Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị nhiễm trùng huyết do vi khuẩn staphylococcus aureus kháng methicillin tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu này hy vọng có thể mô tả một cách rõràng và hệ thống các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trịcũng như các yếu tố nguy cơ liê

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-PHẠM MINH QUÂN

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG HUYẾT DO VI

KHUẨN Staphylococcus aureus KHÁNG METHICILLIN TẠI

BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêutrong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nàokhác

Tác giả

BS Phạm Minh Quân

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

BẢNG VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT 2

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 2

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 3

1.1 GIỚI THIỆU VỀ STAPHYLOCOCCUS 3

1.2 CÁC LOÀI GÂY BỆNH 4

1.3 CẤU TRÚC VI SINH VÀ ĐẶC ĐIỂM CỦA S.AUREUS 4

1.3.1 Hình thái và đặc điểm sinh hoá 4

1.3.2 Cấu trúc thành tế bào 6

1.3.3 Các loại enzyme và yếu tố độc lực 8

1.3.4 Các siêu kháng nguyên 10

1.4 SINH BỆNH HỌC 10

1.4.1 Định cư 11

1.4.2 Xâm nhập 11

1.4.3 Trốn thoát miễn dịch 11

1.4.4 Tiết chất gây bệnh 12

1.5 STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN: THỜI ĐẠI CỦA SỰ KHÁNG THUỐC 13

1.5.1 Sự xuất hiện của Staphylococcus aureus kháng Methicillin 13

1.5.2 Đặc điểm sinh học phân tử 13

1.5.3 Dịch chuyển di truyền và sự phân bố của MRSA 14

1.6 BỆNH CẢNH GÂY RA BỞI SIÊU KHÁNG NGUYÊN 18

1.6.1 Hội chứng sốc độc tố (Toxic Shock Syndrome – TSS) 18

1.6.2 Nhiễm độc thức ăn 19

1.6.3 Hội chứng đỏ da tróc vảy do tụ cầu khuẩn (Staphylococcal Scalded Skin Syndrome - SSSS) 20

1.7 BỆNH CẢNH NHIỄM TRÙNG 21

1.7.1 Nhiễm trùng da và mô mềm (SSTIs) 21

1.7.2 Nhiễm trùng đường hô hấp 22

1.7.3 Nhiễm trùng đường tiết niệu 23

1.7.4 Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương 23

1.7.5 Nhiễm trùng tuỷ xương 24

1.7.6 Nhiễm trùng nội mạch 25

1.8 NGHIÊN CỨU VỀ NHIỄM TRÙNG HUYẾT DO STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN 26

1.8.1 Dịch tễ, phân bố và tích cách gây nhiễm trùng huyết của MRSA 26

1.8.2 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm trùng huyết MRSA 28

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2 Địa điểm nghiên cứu và thời gian nghiên cứu 30

2.3 Đối tượng nghiên cứu 30

2.3.1 Dân số mục tiêu 30

2.3.2 Dân số chọn mẫu 30

2.4 Chọn mẫu 30

2.4.1 Tiêu chí chọn mẫu 30

2.4.2 Tiêu chí loại trừ 30

2.4.3 Số lượng mẫu 30

2.5 Các bước tiến hành nghiên cứu 31

2.6 Biến số sử dụng trong nghiên cứu 33

2.6.1 Các biến số liên quan đến nhiễm trùng 34

2.6.2 Biến số nền 34

2.6.3 Biến số tiền căn 35

2.6.4 Biến số bệnh cảnh nhiễm trùng 34

2.6.5 Biến số về điều trị 36

2.6.6 Biến số vi sinh và kháng sinh đồ 37

2.7 Phương pháp phát hiện MRSA được thực hiện tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới 37

2.7.1 Phương pháp cấy bệnh phẩm 38

2.7.2 Phương pháp phát hiện MRSA 39

2.8 Thu thập, xử lý và phân tích số liệu 39

2.9 Vấn đề y đức 40

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG MẪU NGHIÊN CỨU 41

3.1.1 Đặc điểm dịch tễ mẫu nghiên cứu 41

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng mẫu nghiên cứu 46

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng mẫu nghiên cứu 49

3.2 SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG GIỮA HAI NHÓM NHIỄM TRÙNG CỘNG ĐỒNG VÀ LIÊN QUAN CHĂM SÓC Y TẾ 49

3.2.1 Đặc điểm dịch tễ giữa hai nhóm nhiễm trùng 51

3.2.2 Đặc điểm lâm sàng giữa hai nhóm nhiễm trùng 52

3.2.3 Đặc điểm cận lâm sàng giữa hai nhóm nhiễm trùng 56

3.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 56

3.3.1 Kháng sinh điều trị trước khi có kháng sinh đồ 57

3.3.2 Kháng sinh lựa chọn dựa vào kháng sinh đồ 58

3.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị khi dùng kháng sinh phù hợp 59

3.4 YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN TỬ VONG 62

3.4.1 Phân tích đơn biến 63

3.4.2 Phân tích đa biến 64

CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN 64

4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ MẪU NGHIÊN CỨU 64

4.1.1 Đặc điểm dân số 65

4.1.2 Đặc điểm bệnh lý nền và ổ nhiễm trùng 66

4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG MẪU NGHIÊN CỨU 67

4.2.1 Đặc điểm triệu chứng và bệnh cảnh 67

4.2.2 Đặc điểm biến chứng 69

4.3 ĐẶC ĐIỂM VI SINH MẪU NGHIÊN CỨU 71

4.4 ĐẶC ĐIỂM KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MẪU NGHIÊN CỨU 74

4.4.1 Đặc điểm điều trị kháng sinh ban đầu 76

4.4.2 Đặc điểm điều trị kháng sinh phù hợp 76

4.4.3 Đặc điểm lựa chọn kháng sinh phù hợp dựa vào kháng sinh đồ 77

4.4.4 Đặc điểm đáp ứng cắt sốt 77

4.4.5 Đặc điểm đáp ứng của biến chứng khi điều trị kháng sinh phù hợp 78 4.5 ĐẶC ĐIỂM CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN TỬ VONG 78

4.5.1 Thang điểm SOFA 79

4.5.2 BN nhập ICU 80

4.5.3 Yếu tố rối loạn tri giác 80

4.5.4 Chỉ số CCI và độ tuổi 80

4.5.5 Biến chứng suy hô hấp và sốc nhiễm trùng 81

4.5.6 Biến chứng suy thận cấp 82

KẾT LUẬN 83

KIẾN NGHỊ 84

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Bảng câu hỏi thu thập số liệu

Phụ lục 2: Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Phụ lục 4: Thang điểm SOFA đánh giá mức độ suy tạng

Phụ lục 5: Độ nặng của bệnh nền theo thang điểm CCI

Các phụ lục khác:

Phiếu chấp thuận nghiên cứu của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh họcKết luận hội đồng đánh giá luận văn Thạc sĩ

Phiếu nhận xét luận văn của người phản biện 1

Phiếu nhận xét luận văn của người phản biện 2

Giấy xác nhận đã bổ sung, sửa chữa luận văn theo ý kiến Hội đồng đánh giá luậnvăn Thạc sĩ

HACEK : nhóm vi khuẩn bao gồm Haemophilus sp, Aggregatibacter sp,

Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens và Kingella sp

CA : Community – associated (Liên quan cộng đồng)

CCI : Charlson Comorbidity Index (Chỉ số Charlson)

CDC : Centers for Disease Control and Prevention (Trung tâm phòng

chống dịch bệnh)

CI : Confidence Interval (Khoảng tin cậy)

CLSI : Clinical and Laboratory Standards Institute

ET : Exfoliative toxin (Độc tố exfoliative)

FAME : Fatty acid modifying enzyme

HACO : Healthcare – associated community onset (Liên quan chăm sóc

y tế khởi đầu ở cộng đồng)HAHO : Healthcare – associated hospital onset (Liên quan chăm sóc y tế

khởi đầu ở bệnh viện)HIV : Human Immunodeficiency Virus

hVISA : heterogeneous Vancomycin-intermediate Staphylococcus

aureus (S.aureus nhạy trung gian không đồng nhất

Vancomycin)

LRSA : Linezolid-resistant Staphylococcus aureus (S.aureus kháng

Linezolid)LTA : Lipotechoic acid

MMHC-II : Major histocompatibility complexcomplex class II (Phức hợp

hoà hợp mô lớp II)MIC : Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)MRSA : Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (S.aureus kháng

methicillin)MSCRAMMs : Microbial surface components regconizing adhesive matrix

molecules (Phân tử protein nhận diện sự bám dính)MSSA : Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (Staphylococcus

aureus nhạy methicillin)

NS : Non-significance (Không khác biệt có ý nghĩa thống kê)

PBP : Penicillin binding protein (Protein gắn kết penicillinpenicillin)PVL : Panton – Valentine Leukocidine

S.aureus : Staphylococcus aureus

SCCmec : Staphylococcal cassette chromosome mec

SIRS : Systemic inflammatory response syndrome

SOFA : Sequential Organ Failure Assessment

SSSS : Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (Hội chứng đỏ da tróc

vảy)SSTIs : Skin and Soft Tissue Infections (Nhiễm trùng da và mô mềm)

TSS : Toxic shock syndrome (Hội chứng sốc độc tố)

TSST-1 : Staphylococcus aureus toxic shock syndrome toxin-1 (Độc tố 1

của hội chứng sốc độc tố)ULN : Upper limit of normal (Giới hạn bình thường trên)

VISA : Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus aureus

(S.aureus nhạy trung gian Vancomycin)

VRSA : Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (S.aureus đề

kháng Vancomycin)WHO : World Health Organization (Tổ chức Y Tế Thế Giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Các nghiên cứu về nhiễm trùng CA-MRSA giai đoạn 1990 – 2000 16

Bảng 3.2: Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu 42

Bảng 3.3: Tiền căn và bệnh lý nền mẫu nghiên cứu 42

Bảng 3.4: Đặc điểm về ổ nhiễm trùng 43

Bảng 3.5: Số lượng thủ thuật xâm lấn được thực hiện 44

Bảng 3.6: Đặc điểm triệu chứng dựa vào bệnh cảnh 45

Bảng 3.7: Các bệnh cảnh NTH do MRSA 46

Bảng 3.8: Các đặc điểm về biến chứng do NTH MRSA 47

Bảng 3.9: Đặc điểm cận lâm sàng chính của mẫu nghiên cứu 48

Bảng 3.10: Phân bố đặc điểm dịch tễ giữa hai nhóm nhiễm trùng 50

Bảng 3.11: Phân bố triệu chứng dựa vào bệnh cảnh giữa hai nhóm nhiễm trùng 51

Bảng 3.12:Phân bố bệnh cảnh giữa hai nhóm nhiễm trùng 54

Bảng 3.13: Phân bố đặc điểm biến chứng giữa hai nhóm nhiễm trùng 54

Bảng 3.14: Đặc điểm cận lâm sàng chính giữa hai nhóm nhiễm trùng 55

Bảng 3.15: Kháng sinh điều trị trước khi có kháng sinh đồ 57

Bảng 3.16: Chẩn đoán ban đầu của BN tử vong và kháng sinh sử dụng 57

Bảng 3.17: Kháng sinh lựa chọn dựa vào kháng sinh đồ 57

Bảng 3.18: Đặc điểm sốt khi điều trị kháng sinh phù hợp theo KSĐ 58

Bảng 3.19: Đặc điểm các bệnh nhân còn sốt khi đã điều trị KS phù hợp theo KSĐ 59 Bảng 3.20: Tỷ lệ tử vong sau điều trị kháng sinh phù hợp KSĐ 60

Bảng 3.21: Yếu tố nguy cơ liên quan tử vong do nhiễm trùng huyết MRSA (đơn biến) 63

Bảng 3.22: Yếu tố nguy cơ liên quan tử vong do nhiễm trùng huyết MRSA (đa biến) 64

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố nguồn nhiễm trùng huyết do MRSA 46Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của MRSA tại BV Bệnh Nhiệt Đới giaiđoạn 1/2013 – 6/2017 52Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của MRSA phân nhóm tại BV BệnhNhiệt Đới giai đoạn 1/2013 – 6/2017 61

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Hệ thống phân loài Staphylococcus 4

Sơ đồ 2.2: Các bước tiến hành nghiên cứu 32

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc thành tế bào và các yếu tố gây bệnh của S.aureus 10

Hình 1.2: Tỷ lệ nhiễm MRSA tại châu Á năm 2013 17

Hình 2.3: Chai cấy máu Bactec 39

Hình 2.4: Kháng sinh đồ của Vancomycin được thực hiện bằng Etest 39

MỞ ĐẦU

Staphylococcus aureus (S.aureus) là một loại vi khuẩn gram dương được phân lớp vào năm 1884 bởi nhà khoa học Rosenbach Từ đó đến nay S.aureus đã trở thành

một trong số các tác nhân gây nhiễm trùng quan trọng Do tính phổ biến, tính đa dạng

về bệnh lý và độ nặng nên S.aureus có thể gây bệnh ở tất cả mọi lứa tuổi, mọi cơ địa,

đặc biệt là những người có suy giảm miễn dịch hoặc cơ địa có trực tiếp liên quan đếnchăm sóc y tế như có đặt catheter, lọc máu, thở máy…[52],[70],[71] [94] Cũng từ

đó, kháng sinh được sử dụng rộng rãi để điều trị nên càng lúc càng xuất hiện nhiều

chủng kháng thuốc, trong đ ó nổi trội hơn hẳn là chủng S.aures kháng methicillin

(MRSA) Nhiễm trùng do MRSA ngày càng nhiều làm cho các nhà lâm sàng vẫn cònlúng túng trong việc lựa chọn kháng sinh

Trên thế giới các nghiên cứu ngày càng tập trung nhiều vào nhiễm trùng dochủng vi khuẩn MRSA vì tỷ lệ thương tật và tử vong cao, đặc biệt là bệnh cảnh nhiễmtrùng huyết Đây là một bệnh cảnh nặng, nếu không sử dụng đúng kháng sinh sẽ cótiên lượng xấu Hiện nay tại Việt Nam có ít dữ liệu mô tả đầy đủ các đặc điểm vềbệnh cảnh nhiễm trùng huyết do MRSA gây ra đồng thời tỷ lệ này cũng thay đổi theohàng năm [2],[5],[9] Số lượng nghiên cứu còn giới hạn tại Việt Nam nói chung vàBệnh viện Bệnh Nhiệt Đới nói riêng cũng chưa có sự mô tả đầy đủ về đặc điểm loạibệnh này [2],[5],[6] Vấn đề đặt ra là đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, tìnhhình sử dụng kháng sinh điều trị MRSA hiện nay, đáp ứng đối với điều trị thế nào,

sự khác biệt giữa nhiễm trùng cộng đồng và nhiễm trùng liên quan chăm sóc y tế rasao đồng thời những yếu tố nào nguy cơ nào có khả năng liên quan đến tử vong dobệnh cảnh này gây ra?

Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu này hy vọng có thể mô tả một cách rõràng và hệ thống các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trịcũng như các yếu tố nguy cơ liên quan đ ến tử vong của nhiễm trùng huyết do

Staphylococcus aureus kháng methicillin tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Các thông

tin tìm thấy có thể giúp nhà lâm sàng có được các thông tin hữu ích trong cách tiếpcận bệnh ban đầu đối với bệnh cảnh này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị nhiễm trùng

huyết do Staphylococcus aureus kháng methicillin tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Mô tả đặc đi ểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm trùng huyết do

Staphylococcus aureus kháng methicillin tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới

2 Mô tả kết quả điều trị nhiễm trùng huyết do Staphylococcus aureus kháng

methicillin tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới

3 Phân tích những yếu tố liên quan đến tử vong do nhiễm trùng huyết gây ra bởi

Staphylococcus aureus kháng methicillin tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN

1.1 GIỚI THIỆU VỀ STAPHYLOCOCCUS

Staphylococcus (tụ cầu khuẩn) là các vi khuẩn gram dương có hình cầu, không

tạo nha bào, được sắp xếp theo nhiều hướng và thường xếp thành cụm trên canh cấy

Staphylococcus được tìm thấy từ năm 1880 bởi bác sĩ ngoại khoa người Scotland

Alexander Ogston (1844 – 1929) Đến năm 1882 Ogston đã công bố phát hiện của

ông và đặt tên giống vi khuẩn mới này là “Staphylococcus” Từ Staphylococcus có

nguồn gốc từ tiếng Latinh staphylo (chùm nho) và coccus (hạt) Đến năm 1884 AntonJ.Rosenbach (1842 – 1923), nhà ngoại khoa người Đức, đã phân chia tụ cầu khuẩn

thành hai loài dựa vào tính chất nhuộm màu trên canh cấy: Staphylococcus aureus (S.aureus) với đ ặc trưng tạo thành các khúm mọc màu vàng ( tiếng Latinh aureus nghĩa là vàng) và Staphylococcus albus (S.albus) tạo các khúm mọc thành màu trắng (tiếng Latinh albus nghĩa là trắng) Sau này S.albus được đ ổi tên thành Staphylococcus epidermidis (S.epidermidis).

Tụ cầu khuẩn là một trong các quần thể vi khuẩn thường trú ở da và niêm mạcngười, chúng có mặt khắp nơi trên thế giới và tồn tại được trong những môi trườngkhắc nghiệt Vi khuẩn được phát hiện ngày càng nhiều trong những mẫu bệnh phẩmngười và là tác nhân quan trọng gây ra nhiều bệnh cảnh lâm sàng như nhiễm trùnghuyết, viêm phổi, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, nhiễm trùng tiểu, áp xe…

Staphylococcus được phân loại sinh học như sau:

1.2 CÁC LOÀI GÂY BỆNH

Staphylococcus là loài vi khuẩn có ở trên cơ thể người lẫn thú vật Hiện nay

có khoảng 47 chủng loài và 23 chủng dưới loài được tìm thấy[15], phân chia dựa theođặc điểm dịch tễ, sinh hoá và tính chất gây bệnh Về phương diện gây bệnh cho người

tụ cầu khuẩn được chia làm hai nhóm như sau:

Nhóm coagulase dương tính: nhờ men coagulase nên trên môi trường cấy vikhuẩn tạo nên các khuẩn lạc màu vàng nên còn được gọi cái tên tụ cầu vàng

Nhóm coagulase âm tính: do không có men coagulase nên trên môi trường cấy vikhuẩn tạo nên các khuẩn lạc màu trắng ngà nên được gọi là tụ cầu trắng Đại diện củahai nhóm được tóm tắt trong bảng sau:

Sơ đồ 1.1: Hệ thống phân loài Staphylococcus

Nguồn: Karsten (2014) [15]

1.3 CẤU TRÚC VI SINH VÀ ĐẶC ĐIỂM CỦA S.AUREUS

1.3.1 Hình thái và đặc điểm sinh hoá

Staphylococcus trên vi thể là những tế bào hình cầu đường kính 0.5 – 1.5 µm,

thường sắp xếp thành đôi, chuỗi ngắn hay dạng chùm nho Chúng không di động,

không tạo bào tử và gây phản ứng catalase dương tính, điều này giúp phân biệt với

giống cầu khuẩn Streptococcus gây phản ứng catalase âm tính Staphylococcus non

là những cầu khuẩn cho phản ứng nhuộm gram dương tính nhưng khi già đi nhiều tếbào có thể trở nên nhuộm gram âm tính

1.3.1.1 Staphylococcus coagulase âm tính

Theo phân chia hiện tại có khoảng 47 loài Staphylococci và 23 dưới loài được

phát hiện Trong đó coagulase âm tính có 38 loài[15] Các loài nổi bật trong nhóm

này như S.epidermidis, S.haemolyticus, S.hominis, S.saplrophyticus… đ ều có khả

năng gây bệnh đa dạng cho con người Các ổ thường trú của chúng thường là trên bềmặt da, khu vực ẩm ướt như niêm mạc mũi, họng, có thể tìm thấy trong trực tràng,

hệ niệu dục… Khi có một điều kiện thuận lợi nào đó các vi trùng này có thể thay đổi

nơi cư trú, gia tăng số lượng và biểu hiện bệnh cảnh, ví dụ như S.epidermidis gây nên các nhiễm trùng liên quan thiết bị y tế (catheter, van nhân tạo…), S.lugdunensis được

đề cập trong các nhiễm trùng da và mô mềm, S.saprophyticus là nguyên nhân đứng

thứ hai gây nhiễm trùng niệu ở những phụ nữ trẻ tuổi có quan hệ tình dục… Số lượngnhiễm trùng bệnh viện do các chủng thường trú có thể cao hơn thực tế do sự bùngphát của nhóm coagulase âm tính hiện này vẫn chưa được quan tâm nhiều đến

1.3.1.2 Staphylococcus coagulase dương tính

Trong số các loài Staphylococcus cogulase dương tính thì S.aureus là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất S.aureus sở hữu những yếu tố độc nhất khi so sánh với

các loài ít gây bệnh khác Trong số đó là phản ứng coagulase và các protein giúp kếtcụm (fibrinogen binding protein) Những yếu tố này có giá trị chẩn đoán cao trong vi

sinh vì chúng giúp phân biệt nhanh giữa các loài Staphylococcus gây phản ứng coagulase dương tính (như S.aureus) và loài gây phản ứng cogagulase âm tính Ngoài

ra S.aureus chứa hơn 20 gien bám dính và hơn 30 gien gây độc khi so sánh với nhóm Staphylococcus coagulase âm tính chỉ có 10 gien bám dính và hoàn toàn không có gien gây đ ộc[94] Vì thế S.aureus là tác nhân gây bệnh nổi trội trong giống Staphylococcus.

Cấy: Staphylococcus mọc tốt trên hầu hết các loại canh cấy vi khuẩn Chúng

phát triển được ở nhiệt độ từ 7 – 48 ℃, mọc nhanh ở 37 ℃ nhưng nhuộm Gram tốtkhi để ở nhiệt độ phòng (20 – 25 oC), phát triển ở môi trường pH 4,2 – 9,3, tốt nhất

là mức pH 7 – 7,5 Trên đại thể các khúm mọc tạo hình cầu, trơn láng và lấp lánh

Các chủng S.aureus sẽ tạo ra các khúm màu xám đến vàng đậm Khúm mọc nhiều

khi được ủ trong canh cấy 18 – 24 giờ[8]

Tăng trưởng và phân bố: S.aureus đề kháng tốt môi trường khô, tồn tại ở

nhiệt độ 50oC trong 30 phút, ở nồng độ Natriclorid 10% vẫn không tổn hại gì, có thểlên men được nhiều loại cacbonhydrates, sinh acid lactic Ngoài ra chúng còn sảnsinh nhiều chất gây bệnh mà sẽ được trình bày trong các chương sau

S.aureus bền vững ở nồng độ đường có thể lên đến 60%, nhạy với kháng sinh

và chất diệt khuẩn Chúng có mặt trong không khí, bụi, nước, đất cát dù thiếu tính di

động Khả năng bám dính tốt trên các công cụ, dụng cụ sinh hoạt hàng ngày, các thiết

bị máy móc, đặc biệt các thiết bị trong ngành y tế khiến cho S.aureus có khả năng

gây nhiễm trùng cao trong môi trường bệnh viện, cơ sở chăm sóc sức khoẻ…

S.aureus có thể nhiễm vào thực phẩm qua công đoạn chế biến tiếp xúc trực

tiếp với người Tuy nhiên không phải thực phẩm nào nhiễm cũng gây bệnh Nhiễm

độc thức ăn chỉ xảy ra khi đó là dòng S.aureus tạo được độc tố Ngược lại dù nhiễm

số lượng vi khuẩn ít nhưng chỉ cần tạo được độc tố thì thức ăn nhiễm khuẩn cũng cóthể gây ngộ độc

1.3.2 Cấu trúc thành tế bào [30],[43],[94]:

Thành tế bào S.aureus chứa đựng nhiều loại protein và polysaccharide có tính

kháng nguyên cao cũng như một số chất quan trọng cho quá trình sống của của chúng

S.aureus có một khả năng thích nghi tuyệt vời nhờ vào lớp thành tế bào Sự đa

dạng trong cấu trúc của chúng đóng vai trò quan trọng trong khả năng lây nhiễm và

gây bệnh của S.aureus Trên hình ảnh kính hiển vi điện tử cho thấy thành tế bào là 1

lớp dày khoảng 20 – 40 nm và chứa đựng nhiều cấu trúc có tính kháng nguyên cao

Bao bọc bên ngoài một số chủng S.aureus gây bệnh là lớp capsule polysaccharide

mà chỉ có thể nhìn thấy qua kính hiển vi điện tử Lớp vỏ này ngăn cản quá trình thực

bào ban đầu bởi bạch cầu đa nhân Đây là một trong những mục tiêu các nhà nghiêncứu tạo ra vaccine tái tổ hợp.

Peptidoglycan, lớp polymer polysaccharide dày nhất trong cấu trúc thành tế

bào của vi khuẩn gram dương, cung cấp một bộ xương ngoài vững chắc cho S.aureus

và là nơi cho các cơ chất khác bám dính vào Peptidoglycan giữ vai trò quan trọngtrong bệnh sinh nhiễm trùng: có thể là chất hoá ứng động đồng thời có hoạt tính nhưmột nội đ ộc tố Nó là mục tiêu tác đ ộng của các kháng sinh β - lactam và nhómglycopeptide (vancomycin, teicoplanin…) Peptidoglycan có ở vi khuẩn gram dươnglẫn gram âm, là cấu trúc dày 10 lớp ở gram dương trong khi mỏng hơn ở gram âm (1-

2 lớp), là giàn giáo chủ đạo cho các phân tử protein nhận diện sự bám dính(MSCRANMs) Peptidoglycan rất quan trọng do được nhận diện bằng hệ thống miễndịch bẩm sinh đồng thời gây nên phóng thích các cytokine và hoạt động nhiễm trùng,

vì thế S.aureus ẩn giấu peptidoglycan bằng cách sản xuất ra các thành phần chống lại

sự thực bào như lớp capsule polysaccharide hay protein A

Teichoic acid [30],[43],[94]: Thành tế bào chứa đựng các teichoic acid (TA)

có các liên kết ngang nằm xuyên suốt giữa lớp peptidoglycan và một phần tự do bênngoài bề mặt tế bào trong khi các lipoteichoic acid (LTA) nằm giữa peptidoglycan vàlớp màng tế bào chất Cả hai thành phần này bao gồm các tiểu đơn vị polyol phosphatenhư là ribitol phosphat hay glycerol phosphat Chức năng các cấu trúc này bao gồmbảo vệ tế bào khỏi các phân tử độc hại hay môi trường căng thẳng cho sự sống vikhuẩn, kiểm soát hoạt động enzyme và kết nối các thụ thể với bề mặt tế bào TA vàLTA cũng là mục tiêu nghiên cứu phát triển vaccine TA và LTA có khả năng tạo racác màng sinh học khiến kháng sinh hay cơ chế phòng thủ của ký chủ khó lòng tấncông vào

TA và LTA có thể được nhận diện bằng tế bào trình diện kháng nguyên vàđược xem là 1 kháng nguyên cho tế bào T đặc hiệu Vì thế TA, LTA đều có vai trò

nổi bật trong tương tác giữa S.aureus và vật chủ, là một mục tiêu hấp dẫn tạo ra các

chiến lược mới trong việc chống lại sự chiếm cư của vi khuẩn và nhiễm trùng

Protein A [29]: Thành tế bào có nhiều loại protein với chức năng khác nhau.

Trong số đó nhóm phân tử protein nhận diện sự bám dính (microbial surfacecomponents recognizing adhesive matrix molecules – MSCRAMMs) giúp vi khuẩntiếp cận, bám dính và xâm nhập vào tế bào ký chủ đồng thời là những phân tử mangđộc lực mạnh Trong nhóm này protein A (spA) là thành phần quan trọng được nhiêncứu nhiều

Protein A kết nối với phân tử IgG ở vị trí Fc (ngoại trừ IgG3), vị trí Fab tự do

để kết nối với các kháng nguyên đặc hiệu Trong huyết thanh, spA gắn các IgG saihướng làm phá huỷ sự opsonin hoá và sự thực bào Hơn thế nữa, các spA kết nối vớicác IgM gây kích hoạt thụ thể tế bào B, đẩy nhanh hoạt động tạo các siêu bản sao của

tế bào này và hoạt động chết theo chu trình của các tế bào B hoạt hoá Protein A làmục tiêu để tạo vaccin, đồng thời là mục tiêu hứa hẹn tạo thuốc tác động vào vi khuẩn

Nghiên cứu đã chỉ ra các đột biến gien ở S.aureus làm không tạo được spA khiến S.aureus không thể kết nối được vị trí Fc của các Ig miễn dịch, hậu quả là chúng

không trốn thoát được sự thực bào bởi bạch cầu đa nhân

1.3.3 Các loại enzyme và yếu tố độc lực[8],[94]

Catalase:

Staphylococcus có khả năng tiết men catalase, một loại men chuyển hoá

peroxide thành oxy và nước Đ ặc đi ểm này giúp phân biệt nhóm cầu trùng

Staphylococci với Streptococci không sản xuất được loại men này.

Coagulase và yếu tố kết cụm:

S.aureus tiết ra một loại enzym ngoại bào là coagulase, kết hợp cùng với

thrombin chúng sẽ kích hoạt và gây polymer hoá fibrin Hoạt động sản xuất coagulase

thể hiện khả năng gây bệnh có tính xâm lấn của S.aureus.

Yếu tố kết cụm là một thành phần trong nhóm MSCRAMMs, là yếu tố chịutrách nghiệm cho sự bám dính của cơ thể vi khuẩn vào fibrinogen và fibrin Yếu tốkết cụm là một đặc trưng nổi bật của hoạt động men coagulase vì nó gây nên một đápứng miễn dịch đối với tế bào ký chủ và là mục tiêu trong việc tạo vaccin chống lại

S.aureus.

𝛾 – hemolysin: là một leukocidine ly giải tế bào bạch cầu.

δ – hemolysin: một loại độc tố có peptid nhỏ, giúp phá vỡ các màng

sinh học và có thể có vai trò trong tiêu chảy do S.aureus.

Các loại hemolysin này đều có khả năng ly giải bạch cầu bằng cách gâynên các lỗ thủng trên màng tế bào gây nên thay đổi tính thấm và tan vỡ cấu trúc màng

Sự kiện này sau đ ó dẫn đ ến phóng thích hàng loạt hoá chất trung gian như IL-8,leukotriene, histamin… tạo ra hoại tử và nhiễm trùng quan trọng

Panton – Valentine Leukocidine (PVL)

Là 1 leukocidine giống như 𝛾 – hemolysin nên có khả năng ly giải tếbào bạch cầu của người và thỏ Không giống các hemolysin khác có ở đa số chủng

loài S.aureus, tỷ lệ xuất hiện của PVL rất thấp trong MSSA và HCA-MRSA (2%),

trong khi nó hiện diện 100% trong các nhiễm trùng do CA-MRSA

Staphylokinase: men này khi kết hợp với plasminogen tạo thành phức hợp kích

hoạt sự ly giải fibrin giúp S.aureus có thể lan rộng hơn.

Hyaluronidase: làm giảm chất gian bào của tế bào ký chủ và giúp S.aureus lan

rộng sang các vùng xung quanh

Các enzym ngoại bào khác:

TNase: là enzym kháng nhiệt, có khả năng hydro hoá DNA và RNA của tế bàochủ

DNase, protease, lipase: cung cấp chất dinh dưỡng cho vi khuẩn, có tác độnggây bệnh thấp

FAME (fatty acid modifying enzyme): là men quan trọng ở những chỗ áp xenơi chúng có thể biến đổi những lipid kháng khuẩn và kéo dài sự sống vi khuẩn

Hình 1.1: Cấu trúc thành tế bào và các yếu tố gây bệnh của S.aureus

Nguồn: Eric F Kong [52]

1.3.4 Các siêu kháng nguyên:

TSST-1: có ở hầu hết bệnh nhân bị hội chứng sốc độc tố Đây là một siêu

kháng nguyên kết nối với MHC-II, kích thích tế bào T, đẩy mạnh sự biểu hiện của

hội chứng sốc độc tố TSST-1 có ở 20% các chủng S.aureus, bao gồm cả MRSA.

Exfoliative toxin: gồm hai loại ETA và ETB Chúng gây nên hội chứng đỏ da

do phá huỷ màng mucopolysaccharide ở biểu bì người

Enterotoxin: có 15 loại enterotoxin khác nhau, được S.aureus sản xuất trên

môi trường thức ăn giàu cacbonhydrate và protein Khoảng 50% chủng S.aureus có

thể sản xuất một hoặc nhiều hơn loại độc tố này Enterotoxin bền với nhiệt và đềkháng hệ men của ruột Đây là men chịu trách nhiệm cho các vụ ngộ độc thức ăn,nuốt khoảng 25 µg sẽ gây nôn ói và tiêu chảy do khả năng kích thích trung tâm nôncủa hệ thần kinh trung ương sau khi độc tố được tiếp xúc với thụ thể thần kinh ở ruột

1.4 SINH BỆNH HỌC

Tụ cầu khuẩn gây ra hai loại hội chứng: nhiễm độc và nhiễm trùng Trongnhiễm độc cũng như nhiễm trùng, các quá trình gây bệnh đều được điều khiển một

cách tinh tế bởi vi khuẩn để đáp ứng với những điều kiện môi trường khác nhau Biểuhiện lâm sàng của nhiễm độc liên quan đến các độc tố vi trùng.

S.aureus sản xuất ra các loại độc tố mà khi vào cơ thể chúng không cần sự có

mặt của vi khuẩn vẫn có thể biểu lộ độc tính Các độc tố đó gây ra các hội chứngnhiễm độc do tụ cầu như hội chứng sốc độc tố (TSS), hay hội chứng đỏ da tróc vảy(SSSS) hoặc trong ngộ độc thức ăn Cơ chế bệnh sinh của nhiễm độc trải qua bốn giaiđoạn bao gồm bám dính, sản xuất độc tố, hấp thu độc tố và gây triệu chứng Tương

tự như vậy, cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng cũng trải qua bốn giai đoạn gồm định

cư, xâm nhập, trốn thoát miễn dịch và tiết chất gây bệnh

1.4.1 Định cư:

Vi khuẩn có mặt khắp nơi xung quanh chúng ta, bám vào các bề mặt dụng cụthường ngày và thiết bị y tế, sự tiếp xúc bàn tay và vật dụng giúp vi khuẩn bám cưtrên da người và vùng họng mũi nhờ vào acid teichnoic có ở thành tế bào[43],[94].Chất này giúp tụ cầu bám dính trên da niêm mạc

1.4.2 Xâm nhập:

Tụ cầu khuẩn chỉ xâm nhập được qua hàng rào thượng bì khi lớp da niêm bịtổn thương hoặc đi vào trong các mô cơ quan của cơ thể do có sự xâm lấn của cácloại thiết bị xâm lấn vào cơ thể bệnh nhân như catheter mạch máu, ống thông tiểu,van tim nhân tạo… hoặc qua các tổn thương rất nhỏ trên da cũng có thể đi qua nhưmụn nhọt, vết cắt do cạo râu…

1.4.3 Trốn thoát miễn dịch:

Sau khi qua được hàng rào đầu tiên, tụ cầu khuẩn sẽ gặp sự kháng cự tiếp theobởi hệ thống miễn dịch của cơ thể qua đáp ứng của bạch cầu đa nhân, đại thực bào vàđơn bào Các chất miễn dịch của cơ thể như IL8, CXCL8, CXCL1, các yếu tố kết hợp

bổ thể C5a, bạch cầu đa nhân được huy động đến vị trí nhiễm trùng Chính các thành

phần của S.aureus tạo ra hiện tượng này, ví dụ như sự sản xuất IL8 của các tế bào

bạch cầu máu ngoại vi và các tế bào nội mô đư ợc kích hoạt bởi LTA và baopolysaccharide của vi khuẩn, vì thế sự di chuyển của bạch cầu đ a nhân đư ợc đ ẩymạnh[25],[43],[94] Các nghiên cứu gần đây cho thấy màng polysaccharide của vi

khuẩn còn kích thích hoạt động của tế bào TCD4 khiến cho sự sản xuất hàng loạt hoáchất trung gian giúp thu hút bạch cầu đến ổ nhiễm trùng Khi bạch cầu đến nơi nhiễmkhuẩn, chúng sẽ tạo ra các phản ứng gây nên sự bám dính, sản xuất chất oxy hoá, tiếtcytokine, tổng hợp leukotriene, thực bào, ly giải tế bào và diệt khuẩn.

Vi khuẩn chống lại bằng cách tiết ra các kháng nguyên bề mặt cạnh tranh vớitiến trình opsonin hoá do miễn dịch tạo ra, xâm nhập trực tiếp vào đại thực bào vàphát triển những cách thức để tồn tại trong đại thực bào Mủ trong ổ áp xe là kết quảcủa cuộc chiến đầu giữa vi khuẩn và ký chủ và nó có lợi cho cả hai: có lợi cho vikhuẩn khi cung cấp môi trường cho vi khuẩn và là nơi kháng sinh rất khó thấm vào,còn có lợi cho ký chủ khi hạn chế được sự lan tràn của vi khuẩn đi xa hơn

S.aureus có thể đơn giản “ẩn thân” khỏi đ ại thực bào bằng cách tạo ra lớp

màng polysaccharide hay một lớp màng sinh học, hoặc cao cấp hơn vi khuẩn sẽ tạo

ra các phân tử đặc hiệu vô hiệu hoá chức năng của thụ thể các đại thực bào khiếnchúng không thể nhận diện ra vi khuẩn Sau đó chúng sẽ sản xuất các độc chất làm lygiải đại thực bào, tương tự loại vũ khí mà đại thực bào đã dùng để tiêu diệt vi khuẩn

Thậm chí sau khi bị thực bào, S.aureus vẫn có thể tiết ra các chất bảo vệ giúp chúng

tránh khỏi miễn dịch như catalase, các chất chống gốc oxy hoá tự do Hơn thế nữa,

S.aureus còn sản xuất ra độc chất tác động tiêu diệt trực tiếp tế bào máu và bạch cầu

người, những độc chất này bao gồm các leukocidine, α – hemolysin, PVL[25]…

1.4.4 Tiết chất gây bệnh:

Khi đã trốn thoát miễn dịch, tụ cầu sẽ tiếp tục quá trình phát triển và gây bệnhcủa nó bằng cách tiết men và độc tố Coagulase sẽ kết hợp với prothrombin biến đổi

fibrinogen thành fibrin gây nên sự đông máu nội mạch Men lipase giúp S.aureus có

khả năng sống trong mô có nhiều chất bã, men hyaluronidase giúp cho sự thuỷ phânacid hyaluronic khiến vi khuẩn dễ lan tràn trong cơ thể, các men hemolysin lại gâynên thay đổi các kênh ion màng khiến phá huỷ tế bào…

Protein A, với khả năng gắn kết với vị trí Fc của kháng thể IgG, giúp ngăn cản

sự nhận diện kháng nguyên bề mặt của S.aureus, điều này khiến cho tế bào vi khuẩnđược bảo vệ hiệu quả khỏi hệ thống miễn dịch Protein A gắn với các thụ thể tế bào

B và kích hoạt quá trình chết tự nhiên của tế bào này khiến miễn dịch yếu đi Tiếptheo quá trình này là sự sản xuất ra hàng loạt các thành phần siêu kháng nguyên như

đã nói ở trên và gây các bệnh cảnh đặc hiệu do kháng nguyên đó gây ra Hội chứngsốc độc tố do kháng nguyên TSST, hội chứng đỏ da do exfoliative, hay nhiễm độcthức ăn do enterotoxin… là những bệnh cảnh quan trọng bởi các siêu kháng nguyêngây ra

1.5 STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN: THỜI ĐẠI

CỦA SỰ KHÁNG THUỐC

1.5.1 Sự xuất hiện của Staphylococcus aureus kháng Methicillin

Vào những năm 1940 penicillin đã được sử dụng điều trị cho các nhiễm trùng

cho vi khuẩn, kể cả S.aureus Đến những năm 1942 các chủng S.aureus bắt đầu đề

kháng với penicillin và trong vòng hai thập kỷ sau đó, từ vài ca đến gần 80% ca nhiễm

trùng do S.aureus đề kháng penicillin Đến năm 1959 methicillin được giới thiệu dành cho những trường hợp S.aureus kháng penicillin, tuy nhiên điều này chỉ kéo dài được

khoảng hai năm khi đến năm 1961 đã có những báo cáo tại Anh xuất hiện chủng

S.aureus kháng methicillin (MRSA) đ ầu tiên, sau đ ó là hàng loạt báo cáo MRSA

ngoài châu Âu lan rộng sang các châu lục khác Từ đó đến nay MRSA đã lan rộngkhắp nơi trên thế giới và trở thành mối bận tâm đáng kể cho cả nhiễm trùng cộngđồng và nhiễm trùng bệnh viện

1.5.2 Đặc điểm sinh học phân tử

MRSA đề kháng với nhóm kháng sinh beta lactam do vi khuẩn sản xuất đượcmột loại protein gắn kết với penicillin gọi là penicillin – binding protein (PBP) đặttên PBP 2a hoặc PBP 2’ Khác với các loại PBP còn lại, PBP 2a có ái lực yếu với hầuhết các loại penicillin bán tổng hợp như là methicillin, oxacillin, nafcillin… khiếncho sự gắn kết kháng sinh với màng vi khuẩn khó xảy ra Kết quả là, dù cho sự xuấthiện của nhóm kháng sinh beta lactam, sự sinh tổng hợp màng peptidoglycan vẫn

không bị phá huỷ và vi khuẩn có thể sống sót PBP 2a được mã hoá trên gien mecA thuộc cụm gien chức năng (mec operon) cùng với những gien điều hoà của nó: mecI

và mecR1 Năm 2000 Katayama và cộng sự đã tìm ra rằng mec operon nằm trên băng

nhiễm sắc thể thuộc về giống Staphylococcus, gọi là staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec) Gien mecA có thể xuất hiện ở nhiều loài S.aureus cũng như các loài Staphylococcus coaglase âm tính, tuy nhiên SCCmec bắt nguồn từ đâu chưa biết rõ Nhiều tác giả cho rằng nó xuất phát từ S.sciuri và các loài Staphylococcus coaglase âm tính sau đó được thu nhập vào S.aureus và S.epidermidis

có thể là tàng chủ quan trọng cho SCCmec [49] Mặt khác có tác giả cũng cho rằng nguồn gốc của SCCmec nằm ở chính các chủng MRSA Nói tóm lại hiện nay nguồn

gốc thật sự của SCCmec vẫn còn là một ẩn số

1.5.3 Dịch chuyển di truyền và sự phân bố của MRSA

Như đã đề cập, Methicillin được giới thiệu vào năm 1959 để điều trị các nhiễm

khuẩn do S.aureus đã đề kháng với penicillin, hai năm sau đó tại Anh đã có báo cáo

về trường hợp kháng methicillin Từ đó các trường hợp vi khuẩn MRSA được báocáo ngày càng nhiều khắp nơi trên thế giới Năm 1966 10% các trường hợp nhiễm

trùng huyết do S.aureus ở Đan Mạch do MRSA, 1967 các báo cáo ở Anh, Pháp, Thuỵ

Sĩ và một số thành phố lớn tại Mỹ cũng đề cập đến tình trạng xuất hiện của nhiễmtrùng do MRSA[44] Yếu tố nào khiến cho MRSA xuất hiện ngày càng nhiều? Người

ta quy cho các yếu tố ảnh hưởng đến sự kháng thuốc đa số đều liên quan chăm sóc y

tế, tuy nhiên trước 1967 chưa có một điều tra rõ ràng về vấn đề này Năm 1968 Benner

và cs đã điều tra trên 139 BN bị nhiễm trùng MRSA được xác nhận bởi xét nghiệm

vi sinh tại Zurich, Thuỵ Sĩ Trong số đó 20 BN không đủ dữ liệu đánh giá nhiễmtrùng, 119 BN được đánh giá: có 4 BN được chuyển từ BV khác đến, ít nhất 50%trong số 115 BN còn lại không có nhiễm trùng mắc phải đến khi BN nằm viện 21ngày hoặc lâu hơn Có 1 BN được phân lập vi khuẩn vào ngày đầu tiên nhập viện vớitình trạng viêm phổi, tuy nhiên BN này đã được sử dụng thuốc hô hấp trước đó tạinhà Đa số BN có bệnh nền sẵn trước đó: bệnh lý ác tính, cơ xương khớp, suy timsung huyết, bệnh phổi mạn tính, bệnh thần kinh trung ương… Tác giả khẳng địnhrằng sự xuất hiện của MRSA khởi nguồn từ những BN được chăm sóc y tế và thuộc

về nhóm bệnh nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế[44]

Theo thời gian sự xuất hiện MRSA ngày càng nhiều ở những BN nhiễm trùng

có liên quan chăm sóc y tế và đa dạng ở các bệnh cảnh: viêm mô tế bào, viêm cơxương khớp, viêm tuỷ xương, viêm nội mạch, nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc,viêm màng não mủ…Không chỉ là những trường hợp NTYT mà bắt đầu có sự xuấthiện các trường hợp nhiễm trùng MRSA ở ngoài cộng đồng (CA-MRSA) đối vớinhững BN không hề có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào Giai đoạn những năm 1990, cácnhiễm trùng MRSA ngoài cộng đồng bắt đầu được báo cáo ở nhiều nơi trên thế giới(bảng 3.1) Các nghiên cứu chỉ ra rằng đa số nhiễm trùng CA-MRSA xuất hiện ởnhóm BN bị nhiễm trùng da và mô mềm với tỷ lệ hơn 70%, các trường hợp còn lại làviêm phổi, viêm tuỷ xương, viêm tai… (bảng 3.1) Nghiên cứu so sánh giữa hai nhómCA-MRSA và NTYT MRSA của Naimi và cs cũng cho thấy rằng nhiễm trùng da và

mô mềm ở BN CA-MRSA chiếm số lượng nhiều hơn hẳn nhóm BN NTYT MRSA (75% so với 37%, p < 0,05) Tác giả cũng cho thấy dường như tuổi ở bệnh nhân CA-MRSA trẻ hơn rất nhiều so với nhóm bệnh nhân NTYT MRSA (tuổi trung bình 23

so với 68, p < 0,05) và số lượng kháng sinh còn nhạy cảm cũng nhiều hơn (p < 0,05).Tìm hiểu về sự dịch chuyển từ NTYT của MRSA sang nhóm BN NTCĐ bằng sinh

học phân tử, các nhà khoa học nhận ra các chủng CA-MRSA sở hữu đoạn gien mecA

ngắn hơn so với chủng MRSA gây NTYT, điều này gây nên giảm khả năng và nguy

cơ kháng thuốc của nhóm CA-MRSA hơn nhiều so với nhóm còn lại CA-MRSA

cũng chứa đựng SCCmec tuýp IV mới (novel SCCmec type IV) Người ta nhận định rằng SCCmec tuýp IV mới có khả năng di động tốt và xu hướng dịch chuyển vào các chủng S.aureus có nền tảng di truyền khác nhau thông qua vòng plasmid hoặc có thể

bởi các thể thực khuẩn (bacteriophage) Điều tra cho thấy sự xâm nhập của yếu tố

này vào các chủng S.aureus nhạy methicillin chịu trách nhiệm cho sự hình thành các

chủng CA-MRSA ở hai trường hợp bệnh nhi viêm phổi nặng [58]

Sau hơn một nửa thế kỷ từ khi được phát hiện MRSA đã trở thành mối quantâm hàng đầu của các nhà lâm sàng vì biểu hiện gây bệnh đa dạng trên đa cơ quan,tình trạng đề kháng kháng sinh và tỷ lệ gia tăng ngày càng nhiều các ca bệnh cũng

như tỷ lệ tử vong cáo khiến cho các quốc gia phát triển đều có những báo cáo hàngnăm hoặc những chiến lược quốc gia để chống lại tác nhân này.

Vào giai đo ạn những năm 1997-2002 nhiễm trùng huyết do S.aureus đứng

hàng đầu trong các tác nhân nhiễm trùng bệnh viện tại các quốc gia Bắc Mỹ, MỹLatinh và những quốc gia châu Âu[60] Tại Mỹ có đến 49,1% bệnh nhân nội trú và

41,4% bệnh nhân cấy máu dương tính S.aureus trong thời gian 1998 - 2005[60] Tỷ

lệ MRSA hàng năm tiếp tục tăng tại các quốc gia châu Âu trong giai đoạn 1999 –2006[60] Theo nghiên cứu từ năm 2007 đến 2011 của Brazil cho thấy nhiễm trùng

S.aureus có 1852 ca trong đó 616 trường hợp là MRSA (33,3 %), nhiễm trùng huyết

MRSA là 16,9 %, chiếm cao nhất trong các vị trí nhiễm trùng phân lập được[70]

Bảng 1.1: Các nghiên cứu về nhiễm trùng CA-MRSA giai đoạn 1990 – 2000

Địa điểm nghiên cứu Giai đoạn Chẩn đoán

Mỹ

82% SSTIs13,5% viêm phổi

7% viêm phổi

84% SSTIs4% viêm tai3% viêm túi thanh mạc3% viêm phổi

3% viêm tuỷ xương

20% viêm phổiTại châu Âu, tỷ lệ MRSA cũng thay đổi theo từng vùng địa lý, từng quốc giakhác nhau, từ 0% đến hơn 55% cho thấy sự phân bố của MRSA không hoàn toàn

rộng rãi và có một số điều kiện nhất định để có thể trở thành một tác nhân có mốiquan tâm tại từng quốc gia[18] Tại Anh số liệu báo cáo thống kê về những trườnghợp nhiễm trùng huyết do MRSA là 11,3% vào năm 2011 - 2012, đến năm 2016 -

2017 tỷ lệ này còn 6,7%, tỷ suất số ca MRSA từ 8,6 / 100.000 dân năm 2007-2008còn 1,5 / 100.000 dân năm 2016 – 2017[98]

Tại châu Á, một nghiên cứu lớn đa trung tâm được tiến hành để đánh giá sựbùng phát của MRSA trong cả hai nhóm bệnh nhân nhiễm trùng cộng đồng và bệnhviện trong giai đoạn 2004 – 2006 cho thấy rằng đến 52,5 % các trường hợp nhiễm

trùng do S.aureus phân lập được là MRSA, trong đó vị trí phân lập được nhiều nhất

từ mủ, đàm và máu, trong đó nhiễm trùng huyết chiếm đến 21% nhiễm trùng bệnhviện còn nhiễm trùng cộng đồng con số này là 9,1% Cũng theo nghiên cứu này tỷ lệMRSA tại Việt Nam là 38,2%[81], trong đó số lượng BN NTCĐ và NTYT lần lượt

là 30,1% và 74,1%

Hình 1.2: Tỷ lệ nhiễm MRSA tại châu Á năm 2013

Nguồn: Cheol-In Kang [48]

1.6 BỆNH CẢNH GÂY RA BỞI SIÊU KHÁNG NGUYÊN

1.6.1 Hội chứng sốc độc tố (Toxic Shock Syndrome – TSS):

TSS được báo cáo rời rạc từ những năm 1927 Vào những năm đầu 1980 có

sự gia tăng đột ngột của những ca do TSS bởi tụ cầu khuẩn khi mà đa số những cabệnh này đều là phụ nữ trẻ tuổi có dùng loại băng vệ sinh thấm hút nhanh trong chu

kỳ kinh nguyệt Đây là một hội chứng nhiễm độc đe doạ tính mạng Bệnh gây ra bởi

độc tố TSST-1 do S.aureus tiết ra Lâm sàng hội chứng này gồm hai dạng: TSS liên

quan đến kinh nguyệt và TSS không liên quan kinh nguyệt.[94]

TSS liên quan đến kinh nguyệt xảy ra trong vòng 2 ngày lúc bắt đầu hoặc khikết thúc chu kỳ kinh nguyệt và có liên hệ cao với việc sử dụng băng vệ sinh thấm hútcao Các triệu chứng xuất hiện bao gồm sốt cao, lạnh run, hội chứng thoát mạch với

hạ huyết áp, giảm albumin máu, phù ngoại biên, hồng ban dạng sởi, sau đó là trócvẩy da khi bệnh nhân đi vào giai đoạn phục hồi Một số bệnh nhân đang có kinh, niêmmạc âm đạo có thể đỏ và có mủ vàng

TSS không liên quan kinh nguyệt ít đư ợc chú ý hơn Ngoài TSST-1, bệnhnhóm này còn được gây ra bởi độc tố enterotoxin B và C Vi khuẩn tạo độc tố có thểbám vào bất cứ nơi nào và thiết bị đặt vào cơ thể, ví dụ như vết thương hở, vết mổ,vòng tránh thai, catheter lọc máu… Triệu chứng cũng tương tự dạng TSS ở trên

Là một hội chứng nặng nề tuy nhiên tần suất bệnh khá thấp, một phần cũng vìhội chứng này cần một số điều kiện đặc biệt thì độc tố này mới có thể hoạt hoá vàgây bệnh, trong đó có điều kiện sự khiếm khuyết trong hệ thống miễn dịch cơ thể.Điều đó giải thích tại sao tần suất bệnh chỉ khoảng 1 đến 3 /100.000 bệnh nhân –năm[94] Điều trị bao gồm kháng sinh, loại bỏ ổ nhiễm trùng (nếu có) hoặc dẫn lưu

ổ mủ, một số tài liệu đề nghị dùng immunoglobulin tĩnh mạch cho bệnh nhân bởi giảthiết khiếm khuyết miễn dịch sẵn có, tuy nhiên vẫn còn nhiều tranh cãi

Các trường hợp TSS do MRSA cũng được đề cập khắp nơi trên thế giới, tuynhiên số lượng ca rất ít, đa số là những báo cáo ca lâm sàng[45],[83] Tại Nhật vớikhoảng 8 nghiên cứu trường hợp ca, đa số viêm phổi hoại tử hoặc nhiễm trùng mômềm là ngõ vào chính Các báo cáo cũng cho thấy TSS do MRSA gây ra thường là

những nhiễm trùng có yếu tố liên quan chăm sóc y tế như phẫu thuật, đặt dẫn lưu, chỉ

có một ca là do nhiễm trùng từ cộng đồng và rơi vào trường hợp phụ nữ trong chu kỳ

kinh nguyệt[96] Các triệu chứng cũng tương tự như trường hợp TSS do S.aureus

chung Một số trường hợp tại Nhật xuất hiện hội chứng này sau phẫu thuật khoảng

10 ngày với triệu chứng sốt cao, nổi hồng ban, tiêu chảy hoặc nôn ói, tụt huyết áp,đến tuần thứ hai bắt đầu có hiện tượng tróc vảy ở tay chân Đa số TSS nếu nhận diệnđúng thì tiên lượng bệnh nhân rất tốt và thường xuất viện sau 2 tuần điều trị khángsinh, còn không sẽ là biến chứng nặng nề có thể tử vong Sự khó khăn ở chỗ bệnhcảnh này ít gặp, dễ lầm lẫn với phản ứng dị ứng hay sốc nhiễm trùng, khiến cho điềutrị thích hợp chậm trễ và dẫn vào suy đa tạng nhanh chóng Kết hợp với yếu tố chu

kỳ kinh nguyệt hay có liên quan chăm sóc y tế là một bước không thể thiếu trong việcnhận diện bệnh cảnh đặc biệt này của MRSA

1.6.2 Nhiễm độc thức ăn:

Đây là một trong những nguyên nhân hay gặp trong ngộ độc thức ăn Bệnh

thường xảy ra sau khi ăn phải độc tố enterotoxin của S.aureus trong vòng 2-6 giờ.

Enterotoxin thường bền với nhiệt do đó khi đun nóng thức ăn chỉ có vi khuẩn bị giếtchứ độc tố không bị ảnh hưởng Bệnh thường xảy ra vào mùa hè, gặp trong nhữngtrường hợp sau khi ăn bánh kem, thịt đã chế biến hoặc thức ăn nướng để ở nhiệt độbình thường trong nhiều giờ Bệnh cảnh gặp phải là khởi phát đột ngột sau khi ăn vàigiờ, nôn ói, đau bụng, tiêu chảy Bệnh nhân không sốt hay phát ban, đa số bệnh tựgiới hạn, một số trường hợp mất nước nặng ở trẻ con và người lớn tuổi tụt huyết áp

có thể xảy ra[94]

Tương tự các dòng S.aureus khác, MRSA cũng có khả năng tiết ra đ ộc tố

enterotoxin, gây nên các vụ ngộ độc thực phẩm Các điều kiện cần thiết để MRSA

sản sinh độc tố không có sự khác biệt so với các dòng S.aureus nhạy methicillin và

độ nặng bệnh cảnh cũng không liên quan đến sự đề kháng kháng sinh Một phần vìtriệu chứng cấp tính, điều trị chủ yếu là bồi hoàn nước và điện giải, bệnh tự giới hạntrong vòng vài giờ nên dữ liệu kháng sinh hầu như ít được nhà lâm sàng chỉ định xétnghiệm, và nếu có chỉ định thì cũng không được quan tâm nhiều trong nghiên cứu

Nghiên cứu nhỏ lẻ cho thấy các ca ngộ độc thường xuất hiện ở nhóm bệnh nhân cộngđồng và dường như MRSA được phân lập từ những nhóm này còn nhạy cảm vớinhiều loại kháng sinh hơn so với các MRSA gây nên các bệnh cảnh nhiễm trùng[97].Nói chung cho đ ến nay vai trò của sự đề kháng kháng sinh liên quan đ ến đ ộc tốenterotoxin như thế nào vẫn còn là một câu hỏi [62],[97].

1.6.3 Hội chứng đỏ da tróc vảy do tụ cầu khuẩn (Staphylococcal Scalded Skin Syndrome - SSSS)

SSSS được mô tả lần đầu tiên bởi bác sĩ người Đức Baron Gotfried Ritter vonRittershain năm 1878, vì thế hội chứng này còn được gọi là bệnh “Ritter’s Disease”.Bệnh xảy ra chủ yếu ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ Bệnh nhiều mức độ tổn thương da và

do độc tố exfoliative của S.aureus gây ra tác động trực tiếp lên lớp hạt của thượng bì.

Biểu hiện lâm sàng có hai dạng đó là tổn thương tại chỗ và tổn thương lan rộng Đốivới dạng tổn thương tại chỗ, còn gọi là chốc bọng nước (bullous impetigo), sự hình

thành tổn thương do các vi khuẩn S.aureus tại chỗ tiết ra độc tố và chỉ giới hạn xung

quanh các vi khuẩn tại cùng vị trí Tổn thương da do sự đối kháng giữa những bệnhnhân đã có miễn dịch với tụ cầu khuẩn trước đó và độc tố, đối với sơ sinh và trẻ nhỏthì miễn dịch thụ động từ mẹ, những người lớn hơn thường có miễn dịch sẵn Dạng

lan rộng thường do độc tố được S.aureus sản xuất ra ở một nơi khác và lan ra khắp

bề mặt của da, dạng này thường ít tìm thấy vị trí tổn thương gốc Bệnh tự giới hạn vàgiảm đi trong vòng 4-5 ngày Bệnh thường có triệu chứng khởi đầu với sốt, hay lờ

đờ, giai đoạn cấp thường xuất hiện những hồng ban quanh miệng và quanh hốc mắt,sau đó lan đến thân mình và tứ chi Da giống như giấy nhám và đau khi sờ, trongvòng nhiều giờ hay vài ngày, da bắt đầu nhăn mềm rồi bong ra, để lộ lớp biểu bì non

đỏ giống như vết phỏng và có bóng nước nhưng không có mủ và có thể không tìmthấy tụ cầu khuẩn khi phân lập Do bong da nhiều, bệnh nhân có thể mất nước và điệngiải đồng thời nhiễm trùng thứ phát có thể xảy ra Điều trị SSSS bao gồm kháng sinhdiệt trùng, cân bằng nước điện giải và chăm sóc vùng da bỏng [94]

Như đã đề cập, SSSS thường gặp nhiều ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, hiếm khi gặp

ở người lớn Đối với MRSA đa số nghiên cứu cũng chỉ ra có sự sản xuất độc tố

TSST-1 và enterotoxin, không hề thấy các chủng MRSA sinh độc tố exfoliatoxin Tuy vậynăm 1998, Acland và cộng sự đã đề cập đến một trường hợp lâm sàng SSSS đầu tiêngây ra cho người lớn bởi MRSA[11] Đặc biệt báo cáo của Yoichiro và cộng sự vềtrường hợp SSSS gây ra bởi MRSA trên một người đàn ông 71 tuổi chỉ ra rằng có sựxuất hiện MRSA trên da của bệnh nhân nhưng chủng này lại không sản sinh độc lựcexfoliatoxin trong khi đó cấy máu cho thấy chính chủng MRSA trong máu mới sảnxuất được loại độc tố này[42] Điều này khiến tác giả đề nghị trong bệnh cảnh SSSS,cấy máu là một xét nghiệm quan trọng không thể bỏ qua Tổng hợp từ 39 nghiên cứunhững trường hợp SSSS trên người lớn cho thấy đa số các bệnh nhân đều bị bệnh nềnmạn tính: tổn thương thận (chiếm đa số trường hợp), u lympho ác tính, bệnh bạchcầu, HIV[42]… nên nhà phân tích chỉ ra rằng suy thận và suy giảm miễn dịch lànhững yếu tố nguy cơ quan trọng khiến cho người lớn dễ bị mắc phải SSSS và nếuchẩn đoán SSSS trên bệnh nhân này nhà lâm sàng cần phải có thái độ cảnh giác đốivới các chủng MRSA sinh độc tố exfoliatoxin.

1.7 BỆNH CẢNH NHIỄM TRÙNG

1.7.1 Nhiễm trùng da và mô mềm (SSTIs):

Tụ cầu khuẩn hay gây nhiễm trùng da và mô mềm nhất SSTIs được phân chiadựa vào vị trí cấu trúc giải phẫu: nhiễm trùng của vùng biểu bì (chốc lở), vùng thượng

bì (viêm nang lông), vùng hạ bì (đinh nhọt, viêm nang lông sâu, viêm tuyến mồ hôi)

và các mô dưới da (viêm mô tế bào, viêm mạch mạc, viêm mủ cơ…) Chẩn đoánSSTIs chủ yếu dựa vào lâm sàng Các nhiễm trùng nặng liên quan đến những ổ áp xesâu hoặc lan tràn vào trong dòng máu tạo nên các bệnh cảnh lan xa nặng nề khác Cácnhiễm trùng phía trên bề mặt đa số đều có thể điều trị tại chỗ, dẫn lưu mủ, chăm sóchàng ngày, ít khi nào phải dùng kháng sinh hệ thống Mặt khác các nhiễm trùng sâuhơn như là viêm mô tế bào, viêm hạch bạch huyết, viêm mạch máu hoại tử…có thể

đe doạ đến tính mạnh, vì thế bệnh nhân cần được chăm sóc tại cơ sở y tế, nhập viện

và theo dõi thường xuyên

SSTIs do MRSA cũng được đề cập nhiều trong các nghiên cứu, hầu hết xuấthiện ở những nơi tập trung đông người như bệnh viện, trung tâm dưỡng lão hay nhà

tù…[23] Khi so sánh với MSSA, người ta thấy rằng SSTIs do MRSA nhiều hơn hẳnMSSA, tỷ lệ tái phát sau điều trị cũng cao hơn một cách có ý nghĩa, bệnh cảnh thường

là áp xe mô mềm trong khi của MSSA là những vết thương hậu phẫu Phân tích sinhhọc phân tử nhận thấy nhóm MRSA gây nên SSTIs chứa đựng SSCmec tuýp II vàPVL nhiều hơn có ý nghĩa so với MSSA, một lần nữa khẳng định PVL có liên quanrất mật thiết đến việc xuất hiện bệnh cảnh SSTIs [57]

1.7.2 Nhiễm trùng đường hô hấp:

Viêm họng do tụ cầu: ít xảy ra nhưng vẫn có gặp thỉnh thoảng ở nhữngtrẻ em bị viêm họng xuất tiết Bệnh cảnh có thể kết hợp với hồng ban và tìnht rạngnhiễm độc nặng giống như trong TSS

Viêm xoang: S.aureus là nguyên nhân thường gặp của viêm xoang mãn

và là nguyên nhân chính của viêm xoang bướm

Viêm phổi: S.aureus chịu trách nhiệm cho khoảng 10% trường hợp

viêm phổi cộng đồng nhưng lên đến 20% - 30% số ca viêm phổi bệnh viện[94] Người

> 75 tuổi, sống trong những viện điều dưỡng là đối tượng nguy cơ mắc bệnh cao Tỷ

lệ tử vong cao, đặc biệt khi bệnh tạo ta hội chứng nguy kịch hô hấp cấp (ARDS) hayshock nhiễm trùng

Biểu hiện lâm sàng của viêm phổi do S.aureus khó phân biệt với viêm

phổi do các tác nhân khác Các triệu chứng thường gặp là đau ngực, khó thở, tăng tiếtđàm, sốt cao, phổi có ran Xquang phổi cho thấy hình ảnh viêm phổi đốm Hình ảnhgiải phẩu bệnh có thâm nhiễm bạch cầu đa nhân lan toả, hoại tử và có khi thành lập

ổ áp xe Hiếm khi S.aureus gây viêm phổi mà không có yếu tố thuận lợi từ ký chủ.

Nhiễm trùng thường xảy ra sau đặt nội khí quản hay nhiễm siêu vi đường hô hấp.Virus cúm là một trong những nguyên nhân làm gia tăng tụ cầu ở đường hô hấp vàlàm suy giảm hệ thống lông chuyển Bệnh cảnh kinh điển được nhắc đến là một BNlớn tuổi bị nhiễm siêu vi hô hấp sau đó vài ngày bệnh diễn tiến nặng hơn với sốt cao,

khó thở, ho đàm, lơ mơ… Ngoài con đường hô hấp, viêm phổi do S.aureus còn có

thể xảy ra theo con đường máu do vi khuẩn huyết hoặc do viêm nội tâm mạc bên phảiđặc biệt ở những BN hay tiêm chích ma tuý gây viêm tắc tĩnh mạch nhiễm trùng

S.aureus hiện nay cũng là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây viêm phổi

mưng mủ và chiếm 1/3 số ca gặp phải Những trường hợp này thường gặp như là biếnchứng đối với BN được phẫu thuật lồng ngực CT scan ngực hay hình ảnh siêu âmgiúp khẳng định chắc chắn những nghi ngờ trên lâm sàng

Viêm phổi do MRSA là một trong những tác nhân thường gặp trên lâm sàng Thống

kê thấy rằng đối với viêm phổi cộng đồng MRSA chỉ chiếm từ 1 đến 10% trong cáctác nhân gây bệnh trong khi đối với viêm phổi bệnh viện con số này có thể lên đến49%[7],[59],[77] GIữa viêm phổi do MSSA và MRSA có sự khác biệt rõ ràng khiMRSA dễ đưa vào tình cảnh nặng nề hơn với sốc hay nhiễm trùng huyết, thậm chí tỷ

lệ tử vong cũng cao hơn đặc biệt trong nhóm nhiễm trùng bệnh viện Một số yếu tốđược nhận diện có thể giúp nhà lâm sàng xử trí tích cực hơn trong việc chọn lựakháng sinh thích hợp điều trị cho những trường hợp viêm phổi do tụ cầu khuẩn màchưa rõ MRSA hay MSSA, đó là tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa các triệu chứng ho đàm,khó thở, trên CT Scan ngực sự bất thường vị trí nhu mô ngoại biên của phổi hay cótràn dịch màng phổi rõ rệt của nhóm BN viêm phổi do MRSA so với nhóm MSSA

đã được Morikawa và cộng sự chứng minh qua nghiên cứu của mình[59]

1.7.3 Nhiễm trùng đường tiết niệu:

S.aureus không phải là nguyên nhân thường gặp của nhiễm trùng đường

tiết niệu, nếu có xảy ra thường phải có yếu tố nguy cơ xâm lấn như thực hiện các thủthuật chọc bàng quang, thông tiểu hay tán sỏi đường niệu đạo…

1.7.4 Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (TKTU):

S.aureus gây nhiễm trùng hệ TKTU do vi khuẩn lan từ đường máu hoặc trực tiếp từ các cấu trúc gần não Viêm màng não mủ do S.aureus là tác nhân ít gặp, chỉ

chiếm khoảng 9% số ca viêm màng não do vi khuẩn Hai hình mẫu bệnh cảnh này đãđược mo tả nhiều, đó là viêm màng não mủ hậu phẫu và viêm màng não mủ từ đườngmáu Đối với viêm màng não mủ hậu phẫu xảy ra theo sau các phẫu thuật thần kinh,đặt shunt hay chấn thương sọ não Loại này thường gặp ở người trẻ và là một nhiễmtrùng bệnh viện Mặt khác, viêm màng não mủ từ máu có xu hướng là những nhiễmtrùng từ cộng đồng liên quan tới đa dạng bệnh cảnh ( nhiễm trùng huyết tiên phát,

viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, viêm tuỷ xương) mà chủ yếu ảnh hưởng đến người

lớn tuổi có những bệnh nền nặng Tỷ lệ tử vong của viêm màng não mủ do S.aureus

khá cao, lên đến 50%, hầu hết do bệnh cảnh viêm màng não và những biến chứngkhác như áp xe não, tràn mủ dưới màng cứng, tràn mủ ngoài màng cứng, viêm tắctĩnh mạch vùng nội sọ…

Đối với viêm màng não mủ do MRSA, hầu hết các trường hợp gặp ở nhómbệnh nhân hậu phẫu, có phẫu thuật thần kinh nên được xem là một biến chứng nhiễmtrùng bệnh viện nặng nề Bệnh cảnh nhiễm trùng không liên quan phẫu thuật vẫn cóthể xảy ra ở tác nhân này, tuy nhiên các nghiên cứu đều cho thấy BN phải có yếu tố

gì đó kích hoạt nhiễm trùng như có bệnh nền mạn tính, có truyền dịch hay chăm sóc

y tế… Triệu chứng hôn mê đã được chứng minh có liên quan đến tiên lượng tử vongtrong 30 ngày của bệnh cảnh này[65] Thời gian điều trị cũng kéo dài vì khả năngthâm nhập vào màng não của các loại kháng sinh điều trị MRSA hiện nay không cao,đồng thời phối hợp kháng sinh là một ý kiến luôn được khuyến cáo bởi các chuyêngia[56]

1.7.5 Nhiễm trùng tuỷ xương:

Viêm tuỷ xương do S.aureus đã được biết đến từ lâu Ngày nay nhờ có kháng

sinh đặc hiệu tỷ lệ tử vong đã giảm dần đến mức rất thấp và hầu như không quá nguyhiểm đối với người bệnh Tuy rằng tỷ lệ nhiễm trùng không còn nhiều, các nghiêncứu về độ nặng và hậu quả của bệnh cảnh này do MRSA gây ra vẫn được báo cáokhắp nơi trên thế giới và được so sánh với MSSA Các triệu chứng như sốt, đau xươngkhớp có vẻ kéo dài hơn, thời gian nằm viện lâu hơn, BN phải chịu đựng nhiều cuộcphẫu thuật hơn và sự xuất hiện nhiễm trùng ở các cơ quan khác cũng nhiều hơn hẳn

ở nhóm MRSA so với viêm xương khớp do MSSA[24],[41] Kết cuộc là, tuy tỷ lệ tửvong không có gì thay đổi giữa hai nhóm tác nhân trên nhưng tỷ lệ tái phát sau 6tháng ở nhóm MRSA lại nhiều hơn, BN được sử dụng nhiều loại kháng sinh tĩnhmạch phối hợp cùng với thời gian điều trị kháng sinh kéo dài mới khống chế đượcnhiễm trùng[41],[56]

Viêm tuỷ xương cấp: là đợt nhiễm trùng tuỷ xương đầu tiên có đáp ứng với

kháng sinh trong vòng 6 tuần điều trị Vi khuẩn thường đi theo đường máu đến tuỷxương và dạng cấp này thường gặp ở người lớn và trẻ em Chẩn đoán khó khăn nếukhông có triệu chứng tại chỗ gợi ý Tổn thương ở người lớn thường gặp ở cột sốngcòn đối với trẻ em thì bị xương dài

Viêm tuỷ xương mãn: được xem như các trường hợp khác có thể gặp phải,

như là bệnh tái phát, bệnh không được điều trị kéo dài, các tổn thương thực thể trước

đó như chấn thương, phẫu thuật…Nhiễm trùng có thể không triệu chứng trong nhiềunăm sau đó bùng phát gây đau, tạo hốc và sinh mủ Chẩn đoán tốt nhất là sinh thiết

và cấy tuỷ xương

Viêm khớp giả: là một dạng ít gặp khác của viêm tuỷ xương do S.aureus Với

việc sử dụng kháng sinh phòng ngừa và hệ thống vô trùng tốt trong phòng phẫu thuật,

viêm khớp giả do S.aureus hiện nay hiếm khi xảy ra Tỷ lệ nhiễm trùng sau khi thay

khớp luôn luôn thấp hơn 1% ở khớp hông và khớp vai, ít hơn 2% ở khớp gối và dưới9% đối với khớp khuỷu tay

1.7.6 Nhiễm trùng nội mạch:

Viêm nội mạch:

S.aureus là nguyên nhân gây viêm nội mạch nhiều hơn viêm nội tâm mạc do

tính chất bám dính và xâm lấn mô của vi khuẩn Viêm nội mạch có thể là hậu quả củanhiễm trùng huyết hoặc xảy ra sau khi lan rộng của một nhiễm trùng khu trú hoặc saumột thủ thuật liên quan đến mạch máu như phẫu thuật mạch máu, đặt catheter nộimạch… Hậu quả của viêm nội mạch có thể dẫn đến phình mạch máu, nguy hiểm nhất

là phình động mạch chủ bụng

Viêm nội tâm mạc (VNTM):

S.aureus là nguyên nhân hay gặp nhất và là biến chứng nặng nề của viêm nội

tâm mạc do vi khuẩn Bệnh thường gây chết người nếu không điều trị kịp thời Bệnhbiểu hiện ở dạng cấp tính, hiếm khi bệnh sử kéo dài nhiều tuần Viêm nội tâm mạc

có thể xuất phát từ ổ nhiễm trùng tại tim như van nhân tạo, phẫu thuật tim trướcđó…hoặc thứ phát từ đường máu do tình trạng nhiễm trùng huyết Tuy nhiên rất khó

để phân biệt giữa hai dạng này vì viêm nội tâm mạc nguyên phát tại tim cũng có thểgây biến chứng như nhiễm trùng huyết, viêm màng não mủ, áp xe não… Sự nhậpnhằng trong việc xác định ổ nhiễm trùng tiên phát nhất là đối với bệnh nhân không

có yếu tố nguy cơ nào rõ ràng khiến cho các nhà lâm sàng cần phải cẩn thận hơn khigặp phải tình huống này Tổn thương ở van hai lá và van động mạch chủ thường gặpnhất còn đối với bệnh nhân chích ma tuý hay có đặt catheter mạch máu, van ba láthường gặp hơn Chẩn đoán viêm nội tâm mạc thường dựa vào sốt có thể kèm lạnhrun, tiếng thổi mới xuất hiện ở tim, xuất huyết niêm mạc mắt, dưới hay hay xuất huyếtđầu chi Hiện nay viêm nội tâm mạc được chẩn đoán cụ thể bằng tiêu chuẩn Duke

Viêm nội tâm mạc cần được điều trị tích cực ngay từ đầu với kháng sinh thíchhợp Chỉ định thay van tim cũng cần đặt ra nếu bệnh nhân có biến chứng nặng nhưrối loạn chức năng van gây suy tim, áp xe van tim, huyết khối tái phát nhiều lần…

Là một bệnh cảnh nặng, thế nên VNTM do MRSA hay MSSA cũng là mộtcâu hỏi quyết định cốt yếu cho việc điều trị tích cực ngay trong thời điểm tiếp cậnban đầu Yếu tố xác định đây là nhiễm trùng cộng đồng hay bệnh viện giữ vai trò thenchốt để trả lời câu hỏi trên vì nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng VNTM thường gặp ởnhóm BN nhiễm trùng cộng đồng nhiều hơn nhiễm trùng bệnh viện, trong đó MSSA

sẽ gặp nhiều hơn ở nhóm nhiễm trùng cộng đồng một cách có ý nghĩa với p < 0,05.Khi so sánh chỉ 2 nhóm tác nhân VNTM thì MSSA vẫn cao hơn rõ rệt so với MRSA(75,5 % so với 51%, p < 0,05) và biến chứng thuyên tắc cũng nhiều hơn rõ ràng[10].Tuy vậy tỷ lệ tử vong của VNTM do MRSA không phải thấp, nằm ở mức 50 – 55%qua y văn[36],[39],[91]

1.8 NGHIÊN CỨU VỀ NHIỄM TRÙNG HUYẾT DO STAPHYLOCOCCUS

AUREUS KHÁNG METHICILLIN

1.8.1 Dịch tễ, phân bố và tích cách gây nhiễm trùng huyết của MRSA

S.aureus là nguyên nhân đứng hàng thứ hai của nhiễm trùng huyết với tỷ lệ

người nhiễm phải vào mức 20 đến 30 người trên 100.000 dân cư mỗi năm ở khắp nơitrên thế giới theo Yok-Ai và cs (2015) [94] Tỷ lệ tử vong cao, rơi vào khoảng 20-30% trường hợp bệnh và thay đổi do những điều kiện bệnh lý nền khác nhau Nhiễm

trùng huyết được chia làm hai loại: nhiễm trùng cộng đồng (NTCĐ) và nhiễm trùngliên quan chăm sóc y tế (NTYT ) NTCĐ thường xảy ra đối với những bệnh nhânkhông có yếu tố nào liên quan đến chăm sóc y tế và chủng vi khuẩn đa số nhạy cảmvới nhiều loại kháng sinh hiện có Ngược lại, NTYT liên quan nhiều đến việc chămsóc y tế, các bệnh nền sẵn có khiến sự tiếp xúc y tế diễn ra thường xuyên, các thiết bị

y tế, các bộ phận nhân tạo được đặt vào cơ thể tạm thời hay vĩnh viễn như van timthay thế, khớp giả, catheter mạch máu… có thể là con đường dẫn vi khuẩn lan tràn

vào máu khiến cho nhiễm trùng huyết xảy ra trên nhóm bệnh nhân này S.aureus còn

có thể nhiễm trùng vào máu từ các ổ nhiễm trùng có sẵn như viêm phổi, nhiễm trùng

tiểu, viêm nội tâm mạc… Khoảng 1/3 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do S.aureus rơi

vào các biến chứng ác tính như suy hô hấp, sốc nhiễm trùng, suy thận… Một yếu tốgiúp nhận diện có khả năng biến chứng nặng là việc cấy máu vẫn còn dương tính sau

48 đến 96 giờ điều trị kháng sinh tĩnh mạch [94]

Với S.aureus và đặc biệt là MRSA, kết hợp triệu chứng cơ năng, thực thể và

cận lâm sàng liên quan với một động thái tích cực từ đầu là công việc không thể lơ làkhi quản lý nhiễm trùng huyết do MRSA Các nghiên cứu NTH do MRSA đa số lànhững phân tích nhỏ trong quần thể các bệnh cảnh nhiễm trùng do MRSA, hoặc nếu

có chỉ nói sơ lược qua, các biến chứng đa số cũng là biến chứng chung và thật sự biếnchứng riêng của bệnh cảnh này như thế nào chưa đư ợc nói chi tiết[38],[55],[71],[84],[90]

Đa số nghiên cứu tập trung nhiều vào hậu quả nặng nề hay tình hình khángthuốc MRSA hiện nay trong khi bước tiếp cận ban đầu với loại bệnh cảnh này chưathấy khai thác Hiện tại một số nghiên cứu tại Việt Nam cũng chỉ nói đến nhiễm trùngtrong các phân tích vi sinh và kháng thuốc chứ đặc trưng về nhiễm trùng huyết MRSAchưa thấy đề cập [1],[2],[4],[5],[6],[9] Hơn thế nữa, thời gian từ khi cấy máu đến khi

ra được kết quả MRSA cộng với chờ đợi kết quả kháng sinh đồ của vi khuẩn mất khánhiều thời gian trong khi đây không phải bệnh cảnh nhẹ mà cần phải được xử lý tíchcực vì tỷ lệ tử vong có thể lên đến gần 40% qua hàng loạt báo cáo từ khắp nơi trênthế giới