Luận văn tốt nghiệp tổng hợp hợp chất 2 chloro 3 (4 nitrophenyl)ethynylquinoxaline bằng phản ứng sonogashira

Và đây cũng là cơ sở khoa học để chúng tôi hình thành đề tài: “Tổng hợp hợp chất Mục tiêu đề tài Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[4-nitrophenylethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogash

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

***

PHẠM NỮ ANH HOA

TỔNG HỢP HỢP CHẤT NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE

2-CHLORO-3-[(4-BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

TP HỒ CHÍ MINH, 05-2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

***

PHẠM NỮ ANH HOA

TỔNG HỢP HỢP CHẤT NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn,

TS Đặng Chí Hiền - Thầy đã dành nhiều thời gian, công sức tận tình truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu đồng thời luôn động viên, giúp đỡ trong suốt thời gian tôi học tập và thực hiện đề tài

Thầy Nguyễn Thành Danh- Thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều

về các kiến thức phòng thí nghiệm, cũng như các hướng để thực hiện đề tài

Các thầy, cô Khoa Hóa-Trường Đại Học Sư Phạm Tp Hồ chí minh đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình đào tạo Xin cám ơn các thầy cô tham gia giảng dạy

đã tận tâm truyền đạt những kiến thức hữu ích cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn

Các anh, chị của Viện Công nghệ Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giúp đỡ, hướng dẫn và đóng góp cho tôi nhiều ý kiến thiết thực

Sau cùng, tôi xin gửi lời cám ơn đến bạn bè đã quan tâm, động viên, vô cùng cám ơn người thân trong gia đình tôi đã luôn bên cạnh hỗ trợ tôi cả về vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Xin chân thành cảm ơn

Phạm Nữ Anh Hoa

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 3

MỤC LỤC 4

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 6

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 7

MỞ ĐẦU 1

Chương I: TỔNG QUAN 2

1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 2

1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira 2

1.1.2 Điều kiện phản ứng 3

1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira 4

1.2 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN 7

1.2.1 Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline 7

1.2.2 Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane 8

1.2.3 Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene 8

1.3 GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM 9

1.3.1 Định nghĩa 9

1.3.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp 10

1.3.3 Thiết bị siêu âm 11

Chương II NGHIÊN CỨU 13

2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.1.1 Nội dung nghiên cứu 13

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 14

2.1.3 Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene 15

2.1.4 Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 17

2.1.5 Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng 19

- Thay đổi thời gian của phản ứng 20

2.2 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21

2.2.1 Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng máy khuấy từ 21

2.2.2 Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phương pháp siêu âm 24

2.2.3 Xác định cấu trúc 27

Chương III THỰC NGHIỆM 34

3.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU 34

3.1.1 Dụng cụ 34

3.1.2 Thiết bị 34

3.1.3 Pha chế hóa chất 35

3.2 TỔNG HỢP2-CHLORO-3-[(4-ITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 36

3.2.1 Quy trình thực hiện phản ứng 36

3.2.2 Xử lý và cô lâp sản phẩm 37

3.2.3 Xác định cấu trúc sản phẩm 37

Chương IV KẾT LUẬN 39

KIẾN NGHỊ 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO 41

PHỤ LỤC 44

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

***

DNAPQ.H

2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline ENB

1-Ethynyl-4-nitrobenzene

PE

Petroleum ether DMF

Dimethylformamide

EA

Ethyl acetate TMS

Trimethyl silyl

IR

Infrared TLC

Thin layer chromatography DEPT

Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

Rf

Retention factor NMR

Nuclear Magnetic Resonance

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

***

Sơ đồ 1 Phản ứng sonogashira dạng tổng quát 2

Sơ đồ 2 Chu trình xúc tác của phản ứng Snogashira 2

Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ Ethynyltrimethylsilane 5

Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-Iodopyridine 6

Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của Enediyne 6

Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất của Enediyne từ Phenylacetylene 7

Sơ đồ 7 Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline từ 1-Bromo-4-nitrobenzene 13

Sơ đồ 8 Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene 16

Sơ đồ 9 Tổng hợp 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 17

DANH MỤC CÁC HÌNH

***

Hình 1 Tần số sóng âm 9

Hình 2 Quá trình hình thành và phát triển bọt khí 10

Hình 3 Bồn siêu âm 11

Hình 4 Thanh siêu âm 11

Hình 5 Hợp chất ENB và TLC của ENB 17

Hình 6 TLC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 27

Hinh 7 Tương quan HMBC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 33

Hình 8 Ảnh và cột sắc ký của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 38

Bên cạnh đó, hiện nay với nhiều ứng dụng các kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu

cơ Phương pháp sử dụng siêu âm và lò vi sóng đang rất được chú ý, giảm hẳn lượng thời gian và tiết kiệm hóa chất Trước những cơ sở trên, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và khảo sát các thông số tối ưu ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp Và đây cũng là

cơ sở khoa học để chúng tôi hình thành đề tài: “Tổng hợp hợp chất

Mục tiêu đề tài

Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira và khảo sát tìm ra thông số tối ưu

Nội dung của đề tài

Điều chế 1-Ethynyl-4-nitrobenzene để tiến hành tổng hợp nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất dị vòng 2,3-dichloroquinoxaline

2-Chloro-3-[(4-Chương I: TỔNG QUAN

***

1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA

1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara đề xuất vào năm

1975[13] Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng

và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu

Sơ đồ 1: Phản ứng Sonogashira dạng tổng quát

Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira

-i: oxidative addition; i-i: transmetalation;

iii: reductive elimination

Sơ đồ 2: Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira

Chú thích s ơ đồ

R = Aryl, vinyl, hetaryl

R’= aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3

• Khử tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim

R1−Pd(II)−C≡CR2 Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0)

Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng proton của alkyne đầu mạch Vì alkyne đầu mạch không có khả năng giải phóng H+

như acid Còn amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm muối CuI để lấy đi H+

Nếu dùng base mạnh thì sẽ không cần dùng xúc tác CuI.[28]

1.1.2 Điều kiện phản ứng

Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.[6,23] Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[9]hay phản ứng Suzuki.[20]

Trong phản ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối copper(I) halide Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi hóa vào liên kết giữa carbon và halogen.[28]

− Phức Pd(PPh3)4 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.[28]

− Phức Pd(II) như (PPh3)2PdCl2 (bis(triphenylphosphine)palladium(II)

chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mạch trong phản ứng trung gian Trong khi đó sự hiện diện của copper(I) halide đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper(I) acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cặp.[28]

Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp chất alkylamine như triethylamine và diethylamine hay piperidine được sử dụng làm môi trường base cho phản ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF

K2CO3 hay CsCO3 còn có thể được dùng để thay thế cho các alkylamine Ngoài ra, điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylarene.[28]

1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira

Trong những năm gần đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng trong điều chế các hợp chất dị vòng.[6,23] Ngoài ra, phương pháp Sonogashira còn cho phép tổng hợp các dẫn xuất của alkyne có hoạt tính sinh học như eniluracil (5-ethyniluracil), 5-alkynylarabino/deoxy-uridines - thể hoạt tính kháng HSV, tazarotene (tazorac/zorac trị bệnh viêm da, vẩy nến,…) [5]

N H

HO

O O

1.1.3.1 Alkyl hóa các h ợp chất arene

Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất hoạt hóa CuX Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nối ba đầu mạch

và sản phẩm này có thể được dùng để ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne.[8]Một ứng dụng thường gặp trong trường hợp này là phản ứng giữa trifluoroacetylate

iodophenethylamine (1) và ethynyltrimethylsilane dưới các điều kiện của phản ứng

Sonogashira tạo thành sản phẩm có nhóm bảo vệ silyl (2) Sau đó sự khử tách nhóm

silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là

1.1.3.2 Alkyl hóa các h ợp chất dị vòng

Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated

acetylenic thiazole (4) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị

bệnh nghiện ma túy (5) Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó

dưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - CuI phản ứng ghép cặp xảy ra dễ dàng.[19]

Bromopyridine cũng được sử dụng tương tự trong phản ứng ghép đôi với

trimethylsilylated acetylenic thiazole (4).[27]

N

O Me

SiMe3

N I

Pd(PPh3)4 (5mol%) CuI (9mol%), Bu4NF

Et3N, DMF, 85 o C

N

O Me

Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của enediyne

Phản ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra

dưới những điều kiện của phản ứng Sonogashira Khi dùng 1 mol phenylacetylene

phản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một β-chloroacrylate (7),

với hiệu suất 78% Nếu thêm tiếp 1 mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản

ứng sẽ diễn ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu

Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất enediyne từ phenylacetylene

1.2 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN

1.2.1 Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline

- Công thức cấu tạo:

N

Cl

- Công thức phân tử: C8H4N2Cl2

- Khối lượng phân tử: 199 04g/mol

- 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thể màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 1520

C

1.2.2 Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane

- Công thức cấu tạo:

- Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol

- Khối lượng riêng: 0,69 g/mL

- Nhiệt độ nóng chảy: 530C

- Chất lỏng không màu

- Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene

- Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện

phản ứng

1.2.3 Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene

- Công thức cấu tạo:

O

O

- Công thức phân tử: C6H4BrNO2

- Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol

- Khối lượng riêng: 1,489 g/mL

- Tên gọi khác: bromonitrobenzene, 4-bromonitrobenzene,

p-nitrobromobenzene, 4-p-nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide,

Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách giữa các phân tử) Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau

Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bồn siêu

âm (40 KHz) Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao

Hình 1: Tần số sóng âm

Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm 2 vùng: [25]

- Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao, siêu âm này được dùng trong y khoa, phân tích hóa học

- Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp, siêu âm này được dùng trong việc rửa, hàn plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa học

Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do

Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường

và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến

1.3.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp

Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu

kỳ nén kế tiếp Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.[25]

Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu

âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc vào số máy biến năng

2000 atm

Bọt vừa

hình thành

Bọt lớn dần trong những chu

Loại bồn siêu âm này có ưu điểm là năng lượng được phân phối đồng đều, thuận tiện và dễ sử dụng nhưng lại có khuyết điểm là chỉ có một tần số cố định, không kiểm soát được nhiệt độ.[25]

1.3.3.2 Thanh siêu âm

Hình 4 Thanh siêu âm

Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số Loại thanh này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng

có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng.[25]

1.3.3.3 Ưu điểm

- Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc

- Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường

- Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ gia

- Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt

1.3.3.4 Nhược điểm của bồn siêu âm

Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định, đôi khi không kiểm soát được nhiệt

độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ thấp [25]

Chương II NGHIÊN CỨU

***

2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu được trình bài trong toàn bộ khóa luận là tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Sonogashira sử dụng kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ là siêu âm

2.1.1 Nội dung nghiên cứu

Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là dẫn xuất monohalogene của quinoxaline, một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ Bằng việc sử dụng chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzen, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và khảo sát các thông

số ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng Ngoài ra, chúng tôi tiến hành ứng dụng phương pháp mới trong tổng hợp là sử dụng kỹ thuật siêu âm nhằm khắc phục và cải thiện một số hạn chế không mong muôn từ phương pháp khuấy từ

HC

Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF

N

N Cl

Cl N

Đặc điểm của sơ đồ:

- Thứ nhất: hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được tổng hợp từ chất ban đầu là 1-Bromo-4-nitrobenzene qua hợp chất trung gian là 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

-Thứ hai: Sơ đồ trên sử dụng hai lần phản ứng Sonogashira để điều chế ra hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline

Giải thích sơ đồ:

Sơ đồ gồm 2 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: tiến hành tổng hợp hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira Giai đoạn này gồm 2 bước:

Bước 1: Tiến hành gắn Ethynyltrimethylsilane vào hợp chất nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira

1-Bromo-4-Bước 2: tách nhóm bảo vệ Trimethylsilane

- Giai đoạn 2: tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và chất nền 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Songashira

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại như:

2.1.2.1 Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Khảo sát trên thanh siêu âm, xác định nhiệt độ, tỉ lệ mol tối ưu mà phàn ứng

có độ chuyển hóa tốt nhất

So sánh kết quả của phương pháp sử dụng thanh siêu âm và khuấy từ

2.1.2.2 Quy ước và tính toán

Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức:

Trong đó:

- mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam)

- mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam)

H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được (%)

2.1.3 Quy trình t ổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

Chúng tôi tiến hành tổng hợp lại hợp chất ENB dựa theo những điều kiện tối

ưu về số mol, phương pháp đã được tổng hợp trước đó [2], cũng dựa trên phản ứng Sonogashira

Sơ đồ 8 Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

* Quy trình tổng hợp

Siêu âm 3h

Bốc hơi chân không

Hòa tan bằng hexane

NO 2

2.1.4.1 Quy trình t ổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline

2.1.4.2 Giải thích quy trình

Trong phản ứng Sonogashira, chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được sử

dụng vì là một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong ngành tổng hợp hóa dược

Tác chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene, một hợp chất trung gian cũng được tổng hợp bằng

phản ứng Sonogashira đã được báo cáo trong khóa luận trước Phản ứng được thực

hiện trong môi trường khí trơ, dung môi DMF và kèm theo xúc tác base hữu cơ

Triethylamine Dung môi DMF và Triethylamine phải được xử lý trước khi làm phản

Sầy khô, nghiền mịn

Lọc cột silicagel

Sản phẩm

Hiệu suất sản phẩm (%) Hỗn hợp chất rắn

Hỗn hợp sản phẩm sau khi thu được sau phản ứng được bốc hơi chân không

để đuổi hết Triethylamine và dung môi DMF, nghiền mịn và trộn với silicagel cột sắc

ký Chạy cột sắc ký tách loại bỏ sản phẩm phụ và chất xúc tác Sản phẩm chính thu được kèm dung môi, đem cô quay thu được chất rắn và tính hiệu suất sản phẩm

2.1.5 Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng

2.1.5.1 Phương pháp khuấy từ

2.1.5.1.1 Khảo sát tỉ lệ số mol tối ưu giữa tác chất và chất nền

Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền dichloroquinoxaline và cố định nhiệt độ phản ứng Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau:

2,3 Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol

- Nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

2.1.5.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng

Sau khi tìm ra được số mol tối ưu của 1-ethynyl-4-nitrobenzene, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng Các thông số về chất nền, tác chất và điều kiện được chọn như sau:

- Số mol chất nền là 0.5 mmol

- Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1: 2)

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng

2.5.1.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng

Sau khi tiến hành khảo sát số mol của tác chất, nhiệt độ tối ưu của phản ứng Chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian của phản ứng nhằm tìm ra khoảng thời gian mà

chất nền và tác chất chuyển hóa cao nhất Các thông số về số mol, nhiệt độ của phản ứng được chọn như sau :

- Tì lệ mol giữa chất nền và tác chất là 1 : 2

- Nhiệt độ của phản ứng là 50oC

- Thay đổi thời gian của phản ứng

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

2.5.1.2 Phương pháp siêu âm

Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là bồn siêu âm Điều này cũng phù hợp với nhiệt độ tối ưu đã tìm được ở trên

2.5.1.2.1 Khảo sát tỉ lệ số mol giữa tác chất và chất nền

Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền dichloroquinoxaline Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu

2,3-về số mol Các thông số 2,3-về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau:

- Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol

- Nhiệt độ phản ứng là tại nhiệt độ phòng

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

2.5.1.2.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng

- Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi nhiệt độ của phản ứng

2.5.1.2.3 Khảo sát thời gian của phản ứng

- Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền

- Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi thời gian của phản ứng

2.2 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

2.2.1 Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng máy khuấy từ

2.2.1.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất, nhiệt độ phản ứng giữ ở nhiệt độ phòng

Kết quả thu được theo bảng sau:

1-Ethynyl-Khối lượng sản phẩm (mg)

Hiệu suất sản phẩm (%)

Từ kết quả bảng trên, chúng tôi nhận ra khi thay đổi số mol tác chất theo tỉ

lệ tăng dần thì hiệu suất sản phẩm tăng Sản phẩm thu được ở tỉ lệ mol 1: 2 và 1: 2.5 có tăng nhưng ở tỉ lệ 1: 2.5 không tăng đáng kể nên tỉ lệ mol tối ưu trong quá trình tổng hợp là 1: 2 nhằm tiết kiệm hóa chất

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất sản phẩm vào tỉ lệ mol

45 46 47 48 49 50 51 52

2.2.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng

Sau khi khảo sát tìm được tỉ lệ mol tối ưu của phản ứng, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng Các thông số về chất nền, tác chất và điều kiện được chọn như sau:

- Số mol chất nền là 0.5 mmol

- Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1 : 2)

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng

Kết quả thu dược bảng sau:

1-Nhiệt độ thực hiện phản ứng ( o C)

Khối lượng sản phẩm (mg)

Hiệu suất sản phẩm (%)

Từ bảng kết quả và đồ thị trên, ta thấy nhiệt độ tối ưu của phản ứng là

50oC

2.2.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng

Tiến hành cố định các thông số số mol và nhiệt độ, thay đổi thời gian thực hiện phản ứng để tìm thời gian tối ưu để phản ứng chuyển hóa cao nhất

- Tỉ lệ số mol chất nền và tác chất là 1: 2

- Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50o

C

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi thời gian của phản ứng

Thời gian thực hiện phản ứng (h)

Khối lượng của sản phẩm (mg)

Hiệu suất của sản phẩm (%)

Từ bảng kết quả và đồ thị trên, chúng tôi chọn 6h là thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng

Vậy từ việc khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng thực hiện trên máy khuấy từ, chúng tôi chọn các thông số tối ưu để thực hiện phản ứng lấn lượt như sau:

-Tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền để thực hiện phản ứng là 1: 2

- Nhiệt độ tối ưu để thực hiện phản ứng là 50oC

- Thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng trên máy khuấy từ là 6h

2.2.2 Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phương pháp siêu âm

Tương tự như khảo sát trên khuấy từ, chúng tôi tiến hành thực hiện khảo sát phản ứng trên bồn siêu âm

2.2.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất

Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau:

- Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol

- Nhiệt độ phản ứng là 50oC

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín

- Thay đổi số mol 1-ethynyl-4-nitrobenzene

Ethynyl-4-Khối lượng sản phẩm (mg)

Hiệu suất sản phẩm (%)