Nồng độ vitamin d và canxi trong huyết thanh và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đỏ da toàn thân tại bệnh viện da liễu thành phố hồ chí minh

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT1,25OH2D3 : 1,25-dihydroxyvitamin D3 25OHD3 : 25-hydroxyvitamin D3 AMPs : Antimicrobial peptides Các peptide kháng khuẩn ANA : Antinuclear Antibodies Kháng thể k

GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

TS.BS.Lê Thái Vân Thanh

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

Tp.Hồ Chí Minh, ngày 30 tháng 10 năm 2019

Tác giả luận văn

Nguyễn Vũ Hoàng

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1,25(OH)2D3 : 1,25-dihydroxyvitamin D3

25(OH)D3 : 25-hydroxyvitamin D3

AMPs : Antimicrobial peptides Các peptide kháng khuẩn

ANA : Antinuclear Antibodies Kháng thể kháng nhân

CRNN : Chưa rõ nguyên nhân

ĐDTT : Đỏ da toàn thân

ENA : Extractable Nuclear Antigen Kháng nguyên nhân tách triết được

IL : Interleukin

NB-UVB : Narrowband Ultraviolet B Tia UVB dải hẹp

PLE : Polymorphous light eruption Phát ban đa dạng do ánh sángPASI : Psoriasis Area And Severity Index Chỉ số độ nặng của vảy nến

SNPs : Single nucleotide polymorphisms Các đa hình nucleotide đơn

SCORAD : Scoring atopic dermatitis Chấm điểm viêm da cơ địa

SLE : Systemic lupus erythematosus Lupus ban đỏ hệ thống

TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh

VDCĐ : Viêm da cơ địa

VDR : Vitamin D receptor Thụ thể vitamin D

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ VÀ HÌNH ẢNH

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đỏ da toàn thân 4

1.1.1 Đại cương 4

1.1.2 Dịch tễ học 5

1.1.3 Nguyên nhân sinh bệnh 5

1.1.4 Sinh lý bệnh 8

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng 9

1.1.6 Cận lâm sàng 11

1.1.7 Chẩn đoán 14

1.2 Vitamin D 15

1.2.1 Đại cương về vitamin D 15

1.2.2 Nguồn gốc vitamin D 15

1.2.3 Sinh tổng hợp vitamin D 15

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến vitamin D 17

1.2.5 Định lượng nồng độ vitamin D trong huyết thanh 19

1.2.6 Tính hình thiếu vitamin D 20

1.3 Canxi 21

1.3.1 Đại cương về canxi 21

1.3.2 Mối liên quan giữa vitamin D và canxi 22

1.4 Mối liên quan giữa vitamin D, canxi và bệnh lý da 22

1.4.1 Vai trò của Vitamin D trong sinh lý da 22

1.4.2 Vitamin D và bệnh lý da 26

1.4.2.1 Vitamin D và vảy nến 27

1.4.2.2 Vitamin D và viêm da cơ địa 29

1.4.2.3 Vitamin D và bệnh lý nhiễm trùng 33

1.4.2.4 Vitamin D và ung thư da 34

1.4.2.5 Vitamin D và lupus ban đỏ hệ thống 35

1.4.2.6 Vitamin D và các bệnh lý khác về da 35

1.4.3 Vai trò của canxi trong sinh lý da 36

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 Thiết kế nghiên cứu 38

2.2 Dân số mục tiêu 38

2.3 Dân số chọn mẫu 38

2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu 38

2.5 Phương pháp chọn mẫu 38

2.6 Cách tiến hành nghiên cứu 38

2.7 Biến nghiên cứu 40

2.8 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu: 42

2.9 Vấn đề Y đức 43

CHƯƠNG 3 KẾ QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu 44

3.2 Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu 46

3.3 Kết quả xét nghiệm 54

3.4 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D trong huyết thanh với một số yếu tố dịch tễ và lâm sàng 55

3.5 Mối liên quan giữa nồng độ canxi huyết thanh với một số yếu tố dịch tễ và lâm sàng 64

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 66

4.1 Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu 66

4.2 Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu 69

4.3 Kết quả xét nghiệm 76

4.4 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D trong huyết thanh với một số yếu tố dịch tễ và lâm sàng 78

4.5 Mối liên quan giữa nồng độ canxi trong huyết thanh với một số yếu tố dịch tễ và lâm sàng 90

4.6 Hạn chế của đề tài 91

KẾT LUẬN 92

KIẾN NGHỊ 94 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục:

Mẫu bệnh án nghiên cứu

Bảng thỏa thuận đồng ý tham gia nghiên cứu

Hình ảnh bệnh nhân ĐDTT

Danh sách đối tượng tham gia nghiên cứu

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 44

Bảng 3.2 Phân bố theo giới tính 44

Bảng 3.3 Phân bố theo địa chỉ 45

Bảng 3.4 Phân bố theo dân tộc 45

Bảng 3.5 Phân bố theo nghề nghiệp 45

Bảng 3.6 Phân bố theo trình độ học vấn 46

Bảng 3.7 Phân bố theo tình trạng uống rượu bia và giới tính 46

Bảng 3.8 Phân bố theo tình trạng hút thuốc lá và giới tính 47

Bảng 3.9 Phân bố theo hoạt động thể lực 47

Bảng 3.10 Phân bố theo BMI 47

Bảng 3.11 Phân bố theo nhóm nguyên nhân 49

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa các triệu chứng lâm sàng với ĐDTT vảy nến 50

Bảng 3.13 Phân bố theo thời gian phơi nắng 51

Bảng 3.14 Phân bố theo diện tích da phơi nắng 52

Bảng 3.15 Phân bố theo thời gian mắc bệnh nền 52

Bảng 3.16 So sánh thời gian trung bình khởi phát bệnh giữa các nguyên nhân 52

Bảng 3.17 Phân bố theo thời gian bị ĐDTT 53

Bảng 3.18 Phân bố theo số lần bị ĐDTT 53

Bảng 3.19 Nồng độ canxi huyết thanh 54

Bảng 3.20 Nồng độ vitamin D huyết thanh 54

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và giới tính 55

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và nhóm tuổi 55

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và địa chỉ 56

Bảng 3.24 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và dân tộc 56

Bảng 3.25 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và nghề nghiệp 56

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và trình độ học vấn 57

Bảng 3.27 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và uống rượu bia 57

Bảng 3.28 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và hút thuốc lá 57

Bảng 3.29 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và hoạt động thể lực 58

Bảng 3.30 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và BMI 58

Bảng 3.31 So sánh sự khác biệt nồng độ vitamin D theo từng thời gian phơi nắng 59

Bảng 3.32 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và diện tích da phơi nắng 60

Bảng 3.33 So sánh sự khác biệt nồng độ vitamin D theo từng thời gian mắc bệnh nền ……… 61

Bảng 3.34 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và thời gian bị ĐDTT 62

Bảng 3.35 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và số lần ĐDTT 62

Bảng 3.36 Mối liên quan giữa thời gian mắc bệnh nền và nhóm nguyên nhân 63

Bảng 3.37 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và nhóm nguyên nhân (sau loại bỏ thời gian mắc bệnh nền) 64

Bảng 3.38 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và phân nhóm canxi 64

Bảng 3.39 Mối liên quan giữa nồng độ canxi huyết thanh với một số yếu tố dịch tễ và lâm sàng 64

Bảng 4.1 Tuổi trung bình mắc bệnh theo nhiều nghiên cứu 66

Bảng 4.2 Tỷ lệ giới tính theo nhiều nghiên cứu 67

Bảng 4.3 Đặc điểm lâm sàng của ĐDTT theo nhiều nghiên cứu 71

Bảng 4.4 Các nguyên nhân gây ĐDTT của các nghiên cứu trước so với nghiên cứu của chúng tôi……… 74

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Các triệu chứng lâm sàng 48

Biểu đồ 3.2 Màu sắc da và mức độ tróc vảy 49

Biểu đồ 3.3 Các nguyên nhân gây ĐDTT 50

Biểu đồ 3.4 Nồng độ vitamin D huyết thanh 55

Biểu đồ 3.5 So sánh nồng độ vitamin D theo thời gian phơi nắng 59

Biểu đồ 3.6 So sánh nồng độ vitamin D theo thời gian mắc bệnh nền 61

Biểu đồ 3.7 So sánh nồng độ vitamin D theo nhóm nguyên nhân 63

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tóm tắt con đường tạo vitamin D3 và chức năng của nó trong da người 16

MỞ ĐẦU

Đỏ da toàn thân (ĐDTT), còn gọi là viêm da tróc vảy, được mô tả lần đầubởi Hebra vào năm 1868, là một tình trạng viêm với da đỏ và bong vảy chiếm hơn90% diện tích da cơ thể [102] Khi tổn thương da diễn tiến kéo dài sẽ ảnh hưởng lêntóc và móng Đỏ da toàn thân không phải là một bệnh mà là một hội chứng do nhiềunguyên nhân gây nên trong đó thường gặp nhất là vảy nến và viêm da cơ địa(VDCĐ) mà theo nhiều nghiên cứu chiếm từ 50 đến 70% [2], [102] Mặc dù đây làmột hội chứng hiếm gặp với tỉ suất mắc mới hàng năm là 1/100.000 người lớnnhưng lại là một trong những bệnh da nặng nề nhất có nguy cơ tử vong cao [7].Theo nhiều báo cáo trong vòng khoảng 50 năm qua thì tỷ lệ tử vong dao động từ3,73 đến 64%, chủ yếu do nhiễm trùng huyết, viêm phổi và suy tim [8] Ngày nayvới tiến bộ vượt bậc về khoa học công nghệ thì tỉ lệ này đã giảm dần Tuy vậyĐDTT vẫn luôn đi kèm với rất nhiều biến động về huyết động học và chuyển hóanhư rối loạn điều nhiệt, suy tim sung huyết cung lượng cao, mất protein qua da dẫnđến hạ albumin máu, phù, tiêu cơ và rối loạn điện giải

Trước đây vitamin D được xem là một “sinh tố” bình thường (như các sinh

tố A, B, C) nhưng ngày nay đã có những thay đổi đáng kể về quan điểm và vitamin

D thực chất là một loại hóc môn hay kích thích tố tan trong mỡ Do đó vai trò củavitamin D không chỉ điều hòa chuyển hóa của xương mà còn ảnh hưởng đến nhiều

mô khác trong cơ thể Theo nhiều nghiên cứu thì thiếu vitamin D làm tăng nguy cơmắc bệnh của một số bệnh lý như ung thư, đái tháo đường type 2, bệnh lý tim mạch,bệnh lý tự viêm, bệnh lý nhiễm trùng và một số bệnh lý về da (như VDCĐ, vảy nến,bạch biến, mycosis fungoides, lupus ban đỏ hệ thống, nhiễm trùng da, ung thưda…) Thiếu vitamin D ở người lớn là vấn đề khá phổ biến, ở Châu Âu chiếmkhoảng 30% – 70%, ở Mỹ 30 – 60%, Châu Á 40% – 96% [9] Ở Việt Nam, mộtnghiên cứu vitamin D trên cộng đồng tại TP.HCM đã cho thấy có khoảng 20% namgiới và 46% nữ giới có tình trạng không đủ vitamin D [10]

Vitamin D đóng một vai trò quan trọng trong da mà trong đó các tế bàothượng bì không chỉ là nguồn gốc tạo ra vitamin D mà còn là nơi phản ứng lại vớicác tác động của vitamin D có hoạt tính Vitamin D ảnh hưởng đến nhiều chức năngkhác nhau của da từ quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào thượng bì, chức nănghàng rào bảo vệ da, chết tế bào theo chu trình và một vấn đề rất được quan tâm ngàynay là chức năng miễn dịch của da Nhiều nghiên cứu đã cho thấy nồng độ vitamin

D trong huyết thanh ở bệnh nhân vảy nến, VDCĐ thấp hơn đáng kể so với nhómchứng và tìm thấy mối tương quan nghịch giữa nồng độ vitamin D trong huyếtthanh và độ nặng của bệnh Hơn nữa, điều trị bằng vitamin D đường uống có hiệuquả trong việc kiểm soát các triệu chứng bệnh vảy nến, VDCĐ [11], [12], [13].Theo một nghiên cứu ở Việt Nam, tác giả nhận thấy ĐDTT vảy nến có nồng độvitamin D trong huyết thanh rất thấp và thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với vảy nếnmảng [1]

Nồng độ canxi trong thượng bì là yếu tố quan trọng giúp điều hòa nhiều chứcnăng ở da như biệt hóa tế bào thượng bì, tạo thành hàng rào bảo vệ da và cân bằngnội mô tính thấm của hàng rào Nồng độ canxi huyết thanh cũng giảm trong một sốbệnh lý về da nhất là trong bệnh vảy nến [3] Vitamin D là một trong ba hóc mônchính kiểm soát sự chuyển hóa canxi, đồng thời nồng độ canxi cũng ảnh hưởng đếntổng hợp vitamin D

Như vậy nồng độ vitamin D và canxi đều có nhiều ảnh hưởng lên sinh lý của

da cũng như ảnh hưởng đến các bệnh lý về da là nguyên nhân hàng đầu gây raĐDTT Đồng thời ĐDTT với phần lớn diện tích da bị tổn thương cũng ảnh hưởngđến khả năng tổng hợp vitamin D và canxi Tuy nhiên tình trạng vitamin D và canxi

có phải là yếu tố tiên lượng mức độ nặng hay là yếu tố khởi phát khiến các bệnh lý

về da chuyển thành ĐDTT hay không, cho đến nay điều này vẫn còn chưa rõ Do đóchúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá nồng độ vitamin D và canxi trong huyếtthanh ở bệnh nhân ĐDTT với hy vọng có thể tìm ra mối liên quan này để từ đó cóthể mở ra một hướng mới trong hỗ trợ điều trị ĐDTT

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

bệnh nhân đỏ da toàn thân tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh

Mục tiêu chuyên biệt:

1 Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh nhân đỏ da toàn thân

2 Xác định nồng độ vitamin D và canxi trong huyết thanh ở bệnh nhân đỏ datoàn thân

3 Xác định mối liên quan giữa nồng độ vitamin D và canxi trong huyết thanhvới một số yếu tố dịch tễ và lâm sàng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN

1.1.1 Đại cương

Đỏ da toàn thân, còn gọi là viêm da tróc vảy, là một tình trạng bệnh có tổnthương da nặng đe dọa tính mạng với biểu hiện hồng ban và tróc vảy lan tỏa chiếmtoàn bộ hay gần như toàn bộ diện tích da cơ thể (liên quan ≥ 90% diện tích cơ thể).Một số trường hợp có đi kèm với trợt da (mất thượng bì trên màng đáy), đóng mài(huyết thanh, máu hoặc mụn mủ) và có khả năng gây nhiều tổn thương ở tóc vàmóng Đỏ da toàn thân là một hội chứng chứ không phải là một bệnh và do nhiềubệnh về da hay bệnh hệ thống gây nên Chữ viết tắt SCALPID giúp mô tả cácnguyên nhân chính của ĐDTT [8]:

 Seborrheic dermatitis/sarcoidosis

 Contact (allergic or irritant) dermatitis (như stasis dermatitis with

generalization)

 Atopic dermatitis/autoimmune disease (systemic lupus / dermatomyositis /

bullous pemphigoid / pemphigus foliaceus/lichen planus / graft-versus-hostdisease)

 Lymphoma/leukemia (bao gồm Szary syndrome)

 Psoriasis, bao gồm Reiter syndrome/pityriasis rubra pilaris (PRP)

 Infections (human immunodeficiency virus, dermatophytosis), ichthyoses,

infestations (Norwegian scabies)

 Drug reactions

Những nguyên nhân thường gặp nhất là viêm da tiếp xúc, VDCĐ và vảy nến(viết tắt CAP), cùng với dị ứng thuốc Nguyên nhân ác tính thường gặp nhất làlymphoma tế bào T ở da Tuy nhiên theo nhiều nghiên cứu trước đây thì 9-47% các

trường hợp không tìm được nguyên nhân do vậy việc chẩn đoán ra bệnh nền gâyĐDTT gặp rất nhiều khó khăn.

1.1.2 Dịch tễ học

Đỏ da toàn thân rất hiếm gặp Tỷ suất mắc mới hàng năm được ước tính làkhoảng 1 trên 100.000 người trưởng thành [14] Trong một nghiên cứu hồi cứu,ĐDTT chiếm tỷ lệ 13/100.000 bệnh nhân có các bệnh lý về da ở Trung Quốc [15]

Đỏ da toàn thân có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi và ở cả hai giới nhưng thường gặp nhất

ở người trung niên (tuổi trung bình từ 42 đến 61 tuổi) và nam giới (tỷ lệ nam:nữ vàokhoảng 2:1 đế 4:1) [8] Đỏ da toàn thân là cực kỳ hiếm ở trẻ em, tỷ suất hiện mắcđược ước tính vào khoảng 0,1% trong quần thể dân số bệnh da ở trẻ em Theo thống

kê tại Bệnh Viện Da Liễu thành phố HCM từ năm 1999 đến 2004, tỷ lệ bệnh nhânĐDTT nhập viện chiếm 2,74% trên tổng số bệnh nhân nội trú [4]

1.1.3 Nguyên nhân sinh bệnhRất nhiều các bệnh lý về da cũng như bệnh hệ thống có thể tiến triển thànhĐDTT Nói chung các nguyên nhân này được chia thành 4 nhóm chính:

Nguyên nhân gây ĐDTT ĐDTT nguyên phát

Bệnh lý da viêm

Vảy nếnViêm da cơ địaViêm da (khác viêm da cơ địa)Vảy phấn đỏ nang lông

Lichen phẳngViêm da do ánh sáng mạn tínhĐDTT của Ofuji

Dị ứng thuốc Bệnh lý ác tính: về máu

U lymphô tế bào T ở da, hội chứng SezaryCác u lympho khác (Hodgkin's, non-Hodgkin's)Bệnh bạch cầu

Bệnh lý ác tính: cơ quan đặc

Ung thư tế bào thậnUng thư biểu mô tế bào ganPhổi

Nhiễm trùng

GhẻNhiễm nấmNhiễm nấm candida bẩm sinhHội chứng phỏng rộp da do tụ cầu (còn gọi là hội chứng 4S)Hội chứng ĐDTT do nhiễm liên cầu tan huyết Beta

 Phản ứng quá mẫn do thuốc còn gọi là dị ứng thuốc: là nguyên nhân thường gặpthứ hai gây ra ĐDTT (chiếm khoảng 20%) Rất nhiều loại thuốc khác nhau từngđược báo cáo gây ra ĐDTT bao gồm penicillins, sulfonamides, carbamazepine,phenytoin và allopurinol [17] Rất nhiều loại dị ứng thuốc từ phản ứng dátsẩn/dạng sởi đến dị ứng thuốc tăng bạch cầu ái toan và tổn thương hệ thống(DRESS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc đều có thể tiến triển thành ĐDTT.

Những thuốc thường được báo cáo gây ĐDTT

Ức chế ACE (enalapril, lisinopril)Allopurinol

BevacizumabCarbamazepineChlorpromazineDapsone

ErythropoietinGold saltsHydroxychloroquine

Ức chế bơm proton (omeprazole, esomeprazole, pantoprazole)Retinoids (acitretin, isotretinoin)

StreptomycinSulfasalazineTerbinafineThalidomideTrimethoprim/sulfamethoxazoleVancomycin

 Những nguyên nhân ít gặp: bao gồm u lympho tế bào T ở da và các bệnh ác tính

về máu hay hệ thống, bệnh lý bóng nước tự miễn, bệnh mô liên kết và bệnh lýnhiễm trùng

 ĐDTT nguyên phát: Khoảng 30% ĐDTT chưa tìm được nguyên nhân và đượcphân loại thành nhóm nguyên phát (đôi khi còn được gọi là “hội chứng ngườiđỏ”, một thuật ngữ từng được sử dụng để miêu tả phản ứng do truyềnvancomycin)[18], [19]

1.1.4 Sinh lý bệnhCho đến nay, sinh bệnh học của ĐDTT vẫn chưa rõ Một tương tác phức tạpcủa các cytokine (ví dụ như interleukin (IL)-1, -2 và -8 và yếu tố hoại tử khối u),chemokines và các phân tử kết dính tế bào được cho là đóng vai trò trong việc thuhút một số lượng lớn các tế bào viêm vào trong da và làm tăng sự đổi mới của các tếbào thượng bì Tăng tỷ lệ phân bào và giảm thời gian vận chuyển của các tế bào

thượng bì qua các lớp thượng bì từ đó dẫn đến tróc vảy da và làm mất đáng kểlượng protein, axit amin và axit nucleic qua da.

Số lượng các phân tử kết dính lưu thông trong máu gia tăng (phân tử kết dínhgiữa các tế bào-1, phân tử kết dính tế bào mạch máu-1 và E-selectin) đã được chứngminh ở những bệnh nhân ĐDTT thứ phát do bệnh vảy nến hoặc chàm và ở nhữngbệnh nhân có hội chứng Sézary

Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch cho thấy thâm nhiễm chủ yếu làcytokine Th1 trong lớp bì ở những bệnh nhân ĐDTT đi kèm với các bệnh da viêm

và thâm nhiễm chủ yếu Th2 trong lớp bì ở những bệnh nhân có hội chứng Sézary[20] Những phát hiện này cho thấy rằng các cơ chế sinh lý bệnh khác nhau có thểdẫn đến biểu hiện lâm sàng tương đối đồng nhất của ĐDTT

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng

Đỏ da toàn thân do nguyên nhân từ các bệnh ngoài da hoặc hệ thống thườngphát triển từ từ Các mảng hồng ban có thể xảy ra ở bất cứ nơi nào trên da, to dần vàhợp lại với nhau qua nhiều giờ, nhiều ngày đến nhiều tuần để tiến tới tổn thươnggần như toàn bộ bề mặt da cơ thể Ban đầu các mảng hồng ban có thể còn các đặcđiểm của bệnh nền, tuy nhiên các đặc điểm chuyên biệt này thường mất đi khiĐDTT phát triển đầy đủ

Bệnh sử

Một bệnh sử chi tiết là chìa khóa quan trọng giúp thiết lập chẩn đoán nguyênnhân gây ĐDTT Những thành phần quan trọng đó là:

 Bệnh sử về tình trạng bệnh hiện tại: khởi phát bệnh và diễn tiến ĐDTT

 Bệnh sử về bệnh da và bệnh nội khoa trước đây: bệnh sử về bệnh da viêm(vảy nến, VDCĐ…), bệnh hệ thống hay bệnh lý ác tính trước đây

 Bệnh sử về sử dụng thuốc bao gồm thuốc bổ và thuốc tự mua không cần

 Màu sắc của hồng ban – Ở những bệnh nhân da sáng màu, màu sắc của hồngban có thể hữu ích trong việc xác định chẩn đoán Màu hồng của thịt cá hồi/màu cam với các đảo da lành là điển hình của vảy phấn đỏ nang lông Mộtmàu đỏ đậm hơn có liên quan đến bệnh vảy nến hoặc u lympho tế bào T ởda

 Sự tróc vảy – Tróc vảy nghiêm trọng có thể chỉ ra bệnh vảy nến Tróc vảydày giống mài được nhìn thấy trong pemphigus lá, tróc vảy mảng lớn thườngthấy trong các trường hợp dị ứng thuốc Tróc vảy ở kẽ giữa các ngón tayhoặc các hang/rãnh trong các kẽ ngón có thể chỉ ra bệnh ghẻ

 Bóng nước – Sự hiện diện của bóng nước và tổn thương niêm mạc có thể chỉ

ra bệnh lý bóng nước tự miễn (ví dụ như pemphigus thông thường, bóng

nước dạng pemphigus) Các vết thương đóng mài ẩm ướt trên mặt và thânmình thường báo trước sự phát triển của ĐDTT do pemphigus lá.

 Dày sừng – Dày sừng bàn tay, bàn chân giống sáp với màu cam là đặc trưngcủa vảy phấn đỏ nang lông, nhưng cũng có thể thấy trong hội chứng Sézary

 Các tổn thương móng – Móng dày, tăng sừng dưới móng và xuất huyết dạngđường trên móng được tìm thấy trên bệnh vảy nến và vảy phấn đỏ nang lông

Sự hiện diện các lỗ li ti trên móng là chỉ điểm của ĐDTT do vảy nến

 Các tổn thương về tóc – Rụng tóc lan tỏa thường gặp trong ĐDTT do tất cảcác nguyên nhân nhưng có thể là triệu chứng nổi bật trong hội chứng Sézary

 Tổn thương miệng – Viêm loét niêm mạc miệng thường được nhìn thấytrong hầu hết các trường hợp ĐDTT do bệnh lý bóng nước tự miễn, hộichứng Stevens-Johnson/ hoại tử thượng bì nhiễm độc và bệnh mảnh ghépchống lại vật chủ

 Tổn thương mắt – Tổn thương kết mạc mắt thường thấy trong ĐDTT đi kèmbệnh lý bóng nước tự miễn như pemphigoid niêm mạc và hội chứng Stevens-Johnson / hoại tử thượng bì nhiễm độc Viêm kết mạc mãn tính và dính mínhãn cầu và có thể liên quan đến sự phát triển của hội chứng sicca và thủnggiác mạc

 Tổn thương niệu sinh dục – Tổn thương đường tiết niệu sinh dục có thể liênquan đến ĐDTT do pemphigoid niêm mạc hoặc hội chứng Stevens-Johnson /hoại tử thượng bì nhiễm độc

1.1.6 Cận lâm sàng

Sinh thiết và giải phẫu bệnh

 Sinh thiết da nhiều mẫu thì cần thiết giúp xác định nguyên nhân gây ĐDTT

 Mô bệnh học của ĐDTTcó thể phản ánh nguyên nhân bệnh nền Tuy nhiên,phần lớn mô học thường không giúp phát hiện ra bệnh nền hoặc không đặc

hiệu Dày sừng, tăng gai, xốp bào và thâm nhiễm quanh mạch máu là nhữngdấu hiệu thường thấy trong ĐDTT Các đặc điểm nổi bật này có thể thay đổitheo giai đoạn của bệnh và mức độ nghiêm trọng của viêm Các thay đổi môbệnh học chuyên biệt hơn có thể trở nên rõ ràng hơn trong quá trình diễn tiếnbệnh Do đó, sinh thiết da lặp đi lặp lại nhiều lần trong suốt quá trình bệnh làcần thiết để giúp thiết lập chẩn đoán.

 Trong giai đoạn ban đầu mô học của hội chứng Sézary có thể cho thấy thâmnhiễm tế bào lympho quanh mạch máu không đặc hiệu mà không có tế bàolympho bất thường và lớp thượng bì tăng sản với hình ảnh á sừng [21] Ởgiai đoạn trễ hơn, tế bào thâm nhiễm ngày càng đa hình dạng hơn và cónhững đặc điểm chuyên biệt có khả năng chuẩn đoán bệnh như các tế bàođơn nhân bất thường với nhân to dạng thùy não và các vi áp-xe Pautrier

 Hóa mô miễn dịch và nghiên cứu tái sắp xếp gen thụ thể tế bào T nên đượcthực hiện nếu xác định được các tế bào lympho không điển hình trong thâmnhiễm viêm bằng mô học thường quy Việc chứng minh được dấu ấn miễndịch của các tế bào T thiếu các kháng nguyên tế bào T trưởng thành (CD3+,CD4+, CD7-) và xuất hiện dòng tế bào có sự tái sắp xếp gen thụ thể tế bào T

hỗ trợ chẩn đoán hội chứng Sézary Biểu hiện của PD-1 cũng hữu ích trongviệc phân biệt hội chứng Sézary với ĐDTT đi kèm bệnh da viêm [22]

 Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp nên được thực hiện nếu nghi ngờ có bệnh lýbóng nước tự miễn

 Trong khoảng 30% các trường hợp, đặc điểm mô học của ĐDTT vẫn khôngđặc hiệu trong suốt quá trình bệnh và không thể xác định được chính xácnguyên nhân gây ĐDTT

Xét nghiệm sinh hóa và hình ảnh học

Xét nghiệm sinh hóa được thực hiện dựa vào bệnh sử, biểu hiện lâm sàng vànguyên nhân nghi ngờ gây ĐDTT Những xét nghiệm cơ bản bao gồm:

 Công thức máu: tăng bạch cầu thường thấy trong tất cả bệnh nhân bị ĐDTT,tăng tế bào ái toan > 700/microL có thể gặp trong dị ứng thuốc với tăng tếbào ái toan và tổn thương hệ thống.

 Các xét nghiệm sinh hóa thường quy bao gồm điện giải đồ, đường huyết,albumin huyết thanh, LDH, chức năng gan và chức năng thận

 Xét nghiệm phết máu ngoại vi để tìm tế bào Sézary (tế bào lympho bấtthường với nhân giống thùy não) Số lượng tế bào Sézary > 20% tế bàolympho sẽ gợi ý hội chứng Sézary, số lượng < 10% có thể thấy ở nhiềutrường hợp ĐDTT do nhiều nguyên nhân khác nhau và được xem là khôngđặc hiệu

 Nếu có nhiễm trùng da chỉ điểm thì cần thực hiện cấy vi trùng và làm khángsinh đồ, cấy nấm và phết da làm PCR để tìm virus herpes hay virus varicellazoster

Một số xét nghiệm chuyên biệt giúp xác định chẩn đoán nguyên nhân gây ĐDTT bao gồm:

 Phân tích tế bào theo dòng chảy và xác định dòng tế bào T: các xét nghiệm

về dấu ấn miễn dịch và xét nghiệm sự tái sắp xếp gen thụ thể tế bào T nênđược thực hiện để loại trừ chẩn đoán hội chứng Sézary Những dấu hiệu giúp

hỗ trợ chẩn đoán hội chứng Sézary bao gồm: số lượng tế bào Sézary tuyệtđối ≥ 1000/microL; tỷ số CD4:CD8 lớn hơn 10; dấu ấn miễn dịch tế bào Tbao gồm CD2, CD3, CD7; thiếu biểu hiện của CD26 và CD7 (CD4+CD26-

trợt) Việc phát hiện ra các tự kháng thể lưu hành trong máu chống lạidesmoglein 1 và 3 hoặc kháng nguyên BP180 hoặc BP230 giúp xác địnhchẩn đoán pemphigus hoặc bóng nước dạng pemphigus.

 Sự hiện diện của kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể chống lại khángnguyên nhân tách triết được (ENA) giúp gợi ý chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ

hoặc bệnh tự miễn khác.

 ANA tăng cao và nồng độ của các enzym cơ trong huyết thanh tăng cao cóthể giúp xác định chẩn đoán một trường hợp nghi ngờ bị viêm bì cơ; khángthể đặc hiệu cho viêm cơ (ví dụ như Jo-1 và các anti-synthetases khác, anti-Mi2, SRP, PM/Scl) có thể hữu ích trong việc xác định thể bệnh viêm bì cơ

 Các xét nghiệm cạo da: cạo da trên các rãnh và soi dưới kính hiểm vi để tìmcái ghẻ trong các trường hợp nghi ngờ bị ghẻ Cạo da và nhuộm KOH giúpxác định sợi tơ nấm và bào tử đốt nếu nghi ngờ nhiễm nấm toàn thân

 Các xét nghiệm hình ảnh học: trong những bệnh nhân bị ĐDTT mà nghi ngờ

do bệnh lý ác tính tiềm ẩn thì cần thực hiện một số xét nghiệm hình ảnh họcbao gồm X-quang ngực, chụp CT hay MRI (hay nếu được thì chụp PET/CT)vùng ổ bụng và vùng xương chậu, nội soi đại tràng, chụp nhũ ảnh ở phụ nữhay siêu âm tuyến tiền liệt ở nam

1.1.7 Chẩn đoánChẩn đoán ĐDTT là việc đơn giản; dựa hoàn toàn vào lâm sàng đó là mộttrường hợp bệnh nhân có biểu hiện hồng ban và tróc vảy chiếm ≥ 90% diện tích da

cơ thể Tuy nhiên việc xác định nguyên nhân gây ĐDTT lại là một công việc vôcùng khó khăn và yêu cầu đánh giá lâm sàng phải thật tỉ mỉ và tìm được mối tươngquan giữa lâm sàng và cận lâm sàng Mặc dù đã rất cố gắng nhưng khoảng 1/3trường hợp vẫn không tìm được nguyên nhân và những bệnh nhân này được xếpvào nhóm bệnh nguyên phát Việc theo dõi sát và làm xét nghiệm nhiều lần trongsuốt quá trình bệnh là rất quan trọng vì bệnh lý nền sẽ dần trở nên rõ ràng hơn theo

thời gian và từ đó giúp chẩn đoán xác định nguyên nhân cũng như điều trị bệnhđược sớm hơn Một số tác giả cho rằng ĐDTT nguyên phát có thể là biểu hiện củamột giai đoạn tiền ung thư, đặc biệt là ung thư tế bào T ở da.

1.2.1 Đại cương về vitamin DTrước đây vitamin D được xem là vitamin đơn thuần, nhưng ngày nay quanđiểm này đã có nhiều thay đổi và vitamin D thật sự là một hóc môn được tổng hợp

từ steroid trong cơ thể dưới xúc tác của tia cực tím Cơ thể tiếp xúc với một lượngvừa đủ ánh sáng mặt trời sẽ tự tổng hợp ra lượng vitamin D cần thiết cho cơ thể.Tuy nhiên những trường hợp sống ở vùng vĩ độ phía bắc, sống chủ yếu trong nhàhoặc người có màu da sậm thì có nguy cơ thiếu vitamin D nên cần bổ sung vitamin

D trong thức ăn Theo quan điểm trước đây, vitamin D chỉ đóng vai trò quan trọngtrong việc điều hoà vi khoáng chất như canxi, phốt-pho và magiê từ đó giúp duy trìsức khoẻ xương và răng nhưng ngày nay vitamin D còn tác động lên nhiều mô cơquan khác của cơ thể Gần đây, một vấn đề đang được giới khoa học quan tâm làmối liên quan giữa vitamin D và các bệnh lý về da

1.2.2 Nguồn gốc vitamin DVitamin D là một vitamin tan trong chất béo và tồn tại ở 2 dạng chính:ergocalciferol (vitamin D2) được sản xuất bởi thực vật và cholecalciferol (vitamin

D3) có nguồn gốc từ động vật Khoảng 90-95% vitamin D trong cơ thể là do da sảnxuất ra và chỉ 5-10% là do thực phẩm cung cấp Thực phẩm dùng hàng ngày chứarất ít vitamin D Các loại cá giàu chất dầu như cá hồi, cá tuyết, cá thu, cá trích cólượng vitamin D cao hơn những cá khác Nấm phơi khô cũng chứa nhiều vitamin D.Những cá và nấm nói trên chứa khoảng 400-500 IU vitamin D tùy vào liều lượng ănuống

1.2.3 Sinh tổng hợp vitamin D

Nguồn cung cấp chính của vitamin D ở người là tổng hợp trong da dưới tácđộng của ánh sáng mặt trời Khi 7-dehydrocholesterol (7-DHC) tiếp xúc với tia cựctím B (UVB) có bước sóng 290-315 nm dẫn đến việc tạo thành tiền vitamin D trong

da, mà tiềm chất này sẽ được đồng phân hóa thành vitamin D ổn định hơn(cholecalciferol) Các vitamin D, cho dù được tổng hợp trong da hay hấp thu được

từ chế độ ăn uống, đều trải qua 2 phản ứng hydroxyl hóa: đầu tiên xảy ra trong ganbởi enzyme vitamin D 25-hydroxylase (CYP2R1) để tạo thành 25-hydroxyvitamin

D3, 25(OH)D3, còn được gọi là calcidiol và sau đó xảy ra trong thận bằng enzyme1α-hydroxylase (CYP27B1) để tạo thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, 1,25-dihydroxyvitamin D3, 1,25(OH)2D3, còn được gọi là calcitriol Cả hai 25(OH)D3 và1,25(OH)2D3 đều có thể bị bất hoạt bởi quá trình hydroxyl hóa bằng 24-hydroxylase(CYP24A1) Nồng độ vitamin D trong huyết thanh được điều hòa chặt chẽ bằng cơchế phản hồi của canxi, phốt-pho, hormone tuyến cận giáp, yếu tố tăng trưởngnguyên bào sợi và chính vitamin D [24], [25]

Hính 1.1 Tóm tắt con đường tạo vitamin D3 và chức năng của nó trong da người.Vitamin D3 được tổng hợp trong da từ tiền chất 7-DHC dưới tác dụng của UVB vàchuyển hóa thành dạng hoạt động của nó, 1,25(OH)2D3 thông qua 2 phản ứng

Các chức năng trong da

 Ức chế tăng sinh tế bào thượng bì

 Kích thích biệt hóa tế bào thượng bì

 Điều hòa chết theo chu trình tế bào thượng bì

 Duy trì hành vào bảo vệ da

 Những hoạt động điều biến miễn dịch

hydroxyl hóa liên tiếp bằng enzyme CYP27A1 và CYP27B1 Đồng thời Vitamin D3

bị bất hoạt bởi enzyme dị hóa CYP24A1

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng vitamin DTiếp xúc với ánh nắng mặt trời và típ da theo Fitzpatrick là hai yếu tố quantrọng ảnh hưởng đến tình trạng vitamin D [26] Mùa hè, vĩ độ thấp cùng với lượngánh sáng mặt trời và thời gian phơi nắng cao hơn thì ít có nguy cơ thiếu vitamin Dhơn Trong khi đó thời gian ở ngoài trời được chứng minh là tỷ lệ thuận với nồng độ25(OH)D3 Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời mùa hè ở mức độ thấp tạo ra lượngvitamin D đủ cho những người có màu da sáng với tổn thương DNA tối thiểu trongkhi cùng với lượng thời gian tiếp xúc ánh sáng mặt trời tương tự dù ít gây ra tổnthương DNA nhưng lại tạo ra lượng vitamin D không đủ ở những người có màu dasậm [27] Vĩ độ cao hơn là điều kiện không thuận lợi cho sản xuất vitamin D vàmùa đông lại càng làm cho tổng hợp vitamin D giảm đáng kể ở những vĩ độ caonày

Lượng vitamin cung cấp bằng đường ăn góp phần duy trì tình trạng đủvitamin D Các nguồn chính bao gồm các sản phẩm và thực phẩm tăng cườngvitamin D Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo trong giai đoạn nhũ nhi là 400IU/ngày; tuy nhiên, sau 1 tuổi liều dùng hàng ngày được đề nghị là 600 IU/ngày vàsau 71 tuổi lượng tiêu thụ hàng ngày là 800 IU/ngày [28] Tripkovic và cộng sự thấyrằng vitamin D3 hiệu quả hơn trong việc tăng nồng độ 25(OH)D3 huyết thanh so vớivitamin D2 [29] Các liều bổ sung vitamin D đường uống thường đủ để ngăn ngừacác bệnh về xương như mềm xương hoặc còi xương nhưng không đủ để ngăn ngừabệnh loãng xương hoặc các bệnh khác được cho là có liên quan đến vitamin D.Ekwaru và cộng sự xác định nồng độ 25(OH)D3 thấp hơn ở những bệnh nhân thừacân và kết luận rằng việc bổ sung vitamin D với liều lượng cao hơn gấp hai đến balần đối với các đối tượng béo phì và cao gấp 1,5 lần đối với các đối tượng thừa cân

so với các đối tượng có trọng lượng bình thường [30]

Các yếu tố khác ảnh hưởng đến tình trạng vitamin D bao gồm giới tính, chỉ

số khối cơ thể (BMI), hoạt động thể lực, uống rượu và đa hình kiểu gen [31] Phụ

nữ có nguy cơ thiếu vitamin D cao hơn nam giới Người già, ngay cả ở những nước

có phơi nắng đầy đủ, có tương quan nghịch với tình trạng vitamin D Chỉ số BMIcao và mức độ hoạt động thể lực thấp có liên quan với nồng độ 25(OH)D3 thấp [32].Thật thú vị, Touvier và cộng sự thấy rằng mối tương quan với hoạt động thể lực vẫncòn ý nghĩa thống kê, ngay cả sau khi điều chỉnh mức độ phơi nắng trong các hoạtđộng ngoài trời [31] Do đó, tăng cường hoạt động thể lực là nguyên nhân chính tạo

ra tình trạng vitamin D tốt hơn

Kimlin và cộng sự đánh giá mức độ đóng góp của tiếp xúc với ánh sáng mặttrời và các yếu tố khác trong việc quyết định nồng độ 25(OH)D3 huyết thanh ở hơn

1000 người Úc trưởng thành và thấy rằng bề mặt da tiếp xúc với ánh sáng mặt trời

là yếu tố đóng góp mạnh nhất cho nồng độ 25(OH)D3 tiếp theo sau là vị trí địa lý,mùa , bổ sung vitamin D, chỉ số khối cơ thể và hoạt động thể lực [33] Trong một sốnghiên cứu gần đây, uống rượu nhiều có liên quan đến thiếu vitamin D tuy nhiênvới mức tiêu thụ vừa phải lại có tương quan thuận với tình trạng vitamin D

Các đa hình nucleotide đơn (SNPs) của các gen có ảnh hưởng đến tình trạngvitamin D và sự chuyển hóa canxi [34] Một mối quan tâm đặc biệt là mã hóa gen

GC tổng hợp protein gắn kết vitamin D Nồng độ 25(OH)D3 huyết thanh phụ thuộcvào nồng độ của protein gắn kết vitamin D và các biến đổi về ái tính gắn kết vớivitamin D Các đa hình gen khác nhau tạo ra các protein gắn kết vitamin D có ái lựcđối với các chất chuyển hóa vitamin D khác nhau Nhiều SNPs chứa gen GC, haitrong số đó tương đối phổ biến là rs7041 và rs4588 Một mối tương quan mạnh vàđộc lập đã được tìm thấy giữa hai đa hình kiểu gen này với tình trạng vitamin D.Rs7041 đi kèm với nguy cơ thiếu vitamin D thấp hơn trong khi rs4588 đi kèm vớinguy cơ thiếu vitamin D cao hơn [35], [36]

Các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng vitamin D [37]

Chế độ ăn bổ sung vitamin D và tiếp xúc

với ánh sáng mặt trời

Nồng độ 25(OH)D3 cao hơn

Loại da Fitzpatrick Nồng độ 25(OH)D3 thấp hơn ở loại da

sậm màu hơn

Thới gian hoạt động ngoài trời Nồng độ 25(OH)D3 cao hơn với thời

gian hoạt động ngoài trời nhiều hơn

cao hơn

Hoạt động thể lực Nồng độ 25(OH)D3 cao hơn với tăng

cường hoạt động thể lực

rượu vừa phảiNồng độ thấp hơn với tiêu thụ rượu quámức

Đa hình kiểu gen Nồng độ 25(OH)D3 cao hơn với rs7041

và thấp hơn với rs45881.2.5 Định lượng nồng độ vitamin D trong huyết thanhViệc đo lường và giải thích vitamin D huyết thanh là rất quan trọng trongviệc xác định tình trạng vitamin D Mặc dù 1,25(OH)2D3 là dạng có hoạt tính sinhhọc của vitamin D nhưng có thời gian bán hủy nhỏ hơn 4 giờ Trên thực tế1,25(OH)2D3 vẫn có thể bình thường hoặc thậm chí là tăng trong tình trạng thiếuvitamin D Vì vậy, 25(OH)D3 trong huyết thanh với thời gian bán hủy vào khoảng 2tuần thường được sử dụng để đánh giá nồng độ vitamin D [38]

Hiện nay trên thế giới có một số phương pháp được sử dụng để xác địnhnồng độ vitamin D trong huyết thanh:

 Sắc ký lỏng cao áp

 Miễn dịch phóng xạ

 Miễn dịch điện hóa huỳnh quang

Phương pháp sắc ký lỏng cao áp chính xác nhất nhưng tốn kém trong khi đóphương pháp miễn dịch phóng xạ lại độc hại Do vậy, phương pháp miễn dịch điệnhóa huỳnh quang được sử dụng phổ biến nhất

1.2.6 Tình hình thiếu vitamin DCho tới hiện nay chưa có một sự thống nhất về ngưỡng nồng độ nào là thiếuvitamin D Tuy nhiên, giá trị được chấp nhận rộng rãi đó là nồng độ vitamin Dtrong huyết thanh < 30 ng/ml (75 nmol/L) là không đủ vitamin D [39]:

biết là bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi mùa trong năm mà điều này không được đưavào phân tích trong các nghiên cứu này.

Trong một công trình nghiên cứu trên cộng đồng dân cư ở TP.HCM, các tácgiả phân tích 25(OH)D3 trên 205 nam và 432 nữ và thấy 20% nam và 46% nữkhông đủ vitamin D [10] Ở các tỉnh thành phía Bắc tỷ lệ này còn cao hơn với hơn80% ở nữ và 60% ở nam không đủ vitamin D [40] Đồng thời nghiên cứu cũng đưa

ra lý giải tại sao phụ nữ lại có tỷ lệ thiếu vitamin D quá cao như vậy Đó là do phụ

nữ Việt Nam, nhất là phụ nữ Hà thành, thích có làn da trắng Vì thích có làn datrắng nên họ làm đủ mọi cách để tránh ánh nắng như mặc áo quần kín mít phủ trùmthân thể

1.3.1 Đại cương về canxiCanxi là ion dương nhiều nhất trong cơ thể với tổng khối lượng vào khoảng1,2kg-1,4kg Hơn 99% lượng canxi này nằm trong xương và chủ yếu ở dạnghydroxyapatite, khoảng 1% nằm trong dịch ngoại bào, còn lại một lượng rất nhỏnằm trong tế bào Hàng ngày, một lượng nhỏ canxi vào khoảng 150-200mg đượctrao đổi giữa xương và dịch ngoại bào, đó là một phần của quá trình tái tạo xươngliên tục Ở người lớn bình thường, gần như lượng canxi hấp thu vào và giải phóng

ra khỏi xương bằng nhau

Canxi dịch ngoại bào tồn tại dưới 3 hình thức: 45% liên kết với protein huyếttương (chủ yếu là albumin), 45% dưới dạng ion hóa, phần còn lại khoảng 5-10% tồntại dưới dạng phức hợp hòa tan với các ion hữu cơ (như phosphat, citrat) Giữ vaitrò quan trọng nhất về chức năng sinh lý là canxi ion hóa, chúng giữ vai trò tươngtác trực tiếp với màng tế bào, các kênh canxi và với các thụ thể

Nồng độ canxi máu bình thường ở người lớn khỏe mạnh vào khoảng 2,1-2,6mmol/L, canxi ion hóa là 1,1-1,3 mmol/L [41] Giới hạn này được duy trì ở người

có chức năng thận và tuyến giáp bình thường bằng cách điều chỉnh sự bài tiết canxi

qua nước tiểu, sự tái hấp thu canxi từ ống thận và sự hấp thu từ đường tiêu hóa vàxương.

1.3.2 Mối liên quan giữa vitamin D và canciVitamin D là một trong những hóc môn chính kiểm soát sự chuyển hóa canxibên cạnh hóc môn tuyến cận giáp PTH và calcitonin Vitamin D có tác dụng làmtăng hấp thu canxi ở ruột, kích thích tổng hợp protein gắn canxi ở gan, thúc đẩy quátrình tạo xương, giảm chu chuyển xương và kích thích quá trình tái hấp thu canxi ởthận.Vitamin D hình thành từ da hay được hấp thu qua đường tiêu hóa đều gắn vớiprotein mang vitamin D (là một alpha-globulin được tổng hợp từ gan) và theođường máu được vận chuyển đến gan và thận để chuyển hóa thành dạng có hoạttính sinh học của vitamin D là 1,25(OH)2D3 Quá trình chuyển hóa này chịu ảnhhưởng của nhiều yếu tố, nhưng quan trọng nhất là PTH, canxi, phốt-pho và chínhnồng độ 1,25(OH)2D3 trong huyết thanh Trong đó, nồng độ PTH và phốt-pho tronghuyết thanh có vai trò thúc đẩy quá trình này Ngược lại, nồng độ canxi và1,25(OH)2D3 trong huyết thanh thì ức chế quá trình trên

1.4.1 Vai trò của Vitamin D trong sinh lý daVitamin D đóng một vai trò quan trọng trong da mà trong đó các tế bàothượng bì không chỉ là nguồn gốc tạo ra vitamin D mà còn là nơi phản ứng với cáctác dụng của vitamin D dạng hoạt động Chúng là những tế bào duy nhất trong cơthể có thể tổng hợp vitamin D từ tiền chất 7-DHC và được trang bị một bộ máyenzyme hoàn chỉnh (CYP27A1 và CYP27B1) cần thiết để chuyển hóa vitamin Dthành chất chuyển hóa có hoạt tính 1,25(OH)2D3 Tế bào thượng bì còn có thụ thểvitamin D (VDR) do đó chúng phản ứng theo dạng tự tiết và cận tiết với các dạnghoạt động của vitamin D

Vitamin D với sự tăng sinh và biệt hóa thƣợng bì:

Vitamin D ảnh hưởng đến sự tăng sinh và biệt hóa của da một cách trực tiếphoặc thông qua sự tương tác của nó với canxi Nhiều nghiên cứu trong phòng thínghiệm đã cho thấy tác dụng này phụ thuộc vào liều của vitamin D đối với sự tăngsinh và biệt hóa của tế bào thượng bì Ở nồng độ thấp (10–9M hoặc ít hơn)1,25(OH)2D3 thúc đẩy tăng sinh tế bào thượng bì trong khi ở nồng độ cao (lớn hơn

10-8M) nó ức chế tăng sinh tế bào và thúc đẩy biệt hóa tế bào [42] Một số yếu tốkhác như mật độ tế bào, nồng độ canxi và sự hiện diện hoặc vắng mặt của huyếtthanh cũng ảnh hưởng đến tác dụng của vitamin D lên sự tăng sinh của tế bàothượng bì trong ống nghiệm

Tác dụng chống tăng sinh của vitamin D đối với tế bào thượng bì được điềuhòa bởi sự giảm biểu hiện của c-myc và cyclin D cùng với sự tăng biểu hiện của cácchất ức chế chu trình tế bào p21cip và p27kip [43] 1,25(OH)2D3 thúc đẩy biệt hóa tếbào thượng bì thông qua tăng tổng hợp các thành phần cấu trúc (involucrin,transglutaminase, loricrin và filaggrin) của lớp thượng bì sừng hóa Ảnh hưởng củavitamin D lên biệt hóa tế bào một phần được điều hòa bởi (1) nồng độ canxi nội bàocao kích thích thụ thể canxi (2) tăng biểu hiện của phospholipase C-γ1 và (3) tăngtạo ceramides Vitamin D cũng có thể trực tiếp điều hòa biệt hóa tế bào thượng bìthông qua việc tương tác với VDR Điều này được chứng minh bằng thực tế làchuột loại bỏ VDR có biệt hóa thượng bì giảm xuống và nồng độ involucrin,profilaggrin và loricrin thấp

Quá trình biệt hóa lớp thượng bì điều hòa bởi vitamin D thông qua VDRđược thực hiện tuần tự và đòi hỏi sự gắn kết chọn lọc của VDR với 2 nhân tố đồngđiều hòa chính: protein tương tác với thụ thể vitamin D (DRIP) và nhân tố đồngđiều hòa thụ thể steroid (SRC) Người ta quan sát thấy rằng DRIP205 được biểuhiện chủ yếu trong tăng sinh tế bào thượng bì và khi các tế bào biệt hóa có biểu hiệncủa DRIP205 giảm xuống thì biểu hiện của SRC3 lại tăng lên Người ta đã chứngminh được rằng canxi cũng tham gia vào việc điều chỉnh các biểu hiện của hai nhân

tố đồng điều hòa và tương tác với VDR trong quá trình biệt hóa của các tế bàothượng bì [44]

Vitamin D và chức năng hàng rào bảo vệ da:

Một khía cạnh khác của sự tăng sinh và biệt hòa tế bào thượng bì là duy trìmột rào cản thượng bì thích hợp Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng bằng cáchthoa tại chỗ calcitriol sẽ làm hồi phục hàng rào bảo vệ da mà đã bị phá vỡ bằng cách

sử dụng corticosteroid hoặc natri lauryl sulfate Vitamin D điều hòa ảnh hưởng của

nó lên hàng rào thượng bì bằng cách tăng cường tổng hợp các protein cấu trúc củalớp vỏ thượng bì Ngoài ra, 1,25(OH)2D3 cũng điều hòa tổng hợp cácglycosylceramides chuỗi dài cần thiết cho sự hình thành lớp hàng rào lipid Oda vàcộng sự đã chỉ ra rằng những con chuột loại bỏ VDR có một hàng rào thẩm thấu bịkhiếm khuyết do giảm sản xuất glucosylceramide và giảm vận chuyển chất này vàotrong thể lamellar từ đó dẫn đến hàm lượng lipid thấp hơn trong những cơ quan này[45]

Vitamin D và chết tế bào theo chu trình

Tác động của vitamin D đối với quá trình chết tế bào theo chu trình phụthuộc vào liều, tương tự như tác động của nó đối với tăng sinh tế bào Ở nồng độsinh lý, vitamin D ngăn ngừa chết tế bào theo chu trình được kích hoạt bởi các tácnhân kích thích khác nhau như ceramide, bức xạ UV, TNF-α…, trong khi ở nồng

độ cao nó gây ra chết tế bào theo chu trình trong các tế bào thượng bì Tác dụng bảo

vệ tế bào hoặc chống lại chết tế bào theo chu trình của vitamin D được chứng minh

là được điều hòa bởi sphinosine-1-phosphate Các cơ chế khác cũng được báo cáo là

có tác động chống chết tế bào theo chu trình như kích hoạt các đường truyền tínhiệu MEK/ERK và PI3K/Akt và tỷ lệ protein chống chết tế bào theo chu trình (Bcl-2) trên protein kích thích việc chết tế bào theo chu trình (Bad và Bax) tăng cao [46]

Vitamin D và chức năng miễn dịch của da

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh của da bao gồm cấu trúc hàng rào bảo vệ vật lýnhư lớp sừng, các tế bào miễn dịch (như bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, đạithực bào, tế bào đuôi gai, tế bào giết tự nhiên…) và các peptide kháng khuẩn(AMPs) Sự tổng hợp AMPs trong da là cơ chế bảo vệ chính của da chống lại các

yếu tố gây hại của môi trường hoặc sự xâm nhập của vi sinh vật Nhiều tế bàothường trú ở da (như tế bào thượng bì, tế bào tuyến bã, các tế bào tuyến ngoại tiết,

và dưỡng bào) và các tế bào lưu hành trong máu được lôi kéo vào da (như bạch cầutrung tính và tế bào giết tự nhiên) đóng góp vào sự tổng hợp AMPs trong da [47].Hơn 20 protein với chức năng kháng khuẩn được phát hiện có trong da; tuy nhiên,β-defensin và cathelicidins là 2 nhóm AMPs chính của da Defensin được phân loạithành 3 phân họ dựa trên sự kết hợp cysteine-disulfide với cấu trúc β-sheet - α, β và

θ mà trong đó chỉ có β-defensin xuất hiện nhiều trong da Con người có một gencathelicidin đơn mã hóa peptide hCAP18 không hoạt tính, mà sau đó được phân cắt

để tạo ra peptide trưởng thành LL-37 Cathelicidin và β-defensin điều hòa hoạt tínhkháng khuẩn một cách trực tiếp bằng cách phá vỡ màng tế bào vi khuẩn và lớp vỏvirus hoặc gián tiếp bằng cách tác động đến các con đường truyền tín hiệu khácnhau trong các tế bào để khởi phát một phản ứng của cơ thể Hai AMPs này cũngđược báo cáo có chức năng thúc đẩy sự di chuyển và tăng sinh tế bào thượng bìthông qua tín hiệu EGFR và kích hoạt STAT (cần thiết để chữa lành vết thương trênda) và kích thích sự giải phóng cytokine hoặc chemokine thông qua kích thích cácthụ thể G protein-coupled và kích thích tiết IL-8 thông qua con đường ERKp38/MAPK trong dưỡng bào và tế bào thượng bì [48]

Mức AMPs thấp ở trong lớp da còn nguyên vẹn, và nó tăng lên sau nhiễmtrùng hay khi hàng rào bảo vệ da bị tổn thương Việc tăng cường biểu hiệnCYP27B1 sau khi da bị tổn thương sẽ làm tăng tổng hợp tại chỗ của vitamin D cóhoạt tính Schauber và cộng sự đã chỉ ra rằng sau khi da bị tổn thương, TLR-2 tănglên, do đó làm tăng nồng độ cathelicidin thông qua một cơ chế phụ thuộc vitamin D[49] Tương tự như vậy, nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự gia tăng biểu hiện củahCAP18/LL-37 và defensin sau khi điều trị bằng1,25(OH)2D3 trên tế bào thượng bì

và tế bào tuyến bã

Cathelicidin và β-defensin là các mục tiêu sao chép trực tiếp của vitamin D,với cathelicidin được tạo ra bởi sự gắn kết của phức hợp 1,25(OH)2D3-VDR vàoVDRE nằm trong vùng khởi động của gen; tuy nhiên, β-defensin đòi hỏi yếu tố hạt

nhân κB cùng với phức 1,25(OH)2D3-VDR cho sự phiên mã của nó Vitamin D điềuhòa tổng hợp AMP bằng các cơ chế khác với kích hoạt phiên mã trực tiếp Hoạt tínhcủa cathelicidin và các AMPs khác trong da người được kiểm soát thông qua quátrình xử lý enzym bằng các protease serine KLK5 và KLK7 Morizane và cộng sựphát hiện thấy 1,25(OH)2D3 có ảnh hưởng đến việc sản xuất AMPs trong da bằngcách điều chỉnh hoạt tính tổng hợp và phân giải protein của KLK5 và KLK7 [50].

Bên cạnh việc điều chỉnh tổng hợp AMPs trong da, 1,25(OH)2D3 vàcalcipotriol điều hòa hoạt tính ức chế miễn dịch trên da thông qua việc giảm trìnhdiện kháng nguyên trực tiếp bằng cách tác động đến tế bào Langerhans hoặc giántiếp bằng cách điều chỉnh sản xuất cytokine bởi tế bào thượng bì [51] Gần đây,nhiều nghiên cứu cho rằng calcipotriol điều hòa sự dung thứ hoặc ức chế miễn dịchtrong da thông qua việc kích thích tế bào T điều hòa CD4+CD25+ (Treg) làm ngănchặn sự gia tăng tế bào T CD8+ đặc hiệu kháng nguyên và sản xuất IFN-γ Các tếbao T nhớ (CLA+) thích làm tổ trong da với mục đích bảo vệ cơ thể chống lại tácnhân gây bệnh CCR10 là một thụ thể chemokine thường được tế bào T CLA+ ưutiên trình diện sẽ tạo thuận lợi giúp chúng xâm nhập vào các vị trí trong da bằngcách tương tác với kháng nguyên CLC27 Các nghiên cứu khảo sát tác động củavitamin D đối với sự tàm tổ của các tế bào T nhớ ở trong da còn nhiều tranh cãi.Trong khi một số nghiên cứu cho rằng 1,25(OH)2D3 và các chất tương tự của nóngăn chặn sự xâm nhập tế bào T vào da bằng cách ức chế điều hòa biểu hiện củaCLA, các nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng 1,25(OH)2D3 kích thích biểu hiện của thụthể CCR10 trên các tế bào T thúc đẩy việc làm tổ của chúng trong da Gần đây, mộtnghiên cứu khác cho thấy sự thay đổi theo mùa của nồng độ vitamin D ảnh hưởngđến biểu hiện của thụ thể giúp làm tổ trong da với tăng mức CLA trong mùa hè[52]

1.4.2 Vitamin D và bệnh lý về daCho đến nay, chúng tôi chưa ghi nhận được công trình nghiên cứu nào vềtình trạng vitamin D trên bệnh nhân ĐDTT Đồng thời ĐDTT là một hội chứng do

nhiều nguyên nhân gây nên Do đó chúng tôi sẽ tổng quan tài liệu về vai trò củavitamin D trên các bệnh lý da là nguyên nhân gây ra ĐDTT Tình trạng vitamin D

đã được chứng minh là có liên quan đến một số bệnh lý về da chẳng hạn như VDC

Đ, vảy nến, mycosis fungoides (MF), lupus ban đỏ hệ thống (SLE), nhiễm trùng da,

xơ cứng bì hệ thống

1.4.2.1 Vitamin D và vảy nếnVitamin D đóng một vai trò quan trọng trong bệnh vảy nến Một số nghiêncứu bệnh chứng đã cho thấy nồng độ thấp hơn đáng kể của 25(OH)D3 trong huyếtthanh bệnh nhân vảy nến so với nhóm chứng và phát hiện một tương quan nghịchgiữa 25(OH)D3 và độ nặng của bệnh Tuy nhiên trong một cuộc khảo sát dựa trêndân số, Wilson đã cho thấy thiếu vitamin D không phổ biến ở bệnh nhân vảy nến vàkhông có sự khác biệt đáng kể về nồng độ 25(OH)D3 huyết thanh ở những người cóhoặc không có bệnh vảy nến Các yếu tố chủng tộc, chế độ ăn uống và tiếp xúc vớiánh sáng mặt trời ảnh hưởng nhiều đến nồng độ 25(OH)D3 do đó các kết quả nghiêncứu về vitamin D cần phải diễn giải một cách thận trọng

Điều trị bằng vitamin D có hiệu quả trong việc kiểm soát các triệu chứngbệnh vảy nến và điều này được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu lâm sàng.Finamor và cộng sự cho thấy bệnh nhân vảy nến, người đã nhận được 35.000 đơn vịvitamin D3 mỗi ngày trong 6 tháng, đã cải thiện đáng kể điểm số chỉ số độ nặng củabệnh vảy nến (PASI) với gia tăng đáng kể nồng độ 25(OH)D3 trong huyết thanh[53] Một số thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng minh tính hiệu quả tuyệt vời cũngnhư mức độ an toàn của các chất tượng tự vitamin D như calcipotriol, tacalcitol, vàmaxacalcitol trong điều trị bệnh vảy nến

NB-UVB (tia UVB dải hẹp) và quang trị liệu bằng UVA/UVB đã được sửdụng rộng rãi trong điều trị bệnh vảy nến được cho là mang lại hiệu quả điều trị,một phần nào đó bằng cách tăng nồng độ 25(OH)D3 huyết thanh Một thử nghiệmlâm sàng so sánh hiệu quả và an toàn của các phác đồ điều trị khác nhau đối vớibệnh vảy nến (đơn trị liệu calcipotriol, đơn quang trị liệu NB-UVB và kết hợp giữa

calcipotriol và NB-UVB) và đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa calcipotriol vàNB-UVB hai lần một tuần là tốt hơn các liệu pháp điều trị khác trong việc giảmnhanh điểm số PASI Việc kết hợp vitamin D hoặc các chất tương tự của nó vớicorticosteroid cũng được báo cáo là mang lại hiệu quả cao hơn so với đơn trị liệu.Trong điều trị kết hợp, vitamin D có thể chống lại sự teo da do steroid gây ra bằngcách phục hồi hàng rào thượng bì, trong khi đó corticosteroid có thể làm giảm kíchứng da xung quanh gây ra bởi các chất tương tự vitamin D.

Vitamin D có tác dụng ức chế trong bệnh vảy nến thông qua vô số cách Các

tế bào đuôi gai, được cho là khởi phát các đợt viêm trong bệnh vảy nến, có biểuhiện VDR với hoạt động phiên mã và các enzyme chuyển hóa vitamin D CYP27B1

và CYP24A1 Người ta đã chứng minh được rằng việc điều trị vitamin D làm suyyếu khả năng của các tế bào đuôi gai trong việc kích thích tăng sinh tế bào T và chếtiết ra IFN-γ Vitamin D cũng ảnh hưởng đến con đường Th17: điều này đã đượcchứng minh thấy bằng cách thoa vitamin D và các chất tương tự của nó trên tổnthương vảy nến và cách này đã làm giảm đáng kể sự xâm nhập của tế bào Th17 vàotrong da và ức chế sự lan rộng của nó trong ống nghiệm Trong các nghiên cứukhác, vitamin D đã được báo cáo là ngăn chặn các cytokine gây viêm như IL-12/23p40, IL-1α, IL-1β và TNF-α mà các chất này đã hiện diện ở mức độ cao bấtthường trong da vảy nến

Psoraisin (S100A7) và koebnerisin (S100A15) hoạt động hiệp đồng như chấthóa ứng động và “báo động” để khuếch đại tình trạng viêm trong bệnh vảy nến.Calcipotriol đã được phát hiện là ức chế psoriasin và koebnerisin gây ra bởi Th17trong da bị vảy nến Trong một mô hình tái tạo thượng bì của bệnh vảy nến, DattaMitra và cộng sự cho thấy 1α,25-dihydroxyvitamin D3-3-bromoacetate, một chấttương tự vitamin D, có tác dụng chống tăng sinh mạnh hơn so với 1,25(OH)2D3[54] Ông đã chỉ ra rằng bromoacetate đảo ngược những thay đổi dạng vảy nến gây

ra bởi IL-22 trong mô hình thượng bì tái tạo bằng cách ức chế sự biểu hiện củaAKT1, MTOR, chemokines (IL-8 và RANTES) và psoriasin (S100A7)

Vitamin D không chỉ điều chỉnh hoặc ức chế tình trạng viêm trong bệnh vảynến mà nó còn hồi phục chức năng thượng bì bất thường liên quan đến tình trạngnày Người ta đã được chứng minh rằng việc xóa các gen liên quan đến tạo lớp vỏthượng bì, LCE3B và LCE3C, nằm trong PSORS4 là một yếu tố nguy cơ di truyềncủa bệnh vảy nến Một nghiên cứu của Hoss và cộng sự đã chỉ ra rằng 1,25(OH)2D3điều hòa kích thích các protein LCE (LC3A–E) trong các tế bào thượng bì và cungcấp một cơ chế cải thiện bệnh vảy nến ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết LCE[55] Hơn nữa, vitamin D thoa tại chỗ bình thường hóa sự biểu hiện và dạng môhình của integrins cùng với các chất đánh dấu kích hoạt khác như ICAM-1, CD26

và HLA-DR mà đã bị thay đổi trên da vảy nến

Vai trò của đa hình thụ thể vitamin D trong nguy cơ bệnh vảy nến đã đượcnghiên cứu trong một số quần thể nhưng với kết quả còn mâu thuẫn nhau Richetta

và cộng sự cho thấy rằng trong số 5 đa hình thụ thể vitamin D phổ biến (A-1012G,FokI, BsmI, ApaI, và TaqI), đa hình A-1021G đi kèm với nguy cơ bệnh vảy nếntrong dân số người Ý [56] Trong một nghiên cứu khác, ApaI và một haplotypechuyên biệt của 5 đa hình thụ thể vitamin D có liên quan đến nguy cơ bệnh vảy nếntrong dân số người Trung Quốc Ngược lại, các nghiên cứu về quần thể ngườiCroatia và Ai Cập không tìm thấy vai trò của đa hình thụ thể vitamin D trong bệnhvảy nến Những phân tích gộp về vai trò của đa hình thụ thể vitamin D trong bệnhvảy nến đã cho thấy sự liên quan đặc biệt với yếu tố sắc tộc Các đa hình thụ thểvitamin D, bên cạnh việc tạo ra một nguy cơ bệnh vảy nến, cũng được báo cáo làđiều chỉnh phản ứng của bệnh nhân vảy nến với các phác đồ điều trị khác nhau.Ryan và cộng sự cho thấy rằng bệnh nhân vảy nến với đa hình thụ thể vitamin DTaqI có thời gian thuyên giảm bệnh ngắn hơn khi được điều trị bằng NB-UVB [57].Tương tự, các nghiên cứu khác đã phát hiện sự kết hợp thuận của các alen hoang dãcủa các đa hình thụ thể vitamin D A-1012G, FokI và TaqI với đáp ứng calcipotriolthoa tại chỗ

1.4.2.2 Vitamin D và viêm da cơ địa