên trongmôi trường được chiếu sáng đã phát sinh cận thị trục ở mắt bị làm hẹp khe mi

+ Các nghiên cứu cho rằng nhìn gần không có mối quan hệ với cận thị

Một số tác giả khác như Saw (2002) [21], Lu (2009), Low (2010) [22], Jordan (2012) [23] cho rằng nhìn gần không có mối quan hệ với cận thị [24].

+ Hạn chế của các nghiên cứu công việc nhìn gần:

Hầu hết các nghiên cứu là mô tả cắt ngang, hoạt động nhìn gần và cận thị

được xác định trong cùng một thời điểm nên không thể kiểm tra quan hệ nguyên

nhân - kết quả [25] [16] Ngoài ra, thông tin do cha mẹ báo cáo nên sai lệch có thể

xảy ra Cần phương pháp chặt chẽ hơn để định lượng công việc nhìn gần Một sốbiến thể của công việc nhìn gần như tư thế đọc, giải lao, ánh sáng cần được nghiên

cứu để thay đổi thái độ hành vi [26]

- Công việc hoạt động ngoài trời

+ Các nghiên cứu cho thấy tác dụng bảo vệ của hoạt động ngoài trời với cận thị:

Mutti (2007) đầu tiên báo cáo hoạt động ngoài trời và khả năng làm giảm khả

năng cận thị [12], tác động đó được báo cáo trong các nghiên cứu của Rose (2008)

[27], Jones-Jordan (2010) [23], Guggenheim (2012)… Nghiên cứu SMS (The

Sydney Myopia Study: nghiên cứu cận thị Sydney) tìm thấy học sinh có mức nhìn

gần cao, mà hoạt động ngoài trời thấp có mức khúc xạ trung bình viễn thị thấp Thời

gian ngoài trời ít và nhìn gần nhiều có khả năng làm tăng tỷ lệ cận thị tới 2 -3 lần.

Dirani (2009) [28] cho thấy mỗi giờ gia tăng hoạt động ngoài trời, độ cầu tương

đương tăng + 0,17 D và độ dài trục nhãn cầu giảm 0,06 mm Jones (2007) [12] trên

dữ liệu OLSM thấy trẻ em trở thành cận thị khi dành ít thời gian thể thao và hoạtđộng ngoài trời so với những người không bị cận thị (7,98 ± 6,54 giờ so với 11,65 ±6,97 giờ) Nghiên cứu cận thị tại Sydney [27] cho thấy hoạt động ngoài trời có tácđộng lên khúc xạ của mắt và là yếu tố bảo vệ chống cận thị

Có lẽ ngưỡng 10 - 14 giờ hoạt động ngoài trời/ tuần giúp ngăn cận thị [29].

Verkicharla (2016) cho rằng hoạt động ngoài trời khoảng 3 giờ/ ngày có tác dụng

bảo vệ chống lại cận thị Thử nghiệm trên trẻ Trung Quốc thấy hoạt động ngoài trời

40 phút/ ngày giảm khởi phát cận thị 9% sau 3 năm Tại Đài Loan, hoạt động ngoàitrời 80 phút/ ngày giảm khởi phát cận thị 9% sau 1 năm Tác giả Shah (2017) kếtluận rằng bổ xung hoạt động ngoài trời có tác động lớn trên khởi phát và phát triểncận thị ở lứa tuổi 5 - 8 He (2015) cho rằng 45 phút hoạt động ngoài trời có thể ngănngừa cận thị

Xiong (2017) [30] phân tích meta-analysis trên 25 nghiên cứu, kết luận hoạtđộng ngoài trời ngăn cản phát triển cận thị, nhưng không làm chậm tiến triển cận thịtrong các đối tượng đã bị cận thị Cohen (2011) nghiên cứu trên gà con cho thấy

cường độ ánh sáng điều chỉnh các quá trình chính thị hóa và cường độ thấp của ánh

sáng vào ban đêm là một yếu tố nguy cơ cho phát triển cận thị.

+ Cơ chế sinh học

Theo Morgan, 3 thuyết được đưa ra để giải thích giá trị của hoạt động ngoài

trời: 1/ánh sáng về phía cuối dải tia cực tím làm chậm phát triển của mắt và cận thị

2/ thuyết không gian dioptric (Flitcroft) 3/ thuyết “ánh sáng-dopamine” (Morgan):ánh sáng ngoài trời làm co đồng tử, làm tăng độ sâu thị trường và giảm độ mờ củaảnh Dopamine phóng thích từ võng mạc khi bị kích thích bởi ánh sáng, sẽ ức chếcác chất dẫn truyền thần kinh làm ức chế sự phát triển tại mắt Ashby (2010) cho gàcon tiếp xúc với cường độ chiếu sáng cao (15 000 lux) trong 5 giờ mỗi ngày sẽ bùtrừ có ý nghĩa cho việc đồng thời mang kính phân kỳ khi so sánh với những cá thểchiếu sáng dưới 500 lux Charman (2011) giả thuyết mối quan hệ giữa hình ảnhkhông đều trên võng mạc là điều kiện thuận lợi để phát triển quá trình chính thị hóadựa trên võng mạc ngoại vi Tình trạng này được thỏa mãn bởi hoạt động ngoài trời,

vì kích thích quang học không thay đổi nhiều tại mỗi vùng trên thị trường

+ Bằng chứng không có mối quan hệ:

Một số tác giả khác như Lu (2009), Low (2010) [22] không thấy mối quan hệhoạt động ngoài trời và cận thị Tuy nhiên, cũng có thể do thời gian hoạt động ngoàitrời còn ít, còn dưới ngưỡng bảo vệ Hai nghiên cứu đầu tiên của Singapore (Saw

2001, 2006) báo cáo không có mối liên quan, tuy nhiên những nghiên cứu gần đâyhơn như của Dirani (2009) [28] lại thấy mối quan hệ có ý nghĩa

1.1.4.3 Các yếu tố khác

Có các bằng chứng rõ ràng cho mối liên kết giữa trẻ đẻ non, cân nặng khi sinhthấp và cận thị, nhưng chưa có bằng chứng thuyết phục đối với mối liên hệ giữa cậnthị và chiều cao, cá tính, hoặc suy dinh dưỡng Không có bằng chứng rằng các thiếuhụt vitamin đặc biệt có liên kết với cận thị Bằng chứng về dinh dưỡng gây ra sựphát sinh cận thị không có tính thuyết phục

1.2 TÌNH HÌNH CẬN THỊ VÀ SỰ TIẾN TRIỂN CỦA CẬN THỊ

1.2.1 Tình hình cận thị trên thế giới và tại Việt Nam

Tỷ lệ cận thị rất khác nhau ở các nước trên thế giới, nhất là tỷ lệ TKX khôngđược chỉnh kính thích hợp dẫn đến tăng tỷ lệ mù loà Đây là một vấn đề mà tổ chức Y

tế thế giới đã khuyến cáo cần phải đặc biệt quan tâm đến TKX như là một loại mù loà

có thể dễ dàng phòng tránh được với các biện pháp đơn giản nhất và rẻ tiền nhất

Trên Thế giới, cận thị học đường chiếm tỷ lệ cao ở các quốc gia, nhất là ởChâu Á Tỷ lệ cận thị ở một số nước như Singapore, Hồng Kông, Đài Loan, tỷ lệlên tới 80 - 90% ở tuổi 17 -18 [13]

Tại Việt Nam, Năm 1999, Bộ Y tế công bố chính thức tỷ lệ cận thị ở cấp tiểuhọc là 0,65%, THCS 1,6%, THPT lên tới 8,12% [31], theo điều tra của các nhànghiên cứu tại nhiều tỉnh, thành phố thì trong những năm gần đây tỷ lệ cận thị giatăng rất nhanh Tại Hà Nội, năm 2000, theo điều tra của Hà Huy Tiến, tỷ lệ cận thịcủa học sinh nội thành Hà Nội là 31,95%, ngoại thành là 11,75% Năm 2009, TrịnhThị Bích Ngọc cho thấy tỷ lệ cận thị ở học sinh tiểu học là 18%; trung học cơ sở là25,5% và trung học phổ thông là 49,7% [32] Tại thành phố Hồ Chí Minh, Lê ThịThanh Xuyên cho thấy tỷ lệ cận thị đang có xu hướng gia tăng một cách báo động.Năm 1994, tỷ lệ cận thị là 8,65%, năm 2002 tăng lên 17,2% và đến năm 2006 là38,88% [33]

1.2.2 Tình hình cận thị tại các tỉnh Đồng bằng sông Cửu Long

Đồng bằng sông Cửu Long bao gồm 1 thành phố trực thuộc Trung ương là thànhphố Cần Thơ và 12 tỉnh Thành phố Cần Thơ có tổng diện tích tự nhiên là 1.409,0 km²,chiếm 3,49% diện tích toàn vùng và dân số vào khoảng 1.400.200 người

Khảo sát tật khúc xạ học sinh đầu cấp và cuối cấp tiểu học tại thành phố LongXuyên An Giang (2013), cho thấy tỷ lệ tật khúc xạ trẻ em 6 tuổi và 10 tuổi là 13,1%

và 19,8% Cận thị 12,7% và 19,6% Tại Cần Thơ, qua khảo sát trên chín lớp với 419học sinh khối lớp 6 của một trường THCS nội thành trên địa bàn TP Cần Thơ, trong

đó chọn ngẫu nhiên và khám mắt thực tế cho 172 em, tỉ lệ học sinh mắc tật cận thịchiếm tới 45,34% Theo kết quả nghiên cứu của Trần Thanh Quang tại quận ÔMôn, một quận ngoại thành TP Cần Thơ (2011) thì tỷ lệ cận thị là 9,2%

Các biện pháp điều trị chủ yếu là tuyên truyền và sủ dụng kính đúng độ Năm

2016, nhờ sự phối hợp với tổ chức HKI, Sở Giáo dục và Đào tạo thành phố Cần Thơ,chương trình khám sàng lọc thị lực cho 13.918 học sinh tại các trường THCS tại quậnNinh Kiều (quận trung tâm) đã được tiến hành, qua khảo sát thì tỷ lệ cận thị là 20%

1.2.3. Các nghiên cứu về tỷ lệ mắc mới tự nhiên và sự tiến triển cận thị trên

Tuy nhiên, tỷ lệ cận thị không thấy tăng trong một số nghiên cứu Ở Phần Lan,

tỷ lệ cận thị trẻ em tuổi từ 7 - 8 trong hơn 20 năm gần đây là không đổi, trong khi đó

tỷ lệ cận tăng gần gấp đôi ở trẻ em 14 - 15 tuổi Ngược lại, một nghiên cứu so sánhcác tỷ lệ cận thị của lính nghĩa vụ ở Đan Mạch trong những năm 1882, 1964 và 2004cho thấy tỷ lệ cận thị giảm đáng kể theo thời gian, mặc dù sự so sánh có thể là khập

khiễng vì có sự khác biệt trong phương pháp nghiên cứu ở những năm khác nhau [24]

1.2.3.2 Các nghiên cứu thuần tập tiến cứu

Chỉ có ít nghiên cứu theo dõi nhiều năm trên cùng một quần thể đối tượng,nhằm đánh giá tỷ lệ mới mắc bệnh và tiến triển của cận thị Cho đến nay, dữ liệu liênquan tới tỷ lệ mắc mới từ các nghiên cứu thuần tập tiến cứu còn ít

Zhao J (1999) nghiên cứu trên 5.884 trẻ em ở Shunyi Trung Quốc phát hiện tỷ lệmới mắc cận, tính trong suốt một thời kỳ 28,5 tháng là 14,1%, với tốc độ tiến triển cận

trung bình là -0,42 D Saw (2005) [36] thấy tỷ lệ mắc mới tích lũy (cumulative

incidence rates) trong năm là 47,7%, 38,4% và 32,4% tương ứng với trẻ 7, 8 và 9tuổi Fan (2004) [37] thấy tỷ lệ mắc mới cận thị hàng năm là 144,1 ± 2,31 trên 1.000học sinh tiểu học với tỷ lệ cao nhất ở trẻ 11 tuổi French (2013) nghiên cứu trên trẻ Úctuổi từ 12 - 17 cho biết tỷ lệ mắc mới cận thị hằng năm là 2,2% ở người trẻ và 4,1% ở

người lớn tuổi Tỷ lệ mắc mới hằng năm ở trẻ em Đông Á (6,9% ở trẻ nhỏ tuổi, 7,3%

ở trẻ lớn) cao hơn nhiều so với tỷ lệ này ở trẻ em da trắng châu Âu (1,3% ở trẻ nhỏ

tuổi và 2,9% trẻ lớn) Donovan (2012 [38] phân tích meta-analysis cho thấy tiến

triển cận thị trung bình là -0,55 D/ năm trẻ châu Âu và -0,82 D trẻ châu Á

1.2.3.3 Các nghiên cứu can thiệp lâm sàng làm chậm tiến triển cận thị

Gwiazda (2003) [39] trong thử nghiệm COMET (U.S.-based Correction ofMyopia Evaluation Trial: Thử nghiệm đánh giá chỉnh cận thị ở Hoa Kỳ) thấy mức

độ tiến triển của cận thị tích lũy trong 3 năm là -1,48 ± 0,06 D ở nhóm mang kínhgọng Một thử nghiệm lâm sàng khác ở Singapore thấy tốc độ tiến triển của cận thị

là -0,63 D mỗi năm

1.2.4. Các nghiên cứu về tỷ lệ mắc mới tự nhiên và sự tiến triển cận thị ở Việt Nam

Có rất ít những nghiên cứu về tỷ lệ mắc mới tật khúc xạ, đặc biệt là nghiêncứu ở cộng đồng Hà Huy Tài (2009) [40] cho thấy cận thị tiến triển trung bình -

0,69 D/ năm Đặng Anh Ngọc (2002-2004) [4] thấy tỷ lệ mắc mới cận thị của học

sinh nội thành Hải Phòng cấp tiểu học là 2,77% (p = 0,015) và học sinh trườngTHCS là 14,64% (p < 0,001) cao hơn ngoại thành Tuy nhiên, đo khúc xạ khônglàm liệt điều tiết nên kết quả chưa hoàn toàn chính xác Nguyễn Thị Hạnh vàNguyễn Chí Dũng (2010) [5] cho thấy tỷ lệ mắc mới tật khúc xạ là 13,5%, tiến triểntrung bình là 0,4 ± 0,8 D/ năm.Tuy nhiên, thời gian nghiên cứu còn ngắn (trong 1năm), đối tượng nghiên cứu còn ít (chỉ học sinh lớp 6)

1.3 CÁC BIỆN PHÁP CAN THIỆP HẠN CHẾ SỰ TIẾN TRIỂN CẬN THỊ

- Kính gọng chỉnh thấp hơn độ cận thị

Chung (2002) [42], VasudevanB (2014) [43] cho thấy mang kính gọng chỉnhthấp hơn độ cận thị gây tiến triển cận thị lớn hơn so với mang kính đủ độ, phát hiệnnày tương tự với gần như tất cả các nghiên cứu trước đó ở người Adler (2006), Li(2015) lại cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm Tuy nhiên phân tích hồi quycho thấy có sự giảm tiến triển cận thị có ý nghĩa khi giảm số Diop nhiều hơn Kếtquả này ủng hộ cho mô hình feedback, cho rằng giảm đủ công suất kính sẽ giảmđáng kể tiến triển cận thị Các nghiên cứu hiện nay chỉ ra rằng đeo kính thấp hơn độcận thị có thể có lợi ích hạn chế

- Kính gọng chỉnh cao hơn độ cận thị

Goss (1984) [44] cho thấy tốc độ tiến triển cận thị không khác biệt đáng kể Các

kết quả nghiên cứu không ủng hộ cho giả thuyết rằng mang kính cao hơn độ cận thị có

tỷ lệ tiến triển cận thị thấp hơn người cận thị mang kính gọng thông thường

- Kính đeo liên tục

Ong (1999) [45] cho thấy kiểu đeo kính không ảnh hưởng đến triển cận thịgiữa 4 nhóm: (1) đeo kính toàn bộ thời gian (2) đeo kính nhìn xa sau đó chuyển quađeo kính toàn bộ thời gian (3) chỉ đeo kính khi nhìn xa, và (4) không đeo kính Tuynhiên, cỡ mẫu của nghiên cứu trên còn quá nhỏ

1.3.1.2 Kính gọng 2 tròng và đa tròng

Kính hai tròng hoặc kính công suất tăng dần (Progressive additional lens:PALs) dùng để làm chậm sự tiến triển của cận thị bắt đầu từ thập niên 1940, có tác

dụng tương đối nhỏ, khoảng 0,15 - 0,50 D trong 1,5 đến 3 năm [46] Thử nghiệm

lớn nhất là COMET (The Correction of Myopia Evaluation Trial: Thử nghiệm đánhgiá điều chỉnh cận thị) [47] cho thấy cận thị tăng trong 3 năm bằng 1,28 ± 0,06 D ởnhóm PALs và 1,48 ± 0,06 D ở nhóm đeo kính gọng Khác biệt có ý nghĩa thống kê

nhưng không có ý nghĩa lâm sàng Hasebe (2008) [48] cũng cho kết quả tương tự.

Kính 2 tiêu cự và đa tiêu cự có hiệu quả ít hơn so với kính tiếp xúc đa tiêu cự hoặckính chỉnh hình giác mạc (Gwiazda 2003 [39], Walline 2013 [49], Cho 2012 [50])

Vì vậy nên lựa chọn kính này cho các bệnh nhân không có khả năng hoặc không

muốn mang kính tiếp xúc [51].

1.3.2. Kính tiếp xúc

1.3.2.1 Kính tiếp xúc mềm đơn tiêu

Không có tác dụng làm chậm tiến triển, mà ngược lại có khả năng gây giatăng Rengstorff (1977), Grosvenor (1975), Harris (1975) cho thấy cận thị gia tăng

từ -0,25 D tới -0,50 D sau 3 - 10 tháng mang kính tiếp xúc mềm Andreo (1990),

Horner (1999) [52], Walline (2008) [53] không thấy có sự khác biệt Jimenez (2011)

cho thấy khoảng chậm điều tiết cao hơn khi mang kính gọng và vì vậy sẽ làm tăngmạnh lệch tiêu võng mạc kiểu viễn thị, một yếu tố nguy cơ cho khởi phát và tiếntriển cận thị

1.3.2.2 Kính tiếp xúc cứng PMMA (polymethylmethacrylate)

PMMA là chất dẻo đầu tiên được dùng để sản xuất kính tiếp xúc Stone (1974)cho rằng PMMA làm chậm tiến triển cận thị từ 0,4 D - 0,03 D/ năm (92%) Tuynhiên nghiên cứu này không phải ngẫu nhiên (RCT: Randomized Controlled Trial)

và không đo chiều dài trục nhãn cầu Buehren (2003) cho rằng tác động này kết quả

từ việc hấp thu các lực liên quan tới mi mắt

1.3.2.3 Kính tiếp xúc cứng thấm khí RGP ( Rigid Gas Permeable )

Katz (2003) cho thấy tiến triển cận thị là 0,65 D khi đeo kính tiếp xúc cứng sovới 0,63 D trong nhóm trẻ đeo kính gọng Walline (2001) [54] trong nghiên cứuCLAMP (The Contact Lens and Myopia Progression Study), cho thấy nhóm đeo kínhtiếp xúc cứng tiến triển cận thị là -1,56 ± 0,95 D so với -2,19 ± 0,89 D ở nhóm kínhtiếp xúc mềm, trục nhãn cầu không khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị, tác dụngchủ yếu là do giác mạc phẳng Như vậy, kính RGP không thật sự làm chậm tiến triểncận thị và không nên chọn làm phương pháp chủ yếu kiểm soát cận thị

1.3.2.4 Kính tiếp xúc mềm đa tiêu

Loại thứ nhất thuộc loại kính tiếp xúc đa tiêu cự, tương tự như PALs để làmchậm sự tiến triển của cận thị Loại thứ hai, mới hơn, được thiết kế để loại bỏ viễnthị ngoại vi [55] Walline (2013) [49] đã quan sát thấy trong 2 năm: nhóm đeo kínhmềm đa tiêu tăng 0,51 D, chiều dài trục nhãn cầu tăng 0,29 mm, nhóm đeo kínhgọng tăng 1,03 D và 0,41 mm tương ứng

Biểu đồ 1.1 Các nghiên cứu về kính tiếp xúc đối với sự tiến triển cận thị (nguồn: Bickle, 2014 [56])

1.3.2.5 Kính tiếp xúc Ortho - K

Kính này làm phẳng mạnh vùng trung tâm giác mạc và nhẹ hơn phía ngoại

vi.Vì vậy chỉnh được sai lệch võng mạc ngoại vi Reim (2003) [57] cho thấy kính Ortho - K có khả năng giảm 60% tiến triển cận thị Walline (2004) [58] nghiên cứu

COOKI (The children’s Overnight Orthokerathology Investigation: nghiên cứu thíđiểm khảo sát kính OK ở trẻ em ) cho thấy kính này có hiệu quả và không có tác

dụng phụ nghiêm trọng Cho (2005) [59] nghiên cứu LORIC (The longitudinal

orthokeratology research in children: nghiên cứu tiến cứu kính Orthokeratology ởtrẻ em) tại Hồng Kông cho thấy tiến triển cận thị chậm hơn và chiều dài trục nhãn

cầu chậm hơn 47% so với nhóm chứng Walline (2007) nghiên cứu CRAYON (the

Corneal Reshaping and Yearly Observation of Nearsightess: Nghiên cứu định hìnhgiác mạc và các quan sát hằng năm về cận thị) thấy tiến triển chiều dài trục nhãncầu chậm hơn 0,16mm/ năm, độ sâu buồng dịch kính chậm hơn 0,10mm/năm, tiếntriển cận thị chậm hơn 38% so với nhóm chứng Cả hai nghiên cứu LORIC và

CRAYON đều có quy mô nhỏ Eiden (2009) nghiên cứu SMART [60], [61] (The

Stabilization of Myopia by Accelerated Reshaping Technique: Sự ổn định cận thịbằng Kỹ thuật định hình tăng cường) trên qui mô lớn 300 em, trong 5 năm đã tiếptục chứng minh tác dụng của Ortho-K trong việc kiểm soát sự tiến triển cận thị ở trẻ

em và thanh thiếu niên Các nghiên cứu gần đây của Walline (2009) [62] “Định hình giác mạc ức chế sự tiến triển của cận thị”, của Santodomingo (2009) [63]

“Kiểm soát cận thị bằng kính Ortho-K tại Tây Ban Nha”, của Kakita (2011) [64] và Swarbrick (2011) [65] … đều cho biết Ortho - K có khả năng làm chậm sự tiến triển

cận thị 77% so với các đối tượng đeo kính gọng

Biểu đồ 1.2 Các nghiên cứu về kính định hình giác mạc đối với tiến triển cận thị

(nguồn: Bickle, 2014 [56])

Ưu điểm của kính Ortho - K là không phải đeo kính tiếp xúc suốt ngày và làmchậm tiến triển cận thị Điểm hạn chế là giá đắt, nguy cơ nhiễm trùng, gây khó chịu,bất tiện khi lấy ra và đeo vào khi so với kính gọng và đeo kính tiếp xúc thông thường

pháp hiệu quả nhất, đặc biệt là atropin, với những báo cáo thậm chí làm ngừng sự

tiến triển cận thị [73] Cho đến nay, hầu hết các nghiên cứu sử dụng atropin đều

thực hiện trên trẻ người Trung quốc [74] Li (2014) [75] phân tích meta-analysis các

nghiên cứu tiến cứu và các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng cho thấy atropin cóhiệu quả tốt làm chậm tiến triển cận thị trên trẻ châu Á hơn là trẻ da trắng

1.3.3.1 Điều trị bằng Atropin

- Lịch sử

Mandragora (giống cây cà độc dược) được mô tả bởi Theophrastus trong thế

kỷ thứ tư trước Công nguyên để điều trị vết thương, bệnh gút, mất ngủ Đầu thế kỷtrước công nguyên, Dioscorides nhận thấy rượu của cây cà độc dược như thuốc gây

mê trước khi phẫu thuật Atropin được Cleopatra sử dụng trong thế kỷ trước côngnguyên làm giãn đồng tử, để quyến rũ hơn Atropin được chiết xuất ở dạng tinh thểnăm 1831, tổng hợp hóa học vào năm 1901

Vào giữa thập niên 1800s, atropin được dùng giãn đồng tử để quan sát phầnsau nhãn cầu và điều trị tạm thời cải thiện thị lực trong các trường hợp đục thể thủytinh Atropin cũng được dùng giãn đồng tử trong khi mổ đục thể thủy tinh và ngănhoặc phá dính sau trong viêm màng bồ đào Vào thời gian đó, atropin không được

dùng trong điều trị cận thị [76] Donder (1864) đầu tiên dùng atropin để điều trị co

quắp điều tiết Một trăm năm sau, Pollock là người đầu tiên sử dụng dài hạn atropin(vài tháng tới 1 năm) Tuy nhiên, các thập niên tiếp theo của thế kỷ 20, điều trị bằngthuốc không được theo đuổi Một vài nghiên cứu về atropin được thực hiện từ1930s tới 1990s như của Bedrossian, Kelly, Young, Dyer, Brodstein, Kao, Kennedy,Yen….Các chứng cứ thuyết phục gần đây đã nổi lên từ một vài nghiên cứu chủ yếu

ở châu Á về tác dụng của atropin có thiết kế tốt, với nhóm lớn Đặc biệt là nghiêncứu của Shih báo cáo năm 2000 cho thấy atropin nồng độ thấp có hiệu quả [77]

Cho tới nay, atropin nhỏ mắt vẫn là điều trị thuốc duy nhất cho hiệu quả nhất quán

trong việc làm hạn chế tiến triển cận thị [78]

Atropin ít được sử dụng tại Phương tây Ngược lại, tại Đông nam Á, tỷ lệ cận thịngày càng gia tăng nên atropin được sử dụng rộng rãi Tại Đài Loan, có tới 40% tới 50%trẻ đã được sử dụng atropin [79] Tại Singapore, kết quả nghiên cứu ATOM2 cung cấpbằng chứng thuyết phục về hiệu quả kiểm soát cận thị với atropin nhỏ mắt nồng độ thấp.Tác dụng phụ và phản ứng ngược dường như đã được giải quyết cơ bản [74]

Thuốc nhỏ mắt atropin được phân loại theo nồng độ thành 3 nhóm: nồng độ cao(0,5 -1% ), nồng độ trung bình 0,1% và nồng độ thấp (0,05% - 0,01%) [80] [72]

- Công thức hóa học của atropin

Hình 1.3 Công thức hóa học

Công thức phân tử: C17H23O3N, một hợp chất amin bậc ba, có cả tác dụng lêntrung ương và ngoại biên

- Các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật

Nghiên cứu đầu tiên thuộc loại này là vào năm 1991, liên quan tới việc tiêmatropin dưới kết mạc trên mắt gà được khâu 1 mắt Chiều dài trục nhãn cầu giảm đã

được quan sát thấy trên mắt được điều trị bằng atropin [66].

- Các nghiên cứu trước đây về atropin nồng độ cao 0,5 - 1%

Vào thập niên 1960, Bedrossian (1964) đã sử dụng atropin để điều trị cận thị

[81] và thông báo tại Hội nghị cận thị quốc tế lần thứ nhất Gimbel, Kell, Dyer,

Sampson, Bedrossian, Gruber, Brodstein, Brennar và Yen từ 1973 tới 1989 đã thôngbáo các kết quả nghiên cứu trên nhóm sử dụng atropin có tiến triển cận thị tăng từ0,22 D/ năm lên 0,58 D/ năm trong khi ở nhóm đối chứng, cận thị gia tăng từ 0,28

D tới 0,91 D/ năm Hầu hết tiến hành trên trẻ em từ 6 - 13 tuổi là độ tuổi mà cận thị

có khả năng tiến triển nhanh nhất Bedrossian (1971) nghiên cứu trên 75 bệnh nhân,

sử dụng atropin 1% nhỏ 1 lần hằng ngày 1 mắt cho mỗi bệnh nhân và mắt còn lại làmắt đối chứng Sau 1 năm lại thay đổi, nhỏ atropin cho mắt còn lại Cứ 3 tháng 1lần tiến hành đánh giá khúc xạ có liệt điều tiết, khi đo thì nhỏ tropicamide 1% cho

mắt kia Kết quả cho thấy, trong năm đầu tiên, mức cận thị trung bình tăng 0,2 D ở

những mắt nhỏ atropin và tăng 0,85 D ở những mắt đối chứng (p < 0,01) Kết quảtương tự trong năm thứ 2, mức cận thị trung bình tăng 0,17 D ở những mắt nhỏatropin và tăng 1,05 D ở những mắt đối chứng (p < 0,01) Như vậy, atropin có khảnăng làm chậm hoặc ngừng tiến triển cận thị Bedrossian tiếp tục theo dõi các đốitượng nghiên cứu thêm 2 năm và nhỏ atropin thay đổi hằng năm cho mỗi mắt Sự

khác biệt có ý nghĩa (p < 0,01) tương tự như 2 năm đầu tiên với 33 bệnh nhân đượckhám lại sau 1-3 năm ngừng nhỏ atropin có tốc độ tiến triển cận thị trung bình là0,06 D/ năm Tác giả kết luận rằng trị liệu bằng atropin 1% nhỏ mắt có thể cho kếtquả lâu dài kìm hãm sự tiến triển của mắt cận thị

Một số nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự Năm 1973, Gimbel sửdụng atropin 1% nhỏ cả 2 mắt nhỏ cho 279 trẻ và theo dõi đối chứng trên 572 trẻkhác không sử dụng atropin Nhóm nhỏ atropin cận thị tăng trung bình là 0,11 Dtrong năm thứ 1 và tiến triển 0,35 D và 0,17 D trong năm thứ 2 và năm thứ 3 Nhómđối chứng có tốc độ tiến triển cận thị hằng năm trung bình là 0,61 D, 0,37 D và 0,24

D tương ứng trong năm thứ 1, thứ 2 và thứ 3 Sự khác biệt có ý nghĩa (p < 0,05) saunăm thứ 1, nhưng không có khác biệt sau năm thứ 2 và năm thứ 3 Gimbel kết luậnnhỏ atropin có tác dụng hạn chế tiến triển cận thị trong năm đầu tiên, nhưng cầnthêm các nghiên cứu để xác định có lợi ích lâu dài hay không

Năm 1975, Kelly nghiên cứu thấy tiến triển cận thị trong 1 năm là 0,49 D ở trẻ

10 tuổi và 0,54 D trẻ 13 tuổi sau khi nhỏ 1 giọt atropin 1% cho cả 2 mắt, 1 lần hoặc

2 lần mỗi ngày Tỷ lệ tiến triển cận thị sau 1 năm ở nhóm đối chứng là 85% so với29% của nhóm nhỏ atropin (p < 0,01) và sau 2 năm là 95% so với 43% (p < 0,01) Năm 1978, Dyer nghiên cứu trên 86 trong số 265 bệnh nhân (32%) được sửdụng atropin 1%, nhỏ 1 giọt cho cả 2 mắt vào ban đêm trước khi đi ngủ trong 2năm Tiến triển cận thị ở nhóm nhỏ atropin ít hơn đáng kể so với nhóm kính gọngthông thường Tỷ lệ mắt cận thị không tiến triển là 47% ở nhóm can thiệp và 2% ởnhóm đối chứng (p < 0,01) Cận thị tiến triển ≥ 1 D ở 19% số mắt có nhỏ atropinnhưng cao tới 84% ở nhóm đối chứng (p < 0,01)

Năm 1979, Gruber nghiên cứu trên 100 trẻ sử dụng atropin 1%, nhỏ 1 giọt cho

cả 2 mắt vào ban đêm trước khi đi ngủ và 100 trẻ làm đối chứng Thời gian sử dụngatropin từ một vài ngày cho đến 7,5 năm (hầu hết từ 1 tới 7 năm) Nhóm đối chứngđược theo dõi từ 2 tới 21 năm (trung bình 9,7 năm) Tác giả thấy tiến triển cận thịhằng năm trong nhóm đối chứng là 0,28 D/ năm trong khi ở nhóm nhỏ atropin là0,11 D/ năm trong thời gian sử dụng và 0,46 D/ năm khi ngừng sử dụng Gruber kếtluận rằng atropin 1% có hiệu quả làm chậm tiến triển cận thị nhưng lại tiến triển cao

hơn sau khi ngừng nhỏ atropin so với nhóm đối chứng, tuy nhiên các phân tích đãkhông được điều chỉnh theo sự khác biệt về nhóm tuổi và thời gian theo dõi.

Năm 1984, Brodstein [82] nghiên cứu 435 bệnh nhân sử dụng atropin1% và

146 trẻ đối chứng 42% số trường hợp nghiên cứu bị loại trừ do không tuân thủ hoặckhông thích hợp điều trị và dị ứng với atropin Cận thị ở nhóm can thiệp tiến triển ít hơnnhóm đối chứng (0,12 D so với 0,34 D) và kết quả vẫn như vậy sau khi ngừng thuốc.Năm 1989, Yen tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên 1 năm tại Đài Loan

để so sánh điều trị bằng atropin 1% nhỏ cho cả 2 mắt vào ban đêm trước khi ngủ vàcho đeo kính 2 tiêu cự, nhóm khác nhỏ cyclopentolate 1% và nhóm chứng nhỏ nướcmuối Tốc độ tiến triển cận thị là 0,22 D/ năm ở nhóm nhỏ atropin, 0,28 D/ năm ởnhóm cyclopentolate và 0,91 D/ năm ở nhóm nước muối sinh lý với sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Không có thông tin về tiến triển cận thị sau khi ngừngthuốc Tuy nhiên, Yen cũng cho rằng atropin 1% không nên sử dụng vì tác dụng phụgây sợ ánh sáng làm trẻ ngưng các hoạt động thể thao và ngoài trời

Trong các nghiên cứu trên, có sự khác nhau đáng kể trong phương phápnghiên cứu, thời gian và mức độ hoàn thành việc theo dõi, số lượng đối tượngnghiên cứu Khả năng có những sai lệch từ nhiều nguồn khác nhau, như tính ngẫunhiên, tính mù đôi trong nghiên cứu, tiêu chuẩn xác định khúc xạ, cũng như việctheo dõi Hầu hết các nghiên cứu đã loại trừ các đối tượng ngừng sử dụng atropinsớm, tuân thủ kém, hoặc không trở lại thăm khám định kỳ Một điều quan trọng lànhiều đối tượng đã ngừng sử dụng thuốc do bất tiện như giãn đồng tử làm sợ ánh

sáng và mất điều tiết

Bảng 1.1 Kết quả nghiên cứu tác động atropin nhỏ mắt đối với sự tiến triển cận thị

Tác giả Số trẻ

nghiên cứu

Phác đồ điều trị atropin 1% nhỏ mắt

Thời gian nghiên cứu

Nhóm đối chứng (tiến triển trung bình)

Nhóm can thiệp (tiến triển trung bình) Gimbel197

Không thay đổi: 2%

Không nhóm đối chứng

≤ 0,5 D: 22% 0,511,0D: 19%

> 1,0 D: 3%

- Các nghiên cứu gần đây về atropin nồng độ cao 0,5 - 1,00%

Shih (1999) [84] đánh giá trên 200 trẻ từ 6 - 13 tuổi, nhỏ atropin nồng độ

0,5%, 0,25%, hoặc 0,1%, hoặc tropicamide 0,5% cả 2 mắt vào ban đêm Với 93%

số trẻ hoàn thành nghiên cứu, kết quả cho thấy nhóm nhỏ atropin 0,5% cận thị tiếntriển 0,04 ± 0,63D/ năm; nhóm nhỏ atropin 0,25% cận thị tiến triển 0,45 ± 0,55 D/năm; nhóm nhỏ atropin 0,1% tiến triển 0,47 ± 0,91 D/ năm, trong khi ở nhóm đốichứng cận thị tiến triển tới 1,06 ± 0,61 D/ năm Sau 2 năm, có 61% ở nhóm nhỏatropin 0,5%, 49% nhóm nhỏ atropin 0,25% và 42% nhóm nhỏ atropin 0,1% cận thị

không tiến triển, trong khi chỉ có 8% nhóm đối chứng cận thị không tiến triển Nhưvậy nhóm nhỏ atropin 0,5% có tác dụng làm chậm sự tiến triển của cận thị nhất.Năm 2000, Kennedy nghiên cứu trên 214 trẻ, tuổi 6 - 15, sử dụng atropin 1%,nhỏ 2 mắt ngày 1 giọt từ 18 tuần -11,5 năm (trung bình là 3,35 năm) thấy cận thịtiến triển trung bình 0,05 D/ năm, ít hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng là 0,36 D/năm Năm 2001, Chiang nghiên cứu nhỏ atropin 1%, nhỏ 1 lần/ ngày cả 2 mắt từ 1tháng tới 10 năm (trung bình là 3,62 năm) kết hợp đeo kính 2 tiêu cự trên 706 trẻgốc da trắng từ 6 - 16 tuổi Tiến triển trung bình cận thị ở nhóm hoàn thành điều trị(70%) là -0,08D/ năm và nhóm hoàn thành một phần là -0,23 D Năm 2001, Shih[85] đánh giá hiệu quả của atropin 0,5% trên 227 trẻ từ 6 - 13 tuổi, chia làm 3nhóm: nhóm nhỏ atropin kết hợp đeo kính đa tiêu cự, nhóm thuốc placebo + đeokính đa tiêu cự, nhóm thuốc placebo + đeo kính gọng, có 188 trẻ hoàn thành nghiêncứu Sau 18 tháng, ở nhóm nhỏ atropin 0,5% + đeo kính đa tiêu cự, cận thị tiến triểntrung bình là 0,42 ± 0,07 D thấp hơn ở nhóm placebo + đeo kính đa tiêu cự là 1,19 ±0,07 D và nhóm đeo kính gọng là 1,40 ± 0,09 D Có 50% số trẻ nhóm nhỏ atropin +đeo kính đa tiêu cự có cận thị tiến triển ít hơn 0,25 D/ năm và chỉ 10% số trẻ cận thị

tiến triển hơn 0,75 D/ năm Năm 2006, nghiên cứu ATOM [86] (The Atropin for the

Treatment of Childhood Myopia study) mù đôi, ngẫu nhiên, tiền cứu trên 400 trẻchâu Á từ 6 - 13 tuổi, một mắt nhỏ atropin 1%, mắt còn lại nhỏ giả dược, một lầnvào ban đêm trong 2 năm Tất cả trẻ đều được đeo kính đổi màu với 346 trẻ hoànthành nghiên cứu Sau 2 năm, tiến triển cận thị trung bình ở nhóm đối chứng là 1,2

± 0,69D, còn ở nhóm atropin 1% chỉ có 0,28 ± 0,92 D Sau 2 năm, chiều dài trụcnhãn cầu ở nhóm chứng tăng 0,38 ± 0,38 mm, còn nhóm nhỏ atropin không tăng,cận thị tiến triển ít hơn 0,5 D ở nhóm nhỏ atropin là 65,7%, tiến triển nhiều hơn 1,0

D là 13,9%; trong khi ở nhóm đối chứng chỉ có 16,1% số trẻ cận thị tiến triển ít hơn0,5 D, trong khi có tới 63,9% tiến triển hơn 1D

Năm 2007, Fan [87] tiến hành nghiên cứu can thiệp có đối chứng Trẻ em (từ

5-10 tuổi) với cận thị -3,00 D hoặc nhiều hơn, tra thuốc mỡ atropin 1% hằng ngàytrong 1 năm 23 trẻ (tuổi 7,4 ± 1,6 năm) cận thị trung bình và nặng có khúc xạ ban

đầu là 5,18 ± 2,05 D và 23 trẻ em đối chứng có khúc xạ ban đầu là 5,12 ± 2,33 D (p

= 0,934) Kết quả cho thấy cận thị tiến triển ít hơn một cách có ý nghĩa (p = 0,005)trong nhóm can thiệp (0,06 ± 0,79 D) so với nhóm chứng (1,19 ± 2,48 D) Đồngthời, trục nhãn cầu ở nhóm can thiệp tiến triển (0,09 ± 0,19 mm) ít hơn so với nhómchứng (0,70 ± 0,63 mm) (p = 0,004) Không có tác dụng phụ quan trọng liên quanđến việc điều trị đã được ghi nhận

Polling (2016) [68], sử dụng atropin 0,5% tại các nước châu Âu quan sát thấy

đa số trẻ (60/77, 78%) tuân thủ điều trị atropin trong 12 tháng, 11 trong số 17 trẻngừng sử dụng trong vòng 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị Các phản ứng phụ đượcbáo cáo là sợ ánh sáng (72%), khó đọc (38%), nhức đầu (22%) Tỷ lệ tiến triển cậnthị trước khi điều trị là -1,0 ± 0,7 D /năm, giảm đáng kể trong nhóm sử dụng atropin(-0,1 ± 0,7 D/ năm) so với những người ngừng điều trị (-0,5 ± 0,6 D/ năm, p =0,03) Như vậy, tuy có tác dụng phụ khá cao, atropin nhỏ mắt vẫn có hiệu quả đốivới sự tiến triển cận thị ở người châu Âu

Yen (1989) [88] chọn ngẫu nhiên: nhóm 1 nhỏ atropin 1% cáchmỗi đêm, nhóm 2 nhỏ cyclopentolate 1% và nhóm 3 nhỏ nướcmuối Bệnh nhân được kiểm tra ba tháng một lần Kết quả đượcđánh giá sau 1 năm: cận thị tiến triển trung bình là 0,219 D ơnhóm can thiệp, 0,578 D ơ nhóm cyclopentolate và 0,914 D ơnhóm muối Như vậy, atropin có hiệu quả tốt hơn cyclopentolatetrong việc làm chậm sự tiến triển của cận thị

Li (2014) [75] phân tích meta-analysis 4 nghiên cứu RCT và 7 nghiên cứu tiếncứu, thấy atropin có thể làm chậm tiến triển cận thị là 0,54 D - 0,55 D ở người châu

Á, trong khi người châu Âu là ít hơn (0,35 D) [75].

Saw (2002) [77] thấy kính 2 tiêu cự, thuốc hạ nhãn áp hay kính tiếp xúc mềmkhông có tác dụng làm chậm tiến triển cận thị Chỉ duy nhất thuốc nhỏ atropin đạtmức B,I (B = đề xuất mức quan trọng trung bình, I = có các bằng chứng ủng hộ

mạnh) và là rất hiệu quả Mặc dù điều trị atropin 0,5% là hiệu quả nhất [89] nhưng

trẻ và cha mẹ thường từ bỏ do tác dụng phụ Các nghiên cứu với atropin có nồng độ

khác nhau gần đây đã cho thấy atropin nồng độ trung bình và thấp có tác dụng làmchậm tiến triển cận thị có ý nghĩa về mặt thống kê cũng như trên lâm sàng.

- Các nghiên cứu về atropin nồng độ trung bình 0,1%

Hu (1998) [90] trong nghiên cứu ATOM2 [7] [91], ATOM3 [92] đã so sánh tác

dụng của atropin nồng độ cao và thấp Lee (2016) [93] nghiên cứu 56 trẻ, độ tuổi 6

-12, được chia làm 3 nhóm, 32 trẻ với atropin 0,125%, 12 trẻ với atropin 0,2% và 12

là nhóm chứng Sau 1 năm, tiến triển cận thị là -0,05 D, 0 D, -1,05 D tương ứng vớinhóm atropin 0,12%, atropin 0,25% và nhóm chứng Lu (2010) [94] sử dụng atropinvới nồng độ khác nhau tùy theo mùa: 0,1% cho mùa hè, 0,25% cho mùa xuân vàmùa thu, 0,5% cho mùa đông Sau một năm, tiến triển cận thị là 0,28 ± 0,75 Dnhóm can thiệp và 1,23 ± 0,44 D nhóm chứng Tiến triển cận thị quan hệ có ý nghĩa

với chiều dài trục nhãn cầu trong cả nhóm can thiệp (r = 0,297, p = 0,001) và nhóm chứng (r = 0,348, p < 0,001) Gần đây, Lin (2014) đã so sánh Ortho - K và atropin

0,125%, cho thấy gia tăng cận thị trong nhóm can thiệp là 0,34 D và ở nhóm Ortho

-K là 0,28 D

1.3.3.2 Methylxanthin

7 - Methylxanthin quyết định thành phần và cách tổ chức proteoglycans vàcollagen Gần đây, các nghiên cứu cho thấy 7 - mx làm chậm tiến triển cận thị và

chiều dài trục nhãn cầu [95] [96] Trier (2008) [97] sử dụng đường uống 400mg 7

-Methylxanthin / ngày so với nhóm giả dược cho thấy chiều dài trục nhãn cầu giảmliên tục, nhưng khi ngừng, hiệu quả biến mất Điều trị an toàn, không tác dụng phụ

và có thể kéo dài tới 18 - 20 tuổi

1.3.3.3 Pirenzepin

Đối kháng thụ thể muscarinic M1 có chọn lọc Không ảnh hưởng tới thị lực

nhìn gần và kích thước đồng tử Thử nghiệm tại Mỹ có kết quả hạn chế, độ cận thị

tăng trung bình 0,26 D trong nhóm điều trị so với 0,53 D ở nhóm đối chứng(Siatkowski (2004) Tuy nhiên không có sự khác biệt về chiều dài trục nhãn cầu.Nhóm nghiên cứu pirenzepine ở châu Á cho kết quả tương tự Hai thử nghiệm lâmsàng ngừng sau 1 năm, do hiệu quả hạn chế Sử dụng Pirenzepin nồng độ cao hơn

(2%) lại gây tác dụng phụ không chọn lọc, bao gồm giãn đồng tử một phần và cácrối loạn đường tiêu hóa.

Để được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng, biện pháp kiểm soát cận thị phảilàm chậm 50% số trường hợp tiến triển cận nhằm tránh các biến chứng do cận nặng.Chỉ duy nhất hiện tại có 3 biện pháp được xem là gần tới mức kiểm soát cận thị: kínhOrtho - K (77%), kính tiếp xúc mềm đa tiêu cự (48%) và các thuốc nhỏ tại chỗ (77%)

[1].

1.3.4. Các phương pháp điều trị trong tương lai

Theo Can GD (2016) [69], tế bào gốc nhu mô (Mesenchymal stem cells) đãđược sử dụng rộng rãi trong một số lĩnh vực lâm sàng để phục hồi hoặc tái tạo lại

mô liên kết Việc tiêm các tế bào gốc như MSC vào dưới củng mạc được tiến hànhbằng kim nhỏ với kỹ thuật an toàn, xâm lấn tối thiểu Ngoài ra, nghiên cứu trênđộng vật đã xác nhận tác động tích cực của kết nối chéo collagen củng mạc trongviệc ngăn kéo dài trục trên mô hình của thỏ

1.4 SỬ DỤNG THUỐC NHỎ MẮT ATROPIN 0,01%

1.4.1.Cơ chế tác dụng của atropin

Atropin là một chất đồng vận (antagonist) thụ thể muscarinic không đặc hiệu.Cho tới nay, người ta vẫn chưa biết chắc atropin hoạt động như thế nào để làm chậmtiến triển cận thị và chiều dài trục nhãn cầu [78], [98] Kiểm soát tiến triển cận thịbằng atropin có thể bằng 2 cơ chế riêng biệt [85], cơ chế điều tiết và cơ chế khôngđiều tiết [99]

1.4.1.1 Cơ chế điều tiết

Các nghiên cứu trước đây sử dụng các thuốc liệt thể mi mạnh như atropin 1%,nhỏ hằng ngày đã tỏ ra có hiệu quả trong việc làm chậm tiến triển cận thị Việc sửdụng atropin dựa trên giả thuyết rất thông dụng về vai trò điều tiết, điều tiết quámức là nguyên nhân gốc của cận thị Có lẽ điều tiết tạo một lực trên nhãn cầu, dẫntới việc kéo dài trục [85]

1.4.1.2 Cơ chế không điều tiết

Những nghiên cứu sau này cho thấy atropin cũng ức chế cận thị trên động vật(gà) Cơ thể mi của mắt các loài động vật này chỉ có thụ thể nicotinic, mà không cócác thụ thể muscarinic và do đó không có sự tham gia của điều tiết [78] Các nghiêncứu hướng về tác động của atropin trên bán phần sau nhãn cầu, đặc biệt là võng mạc(các thụ thể M1 và M4) được trình bày dưới đây:

- Vị trí hoạt động của atropin

Arumugam và McBrien giả thuyết rằng hiệu quả chống lại cận thị của atropinnằm trên võng mạc [99], [98] Trên các mô hình thực nghiệm cho thấy con đườngthần kinh hóa học gây ra cận thị bắt đầu từ võng mạc với bằng chứng là tìm thấy sựthay đổi trong tế bào amacrine của võng mạc Ngoài ra, các bằng chứng khác trênđộng vật có vú cho thấy hiệu quả ngăn ngừa cận thị khi tiêm nội nhãn atropin vớiliều thấp (nanogam) vì nồng độ quá thấp như vậy là dưới mức tác động tại mô củngmạc và hắc mạc Các kết quả thực nghiệm với atropin nồng độ cực thấp 0,01% cũngcho thấy khả năng ái lực cao là tại võng mạc

Các nghiên cứu trước đây cho rằng atropin nồng độ tương đối cao là cần thiết

để ngăn ngừa cận thị trong nghiên cứu thực nghiệm và cho rằng vị trí hoạt động có

nhiều khả năng là ở củng mạc hơn võng mạc [100], [101] Ngoài ra, bằng chứng

pirenzephin (chất đồng vận thụ thể M1 và M4) khi cho tác động trực tiếp trên tế bàocủng mạc đã ức chế tổng hợp glycosaminoglycan là chất gây giãn củng mạc Tuynhiên nồng độ cao như vậy (mM) có khả năng gây độc trực tiếp với tế bào, làm ứcchế chức năng tế bào trong việc tổng hợp glycosaminoglycan mà không phải là dothông qua con đường ức chế thụ thể muscarinic Như vậy, các nghiên cứu trên đãcho các bằng chứng yếu về vị trí hoạt động của atropin trên củng mạc và vị trí hoạtđộng có khả năng nhất vẫn là võng mạc

- Kiểm soát các chất đồng vận muscarinic của cận thị qua trung gian các thụ thể

muscarinic M1 và M4 [78], [98], [99]

Mặc dù atropin là thuốc đối kháng muscarinic không chọn lọc với ái lực cao

đối với tất cả năm thụ thể muscarinic từ M1 cho tới M5 Tuy nhiên, vị trí thụ thểM1 và M4 là vị trí hoạt động nhiều khả năng nhất.

Nghiên cứu các chất đồng vận chọn lọc cho riêng thụ thể M1 và M4 đã chothấy tác dụng ngăn ngừa tiến triển cận thị đạt xấp xỉ 50% Sự ra đời của các chất ứcchế chọn lọc thụ thể muscarinic cung cấp cơ hội để nghiên cứu riêng rẽ ra các thụthể muscarinic Trong các nghiên cứu gần đây, MT7 (ức chế M1 có ái lực gấp 1000lần so với thụ thể khác) và MT3 (ức chế M4 cao gấp 100 lần so với M1) cho thấy ứcchế trục nhãn cầu trên động vật có vú, khi sử dụng nồng độ nano molar tươngđương mức độ sinh lý và MT3 cũng có ái lực cao với các thụ thể adrenergic giốngnhư thụ thể M4 Một số nghiên cứu khác cũng tìm thấy MT7 có ái lực đặc hiệu vớiM1 và không có phản ứng chéo với các receptor khác Các bằng chứng trên đã chothấy nếu ức chế thụ thể M1 và M4 sẽ ức chế tiến triển cận thị, do đó việc tìm kiếmhoặc chế tạo các chất ức chế thụ thể có tính chọn lọc cao, như với M1 và M4 đã mở

ra khả năng kiểm soát cận thị ở người trong tương lai

1.4.2. Các nghiên cứu về kết quả điều trị của thuốc nhỏ mắt atropin 0,01% đối

với sự tiến triển cận thị trên thế giới và ở nước ta

1.4.2.1 Nghiên cứu ATOM (giai đoạn 2)

Nghiên cứu ATOM 2 (2011) [7], [91] tiến hành so sánh atropin nồng độ 0,5%,

0,1% và 0,01% trên 400 trẻ theo tỷ lệ 2:2:1 Sử dụng atropin 1 lần vào ban đêm nhỏ

cả 2 mắt trong 2 năm Độ tuổi nghiên cứu là từ 6 - 12 tuổi Độ cận ít nhất là -2 D và

độ loạn nhỏ hơn 1,5 D Tiến triển cận thị trước nghiên cứu ít nhất là -0,5 D/ năm Kết quả cho thấy, tiến triển cận thị cuối cùng trong 2 năm là -0,49 ± 0,60 D,-0,38 ± 0,60 D và -0,30 ± 0,63 D tương ứng nhóm nhỏ mắt atropin 0,01%, 0,1% và0,5% (p = 0,07) với sự khác biệt có ý nghĩa chỉ trong nhóm nhỏ mắt atropin 0,01%

và 0,5% So sánh với tiến triển cận thị trong ATOM1 là -1,20 ± 0,69 D trong nhómplacebo và -0,28 ± 0,92 D trong nhóm atropin 1% Chiều dài trục nhãn cầu tăngtrong 1 năm trong nhóm nhỏ mắt atropin 0,01% là 0,41 ± 0,32 mm, atropin 0,1% là0,28 ± 0,28 mm và nhóm nhỏ atropin 0,5% là 0,27 ± 0,25 mm So sánh Pairwisecho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, giữa nhóm nhỏ mắt atropin 0,01% và

2 nhóm khác Sự khác biệt này tồn tại trong suốt 24 tháng Tuy nhiên, sự khác biệttrong tiến triển cận thị (0,19 D) và chiều dài trục nhãn cầu (0,14 mm) giữa cácnhóm là nhỏ và không có ý nghĩa về mặt lâm sàng Thuốc nhỏ mắt atropin 0,01% cótác động không đáng kể tới điều tiết và kích thước đồng tử và không ảnh hưởng tớithị lực nhìn gần Viêm da và viêm kết mạc dị ứng là tác dụng phụ thông thườngnhất, với 16 ca trong nhóm atropin 0,1% và 0,5% và không có trường hợp nào trongnhóm nhỏ mắt atropin 0,01%.

Ưu điểm của nghiên cứu này là thiết kế mù đôi ngẫu nhiên và tỷ lệ bỏ cuộcthấp, trong khi điểm yếu của nghiên cứu được thừa nhận là thiếu nhóm đối chứng,bắt buộc phải sử dụng nhóm bên ngoài Việc không sử dụng nhóm dùng giả dược làdựa trên những phát hiện từ nghiên cứu ATOM1, cho thấy rõ hiệu quả của việc điềutrị atropin so với giả dược Khía cạnh quan trọng hơn của thử nghiệm này vẫn là sự

so sánh liều thấp với liều cao về hiệu quả và cả về tác dụng phụ của atropin

1.4.2.2 Nghiên cứu ATOM (giai đoạn 3, năm 2015) [92]

Các nghiên cứu ATOM 1 và 2 đã cho thấy mối liên quan giữa tiến triển cận thị

và nồng độ atropin nhỏ mắt: nồng độ cao hơn có tác dụng làm chậm tiến triển nhiềuhơn một chút so với liều thấp hơn, mặc dù tiến triển cận thị là -0,49 D, -0,38 D và-0,30 D tương ứng nồng độ thuốc nhỏ mắt atropin 0,01%, 0,1% và 0,5% không có

sự khác biệt có ý nghĩa sau 24 tháng Khi tạm dừng điều trị atropin 12 tháng sau đợtđiều trị 24 tháng (ATOM 2), thấy gia tăng nhanh chóng tiến triển cận thị ở nhómđiều trị atropin nồng độ cao, trong khi nhóm nồng độ thấp chỉ có sự thay đổi nhỏ.Kết quả tiến triển cận thị chậm có ý nghĩa trong nhóm nhỏ mắt atropin 0,01% (-0,72D) so với nhóm nhỏ atropin 0,1% (-1,04 D) và nhóm nhỏ atropin 0,5% (-1,15 D) tạithời điểm 1 năm sau khi ngưng thuốc

Trong nhóm trẻ điều trị lại, tiến triển cận thị trong giai đoạn 3 (-0,38 D đến-0,52 D) là thấp hơn trong 2 giai đoạn trước (-0,62 D đến -1,09 D) trong tất cả 3nhóm nhỏ atropin, nhưng cao hơn so với nhóm không cần điều trị (-0,30 D đến-0,38 D) Tổng tiến triển cận thị trung bình trong giai đoạn 3 là -0,69 ± 0,46 D,-0,81± 0,57 D và -0,84 ± 0,61 D tương ứng với nhóm nhỏ mắt atropin 0,01%, 0,1%