Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton a, b không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ

Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là: R1 C C C O R2 R3 R4 Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn, tôi nhận được sự quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên Ban chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa học Hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội, cùng các thầy cô giáo, đồng nghiệp, học viên cao học Trường ĐHSP Thái Nguyên, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội Đồng thời, tôi cũng nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phòng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những

sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó

Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn đến:

1 GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo - Khoa Hóa học - Trường Đại học

Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

HỌC VIÊN

NGUYỄN HỒNG HUẤN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào mà không có tôi tham gia

Thái Nguyên, ngày 10 tháng 04 năm 2013

Tác giả

Nguyễn Hồng Huấn

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II 38

Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II .39

Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin .40

Hình 3.3: Phổ 1H NMR của hợp chất II .44

Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin 45

Hình 3.4: Phổ 13C NMR của hợp chất II 46

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 46

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 47

Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 48

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II .48

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 49

Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’ 51

Hình 3.9: Phổ 1H NMR của hợp chất II’ 55

Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin 56

Hình 3.10 Phổ 13C-NMR của chất II’ 57

Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’ 58

Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’ 59

Bảng 3.5 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin 60

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các 33

3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33

Bảng 2.2 Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 34

Bảng 2.3 Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 35

Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin 40

Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin 45

Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin 56

Bảng 3.5 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin .60

LỜI CẢM ƠN i

1.1VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN 4

1.1.1 Giới thiệu sơ lược về coumarin 4

1.1.2 Các phương pháp tổng hợp vòng comarin 4

1.1.2.1 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin 4

1.1.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel 5

1.1.2.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] 6

1.1.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky 7

1.1.2.5 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 7

1.1.2.6 Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác 9

1.2 VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 10 1.2.1 Các phương pháp tổng hợp xeton ,-không no 10

1.2.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit : 10

1.2.1.2 Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : 10

1.2.1.3 Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton 10

1.3.1.4 Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: 10

1.2.1.5 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton 10

1.2.1.6 Từ -bromxeton và anđehit 10 1.2.1.7 Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no 11

1.2.1.9 Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn: 11

1.2.1.10 Phương pháp oxi hóa Seagusa 11

1.2.1.11 Từ clorua axit và ankin 12

1.2.1.12 Từ clorua axit và anken 12

1.2.1.13 Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti 12

1.2.1.14 Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit: 13

1.2.1.15 Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb: 13

1.2.1.16 Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit 13

1.2.2 Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no 15

1.2.2.1 Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) 16

1.2.2.2 Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2) 18

1.2.2.3 Phản ứng cộng 1,4 19

1.2.3 Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-pirazolin, 2-amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 25

1.2.3.1 Phổ của xeton ,- không no 25

1.2.3.2 Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 27

1.2.3.3 Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 28

1.2.3.4 Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin 28

1.2.4 Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển hóa 29

1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton ,-không no 29

1.2.4.2 Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin 29

1.2.4.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin 30

1.2.4.4 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin 30

CHƯƠNG 2 31 THỰC NGHIỆM 31 2.1 Sơ đồ tổng hợp 31

2.2.1 Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon 32

2.2.2 Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin 32

2.3 Tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33

2.4 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 34

2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin 35

2.6 Xác định các tính chất vật lí 36

2.6.1 Sắc ký bản mỏng 36

2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy 36

2.6.3 Phổ hồng ngoại (IR) 36

2.6.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 36

2.6.5 Phổ khối lượng (MS) 36

2.7 Thăm dò hoạt tính sinh học 37

CHƯƠNG 3 38 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 38

3.2 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin 50

3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được 60

MỞ ĐẦU

Cumarin cùng các dẫn xuất của cumarin đã được phát hiện và tổng hợp

từ khá sớm với nhiều ứng dụng quan trọng, rộng rãi Chúng là các hợp chất khá hoạt động, có thể tổng hợp theo nhiều quá trình khác nhau, tồn tại độc lập trong tự nhiên hay liên kết với các hợp chất khác Cumarin có nhiều trong cây Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, cam thảo, quả Dâu tây, quả Anh đào, trong thân cây quế và củ Nghệ vàng….dù với dạng dẫn xuất như

umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-đihidroxi-4-metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của cumarin trong thực vật làm cây

trồng có thể kháng được sâu bệnh Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo cumaringlucozit có khả năng chống nấm, ngăn chặn sự phát triển của khối u, chống đông máu, kháng virut HIV…Chúng cũng được sử dụng làm thuốc

chữa sâu răng(wafanin), chữa bệnh giãn động mạch vành của tim (umbelliferone), khả năng kháng nấm, diệt cỏ dại…

Xeton α, β - không no là một nhóm hợp chất hữu cơ phong phú mà

trong phân tử của chúng chứa nhóm vinyl xeton (– CO – CH=CH – )

Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là:

R1 C C C O

R2 R3 R4

Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm

cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, … mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý

Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton α, β - không no, đặc biệt các

hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, … đã được đề cập trong một số công trình nghiên cứu [87] Tác dụng kháng khuẩn rất rộng, đặc biệt là các khuẩn Gram (-) và cả cầu khuẩn Gram (+) Tác dụng kháng

khuẩn của các xeton α, β - không no được cho là sự ức chế sao chép AND của

vi khuẩn nhưng nó không ảnh hưởng đến sự sao chép AND của người sử dụng

Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống

HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư … của các xeton α, β – không no

và các dẫn xuất của nó[15] Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự

thấy rằng một số xeton α, β – không no có sự hoạt hóa pha II đối với enzym

trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm

cacbonyl α, β – không no [87]

Mặt khác các xeton α, β – không no còn là chất trung gian để tổng hợp

các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimidin, benzodiazepin … mà các hợp chất này cũng là những hợp chất có hoạt tính sinh học cao Đã có nhiều bài báo công bố về hoạt tính sinh học của 2 – pirazolin Các hợp chất 2- pirazolin đã được công bố có hoạt tính sinh lí mạnh như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxi hóa, chống vi trùng, kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư, HIV, cũng như tính chất quang học thú vị.…[14,16]

Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [1] Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật, thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, chống trầm cảm và thuốc gây mê [106] Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu tác dụng chữa một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và các rối loạn tim mạch [23,81] Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [50]

Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [104]

Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch vành [67], thuốc an thần [68], thuốc chống trầm cảm [46], hạ huyết áp [58]

Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin“ làm đề tài luận văn thạc sỹ

Chương 1

TỔNG QUAN 1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN

1.1.1 Giới thiệu sơ lược về coumarin

Tên gọi: IUPAC: 2H-Cromen-on; tên khác

2-Benzopiron, 2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron

Tính chất vật lý : Chất rắn , tnc

0

C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom

1 2

3 4 5 6 7 8

Cumarin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, đáng chú ý có lượng

lớn trong đậu Tonka (dipteryx odorata), cỏ Vanilla ( Anthoxanthum

odoratum) cỏ Xa điệp ( Galium odoratum), cỏ ngọt (hierochloe odorata), cây

thuốc lá, trong củ cây Nghệ vàng…Cumarin có mùi hương ngọt ngào và đã được sử dụng làm hương liệu, tạo mùi hấp dẫn cho nước hoa từ năm 1882

Cumarin không có tính kháng đông, tuy nhiên nó được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược

phẩm có giá trị như thuốc kháng đông đicumarrin (thuốc kháng đông tự nhiên

có trong một số loài nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicumarin

1.1.2 Các phương pháp tổng hợp vòng comarin

1.1.2.1 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin

Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85, 104] Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et3N [5, 36, 136]:

-H 2 O

CH3COO

1.1.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel

Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là phương pháp quan trọng để tổng hợp vòng cumarin có nhóm thế ở vị trí số 3 [31, 39, 133] Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất hiđroxiaryl anđehit và hợp chất có nhóm metylen hoạt động trong -đicacbonyl [6]:

COOEt

R3

O

R3O

piperi®in

Ngoài việc sử dụng xúc tác là các bazơ yếu như piperiđin…trong phản

ứng Knoevenagel, ngày nay người ta còn sử dụng chất lỏng ion (Ionic liquid)

vừa là chất xúc tác vừa là dung môi Ưu điểm của chất lỏng ion là nó không gây độc hại đến môi trường và có thể tái sử dụng nhiều lần [93, 104]

Ví dụ điển hình trong việc sử dụng xúc tác và dung môi là chất lỏng ion

đó là dùng TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat) trong

phản ứng tổng hợp axit cumarin-3-cacboxylic [104] theo sơ đồ sau:

CO2H 74-83%

73-81%

TMGT, MW

O O O O

X= H, OMe; R1=CO2Me, CO2Et

hoÆc

hoÆc

hoÆc

1.1.2.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124]

Phản ứng Wittig dựa trên sự tương tác của anđehit salixylic với (cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, phản ứng thường sử dụng dung môi điphenyl ete và dùng xúc tác là bazơ mạnh như CH3ONa… Hiệu suất phản ứng đạt 87-92% [44, 84]:

COOEt PPh3

O OEt O

H

-Ph3P=O

Công trình [84] đã sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các phosphoran để tổng hợp toàn phần gravelliferon, balsamiferon và 6,8-điprenylumbelliferon là những chất chứa vòng cumarin trong tự nhiên có dược tính cao Giai đoạn đầu của phản ứng diễn ra giống với phản ứng kiểu Wittig, ở giai đoạn sau xẩy ra chuyển vị kép kiểu Claisen-Cope:

O O

CHO

Ph3P=CHCOOEt

O O

OH O

1.1.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky

Phản ứng Reformatsky dựa trên sự tương tác của một α-halogen este

với kim loại kẽm, hợp chất cơ kẽm sinh ra phản ứng tiếp theo với dẫn xuất

của anđehit salixylic nhận được β-hiđroxi este, sau đó β-hiđroxi este này

vòng hóa nội phân tử và tách nước nhận được dẫn xuất cumarin Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi đietyl ete, THF hoặc toluen khan [28, 57] Sơ đồ mô tả phản ứng như sau:

1 Zn, toluen, Et 2 O

H 3 O

1.1.2.5 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann

Trong số những phương pháp tổng hợp vòng cumarin thì phản ứng Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản ứng này đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51] Phương pháp Pechmann tổng hợp dẫn xuất cumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic

hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H2SO4

đặc hoặc axit Lewis AlCl3, BiCl3 để nhận được các dẫn xuất cumarin thế ở vị trí số 4 Phản ứng có thể được mô tả bởi sơ đồ sau [39, 51, 137]:

O AlCl3

H O

AlCl3

80-85%

-H

-AlCl3-OH

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác Với phenol đơn giản, điều kiện phản ứng khắc nghiệt nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87] Đối với phenol có khả năng phản ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu suất cao:

COOH

OH O

H2SO4, 120 o C -CO,-H2O

O

OH O

OH HO

H2SO4, 120oC HO O O

(H=43%) Umbeliferon

Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin trong dung môi khác như nitrobenzen, xúc tác như POCl3, CH3COONa, AlCl3 … [33, 103] cũng cho kết quả rất tốt:

OH

OH COCH3

CH3COCH2COOC2H5

CH3COCH3

HO

POCl3

O O

và ở đun nóng đều cho hiệu suất cao 55-96%:

Vai trò xúc tác của CuPy2Cl2 ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với

Cu làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trò là axit Lewis xúc tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87]

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng

tụ Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác rắn như H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40 trong các phản ứng tổng hợp 4-metyl-7-hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicumarin (60–92%) và 4-metyl-7,8-benzocumarin (90%) Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6-benzocumarin thì xúc tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112].

1.1.2.6 Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác

Để tổng hợp 4-arylcumarin với hiệu suất cao (89-93%), công trình [122]

đã sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được

bảo vệ bởi metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác CuOAc:

Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng vòng nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicumarin với hiệu suất đạt 84-95% [53]:

1.2 VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA

1.2.1 Các phương pháp tổng hợp xeton ,-không no

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton ,-không no, dưới đây là một số phương pháp chính

1.2.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit (kiểu phản ứng Wittig) [18]:

R: Ar, alkyl, alkenyl

R': alkyl, Ar, OR''

H2O, 20 hoÆc 900C NaHCO3

Ph O

CH CH Ar2N=CH

Ar2

Ar3

1.3.1.4 Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic hoặc muối của nó trong sự

có mặt của các amin, hiệu suất đạt 75-95% [96]:

R - CHO CH3COCH2COOH R

1 NH2

H, H2O

R - CH = CH -COCH3 + CO2 + H2O

1.2.1.5 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton

trong sự có mặt của I2 là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3]

H3C

H3C

H2C OH

1.2.1.7 Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no

Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu [15]:

H3C I

O R H

COOCu

NMP, 23OC Cl

CH3 O

R

1.2.1.8 Từ -iođoxeton: Chiếu bức xạ đèn thủy ngân cao áp (λ> 300nm) vào

α-iođoxeton trong hexan dưới bầu khí quyển nitơ ở nhiệt độ phòng nhận được

các xeton ,- không no với hiệu suất tốt Đây là phương pháp mới và thuận lợi để tổng hợp xeton ,- không no [50]:

O I

1.2.1.9 Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn [22]:

+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh, SeO2 hay PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường bazơ

+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,-không no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3 và NaIO4…

Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

O

baz¬ O PhSeBr O

SePh -Br

[O]

O

Se O

H Ph

2.C6H5SeBr

H2O2, piri®in

CH2Cl2,-H2O

25OC, 30 phót

1.2.1.10 Phương pháp oxi hóa Seagusa [23]

Phản ứng trải qua 2 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Tạo silyl enol ete ở nhóm cacbonyl bởi tác nhân TMS-Cl (trimetyl silyl clorua)

Giai đoạn 2: Oxi hóa ete bởi tác nhân oxi hóa là muối hay phức của Pd(II)

Cơ chế phản ứng như sau:

Pd(OAc)2

OTMS -TMS-OAc

H

PMBO

CH3Cl Pd(dba)2

O R''

R R'

Cp2Zr Cl

R''

O Cl

PdCl2(PPh3)2

R''

O Pd Cl Cl Cl

Cp2Zr(H)Cl

1.2.1.12 Từ clorua axit và anken [117]

R

O Cl AlCl3

R O Cl -HCl

R O

1.2.1.13 Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti [32]

hv, N2

Ar O

CH3

CH3

1.2.1.14 Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit trong sự có mặt của

Bu2Sn(OMe)2/ MeOH trong dung môi THF [123], nhận được các sản phẩm với hiệu suất (20-89%):

R

OCOCCl3

O R''

Bu2Sn(OMe)2, MeOH THF, 30 O C, 24h R

O

R' R''

1.2.1.15 Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb [81]:

R1 N

R2

O n

R4

R2

O n O

RCOCH3 + R'CHO RCOCH = CHR + H2O

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự tổng hợp các xeton ,–không no

b Cơ chế phản ứng:

Phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit

và một metyl xeton, xúc tác có thể là axit hoặc bazơ, sau khi loại một phân tử nước nhận được xeton ,–không no

Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu diễn theo sơ đồ:

RCOCH3 + R'CHO RCOCH2 RCOCH = CHR' + H2O

H C OH R'

Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ (cho cả hai giai đoạn tấn công nucleophin và tách nước tạo xeton ,–không no) [4], nhưng nhìn chung xúc

tác bazơ thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả với metyl xeton chưa no, thơm hay dị vòng Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào bản chất nhóm thế và hiệu ứng không gian

Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

C O

CH3 H C CH3

OH

C CH2OH

OH

R' C O

CH2 - CH - R

OH2

-H2O, -H

RCOCH = CHR' R

Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

-H2O

H C O

R' H2O-HO

RCOCH2 HC

OH

H R'-H2O

Hai giai đoạn tấn công của nucleophin và tách nước ở trên phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau Trong môi trường bazơ, tốc độ tấn công nucleophin tăng lên khi có nhóm hút electron (NO2,

Cl, Br ) và giảm khi có nhóm đẩy electron (CH3, OCH3, OH, ) ở trong nhân thơm anđehit, còn tốc độ đehiđrat hóa lại phụ thuộc vào bản chất nhóm thế theo chiều ngược lại, vì thế tốc độ nói chung của toàn bộ phản ứng trong môi trường bazơ ít phụ thuộc vào bản chất nhóm thế

Nếu tốc độ cộng nucleophin và đehiđrat hóa là như nhau thì việc đưa nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ làm tăng tốc độ của quá trình đehiđrat hóa và làm giảm tốc độ cộng hợp, khi đó giai đoạn (1) là giai đoạn chậm và quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh hưởng lớn bởi các nhóm thế Nếu đưa nhóm thế hút electron vào nhân thơm anđehit thì

tốc độ đehiđrat hóa lại giảm đi và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng Khi đó thì ảnh hưởng của bản chất các nhóm thế là không đáng

kể [9]

1.2.2 Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no- Tính chất hóa học

Xeton ,-không no có công thức tổng quát:

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen lưỡng cực của các xeton ,-không no

Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang màu Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton

mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp Tùy thuộc vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton ,- không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2, cộng 1,4 và cộng 3,4, mỗi kiểu phản ứng này lại gồm nhiều phản ứng khác nhau Do khuôn khổ của luận văn, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một

số phản ứng cơ bản của xeton ,-không no và trình bày kỹ hơn phản ứng của xeton ,-không no với các bis nucleophin như dẫn xuất phenylhiđrazin, guaniđin và o-phenylenđiamin là những phản ứng được áp dụng trong luận văn

này để chuyển hóa xeton ,-không no

 Phản ứng với điazoankan nhận được hỗn hợp đồng phân lập thể của

dẫn xuất 1H-pirazolin với hiệu suất đạt 70-80% [69]:

COCF3

R 1

R 2

R3

 Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien

và đienophin Ở đây xeton ,-không no đóng vai trò là đienophin, vì nhóm

CO hút electron nên phản ứng này thuận lợi về mặt năng lượng [47]:

R' R

H3CO

H3CO

H C

 Phản ứng với hiđrosunfua: Phản ứng của H2S với xeton , - không

no đầu tiên xẩy ra quá trình cộng vào liên kết 3,4 của xeton , - không no tạo dẫn xuất của - thiolpropenon, dẫn xuất này chứa nhóm SH lại tấn công

vào liên kết 3,4 của phân tử xeton , - không no thứ hai nhận được sản phẩm trung gian mà sản phẩm này tự ngưng tụ khép vòng tạo các dẫn xuất tetrahiđrothiopiranol [34]:

R CH = CH C

R'

O H2S

R' O

S R

O R'

với hiệu suất đạt 77-97%:

 Phản ứng tạo các hợp chất tương tự flavon: Các xeton ,-không no

có nhóm -OH và nhóm -CO–CH=CH- ở vị trí ortho trên nhân thơm có khả năng

tham gia phản ứng khép vòng nội phân tử tạo các hợp chất tương tự flavon [6]:

S/xilen N

R X

CH CH C

O HO

N R

O

Giai đoạn đầu của phản ứng là sự cộng hợp của nhóm -OH vào liên kết 3,4 của xeton ,-không no tạo hợp chất trung gian tương tự flavanon, hợp chất trung gian này bị S ngắt lấy hiđro tạo các hợp chất tương tự flavon

1.2.2.2 Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2)

 Phản ứng cộng với hợp chất cơ magiê:

 Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3 [65, 68]:

Cl3Ce

NaBH4

H

O H O

H

Cl3Ce

O H OH

H

H2O



 Phản ứng với thiosemicacbazit nhận được các dẫn xuất

1,3,4-thiađiazol Phản ứng bắt đầu với sự tấn công của nhóm NH2 có tính nucleophin

cao hơn vào liên kết C=O tạo dẫn xuất hiđrazon tương ứng, sau đó hiđrazon vòng hóa nội phân tử trong sự có mặt piriđin [58]:

N R4Ac

R3

R2

R1NH

HN S

R2

R1 OH

R3R

RMgX, ete

 Phản ứng với ure: 1,3-điarylpropen-1-on phản ứng với ure nhận được

4,6-điaryl-3,4-đihiđropirimiđinon mà hợp chất này bị oxi hóa bởi Se thì nhận

được các dẫn xuất 4,6-điaryl-2(1H)-piriđinon với hiệu suất đạt 46-70% [100]:

O

CH CH Ar' EtOH/EtONa Ar CH

CH2COAr HN

C O

NH2

Ar' Ar

O

Ar' Ar

O

Se

Ar' Ar

O

 Phản ứng với 2-aminothiophenol: Các dẫn chất

2,4-điaryl-1,5-bezothiazepin có thể nhận được với hiệu suất tốt bằng phản ứng của xeton ,- không no với 2-aminothiophenol trong điều kiện có mặt chất xúc tác axit hoặc bazơ [62, 102, 113]:

Ar' Ar'' -H2O

Phương pháp này thuận lợi để tổng hợp các dẫn chất kiểu pirazolin Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, metanol khan và xúc tác thường dùng là axit axetic [112], hay trong axit axetic có mặt natri axetat hoặc chiếu xạ siêu âm, hiệu suất phản ứng tăng lên rõ rệt từ 76%-96% khi tăng nồng độ NaCH3COO [43, 54, 61, 63, 70, 107]

1,3,5-triaryl-2-b Cơ chế phản ứng [43, 63, 120]

Cơ chế phản ứng tổng hợp pirazolin từ xeton ,-không no và dẫn xuất

phenylhiđrazin lần đầu tiên được đưa ra năm 1958 [120] như sau:

Ar'

Ar'' -H2O

Ar - C - CH = CH -Ar'

OH

-H

Ar C CH = CH - Ar' OH

Tùy thuộc vào gốc Ar, Ar’ và Ar’’ tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại

ở một giá trị pH xác định Nếu pH quá thấp sẽ làm giảm khả năng phản ứng của phenylhiđrazin do tạo muối, nếu pH quá lớn thì khả năng hoạt hóa nhóm cacbonyl trong xeton lại giảm Tốc độ phản ứng còn phụ thuộc vào hiệu ứng không gian và bản chất nhóm thế liên kết với nhân thơm trong dẫn xuất phenylhiđrazin

Ngoài xúc tác thông dụng là axit hữu cơ ở trên, nhóm nghiên cứu [48]

còn sử dụng xúc tác Amberlyst-15 trong phản ứng của xeton ,- không no

với dẫn xuất phenylhiđrazin tạo 1,3,5-triarylpirazolin với hiệu suất tốt 65%) Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi toluen khan

(56-Cơ chế phản ứng được các tác giả đưa ra như sau:

Ar

O

Ar' RNHNH2 Ar

N Ar'

HN R

O S O

O polymer

Ar

N Ar'

HN R H

O

O polymer

N R H

N N

Ar'

H R

Ar'

R Ar

H

O S O

O

polymer

+

Ưu điểm của xúc tác Amberlyst-15 là có tính chọn lọc lập thể cao

(position selective), rẻ tiền, không độc hại và dễ xử lý, có thể tái sử dụng lại

xúc tác này 4-5 lần sau khi rửa với toluen

 Phản ứng với guaniđin clohiđrat thành 2-arylaminopirimiđin tương ứng

a Phản ứng:

Các xeton ,-không no có trung tâm phản ứng ở vị trí 1,4 dễ dàng phản ứng với dẫn xuất guaniđin clohiđrat tạo hợp chất trung gian 2-arylamino-4,5-đihiđropirimiđin, hợp chất này sau đó bị oxi hóa ngay trong điều kiện tiến hành phản ứng [107] hoặc được oxi hóa bởi nhiều tác nhân

khác nhau như: HNO3 [91], (NH4)2Ce(NO3)3) [119], Pd/C [74],… sẽ nhận được dẫn chất 2-arylaminopirimiđin tương ứng:

Ar - C - CH = CH -Ar'

O

H2N HN NHAr''

N NH Ar'

NHAr'' Ar

-H2O

N N Ar'

NHAr''Ar

[O]

Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, tuy nhiên xeton ,- không no thường khó tan trong dung môi này Khó khăn này đã được khác phục bằng việc sử dụng DMF, DMSO, benzen hoặc đioxan có mặt bazơ như NaHCO3, KOH để chuyển guaniđin clohiđrat về dạng guaniđin tự do, hiệu suất các phản ứng đạt 35-75% [115]

Cũng cần nhận thấy rằng việc thực hiện phản ứng trong các dung môi

và điều kiện khác nhau sẽ nhận được các sản phẩm khác nhau [26]:

Ph

OH RHN

Chẳng hạn, phản ứng của (1) với (2) trong dung môi benzen và dưới

bầu khí quyển N2 cho sản phẩm (3) là dẫn xuất 4-hiđroxipirimiđin, chất này

sẽ bị oxi hóa ngay bởi oxi không khí nhận được (6) Đun nóng (1) và (2) một

thời gian ngắn (5-10 phút) trong metanol lại nhận được dẫn xuất

1,4-đihiđropirimiđin, chất này sau đó cũng rất dễ bị thơm hóa tạo ra (6) Nếu thực

hiện phản ứng trong DMF thì ngay lập tức hình thành sản phẩm

2,4-điamino-1,3,5-triazin (5), là sản phẩm được hình thành từ hai phân tử của guaniđin và

sản phẩm phân hủy của DMF

Ngoài ra, phản ứng giữa guaniđin và metisyl oxit còn nhận được

sau đó đề hiđrat hóa tạo 1,6-đihiđropirimiđin (hoặc 1,4-đihiđropirimiđin), và cuối cùng là sự oxi hóa bởi oxi không khí tạo vòng pirimiđin thơm:

2-arylamino-Ar - C - CH = CH -2-arylamino-Ar'

O

H2N HN NHAr''

Ar'

C O Ar

H2C

C NHAr''

H2N Ar'

N N Ar'

NHAr'' Ar

Ar'

N H

N NHAr''

Ar'

NH Ar'

NHAr'' Ar

H H

R'

N N

H

R

H R'

-H2O

Phản ứng của o-phenylenđiamin với xeton ,- không no là một trong những phương pháp tổng hợp định hướng 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

Phản ứng thường được thực hiện trong metanol, etanol, n-butanol… xúc tác thường dùng là axit hữu cơ yếu như CH3COOH hoặc bazơ yếu như piperiđin, N,N-đimetylbenzylamin hay trietylamin Ngoài sản phẩm chính là 2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (1), trong sự tương tác của o-phenylenđiamin

với các xeton ,- không no còn nhận được 3,4-đihiđroquinoxalin (2); đihiđro-1H-benzimiđazol (3) và benzimiđazol (4) [13, 19, 86, 88, 99, 111]:

2,3-N N

H

R

H R'

N

R' H

N N

H

H R H R' H

N N

H

R H R' H

Trong đó, sản phẩm (1) được hình thành khi có sự tấn công của

nuleophin (NH) vào C và C=O, (2) nhận được khi có sự cộng hợp

nucleophin (NH) vào C=O và C, dẫn xuất benzimiđazol (3) được tạo thành

khi có sự tấn công kép của nucleophin (NH) vào nhóm C=O Trong quá trình

phản ứng, (3) bị oxi hóa bởi oxi không khí để tạo (4) [99]

Tuy nhiên, trong công trình [129] tác giả cho rằng sự hình thành dẫn xuất của benzimiđazol là do trong môi trường axit có sự chuyển vị của 2,3-

đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin như sau:

O

NH

H HN

R'

R H2C

N HN

H R H

CH2

H R

-R'COCH3

[O] HN N

R

N HN

R' R

b Cơ chế phản ứng

Trong công trình [131, 132] đã xác nhận rằng khả năng phản ứng của nhóm C=O thấp hơn một cách bản chất so với liên kết C=C liên hợp và do

vậy dẫn tới quá trình tấn công đặc biệt của sự -amino hóa, sau đó sản phẩm cộng  vòng hóa nội phân tử:

NH2

NH2

R O

H H R'

N

NH2

H

H R'

-H 2 O

R O

-H 2 O

N N

H

R

H R' N

H N

H

H R'

R OH

Tuy nhiên, trong công trình [101] bằng phản ứng của xeton ,- không no chứa vòng piriđin là 1-phenyl-3-(2-piriđyl)propen-2-on với o-

phenylenđiamin thì lại nhận được đihiđrobenzođiazepin mặc dù vòng piriđin được biết đến là khả năng nhận electron rõ rệt, điều này dẫn đến làm giảm khả năng phản ứng của nhóm C=O! Nhằm giải quyết sâu sắc mâu thuẫn trên, tác giả đã nghiên cứu phản ứng của 4 và 4’-thế của

khancon với o-phenylenđiamin với điều kiện phản ứng như sau [126]: Xúc tác N,N-đimetylbenzylamin, dung môi metanol hay n-butanol, thời

gian đun sôi 7-25 giờ Hiệu suất phản ứng tăng lên đáng kể khi có mặt

lượng dư o-phenylenđiamin Trong tất cả các trường hợp đã không thấy

rõ ràng ảnh hưởng của bản chất nhóm thế trong khancon đến phản ứng và cũng không nhận thấy sự có mặt của sản phẩm -amin hóa

1.2.3 Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-pirazolin,

2-amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

1.2.3.1 Phổ của xeton ,- không no

Như đã nói ở trên, xeton ,- không no có thể tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng,

sự tồn tại của các dạng cộng hưởng này có ảnh hưởng nhất định đến tần số dao động, độ chuyển dịch hóa học của nguyên tử, nhóm nguyên tử trong phổ IR, 1

NMR và 13C-NMR

H-Phổ hồng ngoại của xeton ,-không no: CH= trong nhóm vinyl nằm trong vùng 995- 960cm-1 Sự xuất hiện băng sóng này chứng tỏ rằng cấu

hình nhóm vinyl ở dạng trans C=C (liên hợp) ở 1640-1590cm-1 có cường

độ yếu hơn băng sóng của nhóm CO [1] Tuy nhiên băng sóng này thường

bị lẫn với băng sóng dao động hoá trị của nhóm C=O và dao động của C=C nhân thơm C=O (liên hợp) ở 1685-1665cm-1 Vị trí của băng sóng hấp thụ này phụ thuộc vào bản chất nhóm thế gắn với nhân thơm, nhóm thế đẩy electron ở nhân thơm gắn với nhóm vinyl làm tăng sự liên hợp nên làm giảm số sóng của CO

Phổ tử ngoại của các xeton ,-không no: Theo tác giả [6], phổ tử ngoại

của các xeton ,-không no mà ở hai bên nhóm thế là nhân thơm thường thấy xuất hiện 3-4 cực đại hấp thụ trong vùng 210-225, 245-314, 300-315 và 355-

415 nm Đôi khi, băng sóng thứ hai và ba nhập làm một Riêng cực đại ở vùng sóng dài nhất (355-415 nm) là đáng quan tâm nhất vì có hệ số tắt phân tử

lg=3,90-4,70 nói lên nguồn gốc chuyển mức năng lượng -*

của cromopho của hệ liên hợp toàn phân tử Vị trí của cực đại này phụ thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế ở nhân thơm Nhóm thế gắn vào hai đầu của hệ liên hợp làm tăng sự phân cực của nhóm cacbonyl thì đều làm tăng max của băng sóng này vì hệ liên

hệ được kéo dài hơn

Phổ khối lượng của các xeton ,-không no: Phổ khối lượng của các

xeton ,-không no thường cho píc ion phân tử có cường độ lớn Trên phổ

khối lượng của các ,-không no còn xuất hiện các píc tương ứng với các

mảnh của phân tử được phân cắt theo một số hướng nhất định Đặc biệt là mảnh ứng với sự phân cắt liên kết Ccacbonyl-Cvinyl [10] Ngoài ra, trên phổ MS của các xeton ,- không no còn thấy xuất hiện píc (M-H)+ [106]

Phổ 1

H-NMR của các xeton ,-không no: Xuất hiện đôi doublet với

dạng hiệu ứng mái nhà trong khoảng 6,5-7,2 ppm [1] với J=15,0-16,0 Hz Sự xuất hiện của hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy cấu hình

nhóm vinyl ở dạng trans Giá trị chuyển dịch hóa học của hai proton này phụ

thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế và bản chất nhân thơm

Phổ 13

C-NMR của các xeton ,-không no: Nguyên tử cacbon trong

nhóm cacbonyl trong xeton ,-không no thường cộng hưởng ở trường yếu

nhất với độ chuyển dịch hóa học trong khoảng 180-212ppm [1]

1.2.3.2 Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin

Phổ hồng ngoại: C=N (pirazolin) ở 1690-1640 cm-1, băng sóng này có cường độ biến đổi và thường rất khó quy kết vì thường lẫn với băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=C và đặc biệt là C=O Dao động hóa trị của các CH no thường được thể hiện bởi hai đến ba băng sóng ở 2960-

2850 [1]

Phổ tử ngoại [6]: của các 1,3,5-triaryl-2-pirazolin thường thấy 2-3 cực

đại 210-230, 250-305 và 310-365nm Riêng cực đại thứ ba chỉ xuất hiện khi hai phía của hệ liên hợp là nhân phenyl hoặc inđol thế Ba cực đại này cũng thấy trên phổ UV của xeton ,-không no Trong tất cả các trường hợp đều không nhận thấy sự xuất hiện của cực đại thứ tư, có lẽ do hình thành vòng pirazolin đã làm mất hệ liên hợp toàn phân tử nên trên phổ không thấy xuất hiện cực đại này

Phổ khối lượng đều thấy xuất hiện píc ion phân tử với cường độ đủ lớn

có thể quan sát được Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện các píc ứng với sự phân cắt liên kết C5-Ar (hợp phần anđehit), liên kết N1-C5 và N2-C3 tạo ion kiểu Ar’CHCH2CH2Ar, phân cắt liên kết N-N, N-Ar’’(hợp phần hiđrazin thế) và

C4-C5 tạo ion Ar’-CN+…[70]

Phổ 1

H-NMR: CH2(Ha, Hb) ở (2,84 – 4,21ppm), đều có dạng doublet of doublets, JHa=16,0-18,0; 5,0-5,5;11,0-12,0 Hz và JHb=16,0-18,0; 5,0-5,5; 2,5-3,0 Hz CH (Hc) (5,28 - 5,60 ppm), doublet of doublets, JHc= 11,0-12,0; 2,5-3,0 Hz [54, 66, 75, 77, 82]

Phổ 13

C-NMR: Ca,b ở (38,8 – 42,0 ppm ), Ccở (57,7 - 59,1 ppm) [2]

1.2.3.3 Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin

Phổ hồng ngoại: NH2 ở 3400-3350 cm-1, C=N ở 1640-1645cm-1 (trung bình), tuy nhiên băng sóng này thường bị xen phủ bởi băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=C, đặc biệt là C=O [107]

Phổ tử ngoại: Dị vòng pirimiđin không nhóm thế có hai băng sóng hấp

thụ ở bước sóng 243 nm(lg=3,5) và 280 nm (lg=2,6) [10] Các nhóm thế đưa vào dị vòng pirimiđin đều gây sự chuyển vị trí cực đại hấp thụ, những nhóm kéo dài mạch liên hợp thì đều làm chuyển dịch max về phía sóng dài [1]

H-NMR: Proton ở 1-N cộng hưởng ở dạng doublet 2J=3,00,3

Hz, proton 3-CH2 cộng hưởng ở dạng doublet of doublets với hằng số tách tương ứng là: 2

J=13,60,2 Hz, 3Jcis=3,70,3 Hz và 3Jtrans=7,00,3 Hz Proton 2-H thường cho tín hiệu cộng hưởng ở dạng doublet of doublets với

3

Jcis=3,70,3 Hz và 3Jtrans=7,00,3 Hz [98]

Phổ 13

C-NMR [111]: C-3 ở 64,48- 67,99 ppm và C-2 ở 36,14-37,75 ppm Cũng theo [111], việc phân biệt dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin với 3,4-đihiđroquinoxalin dựa vào sự khác nhau C-3 giữa chúng, trong khi C-

3 ở vòng 1,5-benzođiazepin 65,0 ppm thì C-3 ở vòng 3,4-đihiđroquinoxalin

50,0 ppm

Phổ khối lượng ngoài píc ion phân tử còn xuất hiện các píc ion mảnh

chính ứng với sự phân tách tiểu phân CH3, Ar’ (hợp phần anđehit), Ar’CH=CH2 … [130]

1.2.4 Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển hóa

1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton ,-không no

Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton ,-không no đã được đề cập trong một số công trình nghiên cứu [7, 78]

Xeton ,-không no có tác dụng kháng khuẩn rất rộng đặc biệt là các

trực khuẩn Gram (-): Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Citrobacter, Salmonella, và cả cầu khuẩn Gram (+): Staphylococus aureus

Tác dụng kháng khuẩn của các xeton ,-không no được cho là sự ức chế sao chép ADN của vi khuẩn nhưng không ảnh hưởng đến sự sao chép ADN của người sử dụng [78]

Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư của các xeton ,- không no và các dẫn xuất của nó Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự [78] thấy rằng một số xeton ,-không no có sự hoạt hoá pha II đối với enzym trao đổi chất và nhóm chức quyết định hoạt tính chính là nhóm cacbonyl ,β-

không no

Việc thử nghiệm hoạt tính gây độc tố tế bào (in vitro) với hai dòng ung

thư gan người (Hep-2) và phổi (LU) với xeton ,- không no từ hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on và p-nitrobenzanđehit cho thấy hợp chất này

3-axetyl-4-cho kết quả dương tính với cả hai dòng ung thư Nghiên cứu hoạt tính kháng

u của hợp chất này trên chuột nhắt trắng Swiss mang u báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng kháng u(++)

theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H Itokawa (1989) Xeton này

với liều lượng 4mg/kg có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68,85% [7]

1.2.4.2 Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin

Đã có rất nhiều báo cáo công bố về hoạt tính sinh học của 2-pirazolin:

Ức chế sự phát triển của khối u [109], thuốc làm giảm hoạt động của hệ miễn

dịch của cơ thể [55], kháng nhiều loại vi khuẩn, nấm khác nhau [7], chống co giật [83], chống viêm [17], chống ung thư [72], chống đái tháo đường [12], chống trầm cảm [89]

1.2.4.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin

Pirimiđin là dị vòng có ý nghĩa hóa sinh rất lớn bởi vì chúng có mặt trong thành phần của các axit nucleic, vì thế hiện nay nó rất được quan tâm nghiên cứu [98] Pirimiđin được biết đến nhiều ở khả năng diệt nấm [21], diệt

cỏ dại [94] chống virut HIV, ức chế hoạt động của khối u [82]

1.2.4.4 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin

Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật, thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm và thuốc gây mê [105] Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu đến một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và các rối loạn tim mạch [20, 76] Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng như là thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [46]

 Đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp xeton ,- không no, song các xeton ,- không no chứa dị vòng cumarin còn ít được đề cập đến

 Các xeton ,- không no là những chất trung gian trong nhiều chuyển hóa hóa học lý thú, đặc biệt trong tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin những chất này đều có hoạt tính sinh học rất đáng chú ý