1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Luận án tiến sĩ tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4 acetyl và 4 formylsydnone

373 7 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Tiêu đề Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-acetyl và 4-formylsydnone (per-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon
Tác giả Hoàng Thanh Đức
Người hướng dẫn GS.TS. Nguyễn Đình Thành
Trường học Đại Học Quốc Gia Hà Nội - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
Chuyên ngành Hoá Hữu Cơ
Thể loại Luận án tiến sĩ
Năm xuất bản 2015
Thành phố Hà Nội
Định dạng
Số trang 373
Dung lượng 32,67 MB

Các công cụ chuyển đổi và chỉnh sửa cho tài liệu này

Nội dung

MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất carbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong những năm gần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt tính chất hoá học và hoạt tính sinh học

Trang 1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



HOÀNG THANH ĐỨC

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE

Trang 2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



HOÀNG THANH ĐỨC

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE

(PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)

THIOSEMICARBAZON Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH

Hà Nội – 1/2015

Trang 3

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác

Tác giả

Hoàng Thanh Đức

Trang 4

Lời cảm ơn

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Thành - Người đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn hoá Hữu Cơ, khoa Hoá học, trường đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin cảm ơn các anh, chị NCS, học viên Cao học phòng Tổng hợp Hữu

cơ 1, đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài

Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình và người thân của tôi - những người đã luôn bên cạnh, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận án này

Nghiên cứu sinh

Hoàng Thanh Đức

Trang 5

MỤC LỤC

CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 10

DANH MỤC CÁC BẢNG 11

DANH MỤC HÌNH VẼ 13

MỞ ĐẦU 16

Chương 1 TỔNG QUAN 18

1.1 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE … 18

1.1.1 Cấu trúc của sydnone 18

1.1.2 Tính chất của sydnone 19

1.1.2.1 Tính chất hóa học của sydnone 19

1.1.3 Các phương pháp tổng hợp sydnone … 23

1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYLTHIOSEMI CARBAZID………20

1.2.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid 24

1.2.1.1 Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin 25

1.2.1.2 Bằng phản ứng khử thiosemicarbazon bởi NaBH 4 25

1.2.1.3 Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic 25

1.2.1.4 Bằng phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide 25

1.2.1.5 Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin 25

1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid 26

1.2.2.1 Phản ứng với các hợp chất carbonyl 26

1.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol 26

1.2.3 Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid 26

1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 27

1.3.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon 27

1.3.1.1 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl 27

1.3.1.2 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế 27

1.3.1.3 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc 4-chlorobutyrophenon 28

1.3.1.4 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin 28

Trang 6

1.3.1.5 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketon 28

1.3.2 Phản ứng của thiosemicarbazon 30

1.3.2.1 Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol 30

1.3.2.2 Phản ứng tạo thành hợp chất pyrazol 30

1.3.2.3 Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol 31

1.3.2.4 Phản ứng tạo thành các hợp chất pyridazin, benzophthalazin, thiazin, triazin và pyrrolothiadiazin 31

1.3.2.5 Phản ứng tạo phức với các ion kim loại 32

1.4 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZIN 32

1.4.1 Tính chất của 1,3,4-thiadiazin 32

1.4.1.1 Tác dụng của nhiệt và quang hoá 32

1.4.1.2 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitro 33

1.4.1.3 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử carbon 36

1.4.1.4 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh 37

1.4.1.5 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro 37

1.4.1.6 Phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử cacbon của vòng 37

1.4.2 Các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazin 38

1.4.2.1 Tổng hợp từ hợp chất acyclic 38

1.4.2.2 Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác 41

1.4.3 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin 42

1.5 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT 43

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 46

A PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46

2.1 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT 46

2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu cơ 46

2.1.2 Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết của các chất 46

2.1.3 Phương pháp phân tích cấu trúc các chất 46

2.1.4 Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được 48

B THỰC NGHIỆM 48

2.2 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 51

2.2.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone (4a-t) 51

2.2.2 Tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) 58

Trang 7

2.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE 61

2.3.1 Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone 61

2.3.2 Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) 63

2.4 TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPY RANOSYL) THIOSEMICARBAZID 66

2.4.1 Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid 66

2.4.2 Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid 67

2.5 TỔNG HỢP CÁC CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNOE N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 68

2.5.1 Tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 68

2.5.2 Tổng hợp các hợp các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 72

2.6 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO PYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE-4-YL)-6H-1,3,4-THIADIAZIN 76

2.6.1 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 76

2.6.2 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 80

2.7 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON CỦA CÁC HỢP CHẤT (GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 83

2.7.1 Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) 83

2.7.2 Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (13a-f) 85

2.8 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON 87

2.8.1 Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) 87

2.8.2 Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (15a-e) 89

2.9 TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS[GLYCOPYRANOSYLTHIOSEMICAR BAZO NATO] Kẽm(II) 90

2.9.1 Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (16a-d) 90

2.9.2 Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (17a-b) 92

2.10 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT THIOSEMI CARBAZON, THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT 93

2.10.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 93

2.10.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 94

Chương 3.KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 96

Trang 8

3.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 96

3.1.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone 96

3.1.2 Kết quả tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) 99

3.2 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE 102

3.2.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (6a-l) 102

3.2.2 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) 103

3.3 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 105

3.3.1 Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid 105 3.3.2 Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid.107 3.4 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(2’, 3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 109

3.4.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) 109

3.4.1.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 111

3.4.1.2 Phổ 1 H và 13 C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 113

3.4.1.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) 122

3.4.2 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) 125

3.4.2.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 126

3.4.2.2 Phổ 1 H, 13 C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) 128

3.4.2.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất (9a-q) 133

3.5 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT GLYCOPYRANOSYLAMINO 1,3,4-THIA DIAZIN 135

3.5.1 Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 135

3.5.1.1 Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 137

3.5.1.2 Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 139

3.5.1.3 Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 144

3.5.2 Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 146

3.5.2.1 Phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 147

3.5.2.2 Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 149

Trang 9

3.5.2.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 153

3.6 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON .154

3.6.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) 154

3.6.2 Phổ IR của các chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f, 13a-f) 158

3.6.3 Phổ 1H và 13C NMR của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f và 13a-f) 158 3.6.4 Phổ ESI-MS của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và (13a-f) 165

3.7 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON 166

3.7.1 Kết quả tổng hợp các chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 166

3.7.2 Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 169

3.7.3 Phổ NMR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 170

3.7.4 Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) 176

3.8 KẾT QUẢ TỔNG HỢP MỘT SỐ PHỨC CHẤT BIS[THIOSEMICARBAZO NATO] KẼM(II) 177

3.8.1 Kết quả tổng hợp các phức chất (16a-d, 17a-b) 177

3.8.2 Phổ IR của các phức (II) (16a-d, 17a-b) 178

3.8.3 Phổ 1H và 13C NMR của các phức (16a-d, 17a-b) 179

3.8.4 Phổ ESI-MS của các phức (16a-d, 17a-b) 182

3.9 KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT THIOSEMICARBAZON, CÁC CHẤT THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT 183

3.9.1 Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất thiosemicarbazon (8a-q) 183

3.9.2 Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b) 184

3.9.3 Tác dụng chống oxy hoá của các thiosemicarbazon (9a-q) 187

KẾT LUẬN 188

KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 191

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 192

TÀI LIỆU THAM KHẢO 193

PHỤ LỤC (Bảng kết quả giải phổ 1H NMR, 13C NMR; Phổ 1H NMR, 13C NMR; Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất)……… 200

Trang 10

CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

13

C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13 C Nuclear Magnetic Resonance)

COSY Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)

DABCO 1,4-diazabicycloro[2,4,2]octan

DMSO Dimethyl sulfoxide

DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1 H Nuclear Magnetic Resonance)

HMBC Phổ tương tác xa 13C-1H (Heterronuclear Multiple Bond Coherence)

HRMS Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)

HSQC Phổ tương tác gần 13C-1H (Heterronuclear Single Quantum Correlation)

IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

ESI-MS Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)

TFA Trifluoroacetic Acid

TLTK Tài liệu tham khảo

Trang 11

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-arylsydnone 95 Bảng 3.2 Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-arylsydnone (4a-t) 95 Bảng 3.3 Kết quả tổng hợp các chất 4-formyl-3-arylsydnone 96 Bảng 3.4 Các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-s) 97 Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các chất 3-aryl-4-

acetylsydnone

99

Bảng 3.6 Các dữ kiện vật lý của các chất 3-aryl-4-bromoacetyl sydnone 100 Bảng 3.7 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (8a-q) 102 Bảng 3.8 Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-

(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)

103

Bảng 3.9 Tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114 Bảng 3.10 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của một số hợp chất thiosemicarbazon (8a-d)

Trang 12

Bảng 3.23 Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4- thiadiazin (11a-l) 144 Bảng 3.24 Phổ HSQC của 2-(2 ’ ,3 ’ ,4 ’ ,6 ’ -tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl amino)-5-[3 ’’ -(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (11d)

145

Bảng 3.25 Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 146 Bảng 3.26 Kết quả khảo sát phản ứng của hợp chất thiosemicarbazon (8d) với ethyl bromoacetat

(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)

180

Bảng 3.37 Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất

1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b)

182

Bảng 3.38 Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của các hợp chất galactopyranosyl thiosemicarbazon (9a-q)

183

Trang 13

DANH MỤC HÌNH VẼ

Trang

Hình 1.1 Sự phân bố electron trong phân tử sydnone 14 Hình 1.2 Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone 15 Hình 2.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp các chất thiosemicarbazon và 1,3,4-

101

Hình 3.5 Phổ 1 H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazid

102

Hình 3.6 Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyra- nosyl)thiosemicarbazid (Gal-TSC)

99

Hình 3.7 Phổ 1 H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto pyranosyl)thiosemicarbazid

104

Hình 3.8 Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (8i)(R=4-OEt) 109 Hình 3.9 Phổ HSQC của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 111 Hình 3.10 Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112 Hình 3.11 Phổ HMBC (vùng thơm) của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 112 Hình 3.12 Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 113

Trang 14

Hình 3.13 Phổ 1 H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 114 Hình 3.14 Phổ 13 C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h) 115

thiadiazin

132

Hình 3.26 Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 134 Hình 3.27 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 136 Hình 3.28 Phổ COSY của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 137 Hình 3.29 Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138 Hình 3.30 Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 138 Hình 3.31 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 140 Hình 3.32 Phổ ESI-MS của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a) 141 Hình 3.33 Phổ IR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11d) 144 Hình 3.34 Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) 146 Hình 3.35 Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất thiadiazin (11h) (R=4-Br) 146 Hình 3.36 Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 147 Hình 3.37 Phổ 1 H NMR của hợp chât 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 148 Hình 3.38 Phổ 13 C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br) 149 Hình 3.39 Phổ hồng ngoại của hợp chất thiazolidin-4-on (12d) 155

Trang 15

Hình 3.40 Phổ COSY (vùng đường)của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156 Hình 3.41 Phổ COSY của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 156 Hình 3.42 Phổ HSQC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 157 Hình 3.43 Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158 Hình 3.44 Phổ HMBC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 158 Hình 3.45 Phổ 1 H NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 159 Hình 3.46 Phổ 13 C NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a) 160 Hình 3.47 Phổ ESI-MS của hợp thiazolidin-4-on (12d) 161 Hình 3.48 Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 165 Hình 3.49 Phổ 1 H NMR (giãn) của 1,3,4-thiadiazol (15a) 168

Hình 3.51 Phổ 13 C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169 Hình 3.52 Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 169 Hình 3.53 Phổ COSY (vùng thơm) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170 Hình 3.54 Phổ HSQC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 170 Hình 3.55 Phổ HSQC vùng thơm của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171 Hình 3.56 Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a) 171

Trang 16

MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất carbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong những năm gần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt tính chất hoá học và hoạt tính sinh học đáng chú ý Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được tổng hợp và nghiên cứu tính chất, hoạt tính sinh học [1, 2, 3, 7, 9, 13, 15, 25, 29, 39, 81-83, 100]

Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng: Kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut [3, 9, 10, 11, 24, 29, 40, 41, 46, 100], chống ung thư, chống sốt rét [15, 20, 26, 47, 48], ức chế ăn mòn kim loại và chống gỉ sét [16, 31, 66] Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa học đại phân tử và quang điện tử [7, 9, 29, 47, 48] Ngoài ra, các hợp chất được điều chế từ thiosemicarbazon như thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất kim loại cũng có những hoạt tính sinh học quý giá khác [10, 30-32, 39, 60, 61, 70, 94] Vì vậy, hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu, tổng hợp từ các chất và hợp phần có cấu tạo khác nhau, để tạo ra những thiosemicarbazon có các tính chất và hoạt tính sinh học mới, có thể ứng dụng được trong y, dược học và trong đời sống

Tính chất lưỡng cực là một đặc tính đặc thù trong những hợp chất mesoionic [23, 33, 34, 71, 73, 74] nó khiến cho hợp chất này có nhiều tính chất riêng biệt và được ứng dụng nhiều trong thực tế Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat Sydnone là họ hợp chất được nghiên cứu khá nhiều và được cho là một loại hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học quý giá, có thể ứng dụng trong y học như: Tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… [23, 42, 50, 57, 73-75, 95, 96, 97, 113]

Các hợp chất có chứa hợp phần monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt là khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp Các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B [11, 16, 27, 28, 109] Do đó, các hợp chất này được dùng nhiều trong

Trang 17

dược học, kể cả trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại và sâu bệnh [3, 11, 51, 109, 113] Những nghiên cứu gần đây [1, 3, 7, 9, 41, 66, 81, 82, 111, 112] đã cho thấy các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride, nó làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol…

Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới Đồng thời, nhằm góp phần vào những nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học các hợp chất thiosemicarbazon, chúng tôi đã lựa chọn và triển khai nghiên cứu đề tài: “Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-acetyl- và

bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng;

- Nghiên cứu phản ứng của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone glycopyranosyl thiosemicarbazon với ethyl bromoacetat, anhydrid acetic, và phản ứng tạo phức với ion Zn(II) Chuyển hoá các hợp chất thiosemicarbazon thành các hợp chất thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II);

- Thăm dò hoạt tính sinh học của các thiosemicarbazon và các thiadiazin đã tổng hợp được, bằng cách thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, xác định hoạt tính bắt gốc tự do DPPH của các hợp chất này

Trang 18

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE

1.1.1 Cấu trúc của sydnone

Sydnone là hợp chất dị vòng được phát hiện đầu tiên vào năm 1935 bởi hai nhà hoá học người Úc là Earl và Mackney thuộc trường đại học Sydney Australia,

bằng việc đóng vòng dehydrat hoá các hợp chất N-nitrosophenyl glycine Vì vậy hợp

chất này được gọi tên là sydnone Kể từ khi được phát hiện, sydnone đã được nghiên cứu nhiều nhất trong nhóm các hợp chất dị vòng Do có sự phân bố điện tích đối ngược nhau trong phân tử, mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic [23]

Trong số các sydnone, N-phenylsydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất

Công thức quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic đã gây ra nhiều tranh luận về công thức hợp lí nhất cho hợp chất này Tuy nhiên, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử

oxy enolat ngoài vòng (Hình 1.1):

O

N

-N+O

R

O+N N

O

-R

O+N N O

R

O N N

O

-R O

N+O

Hình 1.1 Sự phân bố electron trong phân tử sydnone

Trang 19

Sự phân bố electron trong phân tử sydnone được tính toán từ thuyết orbital phân tử Dạng mô tả cấu tạo ở (a) thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy

liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng (Hình 1.2) Điều này được khẳng

định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (b) và (c) Dạng cấu tạo (d) cho thấy

sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolat nhưng nó lại không có những đặc trưng về

electron mà người ta dự tính so sánh (a) và (b) với (c) và (d) (Hình 1.2) Điều này

còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa ~18-20 nên có sự làm bền của base liên hợp bởi carbon bên cạnh có dạng như keton Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [23, 43, 53, 68, 75] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl

O N N O

Ph

O N N O

Ph

O N N O

Ph

O N N O

Ph

1.521.371.641.64

1.411.64

-0.88

+0.19+0.03

+0.03-0.34+0.73

-0.71

+0.24+0.11

+0.21-0.43+0.57

-0.35+0.08+0.01

+0.35-0.14+0.3

Hình 1.2 Bậc liên kết và mật độ điện tích trong vòng sydnone

1.1.2 Tính chất của sydnone

1.1.2.1 Tính chất hóa học của sydnone

Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt, vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid

vừa có tính nucleophil, do đó sydnone có hai khả năng xảy ra phản ứng [23]:

1 Sự thế electrophil tương tự như vòng thơm benzen

2 Sự deproton hóa, sau đó là sự tấn công electrophil

Trang 20

Nhìn chung, các hợp chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính và còn có những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này

1 Phản ứng thế electrophil

* Acyl hóa trực tiếp:

Browne [23] đã đề cập đến sự phát hiện đầu tiên của Zhang và các đồng nghiệp về phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của (I) có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton Phản ứng xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động oxocarbeni để tạo ra (II)

N N

O+

O

-N C

O+N N

O

-R

Ac2O, HClO4hay K10 Clay, Ac2O, 110 °C

O+N N

Trang 21

O N

N

O

R

O N

O+N N

O

-R

AcOH, NaOAc XY

O+N N

O

-R X

O+N N

O

-R I

Cả N-alkyl và N-arylsydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này

với hiệu suất cao Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất đối với sydnone Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl sydnone [23, 105, 107]

2 Phản ứng lithi hóa

Phản ứng lithi hóa sydnone đã mở ra một phương pháp tiện lợi để đưa hàng loạt các nhóm thế khác nhau vào vòng sydnone qua 2 quá trình chính: Sự deproton hóa, tiếp theo là tác dụng với electrophil; hoặc sự lithi hóa, tiếp theo là sự chuyển kim loại và các quá trình hóa học khác kèm sau Lithi hóa proton ở C4 của sydnone

là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi [23]

Trang 22

O+N N

-R

N N

-R Li

n BuLi, -50 °C

3 Chuyển hóa C 4 -halosydnone

Mei Fang và Shaw Lin [78] khi tiến hành nghiên cứu phản ứng thế electrophil của sydnone và tính chất của C4-bromo-N-phenylsydnone Họ đã thực hiện được một

loạt phản ứng thế như brom hoá, nitro, formyl hoá ở vị trí C4 của vòng sydnone Họ cũng nhận thấy rằng khi đun nóng hợp chất C4-bromo-N-phenylsydnone với Mg kim

loại, sau đó dừng phản ứng bằng nước sẽ thu được sydnone không thế ban đầu Hoặc

có thể loại bỏ brom bằng hydrazin monohydrat, NaHS, Na2S và Na-thiocresolat

Một cách khác, natri borohydrid có thể được dùng để loại bỏ brom Tien [106] đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu âm và xúc tác bởi

Zn để loại brom khỏi một loạt các sydnone:

O+N N

O

-R Br

N N

-R

Zn bôtMeOH

Browne [23] đã nghiên cứu phương pháp ghép chéo Suzuki-Miyaura với C4

-bromo-N-phenylsydnone Ông phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bor có

thể phản ứng ghép cặp thành công với xúc tác khác nhau Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao Charles, Mei Fang, Shaw Lin, Tien [34, 79, 105, 106, 107] đã đưa ra một số phương pháp aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp để tổng hợp hợp chất thế C4 của sydnone

4 Chuyển hóa C 4 carbonyl sydnone

Gần đây, Shih và cộng sự [98] đã thực hiện phản ứng ở C4-carbonyl sydnone

để tổng hợp imidazol thế của sydnone Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với

sự có mặt của CH3COONH4 và CH3COOH tạo ra imidazol với hiệu suất cao:

Trang 23

O+N N

O

-R1

N H

N

O+N O

R1Ar1

Ar2

5 Phản ứng cộng đóng vòng với alkyn

Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là phản ứng cộng đóng vòng với alkyn Quá trình này tạo ra pyrazol qua phản ứng cộng đóng vòng (4+2) với sự loại CO2 Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1973 bởi Tien [105], sau đó người đã tìm ra được phản ứng cộng hợp - đóng vòng của sydnone với một loạt các hợp chất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn, cũng như các chất có chứa nhóm chức rượu, acetal, acyl và ester Chẳng hạn, với các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 ở sydnone, tính chất này đã được sử dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazol có chứa nhóm chức:

N S

I R

1.1.3 Các phương pháp tổng hợp sydnone

Theo phương pháp cổ điển [23, 34, 53, 105] sydnone được tổng hợp chỉ qua

hai bước, từ N- aminoacid thế:

O

-R1

R2

Trang 24

Người ta cũng có thể dùng TFA để thay thế cho (CH3CO)2O nhằm tăng tốc

độ đóng vòng Phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid do Turnbull thực hiện đã được đề cập bởi Browne [23] như sau:

O

-R1 Gần đây, sydnone được tổng hợp từ các amin bậc một, thường là dẫn xuất của anilin thế, cho phản ứng với ethyl cloroacetat hoặc acid cloroacetic, phương pháp này cho hiệu suất phản ứng khá cao [42, 43, 52, 56, 57, 63, 64, 95, 97, 104, 108]

Trang 25

1.2.1.1 Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin

R3

S N

R1H

R4

N N

S NH

R1

R3

NaBH4

1.2.1.3 Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% và phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:

R5N

R4

N

R3CN

H2S

1.2.1.5 Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin

Phản ứng đi qua hai bước: Bước một cho amin phản ứng với 1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng Bước 2 cho sản phẩm thu được tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi

dicloromethan để tạo thành thiosemicarbazid

R1

R2

X = C l; O A nk; S A n k; N H2(C = S )S ; (R O O C )S

Trang 26

1.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol

Thiosemicarbazid có thể vòng hoá với CS2 và Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) để tạo thành các thiadiazol [16, 51, 67] Phản ứng của thiosemicarbazid với

CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956 Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp hợp chất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt

độ 70-80C, hiệu suất đạt 93% Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm thu được với hiệu suất 50% Nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng

sẽ xảy ra trong một bước:

NH R

S

N N

+ S + H2S

1.2.3 Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid

Các glycosyl thiosemicarbazid có thể tham gia các phản ứng ankyl hoá, acyl hoá, sulfonyl hoá, oxy hoá ở nhóm amino, điển hình là phản ứng với hợp chất cacbonyl để tạo thành thiosemicarbazon [1, 2, 3, 7, 11, 67, 112]

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C NH S

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C NH S

NH2

Trang 27

1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON

Thiosemicarbazon là hợp chất có nhóm liên kết (-C=N-NH-C(S)-NH-) trong

phân tử Là một lớp hợp chất quan trọng, có tính chất và hoạt tính sinh học đa dạng [9, 13, 21, 29, 37, 45, 47, 48, 66, 100].Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực: tinh thể học, hóa học đại phân tử và ngành quang điện tử [29, 47, 48, 72] Các hợp chất của thiosemicarbazon có khả năng phản ứng cao

ở hai nhóm liên kết imin và thioure tạo ra các hợp chất chứa vòng thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol Có thể tạo phức với các ion kim loại, tạo thành những phức chất

có các hoạt tính sinh học quý

1.3.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon

1.3.1.1 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl

Thiosemicarbazon được tổng hợp từ thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ với hợp chất carbonyl Đồng thời thiosemicarbazon cũng có thể bị khử hóa ngược trở lại

để tạo thành thiosemicarbazid nhờ tác nhân NaBH4 [1, 7, 9, 13, 15, 37,59, 81, 82]

1.3.1.2 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế

Đun hồi lưu thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế thu được quinone thiosemicarbazon [9]

C NHR1S

R1 = H , C H 3

R2 = H , C H 3, C l

Trang 28

1.3.1.3 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc 4-chlorobutyrophenon

Ngưng tụ thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc với 4-chlorobutyro phenon trong ethanol nhận được thiosemicarbazon tương ứng [9]:

R S

Cl

R = CH3

1.3.1.4 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin

Ngưng tụ thiosemicarbazid với 4-acetylantipyrin trong dung môi ethanol hoặc methanol nhận được sản phẩm 4-acetylantipyrin-4-alkyl-3-thiosemicarbazon hoặc 4-acetylantipyrin-4-phenyl-3-thiosemicarbazon [9]

H3

H5C6

CH3O

N

C

H3C

H

EtOH

R = CH3, C2H5, C6H5, P-CH3-C6H4

1.3.1.5 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketon

Khi cho thiosemicarbazid phản ứng với butan-2,3-dion thì nhận được thiosemicarbazon [9], và cho phản ứng với di-2-pyridyl keton trong dung môi methanol cũng nhận được thiosemicarbazon [66]

Trang 29

NH Ph

Gần đây, thiosemicarbazon được tổng hợp theo phương pháp chiếu xạ vi sóng trong thời gian rất ngắn thay vì đun hồi lưu trong nhiều giờ [1, 3, 7, 13, 81, 82]

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C NH S

N

S H

H

N H

NH

π00 π0π ππ0 πππ

0 và π : góc nhị diện 0o và 180o tương ứng

Trang 30

1.3.2 Phản ứng của thiosemicarbazon

1.3.2.1 Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol

3-aryl-4-formylsydnone-4’-phenylthiosemicarbazon phản ứng với ethyl cloro acetat, ethyl cloroacetoacetat và 2-bromoacetophenon, trong dung môi ethanol với xúc tác natri acetat và acid acetic tạo thành 2-[(3-arylsydnon-4-ylmethylen) hydra zono]-3-phenyl-thiazolidin-4-one và 2-[(3-arylsydnon-4-ylmethylen)hydrazono]-4-methyl-3-phenyl-4,5-dihydro-thiazol-5-carboxylic và 3,4-diphenyl-2-[(3-arylsydnon-4-ylmethylen) hydrazono]-4,5-dihydrothiazol với hiệu suất cao [67, 74, 76, 80]

Cl

OC2H5O

C

H3 OC2H5

O O Cl

O Br

O N N

Ar

-O

N H N

S N O

O N N

Ar

-O

N H N

S N

O N N

Ar

-O

N H N

S N

CH3

OC2H5O

Trang 31

1.3.2.3 Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol

Phản ứng của 3-aryl-4-formyl-sydnone-4’-phenylthiosemicarbazon với anhydrid acetic trong dung môi diclorometan ở nhiệt độ 70-75oC trong thời gian 17-18 giờ cho sản phẩm monoacetyl 1,3,4-thiadiazol thế Trong thời gian phản ứng là 45-48 giờ hoặc phản ứng trực tiếp với anhydrid acetic không dùng dung môi, ở nhiệt 60oC trong thời gian 7-9 giờ cho sản phẩm diacetyl 1,3,4-thiadiazol thế [9, 74, 76]

CH3O

75oC 43-47 h

O N

N+

OS

N

CH3O

CH3O

Ar = C6H5, CH3C6H4, CH3O C6H4, C2H5O C6H4,

Đun nóng 3-aryl-4-formylsydnone-4’-phenylthiosemicarbazon với FeCl3trong ethanol loãng ở nhiệt độ 80oC trong thời gian 1-2 ngày cũng thu được hợp chất thiadiazol [9, 61, 74, 76]

S

NH R

O

-FeCl3EtOH/H2O

O N

Trang 32

methyl alcohol trong sự có mặt của NaBH4 tạo thanh hợp chất triazin và phản ứng với ethen tetracarbonitril tạo thành hợp chất pyrrolothiadiazin [9, 74, 76]

1.3.2.5 Phản ứng tạo phức với các ion kim loại

Các hợp chất thiosemicarbazon có khả năng tạo phức bền với các ion kim loại như cobalt(II), nikel(II), đồng(II), paladi(II), kẽm(II), bạc(I), vàng(III) [10, 21, 22, 45,

49, 61, 94]

1.4 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZIN

1.4.1 Tính chất của 1,3,4-thiadiazin

1.4.1.1 Tác dụng của nhiệt và quang hoá

5-Aryl-1,3,4-thiadiazin không thế ở vị trí số 6 có thể trải qua sự co vòng khi đun nóng một thời gian dài trong toluen tạo thành pyrazolyl disulfides (1) Sự co vòng của 1,3,4-thiadiazin xảy ra khi sử dụng sóng siêu âm trong dung môi ethanol hoặc toluen, dưới nhiệt độ thấp tạo thành pyrazol (2) [58, 59, 84, 85]

R R

N H N

CH3Ph

Ph

2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng với triethyl oxoni tetra

fluoroborate trong 7 giờ thu được 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfid (3)

Trang 33

N N S Ph

O N

BF4

N N

N

H2

S

N N

N H2S

N O

N O

N NMe2Ph

SO2Ph

Ph

t°, toluen -S

1.4.1.2 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitro

Đun nóng 1,3,4-thiadiazin (7) trong anhydrid acetic thu được acetylpyrazol (8), (9) [88, 89]

N N

S

MeO2C

N H N MeO2C

N H N MeO2C

C

N MeO2C

Ac

C

H3 NH2

Cho các hợp chất không thế 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin

(R=NMe2, piperidin, morpholin, pyrrolidin, 1-methylpiperazin) tác dụng với anhydrid acetic nóng sẽ cho pyrazol và đồng thời là sự acetyl hoá, với sự giữ nguyên nhóm lưu huỳnh trong sản phẩm (11) Sự thuỷ phân của (11) với HCl thu được 4-

Trang 34

mercaptopyrazol (12), sau đó có thể bị chuyển thành pyrazole (13) và pyrazolyl disulfid (14) bởi sự oxy hoá của oxy không khí [58, 59, 88]

R

Ac

AcS

N N Ar

R

Ac

AcS

N N Ar

R

Ac

AcS

N H N Ar

R

S

N NH Ar

R S

S

N H N

NHR

Me

H+-S

N N

NMe

Me

Me

H+-S

Với sự có mặt của acid polyphosphoric (PPA), 5-carboxy-6-phenyl-2-phenyl

Trang 35

imino-6H-1,3,4-thiadiazin (21) bị desulfur hoá thành hợp chất pyrazol (22), sau đó tạo thành 3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo-1,5-pyrazin (23)

NH N

N NH O

O

Ph

Ph 23

Tuỳ thuộc vào các nhóm thế, 1,3,4-thiadiazin có thể bị xắp xếp lại thành đihydrothiazol dưới sự thuỷ phân của acid, (24) trải qua sự co vòng tạo thành 4,5-dihydro-1,3-thiazole (25)

2,3-NH N

NO2C6H4CHO

2-Alkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin (28) phản ứng với methyl iodid tạo ra 2-alkylimino-3-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin (29)

N N

Phản ứng của 2-pyrrolidino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin (30) với methan

sulfonyl fluorid hoặc triethyloxoni tetraflouro borat tạo thành

2-dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin (31) với hiệu suất cao

Trang 36

N N

Et3OBF4t°, 0.5-6h 30

6H-1,3,4-Thiadiazin-2(3H)-on (32) giải phóng CO2 để tạo thành 1,2,3-thiadiazole (33) Phản ứng này xảy ra bởi sự tấn công của Cl+ vào nguyên tử N hoặc vào nguyên

tử lưu huỳnh S, kéo theo sự co vòng và sự tách CO2

NHN

R2

R1

33

t-BuOCl, DMF, 0°C

-CO232

Những phản ứng của 6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin (34) với α-halogen keton cho 2H-imidazo[2,1-b]6H-1,3,4-thiadiazin (35) (R1=Ar; R2=H)

N N

S

Ph

NH2+

NHR 1

38

39

Trang 37

1.4.1.4 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh

Sự co vòng của các hợp chất không thế 6H-1,3,4-thiadiazin (40) với triphenyl

phosphin hoặc triethylphosphit cho pyrazol (41) [86, 88]

N N

S

Ph

N H N Ph

Ph3P hay EtO3P, EtOH t°, 3-10 h

1.4.1.5 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro

1,3,4-Thiadiazin (42) có thể bị chuyển hoá thành pyrazol (43) bằng việc tách lưu

huỳnh với sự có mặt của t-butyllithium hoặc lithium diisopropylamide ở -78ºC [88]

N N

S

Ph

N H N Ph

R1 R 2

-S

R1=Ph, M e, Et, R2=NH2, Ph, Bn t-BuLi, NaOEt hay NaOH

Phản ứng của 2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin với anhydrid trifluoro

acetic thu được N-trilfluoroacetyl (44) Phản ứng của (44) trong THF hoặc benzen với

KOBut ở 0ºC cho S-alkenyl hydrazinecarbodithiolat (45) Những hợp chất này được chuyển hoá thành (46) và (47) bằng sự desulfur hoá khi sử dụng hỗn hống Al-Hg [59, 88]

N N

S

COCF3

SMe EtO2C

3-Alkyl-5-aryl-4,5-dihydro-6H -1,3,4-thiadiazin (48) phản ứng với acid nitric

trong acid acetic băng ở 0°C cho 1,3,4-thiadiazin (49), sau đó thu được

2-oxo-3-alkyl-5-aryl-4,5-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin (50)

Trang 38

R 1

CH3

N N

Phản ứng dehydro hóa của 2-amino-5carboxymethyl-5-hydroxy-6-phenyl-2,3,

4,5-6H-1,3,4-thiadiazin hydroclorid (53) thành 1,3,4-thiadiazin hydroclororid (54)

N N H

S CH3Ph

C

H3MeCOOC

N N

S

MeOOC

CF3CO2H 55-60 o C

1.4.2 Các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazin

1.4.2.1 Tổng hợp từ hợp chất acyclic

a) Bằng sự hình thành liên kết giữa carbon và lưu huỳnh

Đun nóng vinylsulfonyl fluorobenzen (57) với thiosemicarbazid trong DMF,

với sự có mặt của tributylamin cho

5,6-dihydro-1,4-thiazino-1,3,4-thiadiazin-7,7-dioxid (58):

Trang 39

NH2S

F

O2S

O2S F

NH

NH2S

N N

57

58

DMF,Bu3N 75-80°C,16h

S F

F

Br

xylen t°, HCl -HF

N N

N-Aryl-thế hydrazonoyl clororid (61) phản ứng với acid 2-sulfanyl acetic hoặc

acid 2-sulfanyl propanoic với sự có mặt của triethylamin, nitrilimin đã được hoạt hóa, tạo ra sản phẩm tương ứng (62) với hiệu suất 70-80%

Trang 40

NH N

H2

N N

S

R 2

N S

α-Phản ứng của các α-halo keton thơm với thiosemicarbazid diễn ra trong điều kiện

trung tính ở 0°C, tạo thành S-ketonyl isothiosemicarbazid hydrohalid Các hợp chất (63)

và (64) có thể bị chuyển hóa thành 1,3,4-thiadiazin bằng đun nóng trong ethanol

Ngày đăng: 14/05/2021, 21:18

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
1. Lê Thế Hoài (2013), Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các glycopyranosyl thiosemicarbazon chứa vòng thơm, Luận án tiến sỹ Hoá học, trường Đại học Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các glycopyranosyl thiosemicarbazon chứa vòng thơm
Tác giả: Lê Thế Hoài
Năm: 2013
2. Hoàng Thị Ngọc Hà (2012), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất kim loại chuyển tiếp với thiosemicarbazon isatin, Luận văn thạc sỹ Hoá học, trường đại học Sư phạm, Đại học Thái Nguyên Sách, tạp chí
Tiêu đề: Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất kim loại chuyển tiếp với thiosemicarbazon isatin
Tác giả: Hoàng Thị Ngọc Hà
Nhà XB: trường đại học Sư phạm, Đại học Thái Nguyên
Năm: 2012
3. Nguyễn Thị Kim Giang (2008), Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số axetophenon glucopyranozyl thiosemicacbazon, Luận văn thạc sỹ khoa học, trường Đại học Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số axetophenon glucopyranozyl thiosemicacbazon
Tác giả: Nguyễn Thị Kim Giang
Năm: 2008
6. Nguyễn Đình Thành (2011), Cơ sở các phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Cơ sở các phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học
Tác giả: Nguyễn Đình Thành
Nhà XB: NXB Khoa học Kỹ thuật
Năm: 2011
7. Hoàng Thị Kim Vân (2010), Tổng hợp và nghiên cứu thiosemicarbazon của một số disaccarit chứa vòng thơm và dị vòng thơm, Luận án tiến sĩ hoá học, trường đại học Khoa học Tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Tổng hợp và nghiên cứu thiosemicarbazon của một số disaccarit chứa vòng thơm và dị vòng thơm
Tác giả: Hoàng Thị Kim Vân
Nhà XB: trường đại học Khoa học Tự nhiên (ĐHQG Hà Nội)
Năm: 2010
8. Trần Thạch Văn (1985), Tổng hợp và chuyển hóa một số thiazolidin-4-on, Luận án phó tiến sỹ hóa học, trường Đại học Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội.Tiếng Anh Sách, tạp chí
Tiêu đề: Tổng hợp và chuyển hóa một số thiazolidin-4-on," Luận án phó tiến sỹ hóa học, trường Đại học Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội
Tác giả: Trần Thạch Văn
Năm: 1985
9. Alaa A. H., Ahmed M. S., and Hamdy S. (2012), “Chemistry and Heterocyclization of Thiosemicarbazones”, Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 49, pp. 21- 37 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Chemistry and Heterocyclization of Thiosemicarbazones
Tác giả: Alaa A. H., Ahmed M. S., Hamdy S
Nhà XB: Journal of Heterocyclic Chemistry
Năm: 2012
10. Alsop L., Cowley R.A., Dilworth R. J. (2005), “Investigations into some aryl substituted bis(thiosemicarbazons) and their copper complexes”, Inorganica Chimica Acta Vol. 358, pp. 2770-2780 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Investigations into some aryl substituted bis(thiosemicarbazons) and their copper complexes”, "Inorganica Chimica Acta
Tác giả: Alsop L., Cowley R.A., Dilworth R. J
Năm: 2005
11. Altun Ah., Kumru M., Dimoglo A. (2001), “Study of electronic and structural features of thiosemicarbazon and thiosemicarbazid derivatives demonstrating anti- HIV-1 activity”, Journal Molecular Structure Chem Vol. 535, pp. 235-246 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Study of electronic and structural features of thiosemicarbazon and thiosemicarbazid derivatives demonstrating anti- HIV-1 activity
Tác giả: Altun Ah., Kumru M., Dimoglo A
Nhà XB: Journal Molecular Structure Chem
Năm: 2001
12. Amber C. (2010), Rumple routes to acylated sydnones utilizing microwave chemistry, Thesis submitted in partial fulfillment of the requirements for the degree of Master of Science, Wright State University Sách, tạp chí
Tiêu đề: Rumple routes to acylated sydnones utilizing microwave chemistry
Tác giả: Amber C
Nhà XB: Wright State University
Năm: 2010
13. Aniket K., Mrunmayee, P. Toraskar, V. M. Kulkarn, S., Dhanashire, V., K. (2009), ‘‘Microwave assisted synthesis of potential anti infective and anticonvulsant thiosemicarbazones’’, International Journal of Chem Tech Research Coden (USA) Vol. 1 (No.3), pp. 696-701 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Microwave assisted synthesis of potential anti infective and anticonvulsant thiosemicarbazones
Tác giả: Aniket K., Mrunmayee, P. Toraskar, V. M. Kulkarn, S., Dhanashire, V. K
Nhà XB: International Journal of Chem Tech Research
Năm: 2009
14. Aridoss G., Amirthaganesan S., Kim M. S., Kim J. T., Jeong Y. T. (2009), “Synthesis, spectral and biological evaluation of some new thiazolidinones and thiazoles based on 3-alkyl-R-2, C-6-diarylpiperidin-4-ones”, European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 44(10), pp. 4199-4210 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Synthesis, spectral and biological evaluation of some new thiazolidinones and thiazoles based on 3-alkyl-R-2, C-6-diarylpiperidin-4-ones
Tác giả: Aridoss G., Amirthaganesan S., Kim M. S., Kim J. T., Jeong Y. T
Nhà XB: European Journal of Medicinal Chemistry
Năm: 2009
15. Arjunk. R., Nayan R., Parekh, Harish R. D., Sunil S. N. (2009), “Novel Synthesis and Characterization of Thiosemicarbazone Compounds Containing 4- Acyl-2-pyrazolin-5-ones”, E-Journal of Chemistry Vol. 6(3), pp. 747-752 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Novel Synthesis and Characterization of Thiosemicarbazone Compounds Containing 4-Acyl-2-pyrazolin-5-ones”, "E-Journal of Chemistry
Tác giả: Arjunk. R., Nayan R., Parekh, Harish R. D., Sunil S. N
Năm: 2009
16. Ateya B.G., Abo-Elkhair B. M. and Abedel-Hamid I. A. (1976), “Thiosemicarbazid as an inhibitor for the acid corrosion of iron”, Corrosion Science Vol. 16(3), pp.163-169 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Thiosemicarbazid as an inhibitor for the acid corrosion of iron
Tác giả: Ateya B.G., Abo-Elkhair B. M., Abedel-Hamid I. A
Nhà XB: Corrosion Science
Năm: 1976
17. Azarifar D., Ghasemnejad-Borsa H. (2006), “Bibromo dimethylhydantoin mediated synthesis”, Synthesis, pp.1123 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Bibromo dimethylhydantoin mediated synthesis”, "Synthesis
Tác giả: Azarifar D., Ghasemnejad-Borsa H
Năm: 2006
18. Badami B. V., Purannik G. S. (1975), “Uses of Sydnones for Heterocyclic Syntheses”, Canada Journal of Chemistry Vol. 53, pp. 913-914 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Uses of Sydnones for Heterocyclic Syntheses
Tác giả: Badami B. V., Purannik G. S
Nhà XB: Canada Journal of Chemistry
Năm: 1975
19. Baldini M., Belicchi-Ferrari M., Bisceglie F., Dall'Aglio, P. P., Pelosi, G., Pinelli, S. T. P. (2004), “Copper(II) Complexes with Substituted Thiosemicarbazon of - Ketoglutaric Acid: Synthesis, X-ray Structures, DNA Binding Studies, and Nuclease and Biological Activity”, Inorganic Chemistry 43(22), pp. 7170-7179 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Copper(II) Complexes with Substituted Thiosemicarbazon of -Ketoglutaric Acid: Synthesis, X-ray Structures, DNA Binding Studies, and Nuclease and Biological Activity”, "Inorganic Chemistry
Tác giả: Baldini M., Belicchi-Ferrari M., Bisceglie F., Dall'Aglio, P. P., Pelosi, G., Pinelli, S. T. P
Năm: 2004
20. Baxter A., Bennion C., Bent J., Boden K., Bough S., Cooper A., Kinchin E., Kindon N. (2003), Medicinal Chemistry Letter Vol. 13, pp. 2625 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Medicinal Chemistry Letter
Tác giả: Baxter A., Bennion C., Bent J., Boden K., Bough S., Cooper A., Kinchin E., Kindon N
Năm: 2003
22. Belicchi-Ferrari M., Bisceglie F., Buluggiu E., Pelosi G., Tarasconi P. (2010), “Investigations into bis(triphenylphosphine)copper(I) complexes with cyclic derivatives of methylpyruvate thiosemicarbazones”, Polyhedron Vol. 29 (10), pp. 2134-2141 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Investigations into bis(triphenylphosphine)copper(I) complexes with cyclic derivatives of methylpyruvate thiosemicarbazones
Tác giả: Belicchi-Ferrari M., Bisceglie F., Buluggiu E., Pelosi G., Tarasconi P
Nhà XB: Polyhedron
Năm: 2010
23. Browne D. L., Harrity J. P. A. (2010), “Recent developments in the chemistry of sydnones”, Tetrahedron, report number 897 Vol. 66, pp. 553-568 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Recent developments in the chemistry of sydnones”, "Tetrahedron, report number 897
Tác giả: Browne D. L., Harrity J. P. A
Năm: 2010

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

🧩 Sản phẩm bạn có thể quan tâm

w