MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất carbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong những năm gần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt tính chất hoá học và hoạt tính sinh học
Trang 1ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
HOÀNG THANH ĐỨC
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
Trang 2ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
HOÀNG THANH ĐỨC
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
(PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH
Hà Nội – 1/2015
Trang 3Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác
Tác giả
Hoàng Thanh Đức
Trang 4Lời cảm ơn
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Thành - Người đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn hoá Hữu Cơ, khoa Hoá học, trường đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài này
Tôi xin cảm ơn các anh, chị NCS, học viên Cao học phòng Tổng hợp Hữu
cơ 1, đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình và người thân của tôi - những người đã luôn bên cạnh, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận án này
Nghiên cứu sinh
Hoàng Thanh Đức
Trang 5MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 10
DANH MỤC CÁC BẢNG 11
DANH MỤC HÌNH VẼ 13
MỞ ĐẦU 16
Chương 1 TỔNG QUAN 18
1.1 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE … 18
1.1.1 Cấu trúc của sydnone 18
1.1.2 Tính chất của sydnone 19
1.1.2.1 Tính chất hóa học của sydnone 19
1.1.3 Các phương pháp tổng hợp sydnone … 23
1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYLTHIOSEMI CARBAZID………20
1.2.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid 24
1.2.1.1 Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin 25
1.2.1.2 Bằng phản ứng khử thiosemicarbazon bởi NaBH 4 25
1.2.1.3 Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic 25
1.2.1.4 Bằng phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide 25
1.2.1.5 Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin 25
1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid 26
1.2.2.1 Phản ứng với các hợp chất carbonyl 26
1.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol 26
1.2.3 Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid 26
1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 27
1.3.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon 27
1.3.1.1 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl 27
1.3.1.2 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế 27
1.3.1.3 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc 4-chlorobutyrophenon 28
1.3.1.4 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin 28
Trang 61.3.1.5 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketon 28
1.3.2 Phản ứng của thiosemicarbazon 30
1.3.2.1 Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol 30
1.3.2.2 Phản ứng tạo thành hợp chất pyrazol 30
1.3.2.3 Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol 31
1.3.2.4 Phản ứng tạo thành các hợp chất pyridazin, benzophthalazin, thiazin, triazin và pyrrolothiadiazin 31
1.3.2.5 Phản ứng tạo phức với các ion kim loại 32
1.4 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZIN 32
1.4.1 Tính chất của 1,3,4-thiadiazin 32
1.4.1.1 Tác dụng của nhiệt và quang hoá 32
1.4.1.2 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitro 33
1.4.1.3 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử carbon 36
1.4.1.4 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh 37
1.4.1.5 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro 37
1.4.1.6 Phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử cacbon của vòng 37
1.4.2 Các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazin 38
1.4.2.1 Tổng hợp từ hợp chất acyclic 38
1.4.2.2 Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác 41
1.4.3 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin 42
1.5 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT 43
Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 46
A PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46
2.1 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT 46
2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu cơ 46
2.1.2 Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết của các chất 46
2.1.3 Phương pháp phân tích cấu trúc các chất 46
2.1.4 Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được 48
B THỰC NGHIỆM 48
2.2 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 51
2.2.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone (4a-t) 51
2.2.2 Tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) 58
Trang 72.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE 61
2.3.1 Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone 61
2.3.2 Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) 63
2.4 TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPY RANOSYL) THIOSEMICARBAZID 66
2.4.1 Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid 66
2.4.2 Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid 67
2.5 TỔNG HỢP CÁC CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNOE N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 68
2.5.1 Tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 68
2.5.2 Tổng hợp các hợp các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 72
2.6 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO PYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE-4-YL)-6H-1,3,4-THIADIAZIN 76
2.6.1 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 76
2.6.2 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 80
2.7 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON CỦA CÁC HỢP CHẤT (GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 83
2.7.1 Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) 83
2.7.2 Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (13a-f) 85
2.8 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON 87
2.8.1 Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) 87
2.8.2 Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (15a-e) 89
2.9 TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS[GLYCOPYRANOSYLTHIOSEMICAR BAZO NATO] Kẽm(II) 90
2.9.1 Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (16a-d) 90
2.9.2 Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (17a-b) 92
2.10 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT THIOSEMI CARBAZON, THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT 93
2.10.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 93
2.10.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 94
Chương 3.KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 96
Trang 83.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 96
3.1.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone 96
3.1.2 Kết quả tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) 99
3.2 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE 102
3.2.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (6a-l) 102
3.2.2 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) 103
3.3 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 105
3.3.1 Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid 105 3.3.2 Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid.107 3.4 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(2’, 3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 109
3.4.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) 109
3.4.1.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 111
3.4.1.2 Phổ 1 H và 13 C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 113
3.4.1.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 122
3.4.2 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) 125
3.4.2.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 126
3.4.2.2 Phổ 1 H, 13 C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 128
3.4.2.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất (9a-q) 133
3.5 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT GLYCOPYRANOSYLAMINO 1,3,4-THIA DIAZIN 135
3.5.1 Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 135
3.5.1.1 Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 137
3.5.1.2 Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 139
3.5.1.3 Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 144
3.5.2 Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 146
3.5.2.1 Phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 147
3.5.2.2 Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 149
Trang 93.5.2.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 153
3.6 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON .154
3.6.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) 154
3.6.2 Phổ IR của các chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f, 13a-f) 158
3.6.3 Phổ 1H và 13C NMR của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f và 13a-f) 158 3.6.4 Phổ ESI-MS của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và (13a-f) 165
3.7 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON 166
3.7.1 Kết quả tổng hợp các chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 166
3.7.2 Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 169
3.7.3 Phổ NMR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 170
3.7.4 Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 176
3.8 KẾT QUẢ TỔNG HỢP MỘT SỐ PHỨC CHẤT BIS[THIOSEMICARBAZO NATO] KẼM(II) 177
3.8.1 Kết quả tổng hợp các phức chất (16a-d, 17a-b) 177
3.8.2 Phổ IR của các phức (II) (16a-d, 17a-b) 178
3.8.3 Phổ 1H và 13C NMR của các phức (16a-d, 17a-b) 179
3.8.4 Phổ ESI-MS của các phức (16a-d, 17a-b) 182
3.9 KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT THIOSEMICARBAZON, CÁC CHẤT THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT 183
3.9.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất thiosemicarbazon (8a-q) 183
3.9.2 Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b) 184
3.9.3 Tác dụng chống oxy hoá của các thiosemicarbazon (9a-q) 187
KẾT LUẬN 188
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 191
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 192
TÀI LIỆU THAM KHẢO 193
PHỤ LỤC (Bảng kết quả giải phổ 1H NMR, 13C NMR; Phổ 1H NMR, 13C NMR; Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất)……… 200
Trang 10CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
13
C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13 C Nuclear Magnetic Resonance)
COSY Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DABCO 1,4-diazabicycloro[2,4,2]octan
DMSO Dimethyl sulfoxide
DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1 H Nuclear Magnetic Resonance)
HMBC Phổ tương tác xa 13C-1H (Heterronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC Phổ tương tác gần 13C-1H (Heterronuclear Single Quantum Correlation)
IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
ESI-MS Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
TFA Trifluoroacetic Acid
TLTK Tài liệu tham khảo
Trang 11DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-arylsydnone 95 Bảng 3.2 Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-arylsydnone (4a-t) 95 Bảng 3.3 Kết quả tổng hợp các chất 4-formyl-3-arylsydnone 96 Bảng 3.4 Các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-s) 97 Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các chất 3-aryl-4-
acetylsydnone
99
Bảng 3.6 Các dữ kiện vật lý của các chất 3-aryl-4-bromoacetyl sydnone 100 Bảng 3.7 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (8a-q) 102 Bảng 3.8 Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
103
Bảng 3.9 Tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114 Bảng 3.10 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của một số hợp chất thiosemicarbazon (8a-d)
Trang 12Bảng 3.23 Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4- thiadiazin (11a-l) 144 Bảng 3.24 Phổ HSQC của 2-(2 ’ ,3 ’ ,4 ’ ,6 ’ -tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl amino)-5-[3 ’’ -(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (11d)
145
Bảng 3.25 Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 146 Bảng 3.26 Kết quả khảo sát phản ứng của hợp chất thiosemicarbazon (8d) với ethyl bromoacetat
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
180
Bảng 3.37 Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất
1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b)
182
Bảng 3.38 Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của các hợp chất galactopyranosyl thiosemicarbazon (9a-q)
183
Trang 13DANH MỤC HÌNH VẼ
Trang
Hình 1.1 Sự phân bố electron trong phân tử sydnone 14 Hình 1.2 Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone 15 Hình 2.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp các chất thiosemicarbazon và 1,3,4-
101
Hình 3.5 Phổ 1 H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazid
102
Hình 3.6 Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyra- nosyl)thiosemicarbazid (Gal-TSC)
99
Hình 3.7 Phổ 1 H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto pyranosyl)thiosemicarbazid
104
Hình 3.8 Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (8i)(R=4-OEt) 109 Hình 3.9 Phổ HSQC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 111 Hình 3.10 Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112 Hình 3.11 Phổ HMBC (vùng thơm) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112 Hình 3.12 Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 113
Trang 14Hình 3.13 Phổ 1 H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114 Hình 3.14 Phổ 13 C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 115
thiadiazin
132
Hình 3.26 Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 134 Hình 3.27 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 136 Hình 3.28 Phổ COSY của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 137 Hình 3.29 Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138 Hình 3.30 Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138 Hình 3.31 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 140 Hình 3.32 Phổ ESI-MS của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 141 Hình 3.33 Phổ IR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11d) 144 Hình 3.34 Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) 146 Hình 3.35 Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất thiadiazin (11h) (R=4-Br) 146 Hình 3.36 Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 147 Hình 3.37 Phổ 1 H NMR của hợp chât 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 148 Hình 3.38 Phổ 13 C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 149 Hình 3.39 Phổ hồng ngoại của hợp chất thiazolidin-4-on (12d) 155
Trang 15Hình 3.40 Phổ COSY (vùng đường)của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156 Hình 3.41 Phổ COSY của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156 Hình 3.42 Phổ HSQC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 157 Hình 3.43 Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158 Hình 3.44 Phổ HMBC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158 Hình 3.45 Phổ 1 H NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 159 Hình 3.46 Phổ 13 C NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 160 Hình 3.47 Phổ ESI-MS của hợp thiazolidin-4-on (12d) 161 Hình 3.48 Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 165 Hình 3.49 Phổ 1 H NMR (giãn) của 1,3,4-thiadiazol (15a) 168
Hình 3.51 Phổ 13 C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169 Hình 3.52 Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169 Hình 3.53 Phổ COSY (vùng thơm) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170 Hình 3.54 Phổ HSQC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170 Hình 3.55 Phổ HSQC vùng thơm của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171 Hình 3.56 Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171
Trang 16MỞ ĐẦU
Hóa học các hợp chất carbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong những năm gần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt tính chất hoá học và hoạt tính sinh học đáng chú ý Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được tổng hợp và nghiên cứu tính chất, hoạt tính sinh học [1, 2, 3, 7, 9, 13, 15, 25, 29, 39, 81-83, 100]
Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng: Kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut [3, 9, 10, 11, 24, 29, 40, 41, 46, 100], chống ung thư, chống sốt rét [15, 20, 26, 47, 48], ức chế ăn mòn kim loại và chống gỉ sét [16, 31, 66] Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa học đại phân tử và quang điện tử [7, 9, 29, 47, 48] Ngoài ra, các hợp chất được điều chế từ thiosemicarbazon như thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất kim loại cũng có những hoạt tính sinh học quý giá khác [10, 30-32, 39, 60, 61, 70, 94] Vì vậy, hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu, tổng hợp từ các chất và hợp phần có cấu tạo khác nhau, để tạo ra những thiosemicarbazon có các tính chất và hoạt tính sinh học mới, có thể ứng dụng được trong y, dược học và trong đời sống
Tính chất lưỡng cực là một đặc tính đặc thù trong những hợp chất mesoionic [23, 33, 34, 71, 73, 74] nó khiến cho hợp chất này có nhiều tính chất riêng biệt và được ứng dụng nhiều trong thực tế Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat Sydnone là họ hợp chất được nghiên cứu khá nhiều và được cho là một loại hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học quý giá, có thể ứng dụng trong y học như: Tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… [23, 42, 50, 57, 73-75, 95, 96, 97, 113]
Các hợp chất có chứa hợp phần monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt là khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp Các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B [11, 16, 27, 28, 109] Do đó, các hợp chất này được dùng nhiều trong
Trang 17dược học, kể cả trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại và sâu bệnh [3, 11, 51, 109, 113] Những nghiên cứu gần đây [1, 3, 7, 9, 41, 66, 81, 82, 111, 112] đã cho thấy các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride, nó làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol…
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới Đồng thời, nhằm góp phần vào những nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học các hợp chất thiosemicarbazon, chúng tôi đã lựa chọn và triển khai nghiên cứu đề tài: “Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-acetyl- và
bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng;
- Nghiên cứu phản ứng của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone glycopyranosyl thiosemicarbazon với ethyl bromoacetat, anhydrid acetic, và phản ứng tạo phức với ion Zn(II) Chuyển hoá các hợp chất thiosemicarbazon thành các hợp chất thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II);
- Thăm dò hoạt tính sinh học của các thiosemicarbazon và các thiadiazin đã tổng hợp được, bằng cách thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, xác định hoạt tính bắt gốc tự do DPPH của các hợp chất này
Trang 18Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE
1.1.1 Cấu trúc của sydnone
Sydnone là hợp chất dị vòng được phát hiện đầu tiên vào năm 1935 bởi hai nhà hoá học người Úc là Earl và Mackney thuộc trường đại học Sydney Australia,
bằng việc đóng vòng dehydrat hoá các hợp chất N-nitrosophenyl glycine Vì vậy hợp
chất này được gọi tên là sydnone Kể từ khi được phát hiện, sydnone đã được nghiên cứu nhiều nhất trong nhóm các hợp chất dị vòng Do có sự phân bố điện tích đối ngược nhau trong phân tử, mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic [23]
Trong số các sydnone, N-phenylsydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất
Công thức quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic đã gây ra nhiều tranh luận về công thức hợp lí nhất cho hợp chất này Tuy nhiên, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử
oxy enolat ngoài vòng (Hình 1.1):
O
N
-N+O
R
O+N N
O
-R
O+N N O
R
O N N
O
-R O
N+O
Hình 1.1 Sự phân bố electron trong phân tử sydnone
Trang 19Sự phân bố electron trong phân tử sydnone được tính toán từ thuyết orbital phân tử Dạng mô tả cấu tạo ở (a) thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy
liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng (Hình 1.2) Điều này được khẳng
định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (b) và (c) Dạng cấu tạo (d) cho thấy
sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolat nhưng nó lại không có những đặc trưng về
electron mà người ta dự tính so sánh (a) và (b) với (c) và (d) (Hình 1.2) Điều này
còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa ~18-20 nên có sự làm bền của base liên hợp bởi carbon bên cạnh có dạng như keton Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [23, 43, 53, 68, 75] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl
O N N O
Ph
O N N O
Ph
O N N O
Ph
O N N O
Ph
1.521.371.641.64
1.411.64
-0.88
+0.19+0.03
+0.03-0.34+0.73
-0.71
+0.24+0.11
+0.21-0.43+0.57
-0.35+0.08+0.01
+0.35-0.14+0.3
Hình 1.2 Bậc liên kết và mật độ điện tích trong vòng sydnone
1.1.2 Tính chất của sydnone
1.1.2.1 Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt, vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid
vừa có tính nucleophil, do đó sydnone có hai khả năng xảy ra phản ứng [23]:
1 Sự thế electrophil tương tự như vòng thơm benzen
2 Sự deproton hóa, sau đó là sự tấn công electrophil
Trang 20Nhìn chung, các hợp chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính và còn có những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này
1 Phản ứng thế electrophil
* Acyl hóa trực tiếp:
Browne [23] đã đề cập đến sự phát hiện đầu tiên của Zhang và các đồng nghiệp về phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của (I) có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton Phản ứng xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động oxocarbeni để tạo ra (II)
N N
O+
O
-N C
O+N N
O
-R
Ac2O, HClO4hay K10 Clay, Ac2O, 110 °C
O+N N
Trang 21O N
N
O
R
O N
O+N N
O
-R
AcOH, NaOAc XY
O+N N
O
-R X
O+N N
O
-R I
Cả N-alkyl và N-arylsydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này
với hiệu suất cao Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất đối với sydnone Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl sydnone [23, 105, 107]
2 Phản ứng lithi hóa
Phản ứng lithi hóa sydnone đã mở ra một phương pháp tiện lợi để đưa hàng loạt các nhóm thế khác nhau vào vòng sydnone qua 2 quá trình chính: Sự deproton hóa, tiếp theo là tác dụng với electrophil; hoặc sự lithi hóa, tiếp theo là sự chuyển kim loại và các quá trình hóa học khác kèm sau Lithi hóa proton ở C4 của sydnone
là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi [23]
Trang 22O+N N
-R
N N
-R Li
n BuLi, -50 °C
3 Chuyển hóa C 4 -halosydnone
Mei Fang và Shaw Lin [78] khi tiến hành nghiên cứu phản ứng thế electrophil của sydnone và tính chất của C4-bromo-N-phenylsydnone Họ đã thực hiện được một
loạt phản ứng thế như brom hoá, nitro, formyl hoá ở vị trí C4 của vòng sydnone Họ cũng nhận thấy rằng khi đun nóng hợp chất C4-bromo-N-phenylsydnone với Mg kim
loại, sau đó dừng phản ứng bằng nước sẽ thu được sydnone không thế ban đầu Hoặc
có thể loại bỏ brom bằng hydrazin monohydrat, NaHS, Na2S và Na-thiocresolat
Một cách khác, natri borohydrid có thể được dùng để loại bỏ brom Tien [106] đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu âm và xúc tác bởi
Zn để loại brom khỏi một loạt các sydnone:
O+N N
O
-R Br
N N
-R
Zn bôtMeOH
Browne [23] đã nghiên cứu phương pháp ghép chéo Suzuki-Miyaura với C4
-bromo-N-phenylsydnone Ông phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bor có
thể phản ứng ghép cặp thành công với xúc tác khác nhau Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao Charles, Mei Fang, Shaw Lin, Tien [34, 79, 105, 106, 107] đã đưa ra một số phương pháp aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp để tổng hợp hợp chất thế C4 của sydnone
4 Chuyển hóa C 4 carbonyl sydnone
Gần đây, Shih và cộng sự [98] đã thực hiện phản ứng ở C4-carbonyl sydnone
để tổng hợp imidazol thế của sydnone Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với
sự có mặt của CH3COONH4 và CH3COOH tạo ra imidazol với hiệu suất cao:
Trang 23O+N N
O
-R1
N H
N
O+N O
R1Ar1
Ar2
5 Phản ứng cộng đóng vòng với alkyn
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là phản ứng cộng đóng vòng với alkyn Quá trình này tạo ra pyrazol qua phản ứng cộng đóng vòng (4+2) với sự loại CO2 Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1973 bởi Tien [105], sau đó người đã tìm ra được phản ứng cộng hợp - đóng vòng của sydnone với một loạt các hợp chất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn, cũng như các chất có chứa nhóm chức rượu, acetal, acyl và ester Chẳng hạn, với các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 ở sydnone, tính chất này đã được sử dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazol có chứa nhóm chức:
N S
I R
1.1.3 Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển [23, 34, 53, 105] sydnone được tổng hợp chỉ qua
hai bước, từ N- aminoacid thế:
O
-R1
R2
Trang 24Người ta cũng có thể dùng TFA để thay thế cho (CH3CO)2O nhằm tăng tốc
độ đóng vòng Phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid do Turnbull thực hiện đã được đề cập bởi Browne [23] như sau:
O
-R1 Gần đây, sydnone được tổng hợp từ các amin bậc một, thường là dẫn xuất của anilin thế, cho phản ứng với ethyl cloroacetat hoặc acid cloroacetic, phương pháp này cho hiệu suất phản ứng khá cao [42, 43, 52, 56, 57, 63, 64, 95, 97, 104, 108]
Trang 251.2.1.1 Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin
R3
S N
R1H
R4
N N
S NH
R1
R3
NaBH4
1.2.1.3 Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% và phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
R5N
R4
N
R3CN
H2S
1.2.1.5 Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước một cho amin phản ứng với 1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng Bước 2 cho sản phẩm thu được tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi
dicloromethan để tạo thành thiosemicarbazid
R1
R2
X = C l; O A nk; S A n k; N H2(C = S )S ; (R O O C )S
Trang 261.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol
Thiosemicarbazid có thể vòng hoá với CS2 và Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) để tạo thành các thiadiazol [16, 51, 67] Phản ứng của thiosemicarbazid với
CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956 Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp hợp chất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt
độ 70-80C, hiệu suất đạt 93% Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm thu được với hiệu suất 50% Nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng
sẽ xảy ra trong một bước:
NH R
S
N N
+ S + H2S
1.2.3 Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid
Các glycosyl thiosemicarbazid có thể tham gia các phản ứng ankyl hoá, acyl hoá, sulfonyl hoá, oxy hoá ở nhóm amino, điển hình là phản ứng với hợp chất cacbonyl để tạo thành thiosemicarbazon [1, 2, 3, 7, 11, 67, 112]
O
OAc
NH AcO
AcO
OAc
C NH S
OAc
NH AcO
AcO
OAc
C NH S
NH2
Trang 271.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON
Thiosemicarbazon là hợp chất có nhóm liên kết (-C=N-NH-C(S)-NH-) trong
phân tử Là một lớp hợp chất quan trọng, có tính chất và hoạt tính sinh học đa dạng [9, 13, 21, 29, 37, 45, 47, 48, 66, 100].Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực: tinh thể học, hóa học đại phân tử và ngành quang điện tử [29, 47, 48, 72] Các hợp chất của thiosemicarbazon có khả năng phản ứng cao
ở hai nhóm liên kết imin và thioure tạo ra các hợp chất chứa vòng thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol Có thể tạo phức với các ion kim loại, tạo thành những phức chất
có các hoạt tính sinh học quý
1.3.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon
1.3.1.1 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl
Thiosemicarbazon được tổng hợp từ thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ với hợp chất carbonyl Đồng thời thiosemicarbazon cũng có thể bị khử hóa ngược trở lại
để tạo thành thiosemicarbazid nhờ tác nhân NaBH4 [1, 7, 9, 13, 15, 37,59, 81, 82]
1.3.1.2 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế
Đun hồi lưu thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế thu được quinone thiosemicarbazon [9]
C NHR1S
R1 = H , C H 3
R2 = H , C H 3, C l
Trang 281.3.1.3 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc 4-chlorobutyrophenon
Ngưng tụ thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc với 4-chlorobutyro phenon trong ethanol nhận được thiosemicarbazon tương ứng [9]:
R S
Cl
R = CH3
1.3.1.4 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin
Ngưng tụ thiosemicarbazid với 4-acetylantipyrin trong dung môi ethanol hoặc methanol nhận được sản phẩm 4-acetylantipyrin-4-alkyl-3-thiosemicarbazon hoặc 4-acetylantipyrin-4-phenyl-3-thiosemicarbazon [9]
H3
H5C6
CH3O
N
C
H3C
H
EtOH
R = CH3, C2H5, C6H5, P-CH3-C6H4
1.3.1.5 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketon
Khi cho thiosemicarbazid phản ứng với butan-2,3-dion thì nhận được thiosemicarbazon [9], và cho phản ứng với di-2-pyridyl keton trong dung môi methanol cũng nhận được thiosemicarbazon [66]
Trang 29NH Ph
Gần đây, thiosemicarbazon được tổng hợp theo phương pháp chiếu xạ vi sóng trong thời gian rất ngắn thay vì đun hồi lưu trong nhiều giờ [1, 3, 7, 13, 81, 82]
O
OAc
NH AcO
AcO
OAc
C NH S
N
S H
H
N H
NH
π00 π0π ππ0 πππ
0 và π : góc nhị diện 0o và 180o tương ứng
Trang 301.3.2 Phản ứng của thiosemicarbazon
1.3.2.1 Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol
3-aryl-4-formylsydnone-4’-phenylthiosemicarbazon phản ứng với ethyl cloro acetat, ethyl cloroacetoacetat và 2-bromoacetophenon, trong dung môi ethanol với xúc tác natri acetat và acid acetic tạo thành 2-[(3-arylsydnon-4-ylmethylen) hydra zono]-3-phenyl-thiazolidin-4-one và 2-[(3-arylsydnon-4-ylmethylen)hydrazono]-4-methyl-3-phenyl-4,5-dihydro-thiazol-5-carboxylic và 3,4-diphenyl-2-[(3-arylsydnon-4-ylmethylen) hydrazono]-4,5-dihydrothiazol với hiệu suất cao [67, 74, 76, 80]
Cl
OC2H5O
C
H3 OC2H5
O O Cl
O Br
O N N
Ar
-O
N H N
S N O
O N N
Ar
-O
N H N
S N
O N N
Ar
-O
N H N
S N
CH3
OC2H5O
Trang 311.3.2.3 Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol
Phản ứng của 3-aryl-4-formyl-sydnone-4’-phenylthiosemicarbazon với anhydrid acetic trong dung môi diclorometan ở nhiệt độ 70-75oC trong thời gian 17-18 giờ cho sản phẩm monoacetyl 1,3,4-thiadiazol thế Trong thời gian phản ứng là 45-48 giờ hoặc phản ứng trực tiếp với anhydrid acetic không dùng dung môi, ở nhiệt 60oC trong thời gian 7-9 giờ cho sản phẩm diacetyl 1,3,4-thiadiazol thế [9, 74, 76]
CH3O
75oC 43-47 h
O N
N+
OS
N
CH3O
CH3O
Ar = C6H5, CH3C6H4, CH3O C6H4, C2H5O C6H4,
Đun nóng 3-aryl-4-formylsydnone-4’-phenylthiosemicarbazon với FeCl3trong ethanol loãng ở nhiệt độ 80oC trong thời gian 1-2 ngày cũng thu được hợp chất thiadiazol [9, 61, 74, 76]
S
NH R
O
-FeCl3EtOH/H2O
O N
Trang 32methyl alcohol trong sự có mặt của NaBH4 tạo thanh hợp chất triazin và phản ứng với ethen tetracarbonitril tạo thành hợp chất pyrrolothiadiazin [9, 74, 76]
1.3.2.5 Phản ứng tạo phức với các ion kim loại
Các hợp chất thiosemicarbazon có khả năng tạo phức bền với các ion kim loại như cobalt(II), nikel(II), đồng(II), paladi(II), kẽm(II), bạc(I), vàng(III) [10, 21, 22, 45,
49, 61, 94]
1.4 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZIN
1.4.1 Tính chất của 1,3,4-thiadiazin
1.4.1.1 Tác dụng của nhiệt và quang hoá
5-Aryl-1,3,4-thiadiazin không thế ở vị trí số 6 có thể trải qua sự co vòng khi đun nóng một thời gian dài trong toluen tạo thành pyrazolyl disulfides (1) Sự co vòng của 1,3,4-thiadiazin xảy ra khi sử dụng sóng siêu âm trong dung môi ethanol hoặc toluen, dưới nhiệt độ thấp tạo thành pyrazol (2) [58, 59, 84, 85]
R R
N H N
CH3Ph
Ph
2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng với triethyl oxoni tetra
fluoroborate trong 7 giờ thu được 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfid (3)
Trang 33N N S Ph
O N
BF4
N N
N
H2
S
N N
N H2S
N O
N O
N NMe2Ph
SO2Ph
Ph
t°, toluen -S
1.4.1.2 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitro
Đun nóng 1,3,4-thiadiazin (7) trong anhydrid acetic thu được acetylpyrazol (8), (9) [88, 89]
N N
S
MeO2C
N H N MeO2C
N H N MeO2C
C
N MeO2C
Ac
C
H3 NH2
Cho các hợp chất không thế 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin
(R=NMe2, piperidin, morpholin, pyrrolidin, 1-methylpiperazin) tác dụng với anhydrid acetic nóng sẽ cho pyrazol và đồng thời là sự acetyl hoá, với sự giữ nguyên nhóm lưu huỳnh trong sản phẩm (11) Sự thuỷ phân của (11) với HCl thu được 4-
Trang 34mercaptopyrazol (12), sau đó có thể bị chuyển thành pyrazole (13) và pyrazolyl disulfid (14) bởi sự oxy hoá của oxy không khí [58, 59, 88]
R
Ac
AcS
N N Ar
R
Ac
AcS
N N Ar
R
Ac
AcS
N H N Ar
R
S
N NH Ar
R S
S
N H N
NHR
Me
H+-S
N N
NMe
Me
Me
H+-S
Với sự có mặt của acid polyphosphoric (PPA), 5-carboxy-6-phenyl-2-phenyl
Trang 35imino-6H-1,3,4-thiadiazin (21) bị desulfur hoá thành hợp chất pyrazol (22), sau đó tạo thành 3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo-1,5-pyrazin (23)
NH N
N NH O
O
Ph
Ph 23
Tuỳ thuộc vào các nhóm thế, 1,3,4-thiadiazin có thể bị xắp xếp lại thành đihydrothiazol dưới sự thuỷ phân của acid, (24) trải qua sự co vòng tạo thành 4,5-dihydro-1,3-thiazole (25)
2,3-NH N
NO2C6H4CHO
2-Alkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin (28) phản ứng với methyl iodid tạo ra 2-alkylimino-3-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin (29)
N N
Phản ứng của 2-pyrrolidino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin (30) với methan
sulfonyl fluorid hoặc triethyloxoni tetraflouro borat tạo thành
2-dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin (31) với hiệu suất cao
Trang 36N N
Et3OBF4t°, 0.5-6h 30
6H-1,3,4-Thiadiazin-2(3H)-on (32) giải phóng CO2 để tạo thành 1,2,3-thiadiazole (33) Phản ứng này xảy ra bởi sự tấn công của Cl+ vào nguyên tử N hoặc vào nguyên
tử lưu huỳnh S, kéo theo sự co vòng và sự tách CO2
NHN
R2
R1
33
t-BuOCl, DMF, 0°C
-CO232
Những phản ứng của 6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin (34) với α-halogen keton cho 2H-imidazo[2,1-b]6H-1,3,4-thiadiazin (35) (R1=Ar; R2=H)
N N
S
Ph
NH2+
NHR 1
38
39
Trang 371.4.1.4 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh
Sự co vòng của các hợp chất không thế 6H-1,3,4-thiadiazin (40) với triphenyl
phosphin hoặc triethylphosphit cho pyrazol (41) [86, 88]
N N
S
Ph
N H N Ph
Ph3P hay EtO3P, EtOH t°, 3-10 h
1.4.1.5 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro
1,3,4-Thiadiazin (42) có thể bị chuyển hoá thành pyrazol (43) bằng việc tách lưu
huỳnh với sự có mặt của t-butyllithium hoặc lithium diisopropylamide ở -78ºC [88]
N N
S
Ph
N H N Ph
R1 R 2
-S
R1=Ph, M e, Et, R2=NH2, Ph, Bn t-BuLi, NaOEt hay NaOH
Phản ứng của 2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin với anhydrid trifluoro
acetic thu được N-trilfluoroacetyl (44) Phản ứng của (44) trong THF hoặc benzen với
KOBut ở 0ºC cho S-alkenyl hydrazinecarbodithiolat (45) Những hợp chất này được chuyển hoá thành (46) và (47) bằng sự desulfur hoá khi sử dụng hỗn hống Al-Hg [59, 88]
N N
S
COCF3
SMe EtO2C
3-Alkyl-5-aryl-4,5-dihydro-6H -1,3,4-thiadiazin (48) phản ứng với acid nitric
trong acid acetic băng ở 0°C cho 1,3,4-thiadiazin (49), sau đó thu được
2-oxo-3-alkyl-5-aryl-4,5-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin (50)
Trang 38R 1
CH3
N N
Phản ứng dehydro hóa của 2-amino-5carboxymethyl-5-hydroxy-6-phenyl-2,3,
4,5-6H-1,3,4-thiadiazin hydroclorid (53) thành 1,3,4-thiadiazin hydroclororid (54)
N N H
S CH3Ph
C
H3MeCOOC
N N
S
MeOOC
CF3CO2H 55-60 o C
1.4.2 Các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazin
1.4.2.1 Tổng hợp từ hợp chất acyclic
a) Bằng sự hình thành liên kết giữa carbon và lưu huỳnh
Đun nóng vinylsulfonyl fluorobenzen (57) với thiosemicarbazid trong DMF,
với sự có mặt của tributylamin cho
5,6-dihydro-1,4-thiazino-1,3,4-thiadiazin-7,7-dioxid (58):
Trang 39NH2S
F
O2S
O2S F
NH
NH2S
N N
57
58
DMF,Bu3N 75-80°C,16h
S F
F
Br
xylen t°, HCl -HF
N N
N-Aryl-thế hydrazonoyl clororid (61) phản ứng với acid 2-sulfanyl acetic hoặc
acid 2-sulfanyl propanoic với sự có mặt của triethylamin, nitrilimin đã được hoạt hóa, tạo ra sản phẩm tương ứng (62) với hiệu suất 70-80%
Trang 40NH N
H2
N N
S
R 2
N S
α-Phản ứng của các α-halo keton thơm với thiosemicarbazid diễn ra trong điều kiện
trung tính ở 0°C, tạo thành S-ketonyl isothiosemicarbazid hydrohalid Các hợp chất (63)
và (64) có thể bị chuyển hóa thành 1,3,4-thiadiazin bằng đun nóng trong ethanol