Giá trị của nitric oxide hơi thở ra trong phân bậc và xếp loại mức kiểm soát hen theo gina ở bệnh nhân hen tại thành phố hồ chí minh

Để có một cách đánh giá kháchquan hơn, nhiều tác giả đã đề xuất mô hình quản lý hen dựa vào các chất chỉđiểm mức độ viêm của đường hô hấp với lý luận rằng điều trị bệnh hen bằngthuốc khá

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NHƯ VINH

GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH

NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NHƯ VINH

GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH

NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGÀNH: LAO MÃ SỐ: 62720150

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học

1 PGS TS Trần Văn Ngọc

2 PGS.TS Nguyễn Thị Thu Ba

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này tôi đã nhậnđược rất nhiều sự giúp đỡ hết sức quý báu của các thầy cô, đồng nghiệp và giađình

Với tấm lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn thầy

PGS.TS.BS Trần Văn Ngọc - Phó trưởng bộ môn Nội, và cô PGS.TS.BS NguyễnThị Thu Ba – Nguyên chủ nhiệm Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Đại học Y Dượcthành phố Hồ Chí Minh đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốtnhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này Tôi xinchân thành cảm ơn GS.TS.BS Mike Thomas, Đại học South Thampton, Anh quốc

và GS.TS.BS Niels Chavannes, Đại học Leiden, Hà lan đã tạo điều kiện cho tôitrình bày ý tưởng và xin tài trợ máy đo Niox Mino từ công ty Aerocrine, ThụyĐiển Qua đây chúng tôi cũng chân thành cảm ơn ban giám đốc công ty AerocrineThụy Điển và cố vấn của công ty là GS.TS.BS Kjell Alvine, Đại học Upsala, ThụyĐiển đã hào phóng tài trợ cho tôi 2 máy đo Niox Mino để thực hiện nghiên cứunày mà không có bất cứ ràng buộc nào về sau

Với tất cả tấm lòng tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban giám hiệu Đại Học Y

Dược Hồ Chí Minh, thầy TS BS Hà Mạnh Tuấn (Trưởng phòng Đào tạo sau đạihọc) và Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, đã tạo điều kiệnthuận lợi về mọi mặt, giúp đỡ đóng góp ý kiến quý báu cho tôi trong quá trìnhnghiên cứu thực hiện đề tài

Tôi luôn biết ơn tới sự giúp đỡ của các đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi hoàn thànhviệc thu thập số liệu cho nghiên cứu này

Trân trọng cảm ơn !

NCS Nguyễn Như Vinh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công

bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã được cám ơn

và các thông tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc.

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 20 tháng 07 năm 2019

Tác giả luận án

Nguyễn Như Vinh

MỤC LỤC

Trang

Lời cảm ơn i

Lời cam đoan ii

Mục lục iii

Bảng các chữ viết tắt v

Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt vii

Danh mục các bảng x

Danh mục các biểu đồ xii

Danh mục các hình xiii

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Gánh nặng bệnh tật, mô hình quản lý và tình hình kiểm soát hen hiện nay trên thế giới và tại Việt Nam 4

1.2 Nhu cầu cần thiết của một mô hình quản lý hen có tham khảo tình trạng viêm của đường hô hấp 13

1.3 FeNO và cơ sở của việc sử dụng FeNO trong quản lý bệnh hen 15

1.4 Tại sao cần dùng FeNO hỗ trợ quản lý hen trong điều kiện hiện nay? 31

1.5 Các phương pháp đo FeNO hiện nay 33

1.6 Các nghiên cứu trước đây có cùng hướng nghiên cứu với luận án 37

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Khung khái niệm và hướng nghiên cứu 41

2.2 Đối tượng nghiên cứu: 43

2.3 Phương pháp nghiên cứu: 44

2.4 Vật liệu, phương pháp tiến hành và thu thập số liệu 47

2.5 Phân tích dữ liệu 60

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 63

Chương 3.

3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 66

3.2 Mối liên quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh hen 80

3.3 Mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen 83

3.4 Liên quan giữa FeNO và mức độ kiểm soát hen 86

3.5 Điểm cắt của FeNO để tiên đoán hen kiểm soát tốt và hen không kiểm soát 89

Chương 4 BÀN LUẬN 95

4.1 Kỹ thuật đo FeNO với máy đo cầm tay Niox Mino 95

4.2 Các đặc điểm dịch tễ và đặc điểm bệnh hen của dân số nghiên cứu 97

4.3 Các mối liên quan giữa FeNO và các đặc điểm chung của bệnh hen 106

4.4 Liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen 115

4.5 Liên quan giữa FeNO và tình trạng kiểm soát hen 118

4.6 Điểm cắt của FeNO và tính ổn định của các điểm cắt này trong tiên đoán hen kiểm soát tốt hay hen không kiểm soát 121

KẾT LUẬN 126

KIẾN NGHỊ 127

Danh mục các công trình nghiên cứu liên quan của tác giả

Tài liệu tham khảo

Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu

Phụ lục 2: Bảng đồng ý tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3: Bảng câu hỏi đánh giá mức độ kiểm soát hen (ACT)

Phụ lục 4: Máy đo FeNO và các hình ảnh đo FeNO

Phụ lục 5: Máy đo hô hấp ký và mẫu báo cáo kết quả hô hấp ký

Phụ lục 6: Kết quả phân tích ANOVA Post hoc về khác biệt FeNO giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau

Phụ lục 7: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh

Phụ lục 8: Danh sách bệnh nhân

Phụ lục 9: Danh sách nhân viên hỗ trợ thu thập số liệu

BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Anh

%FEF25-75 Percentage of FEF25-75 compared with the predicted value

%FEV1 Percentage of FEV1 compared with the predicted value

%FVC Percentage of FVC compared with the predicted value

%PEF Percentage of PEF compared with the predicted valueACQ Asthma Control Questionnaire

ACT Asthma Control Test

ATS American Thoracic Society

AUC Area under the ROC curve

cNOS Constitutive NOS

DALY Disability Adjusted Life Years

ERS European Respiratory Society

ERV Expiratory Reserve Volume

FEF25-75 Forced expiratory flow at 25-75% of forced vital capacityFeNO Fractional exhaled Nitric Oxide

FEV1 Forced Expired Volume in one second

FRC Functional Ressidual Capacity

FVC Forced vital capacity

GINA Global Initiative for Asthma

ICS Inhaled Corticosteroid

iNOS Inducible NOS

LABA Long acting beta 2 agonists

NNT Number needed to treat

PEF Peak Expiratory Flow

ppb Parts per billion

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

Percentage of FEF25-75 compared with

the predicted value

Phần trăm FEF25-75 so với giá trị dự đoán

Percentage of FEV1 compared with

the predicted value

Phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán

Percentage of FVC compared with

the predicted value

Phần trăm FVC so với giá trị dự đoán

Percentage of PEF compared with the

predicted value

Phần trăm PEF so với giá trị dự đoán

Asthma Control Questionnaire Bảng câu hỏi kiểm soát hen ACQ

Asthma Control Test Trắc nghiệm kiểm soát hen ACT

American Thoracic Society Hội Lồng ngực Hoa Kỳ

Area under the ROC curve Diện tích dưới đường cong ROC

Constitutive NOS Men tổng hợp NO cơ hữu

Disability Adjusted Life Years Số năm sống được điều chỉnh theo mức

độ bệnh tậtEuropean Respiratory Society Hội Hô hấp châu Âu

Expiratory reserve volume Thể tích khí dự trữ thở ra

Forced expiratory flow at 25-75% of

forced vital capacity

Lưu lượng thở ra tối đa đoạn từ 25 - 75%của FVC

Tiếng Anh Tiếng việt

Fractional exhaled Nitric Oxide Nồng độ khí nitric oxide trong khí thở

ra

Forced expired volume in one second Thể tích khí thở ra tối đa trong 1 giây

đầu tiênFunctional ressidual capacity Dung tích khí cặn chức năng

Forced vital capacity Dung tích sống gắng sức

Global initiative for asthma Khởi động toàn cầu chống bệnh hen

Inhaled corticosteroid Corticoid dạng hít

Inducible NOS Men tổng hợp NO cảm ứng

Long acting beta 2 agonists Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài

nhóm kích thích beta 2Likelihood Ratio Tỷ số khả dĩ

Neuronal NOS Men tổng hợp NO cơ hữu thần kinhNumber needed to treat Số người cần điều trị để ngằn ngừa một

biến cố

Peak expiratory flow Lưu lượng đỉnh

Parts per billion Số lượng đơn vị lít NO trong 1 tỷ đơn vị

lít khí thở ra

Tiếng Anh Tiếng việt

Predictive value Giá trị tiên đoán

Receiver operating characteristic

curve

Đường cong ROC

Standard Deviation Độ lệch chuẩn

T-helper - 2 Tế bào T giúp đỡ loại 2

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA 7

Bảng 1.2 Tiếp cận từng bước trong điều trị hen theo GINA 7

Bảng 1.3 Phân độ nặng của hen theo GINA 2005 8

Bảng 1.4 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2014-2017 10

Bảng 1.5 Đánh giá kiểm soát hen ở người lớn, thiếu niên và trẻ 6-11 tuổi theo GINA 2017 11

Bảng 1.6 Đặc điểm và tác động của các loại enzyme NOS cơ hữu (cNOS) và NOS cảm ứng (iNOS) 17

Bảng 1.7 Giá trị chẩn đoán hen theo các tình huống lâm sàng 25

Bảng 1.8 Đặc điểm của các loại máy đo FeNO hiện nay 34

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu 47

Bảng 2.2 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2017 50

Bảng 2.3 Xếp loại tiêu chuẩn chất lượng và khuyến cáo áp dụng lâm sàng kết quả hô hấp ký theo ATS/ERS 59

Bảng 2.4 Các biến số nghiên cứu 60

Bảng 3.1 Đặc điểm cơ bản của các nhóm đối tượng nghiên cứu 67

Bảng 3.2 Phân bố thời gian mắc bệnh hen của bệnh nhân hen trong nhóm nghiên cứu 68

Bảng 3.3 Các yếu tố khởi phát cơn hen 69

Bảng 3.4 Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng bất thường 70

Bảng 3.5 Thuốc bệnh nhân đang sử dụng 71

Bảng 3.6 Đặc điểm hô hấp ký của bệnh nhân hen đang và ngưng điều trị với thuốc kiểm soát hen 74

Bảng 3.7 So sánh mức trung bình FeNO giữa các phân nhóm bệnh nhân khácnhau 80Bảng 3.8 Mối tương quan giữa FeNO và các chỉ số hô hấp ký (n=278) 81Bảng 3.9 Mức FeNO trung bình ở các nhóm bệnh nhân có mức %FEV1,

FEV1/FVC, %PEF và % FEF25-75 khác nhau 82Bảng 3.10 Khác biệt về các yếu tố dịch tễ, đặc điểm bệnh hen và FeNO giữa 3nhóm bệnh nhân có độ nặng của hen khác nhau theo GINA 84Bảng 3.11 Sự khác biệt về các yếu tố dịch tễ, bệnh hen và FeNO giữa 3 nhómbệnh nhân có mức kiểm soát hen khác nhau theo GINA 87Bảng 3.12 Mối liên quan giữa FeNO và 3 mức kiểm soát hen theo ACT 88Bảng 3.13 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác địnhhen không kiểm soát theo GINA 91Bảng 3.14 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác địnhhen kiểm soát tốt theo GINA 93Bảng 3.15 Các giá trị chẩn đoán trong tiên đoán hen kiểm soát tốt và khôngkiểm soát theo GINA với điểm cắt FeNO=25 ppb và 50 ppb 94Bảng 4.1 Hệ số tương quan (r) giữa điểm số ACT và FeNO trong một số nghiêncứu 114Bảng 4.2 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác nhautheo GINA ở một vài nghiên cứu 119Bảng 4.3 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác nhautheo ACT ở một vài nghiên cứu 121Bảng 4.4 Điểm cắt và giá trị của điểm cắt này trong việc phát hiện hen kiểm soáttốt hay không kiểm soát trong một số nghiên cứu 122Bảng 4.5 So sánh tính giá trị của các điểm cắt qua 2 lần thăm khám 124

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 1.1 Phân tích gộp về độ nhạy của FeNO trong chẩn đoán hen 26

Biểu đồ 1.2 Phân tích gộp về độ đặc hiệu của FeNO trong chẩn đoán hen 27

Biểu đồ 3.1 Diễn biến và số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu 65

Biểu đồ 3.2 Mức điều trị (bước điều trị theo GINA 2017) bệnh nhân đang thực sự áp dụng 71

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ độ nặng của hen theo GINA 2017 72

Biểu đồ 3.4 Phân loại mức kiểm soát hen theo GINA 2017 73

Biểu đồ 3.5 Mức kiểm soát hen theo ACT 75

Biểu đồ 3.6 So sánh FeNO trung bình ở 3 nhóm đối tượng: bệnh nhân hen đang điều trị, bệnh nhân hen ngưng điều trị và người bình thường 76

Biểu đồ 3.7 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) FeNO ở nhóm bệnh nhân hen đang điều trị 77

Biểu đồ 3.8 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) logFeNO ở nhóm bệnh nhân hen đang điều trị 78

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có các mức FeNO khác nhau theo hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) 79

Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán mô tả mối tương quan giữa FeNO và ACT 83

Biểu đồ 3.11 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có độ nặng hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường 85

Biểu đồ 3.12 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có mức kiểm soát hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường 89

DANH MỤC CÁC HÌNH

TrangHình 1.1 Ba loại enzyme NO synthase 16Hình 1.2 Mô hình tổng hợp và điều hòa nitric oxide trong hệ hô hấp 19Hình 1.3 Tóm tắt nguồn gốc NOS, số lượng NO và tác động sinh lý và bệnh lýcủa NO trên đường thở 21Hình 1.4 Ba loại máy đo FeNO hiện nay gồm A Máy đo quang hóa, B Máy

đo điện hóa và C Máy đo laser (Niox Mino là máy đo loại điện hóa) 34Hình 2.1 Tính ổn định của phép đo FeNO với dụng cụ Niox Mino được phântích Bland-Altman giữa 2 lần đo 52

- Hình 2.2 Hình minh họa các thể tích đo được trong giai đoạn hít chậm để

đo dung tích sống (VC) 56

- Hình 2.3 Giản đồ đường cong lưu lượng – thể tích bệnh nhân cần đo để cócác thể tích và lưu lượng cần đo trong giai đoạn đo dung tích sống gắng sức(FVC) 57Hình 2.4 Giản đồ đường cong thể tích - thời gian với tiêu chuẩn thời gian thở ra

và giai đoạn bình nguyên 58Hình 3.1 Diện tích dưới đường cong ROC trong tiên đoán hen “không kiểmsoát” theo GINA 90Hình 3.2 Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO trong tiên đoán “hen kiểmsoát tốt” theo GINA 92

MỞ ĐẦU

Hen là một bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp chưa thể chữa khỏinhưng có thể kiểm soát được Hiện nay mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩnđoán và điều trị nhưng tỷ lệ hen được kiểm soát tốt vẫn còn rất thấp so vớimong đợi Có rất nhiều lý do gây ra tình trạng kiểm soát hen kém này trong đóviệc chưa có một chiến lược quản lý hen với cách dùng thuốc hợp lý để tránhtình trạng điều trị dưới mức hay quá mức có thể là một nguyên nhân Cả haithái cực điều trị này đều có thể đưa đến các biến cố bất lợi trước mắt như chấtlượng cuộc sống kém, nguy cơ vào đợt cấp cao, nguy cơ tử vong cao hoặc dàihạn như tắc nghẽn đường dẫn khí cố định, chuyển thành bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính với tiên lượng xấu hơn nhiều Do vậy cần một cách tiếp cận quản lýhen tốt hơn để cải thiện tình trạng kiểm soát hen tại nhiều nước trên thế giớitrong đó có Việt Nam

Hiện tại, các hướng dẫn quản lý hen hiện hành đang sử dụng mô hình quản

lý hen dựa vào mức kiểm soát hen với mục tiêu giúp người bệnh đạt được vàduy trì tình trạng kiểm soát hen tốt bằng các thuốc kiểm soát hen trong đó chủyếu là thuốc corticoid dạng hít (ICS) [1], [99], [184] Tuy nhiên, cách đánh giámức độ kiểm soát này chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng, nhu cầu sử dụng thuốccắt cơn và mức độ ảnh hưởng của hen đến hoạt động thể chất của người bệnhnên có xu hướng mang tính chủ quan vì dựa hoàn toàn vào lời khai của bệnhnhân [1], [99] Do vậy mô hình quản lý hen dựa vào cách đánh giá này có thểdẫn đến những sai lầm do nhận định chủ quan Để có một cách đánh giá kháchquan hơn, nhiều tác giả đã đề xuất mô hình quản lý hen dựa vào các chất chỉđiểm mức độ viêm của đường hô hấp với lý luận rằng điều trị bệnh hen bằngthuốc kháng viêm ICS sẽ chính xác hơn và có hiệu quả cao hơn nếu các chấtchỉ điểm viêm được xem xét trong các quyết định điều trị Hơn nữa, hen là một

bệnh lý viêm mạn tính của đường thở và mục tiêu chính của điều trị hen là kiểmsoát nền viêm này nên việc sử dụng thêm các chỉ điểm viêm để hướng dẫn điềutrị là điều hợp lý [99] Có nhiều phương pháp xác định tình trạng viêm tronghen trong đó đo nồng độ (hay phân suất) nitric oxide trong hơi thở ra (FeNO)

đã được xem là công cụ đơn giản nhưng tin cậy nhất trong thực hành lâm sàng

và được khuyến cáo sử dụng bởi nhiều hiệp hội chuyên ngành tại nhiều quốcgia [24], [33], [38], [77], [80], [97], [120], [144], [204], [268] Mặc dù bằngchứng còn mâu thuẫn nhưng nhiều thử nghiệm lâm sàng đã ghi nhận rằng quản

lý hen dựa vào FeNO hoặc kết hợp với FeNO cho kết quả tốt hơn mô hình quản

lý hiện hành [38], [81], [201], [203]

Tại Việt Nam, FeNO còn tương đối mới nhưng với xu hướng sử dụng rộngrãi trên thế giới, xét nghiệm này cũng đang phát triển tại Việt Nam [4], [3],[10], [23], [30], [31], [79], [181] Để có thể áp dụng FeNO như là một chỉ điểmhướng dẫn trong mô hình quản lý hen tại Việt Nam thay cho hoặc kết hợp với

mô hình sử dụng tình trạng kiểm soát hen hiện hành thì việc xem xét liệu FeNO

có phản ánh được mức độ kiểm soát và độ nặng của hen hay không là điều cầnxác định vì 2 tiêu chí này đang được sử dụng trong mô hình quản lý hen hiệnnay Đây cũng chính là lý do chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu này vớimục đích khảo sát mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát và độ nặngcủa hen theo GINA và xác định điểm cắt của FeNO để nhận biết hen kiểm soáttốt (để giảm thuốc điều trị) và không kiểm soát (để tăng thuốc điều trị) Vớimục đích này, câu hỏi nghiên cứu được đặt ra như sau:

FeNO có phản ánh độ nặng của hen và có liên quan với mức độ kiểm soáthen theo GINA hay không? Điểm cắt của FeNO để xác định hen kiểm soát tốthay hen không kiểm soát theo GINA như thế nào ở bệnh nhân người lớn tạithành phố Hồ Chí Minh?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

(1) Mô tả đặc điểm FeNO của dân số nghiên cứu và xác định mối liênquan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh nhân bao gồm điểm sốACT và hô hấp ký

(2) Xác định mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen theo cách xếploại của GINA 2017

(3) Xác định mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát hen theoGINA 2017 và theo ACT

(4) Xác định điểm cắt của FeNO để phân biệt hen kiểm soát tốt và henkhông kiểm soát theo GINA 2017 trong lần thăm khám đầu tiên.(5) Kiểm định lại giá trị của các điểm cắt ở mục tiêu 4 trong lần thămkhám thứ 2 sau 3-6 tháng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Gánh nặng bệnh tật, mô hình quản lý và tình hình kiểm soát hen hiện nay trên thế giới và tại Việt Nam

1.1.1 Gánh nặng bệnh tật của hen trên thế giới và tại Việt Nam

Hen hay còn gọi là hen phế quản hay suyễn là một bệnh hô hấp mạn tínhkhá phổ biến, đặc trưng bởi tình trạng viêm niêm mạc đường thở mạn tính dẫnđến phù nề, co thắt phế quản, tăng tiết dịch nhày và tăng tính phản ứng phếquản Các yếu tố này phối hợp khiến đường thở bị chít hẹp làm cho người bệnhcảm thấy khó thở hoặc có các triệu chứng khác như ho, khò khè và nặng ngực[99] Bệnh này có thể gặp ở mọi lứa tuổi, mọi chủng tộc và ở tất cả các nướctrên thế giới [99], [100], [184] Trong những năm gần đây, cả tần suất và độlưu hành của bệnh đều gia tăng một cách đáng báo động ở nhiều quốc gia trong

đó có Việt Nam

Ước tính thế giới đang có khoảng 300 triệu người bệnh hen, tỷ lệ mắc bệnhvẫn đang phát triển theo hướng tăng dần, dự kiến với tình trạng đô thị hóa ngàycàng tăng thì vào năm 2025 cả thế giới sẽ có 400 triệu người mắc bệnh này[99] Tại Việt Nam, những nghiên cứu dịch tễ học về hen ở cộng đồng vẫn cònrất ít Năm 2010 một nghiên cứu tiến hành điều tra độ lưu hành hen ở ngườitrưởng thành (16 đến trên 80 tuổi) trên phạm vi cả nước (7 vùng sinh thái khácnhau của Việt Nam) cho biết tỷ lệ mắc hen của người trưởng thành Việt Nam

là 4,1% và tỷ lệ này khác nhau giữa các vùng miền với lưu hành độ cao nhất tạiNghệ An (7,65%) và thấp nhất tại Bình dương (1,51%) [16] Một điều tra khácnăm 2011 cho thấy tại Việt Nam tỷ lệ hen từ 3,9% đến 5,6% ở người lớn trongkhoảng 21-70 tuổi [151] và 5% đến 17,2% ở trẻ em [1], [8], [13], [7], [32] Vớilưu hành độ này, ước tính nước ta hiện đang có khoảng 4 triệu người trưởng

thành mắc bệnh hen và đem lại gánh nặng bệnh tật không nhỏ cho gia đình và

xã hội

Về gánh nặng bệnh tật lên sức khỏe, số năm sống được điều chỉnh theomức độ bệnh tật (DALY) bị mất đi do hen cũng có xu hướng cao hơn trước,ước tính chiếm 1% trên tổng số DALY mất do tất cả các bệnh [1], [99] Gánhnặng kinh tế của hen tại Việt Nam cũng là điều đáng lưu ý Theo kết quả củamột nghiên cứu tại Hà Nội thì đã có 64,9% người bệnh từng phải đi cấp cứu vìhen [17] và chi phí cho 1 đợt điều trị nội trú (kéo dài khoảng 7,51 ± 5,31 ngày)tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015 là 9.014.990 VNĐ/bệnh nhân [11] Như vậy,chi phí trung bình cho một đợt điều trị nội trú hen cao gấp gần 3 lần so với mứclương tối thiểu tính tại thời điểm năm 2015 là 3.100.000 đồng/tháng [35], chiphí ở trường hợp cao nhất lớn hơn 14,34 lần so với mức lương tối thiểu [11].Một nghiên cứu trước đó cũng tại bệnh viện Bạch Mai cho kết quả chi phí tương

tự khi so sánh với mức lương tối thiểu tại thời điểm đó [39] Tỷ lệ trẻ phải nghỉhọc vì hen theo một nghiên cứu là 11,3% [9]

Mặc dù tình hình xuất hiện cơn hen cấp, nhập viện hay tử vong do hen ởnhiều nước trong đó có Việt Nam được ghi nhận là giảm đáng kể so với trướcđây (khi chưa có các thuốc xịt/hít được sử dụng phổ biến) nhưng hen vẫn làgánh nặng bệnh tật hàng đầu trên thế giới và có những tác động không thể chấpnhận được lên hệ thống y tế và xã hội [6], [27], [37], [40], [99] Về tử vong,uớc tính mỗi năm trên thế giới hiện có khoảng 180.000 đển 250.000 trường hợptử vong do hen và trung bình cứ 250 người tử vong trên thế giới thì có 1 trườnghợp là do hen [1], [99] Tại Việt Nam theo kết quả điều tra năm 2010 thì tỷ lệtử vong do hen giai đoạn 2005-2009 ở Việt Nam là 3,78 trường hợp/100.000dân và tỷ lệ trẻ em có ít nhất 1 lần nhập viện vì cơn hen cấp theo một nghiêncứu tại Thành phố Hồ Chí Minh là 84,3% [15], [12] Điều quan trọng hơn là80%-90% những trường hợp tử vong do hen có thể tránh được nếu được phát

hiện sớm, điều trị đúng và kịp thời [1], [19], [99].

Các nghiên cứu trên thế giới cũng như tại Việt Nam đều chỉ ra rằng, phầnlớn chi phí điều trị hen là dùng trong điều trị đợt cấp [19], [99], [184] Do vậy,

để giảm gánh nặng bệnh tật do hen đem lại, hạn chế tối đa nguy cơ xuất hiệnđợt cấp là một mục tiêu quan trọng trong các chương trình quản lý hen Để làmđược điều này, nhiều mô hình quản lý hen ra đời và thay đổi theo thời gianđược trình bày ở các mục tiếp sau đây

1.1.2 Mô hình quản lý hen theo hướng dẫn GINA

Hen là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp và cho đến nay mặc dù córất nhiều tiến bộ trong điều trị nhưng vẫn chưa có can thiệp điều trị nào có thểchữa dứt điểm được bệnh hen [19], [99] Chính vì vậy, mục tiêu điều trị henđược đưa ra một cách đồng thuận là kiểm soát hen để giúp người bệnh có cuộcsống, sinh hoạt và làm việc (hay học tập, vui chơi) bình thường giống nhưnhững người không bị hen [99] Để giúp cả nhân viên y tế và người bệnh biết

được mục tiêu này, GINA đưa ra tiêu chuẩn kiểm soát hen như Bảng 1.1 mà

khi đạt được tiêu chuẩn này thì người bệnh được xem như đã kiểm soát đượcbệnh hen của mình

Để giúp người bệnh đạt được mục tiêu này, GINA các phiên bản trướcđây đề ra mô hình quản lý bệnh hen dựa vào độ nặng hay còn gọi là quản lýhen dựa vào bậc hen nhưng kể từ năm 2006 đến nay GINA đề xuất mô hìnhquản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen Trong cả 2 mô hình quản lý hen dựavào bậc hen hay mức độ kiểm soát hen, chiến lược điều trị bậc thang với 5 bước

điều trị từ thấp đến cao như Bảng 1.2 được sử dụng (nội dung của bảng này có

chỉnh sửa đôi chút từ năm 1993 đến nay)

Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA Người bệnh được xem như đã kiểm soát được bệnh khi đạt được các tiêu chí sau:

Không có triệu chứng ban ngày

Không có tiệu chứng ban đêm

Không bị giới hạn vận động do hen

Không cần sử dụng thuốc cắt cơn

Chức năng hô hấp bình thường

“Nguồn: GINA 2006, GINA 2014 và GINA 2017” [97], [98], [99]

Bảng 1.2 Tiếp cận từng bước trong điều trị hen theo GINA

Chọn thuốc

kiểm soát

thích hợp

Liều thấpICS

Liều thấpICS/LABA

Liều trungbình/caoICS/LABA

Điều trị thêmTiotropium*

Omalizumab,**Mepolizumab**

Lựa chọn

thuốc kiểm

soát khác

Cân nhắcliều thấpICS

LTRAliều thấptheop

Liều trungbình/cao ICSLiều thấpICS+LTRA(hay+theop)

Thêmtiotropium*Liều caoICS+LTRA(hay+theop)

Bổ sung liềuthấpcorticosteroidđường uốngCắt cơn SABA khi cần SABA khi cần hay liều thấp ICS/formoterolGhi chú: LTRA: thuốc đối kháng thụ thể leukotrien; SABA: đồng vận β2 giãn phế quản tác

dụng ngắn; theop: theophylline; *: cập nhật 2015; **: cập nhật 2016.

“Nguồn: GINA 2014, GINA 2017” [98], [99]

Trong chiến lược điều trị này, bệnh nhân sẽ được khởi trị ở một bướcnào đó trong lần khám đầu tiên và khi tái khám, tùy theo tình trạng người bệnh(bậc hen hiện tại trong mô hình dựa vào bậc hay mức kiểm soát hen hiện tạitrong mô hình dựa vào mức kiểm soát) mà mức độ điều trị sẽ được tăng haygiảm từng bước gọi là điều trị theo kiểu bậc thang

1.1.2.1 Mô hình quản lý hen dựa vào độ nặng (bậc) của hen

Mô hình này đòi hỏi nhân viên y tế phải đánh giá độ nặng của bệnh hen(bậc hen) mỗi khi bệnh nhân đến khám để lựa chọn bước điều trị ban đầu hayđiều chỉnh điều trị sau đó (theo nguyên tắc điều trị bậc thang như đã nêu trên)

Bảng 1.3 Phân độ nặng của hen theo GINA 2005

Bậc hen

Triệu chứng ban ngày

Triệu chứng ban đêm

Mức độ cơn hen ảnh hưởng hoạt động

PEF,

Dao động PEF

Bậc 1 (Nhẹ,

cách quãng)

< 1lần/tuần

 2 lần/

tháng

Không giới hạnhoạt động thểlực

> 80% < 20%

Bậc 2 (Nhẹ,

dai dẳng)

> 1lần/tuần

< 1lần/ngày

> 2 lần/

tháng

Có thể ảnhhưởnghoạt động thểlực

> 1 lần/

tuần

Ảnh hưởng hoạtđộng thể lực 60-80% > 30%

(Nặng)

Thườngxuyên,liên tục

Thườngcó

Giới hạn hoạtđộngthể lực

< 60% > 30%

“Nguồn: GINA, 2005, GINA 2006” [97] , [215]

Mô hình này được sử dụng từ phiên bản đầu tiên của GINA năm 1993 chođến phiên bản năm 2005 [215] Khi người bệnh đến khám, nhân viên y tế sẽdựa vào các tiêu chí như triệu chứng ban ngày, triệu chứng ban đêm, nhu cầusử dụng thuốc cắt cơn, chức năng phổi mà phân độ nặng của hen thành 4 bậc

như Bảng 1.3 Dựa vào cách phân bậc này, bước tiếp theo sẽ là lựa chọn mức điều trị cho bệnh nhân theo các bước điều trị của GINA (Bảng 1.2) và sau đó

sẽ tăng giảm bước điều trị tùy theo bậc hen hiện tại của người bệnh mỗi khi họtái khám theo nguyên tắc điều trị bậc thang vừa nêu

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong việc giúp nhân viên y tế xếp loại, lựa chọnđiều trị ban đầu và điều chỉnh điều trị trong quá trình theo dõi nhưng chiến lượcđiều trị theo bậc hen này có khuyết điểm là bậc hen không phản ảnh đúng mức

độ nặng của bệnh hen và sử dụng mô hình này không giúp kiểm soát được bệnhtốt [97] Do vậy, đến năm 2006, việc phân bậc này không còn được khuyếnkhích sử dụng trong thực hành lâm sàng và mô hình quản lý hen chuyển sangdựa vào mức kiểm soát hen Mặc dù vậy, trong thực tế lâm sàng, nhân viên y

tế ở nhiều nơi vẫn sử dụng cách phân bậc này để lựa chọn điều trị ban đầu chongười bệnh bên cạnh mức độ kiểm soát Hơn nữa, đánh giá mức độ nặng củamột bệnh luôn là nhu cầu cần biết của nhân viên y tế cũng như bệnh nhân nênđến năm 2014 GINA lại đề xuất một phương pháp xác định độ nặng của hen

mới dựa vào mức độ điều trị (bước điều trị như Bảng 1.2) mà bệnh nhân đang

sử dụng để có thể kiểm soát được bệnh của mình Độ nặng này được đánh giákhi bệnh nhân đã được điều trị với thuốc kiểm soát trong vài tháng và sau khi

đã cố gắng giảm bước điều trị (nếu được) để tìm ra mức điều trị hữu hiệu vớiliều thuốc thấp nhất cho bệnh nhân Độ nặng này được đề xuất trong phiên bảnGINA 2014 và không thay đổi đến nay như sau [68], [98], [99], [209]:

- Hen nhẹ là hen được kiểm soát tốt với điều trị bước 1 hoặc bước 2 theo

Bảng 1.2, nghĩa là chỉ dùng thuốc cắt cơn khi cần hoặc điều trị với thuốc

kiểm soát nhẹ như ICS liều thấp, kháng thụ thể leukotriene hoặcchromone

- Hen trung bình là hen được kiểm soát tốt với điều trị bước 3, ví dụ nhưICS/LABA (phối hợp thuốc corticoid dạng hít với thuốc giãn phế quản tácdụng kéo dài nhóm kích thích beta 2) liều thấp

- Hen nặng là hen cần điều trị ở bước 4 hoặc 5, ví dụ như ICS/LABA liềucao để ngừa hen trở nên ‘không kiểm soát’ hoặc hen vẫn ‘không kiểmsoát’ dù điều trị ở mức này

Tiêu chuẩn xếp loại độ nặng này được tóm tắt vào bảng để dễ theo dõi như sau:

Bảng 1.4 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2014-2017 Bước điều trị đang sử dụng Mức kiểm soát hen Bậc hen theo GINA

Bước 4 và 5 Kiểm soát hay vẫn

chưa kiểm soát Nặng

Ghi chú: Các bước điều trị theo phân chia ở Bảng 1.2.

“Nguồn: GINA 2014 và GINA 2017” [98], [99]

1.1.2.2 Mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen

Như đã đề cập, do nhiều bất cập trong cách tiếp cận điều trị hen dựa vàobậc hen nên các hướng dẫn của GINA từ năm 2006 trở về sau sử dụng mô hìnhquản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen [97], [98], [99] Trong phiên bản đầutiên năm 2006, mức độ kiểm soát hen được phân chia làm 3 loại là kiểm soát

tốt, kiểm soát 1 phần và không kiểm soát như Bảng 1.5 nhưng có thêm 2 tiêu chí đánh giá không có trong Bảng 1.5 là chức năng phổi (đo bằng FEV1 hayPEF) và tiền sử có đợt cấp [97] Đến năm 2014, việc đánh giá mức kiểm soát

hen như Bảng 1.5 và giữ nguyên cho đến nay [98], [99] Trong mô hình quản

lý này, khi bệnh nhân đến khám lần đầu, dựa vào mức kiểm soát hen của người

bệnh mà nhân viên y tế sẽ lựa chọn một bước khởi trị từ Bảng 1.2 (thường là

bước 2 hay bước 3) Sau đó bệnh nhân sẽ được hẹn tái khám và mỗi khi táikhám bệnh nhân được đánh giá lại mức kiểm soát hen của họ tại thời điểm đó.Nếu tình trạng hen của bệnh nhân không được kiểm soát như mong đợi (khôngkiểm soát hay kiểm soát 1 phần), sau khi rà soát và loại trừ các yếu tố ảnh hưởngđến tình trạng kiểm soát hen kém này (như không tuân thủ tốt, không hít thuốcđúng kỹ thuật, không tránh được các yếu tố khởi phát cơn hen,…) thì nhân viên

y tế sẽ xem xét tăng bước điều trị cho người bệnh nhằm giúp họ đạt được mức

kiểm soát hen tốt hơn Nếu tình trạng hen của bệnh nhân đã được kiểm soát tốt,nhân viên y tế sẽ duy trì điều trị hiện tại để giúp bệnh nhân đạt được kiểm soáttốt như vậy ít nhất 3 tháng rồi sẽ xem xét giảm 1 bước điều trị nhằm hạn chếtác dụng phụ do thuốc cho bệnh nhân.

Bảng 1.5 Đánh giá kiểm soát hen ở người lớn, thiếu niên và trẻ 6-11 tuổi

theo GINA 2017 Trong vòng 4 tuần gần đây nhất, bệnh

KS một phần

Không KS

Triệu chứng ban ngày nhiều

hơn 2 lần/1 tuần

Có □ Không □

Khôngcâu trảlời nàocó

1-2 câutrả lời có

3-4 câutrả lời có

Có thức giấc ban đêm do hen Có □ Không □

Cần dùng thuốc cắt cơn > 2

lần/1 tuần

Có □ Không □

Có hạn chế hoạt động do hen Có □ Không □

Ghi chú: KS: kiểm soát“Nguồn: GINA, 2017” [99]

Trong mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen này, bên cạnh tiêuchí xếp loại kiểm soát hen theo GINA như đã trình bày, hiện nay có nhiều công

cụ khác giúp xác định được tình trạng kiểm soát hen của bệnh nhân trong đó có

bộ câu hỏi kiểm soát hen ACT đã được sử dụng tương đối phổ biến tại ViệtNam Bộ câu hỏi này được hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) công bố năm 2004gồm 5 câu hỏi với mục đích lấy bệnh nhân làm trung tâm nhằm đánh giá mức

độ kiểm soát các triệu chứng hen và ảnh hưởng của hen lên cuộc sống ngườibệnh [176] Mỗi câu hỏi có lựa chọn trả lời theo thang điểm bậc 5 của Likert từ

1 (xấu nhất) đến 5 điểm (tốt nhất) Tổng điểm của 5 câu trả lời thấp nhất là 5điểm (kiểm soát kém nhất) và nhiều nhất là 25 điểm (kiểm soát tốt nhất hay còngọi là kiểm soát hoàn toàn) (xem phụ lục 3) Khi tổng điểm từ 20 điểm trở lênthì bệnh nhân được xếp loại kiểm soát tốt, từ 16 đến 19 điểm là kiểm soát 1

phần còn 5 đến 15 điểm là không kiểm soát ACT là bộ câu hỏi đã được chuẩnhóa, đáng tin cậy và đáp ứng những thay đổi của kiểm soát hen theo thời gian[176] Bộ câu hỏi này đã được chuẩn hóa tại Việt Nam do Nguyễn Như Vinhthực hiện năm 2012 [183] và đã được sử dụng ở nhiều nơi tại Việt Nam chođến nay [17], [20], [21], [25], [28].

1.1.3 Tình hình kiểm soát hen hiện nay

Mặc dù có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị cũng như quản

lý nhưng tình hình kiểm soát hen hiện nay tại nhiều nước trên thế giới trong đó

có Việt Nam không được như mong đợi Rất nhiều nghiên cứu tại Việt Namcho thấy thực trạng kiểm soát hen đáng báo động Theo một nghiên cứu đa quốcgia trong đó có Việt Nam thì tỷ lệ bệnh được kiểm soát tốt tại Việt Nam chỉkhoảng 1% [149] Nguyễn Quang Chính và cs nghiên cứu tình hình kiểm soáthen của bệnh nhân người lớn tại Hải Phòng ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có hen đạtmức kiểm soát tốt chỉ là 4,0% [5] Một nghiên cứu mang tính đại diện hơn tạicác quận huyện ở thành phố Hồ Chí Minh của Nguyễn Văn Thọ và cs nhậnthấy tỷ lệ kiểm soát hen theo GINA tăng từ 1% trước khi can thiệp lên 37% sau

1 năm can thiệp điều trị theo hướng dẫn GINA [253] Hay một nghiên cứu điềutra ngẫu nhiên ở Việt Nam trên 14.246 người dân từ 16 tuổi trở lên tại 7 vùngmiền sinh thái trên cả nước thì trong số 485 bệnh nhân hen được khảo sát chỉ

có 39,7% bệnh nhân đạt được kiểm soát hen khi đánh giá bằng bộ câu hỏi ACT[16] Có nhiều lý do làm nên tỷ lệ hen kiểm soát đáng thất vọng này trong đó

có vài lý do dễ nhận thấy như hen chưa được chẩn đoán chính xác, không đượctheo dõi và điều trị hợp lý để ngăn ngừa cơn cấp và sự tuân thủ kém của ngườibệnh do lo ngại tác dụng phụ của thuốc corticoid khi phải dùng trong một thờigian tương đối lâu [18] Nhiều nỗ lực để gia tăng tỷ lệ kiểm soát hen cho bệnhnhân đã được thực hiện trong đó có các chương trình, kế hoạch mang tính quốcgia [2], [34]

Trong “Kế hoạch phòng chống bệnh không lây nhiễm giai đoạn 2015 –2020” của Bộ Y Tế ngày 30 tháng 1 năm 2015 và “Quyết định Phê duyệt Chiếnlược quốc gia phòng, chống bệnh ung thư, tim mạch, đái tháo đường, bệnh phổitắc nghẽn mạn tính, hen phế quản và các bệnh không lây nhiễm khác, giai đoạn

2015 – 2025” của Thủ tướng chính phủ ngày 20 tháng 3 năm 2015, mục tiêu làđến năm 2025 sẽ có 50% số người bệnh hen được phát hiện và điều trị ở giaiđoạn sớm, 50% số người bệnh hen được điều trị đạt kiểm soát hen trong đó20% đạt kiểm soát hoàn toàn [2], [34] Để đạt được kế hoạch này, bên cạnhviệc phải tăng tỷ lệ bệnh nhân có thể tiếp cận các thuốc kiểm soát hen vốn cònrất ít hiện nay (với tỷ lệ được dự phòng hen mới chỉ đạt 26,2% ở người lớn và20% trẻ em dưới 15 tuổi [18]) hay tăng cường hướng dẫn sử dụng đúng cácdụng cụ hít (với chỉ khoảng 38,5% hít thuốc đúng kỹ thuật [26]) thì việc cóthêm các cách tiếp cận mới để giúp các bệnh nhân đã có thuốc kiểm soát hen

có thể đạt được mức độ kiểm soát hen tốt hơn là điều cần thiết Cách tiếp cậndựa vào đánh giá tình trạng viêm của đường thở trong hen để chẩn đoán, điềutrị và theo dõi là một cách tiếp cận mới, hiện đại tại nhiều quốc gia hiện nay.Trong cách tiếp cận này, đo FeNO là phương pháp phổ biến và có giá trị nhấtcho đến thời điểm hiện nay và đã đem lại nhiều hiệu quả thiết thực [80]

1.2 Nhu cầu cần thiết của một mô hình quản lý hen có tham khảo tình trạng viêm của đường hô hấp

Bản chất của bệnh hen là tình trạng viêm mạn tính của đường hô hấp dovậy điểm cốt lõi trong điều trị hen là phải khống chế nền viêm này [19], [99],[184] Hiện nay, việc chẩn đoán và theo dõi điều trị cũng như quyết định ngưngthuốc điều trị đều dựa vào biểu hiện lâm sàng và ở một số nơi có thêm chứcnăng thông khí của phổi Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho biết triệuchứng lâm sàng và chức năng thông khí phổi mà cụ thể là FEV1 không liênquan chặt chẽ với mức độ viêm [154] Do vậy quản lý bệnh hen còn nhiều hạn

chế khi việc chẩn đoán và điều trị một bệnh viêm mạn tính chỉ dựa vào triệuchứng lâm sàng và hô hấp ký ít liên hệ tốt với tình trạng viêm đó Vì thế, nếu

có được một chỉ điểm viêm của đường hô hấp thì việc kiểm soát nền viêm đóhay nói cách khác là quản lý bệnh hen sẽ đem lại kết quả tốt hơn [239]

Có nhiều cơ chế viêm đường thở và có thể chia thành 2 nhóm cơ chếchính: viêm kiểu Th2 (bạch cầu ái toan chiếm ưu thế) và viêm kiểu non-Th2(bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu thế) Quá trình viêm Th2 là cơ chếthường gặp trong hen Quá trình viêm này huy động nhiều các tế bào viêm loạiTh2, các chất tiền viêm như IL-4 và IL-13 và thường đặc trưng bởi quá trìnhtăng bạch cầu ái toan trong mô viêm [60] Hiện nay, trên thế giới đã xuất hiệnmột vài xét nghiệm có thể cho biết được mức độ viêm mạn tính của đường hôhấp theo kiểu viêm eosinophilic trong đó có 3 loại được sử dụng nhiều nhấttrong lâm sàng là nghiệm pháp co thắt phế quản, định lượng số lượng bạch cầu

ái toan trong đàm và đo FeNO Nghiệm pháp co thắt phế quản thường đượcdùng để chẩn đoán hen hơn là được sử dụng để theo dõi và quản lý hen ngoạitrừ khi thực hiện nghiên cứu do tính phức tạp và nguy hiểm của phương pháp(khi gây co thắt phế quản bằng chất kích thích bệnh nhân có thể lên cơn khóthở nặng phải cấp cứu) Cho đến nay chưa có cơ sở y tế nào tại Việt Nam thựchiện nghiệm pháp này trong thực hành quản lý hen Định lượng mức eosinophiltrong đàm [150] và đo FeNO [10], [88], [111], [136], [141] [240] dễ áp dụnghơn (vì không xâm lấn và không nguy hiểm cho người bệnh) và đãđược đềnghị sử dụng như là các chất chỉ điểm viêm đường hô hấp hữu dụng trong chẩnđoán và cả hướng dẫn điều trị hen Green và cs đã sử dụng định lượngeosinophil trong đàm còn Mariëlle và cs đã sử dụng FeNO để hướng dẫn điềutrị và đã nhận thấy rằng cách áp dụng như vậy sẽ giảm được nguy cơ vào đợtcấp cho những người bị hen tốt hơn so với khi điều trị theo hướng dẫn hiệnhành [103], [203] Một vài nghiên cứu khác cũng đã cho thấy ưu điểm của việc

sử dụng chất chỉ điểm viêm trong quản lý hen so với hướng dẫn hiện hành [78],[81], [200], [205].

Như vậy, với các bằng chứng về ưu điểm của việc quản lý hen dựa vàocác chất chỉ điểm viêm của đường thở cũng như tính logic của việc sử dụng cácchất chỉ điểm này trong quản lý hen, nhu cầu cần có một chất chỉ điểm đáng tincậy, dễ sử dụng trong quản lý hen là hoàn toàn chính đáng và đặc biệt là cấpbách khi tình trạng kiểm soát hen còn rất thấp như hiện nay tại Việt Nam Nhiềubằng chứng cho thấy FeNO là một chất chỉ điểm viêm có khả năng đáp ứngđược nhu cầu này

1.3 FeNO và cơ sở của việc sử dụng FeNO trong quản lý bệnh hen

1.3.1 Sinh tổng hợp và vai trò của Nitric oxide trong cơ thể và tại phổi

Nitric oxide (NO) từ lâu được xem là một chất khí độc hại có mặt trongkhông khí ô nhiễm, trong khói thuốc lá hay trong khí thải từ các phương tiệnvận chuyển Khí này có ái lực rất cao với oxy và phản ứng với oxy để hìnhthành NO2 là chất khí có thể gây ra tổn hại nhiều tổ chức của hệ hô hấp dù vớinồng độ rất thấp [142] Đến năm 1987 khi Ignarro và cs xác định được NO làmột chất có tính giãn mạch có nguồn gốc nội mạc thì vai trò sinh lý của NOtrong cơ thể mới được chú ý [121] Ngày nay, NO được nhìn nhận như 1 chấtkhí có tác động sinh lý và bệnh lý ảnh hưởng lên nhiều hệ cơ quan trong cơ thểtrong đó có hệ hô hấp [77]

Trong cơ thể NO được tổng hợp từ amino acid L-arginine bởi các mentổng hợp NO tên là NO synthases (viết tắt là NOS) [24] Có 2 loại men NOSchính là men NOS cơ hữu (constitutive NOS - cNOS) và men NOS cảm ứng(inducible NOS-iNOS) Các men NOS cơ hữu là thành phần thiết yếu của nhiềuloại tế bào còn men NOS cảm ứng chỉ được tạo ra khi bị kích thích bởi tình

trạng viêm nhiễm (Hình 1.1).

Hình 1.1 Ba loại enzyme NO synthase

Ghi chú: NOS-1; NOS-2 và NOS-3 tương ứng với enzyme NO synthase cơ hữu thần

kinh, cảm ứng và cơ hữu nội mô.

có tác dụng sinh lý như dẫn truyền thần kinh, giãn mạch, chống kết tập tiểu cầu

hay thư giãn cơ trơn đường thở (xem Bảng 1.6).

Bảng 1.6 Đặc điểm và tác động của các loại enzyme NOS cơ hữu (cNOS)

và NOS cảm ứng (iNOS)

Loại

Hiện diện

Hiện diện vĩnh viễn trong những

tế bào và mô có khả năng tạo ra cNOS

Không hiện diện trong tình trạng bình thường, chỉ xuất hiện trong 1 số tình trạng như viêm nhiễm

Endotoxin, LPS, các cytokines tiền viêm như IFN-γ, IL-1β, TNF- α, TNF- β

của NO

Sinh lý: dẫn truyền thần kinh, giãn mạch, chống kết tập tiểu cầu, giãn đường thở

Sinh bệnh lý: tiêu diệt tế bào u và bất hoạt kháng nguyên, độc tế bào, bất hoạt các cơ chế điều hòa qua trung gian cNOS

Ghi chú: NANC: non-adrenergic, non-cholinergic; ADP: adenosine diphosphate; ATP: adenosine triphosphate; IFN: interferon; IL: interleukin; LPS: lipopolysaccharide; PAF: platelet activating factor; TNF: tumour necrosis factor; VIP: vasoactive intestinal

polypeptide.

“Nguồn: Johnston SL, 2007” [126]

Trái lại, men iNOS là một chất tương bào nên hoạt động không cầncalcium Men này được phát hiện ở các đại thực bào, tế bào cơ trơn mạch máu,

tế bào nội mô mạch máu, tế bào cơ tim, tế bào gan và các tế bào miễn dịch.Men này chịu sự kích hoạt bởi các nội độc tố (endotoxin), interferon-γ, cáccytokines như TNF- α và interleukin-1 hay bởi các lipopolysaccharides MeniNOS tạo ra lượng NO gấp cả ngàn lần NO được tạo ra bởi các men cNOS vàkéo dài đến hàng giờ NO được tạo ra thông qua men này ngoài tác dụng sinh

lý còn có các tác động bệnh lý như tiêu diệt tế bào u, bất hoạt các kháng nguyên,gây độc tế bào và bất hoạt các cơ chế điều hòa qua trung gian cNOS Chi tiết

các đặc điểm của các men NOS trong cơ thể được tóm tắt ở Bảng 1.6.

Tại phổi, các men NOS cũng do một số tế bào tiết ra như men nNOS đượcsản xuất từ các tế bào thần kinh và tế bào cơ trơn đường thở, men eNOS đượctìm thấy trong các tế bào nội mô của mạch máu phổi và được tiết ra từ các tếbào biểu mô phế quản và phế bào loại II còn men iNOS được sản xuất từ cácđại thực bào, tế bào biểu mô, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào mast, phế bàoloại II, tế bào biểu mô, nguyên bào sợi, tế bào cơ trơn đường thở và tế bào cơtrơn mạch máu [84], [270]

Các men cNOS gần như hiện diện liên tục và giữ các vai trò sinh lý cơ bản

ở phổi trong khi đó men iNOS bình thường không hiện diện và chỉ xuất hiệnkhi có các cytokine tiền viêm như trong trường hợp nhiễm trùng hay viêm mạntính (bao gồm hen)

Quá trình tổng hợp và điều hòa tổng hợp NO trong đường thở qua các men

NOS được mô tả ở Hình 1.2 Đầu tiên acid amin L-Arginine được vận chuyển

vào trong tế bào biểu mô đường thở bằng hệ thống chuyên chở acid amin ion

âm (cationic amino acid transport - CAT) và được chuyển hóa bởi các mencNOS, iNOS và arginase (bao gồm arginase I và arginiase II)

Ở nhánh bên trái của Hình 1.2, trong môi trường sinh lý, các chất kích

thích (agonists) sẽ kích hoạt các thụ thể làm gia tăng nồng độ Ca2+ và hoạt hóacác men cNOS qua đó xúc tác tổng hợp NO (với nồng độ thấp) NO sau đó

hoặc bám vào các nhóm thiol tạo ra S-nitrosothiols (R-SNO) hoặc bám vào menguanylyl cyclase (sGC) thúc đẩy việc chuyển hóa GTP thành cGMP Cả R-SNO và cGMP đều có vai trò điều hòa sinh lý đường thở như giãn phế quản,chống viêm và bảo vệ niêm mạc phế quản.

Hình 1.2 Mô hình tổng hợp và điều hòa nitric oxide trong hệ hô hấp

“Nguồn: Ricciardolo FL, 2014” [211]

Ở nhánh bên phải của Hình 1.2, các cytokine tiền viêm như interleukin-4

(IL-4), interferon-γ (IFN-γ) và yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) hoạt hóa các yếu

tố phiên mã (transciption factors) và vì thế sinh ra các iNOS dẫn đến phóngthích một số lượng lớn NO kéo dài gây ra những hiệu ứng có lợi lẫn gây hại(như bảo vệ ký chủ, thấm nhuộm tế bào viêm và gây viêm theo hướng Th-2).Ngoài ra, NO được các iNOS sinh ra có thể phản ứng với rất nhiều phân tử nhưgốc tự do superoxide (O2-) dẫn đến quá trình nitrat hóa (thêm -NO3-) của hầuhết các phân tử sinh học còn gọi là ‘nitrative stress’ Quá trình này gây tổn

thương tế bào, rối loạn DNA, ty thể, protein và gây tăng đáp ứng đường thở.Trong hen, các cytokine Th2 cùng với các gen đa hình thái có thể làm tăngtiết quá mức arginase I và II dẫn đến gia tăng tổng hợp proline và polyamines

qua việc chuyển đổi L-Arginine thành L-Ornithine (nhánh giữa của Hình 1.2)

gây ra tái cấu trúc đường thở, co cơ trơn và tăng tiết nhầy [215] Trong hen, tácdụng của iNOS bộc lộ trong các tế bào biểu mô phế quản [210] và hoạt độngcủa enzyme này trở nên quá mức trong cơn hen cấp [214] làm tăng hoạt tínhcủa arginase [173] Bên cạnh đó, Dimethyl arginine không đối xứng(asymmetric dimethyl arginine - ADMA) là một sản phẩm trong con đường này

có tác dụng quan trọng trong việc ức chế tổng hợp NO nội sinh trong tế bàobằng cách giảm hoạt tính của L-arginine nội bào ADMA ức chế cạnh tranh vớiNOS bằng cách thay thế L-arginine từ các NOS, vì thế ADMA cao sẽ gây ratách cặp các NOS, giảm tổng hợp NO và tăng các sản phẩm superoxit vàperoxynitrite trong tế bào [246]

Cuối cùng, lượng NO được tạo ra từ các cơ chế trên có thể đi vào đường

thở và làm gia tăng nồng độ trong khí thở ra (phần trên cùng của Hình 1.2) và

có thể được phát hiện qua một số phương pháp đo NO

Để tóm tắt lại nơi sản xuất các men NOS, số lượng NO do các loại mennày tiết ra và vai trò sinh lý cũng như bệnh lý của khí NO được tạo ra từ cácmen này trong đường hô hấp, chúng tôi trích dẫn lại hình mô tả trong sách của

Johnston như Hình 1.3 [126] Hình này cho biết lượng NO được các men cNOS

sinh ra rất ít và có các vai trò sinh lý như tham gia điều hòa giãn mạch, giãn cơtrơn đường thở, dẫn truyền thần kinh và hoạt động như một tác nhân gây viêm

và gây đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Ngoài ra, NO còn ảnh hưởngđến tần số vận động của nhung mao, liên quan đến tình trạng bài tiết nhầy vàxuất tiết huyết tương cũng như tham gia vào quá trình độc tế bào [52], [198],[226], [227] NO được sản xuất từ các tế bào nội mô duy trì được tình trạng

giãn mạch của giường mạch máu phổi và ở người bị tăng áp phổi thì tình trạngtiết NO từ men NOS cơ hữu này bị giảm [93] Ngoài ra, NO được sinh ra từcác tế bào biểu mô đường thở được cho rằng có hiệu quả lên quá trình vậnchuyển ion và do vậy ảnh hưởng lên hoạt động bài tiết nhầy của các vi nhungmao [116] Do vậy ở các bệnh phổi có liên quan đến hoạt động của các vi nhungmao như hội chứng Kartagener [162] hay bệnh xơ nang phổi [119] thì nồng độ

NO trong hơi thở ra rất thấp

Hình 1.3 Tóm tắt nguồn gốc NOS, số lượng NO và tác động sinh lý và

bệnh lý của NO trên đường thở

“Nguồn: Johnston SL, 2007” [126]

Hình 1.3 cũng cho thấy trong đường thở, các iNOS được hình thành khi

có sự kích thích của các yếu tố tiền viêm như chemokines và cytokines hay bởicác kích thích bên ngoài như độc tố vi trùng, virus, dị nguyên vv… và biến mấtsau đó khi các kích thích này bị loại bỏ NO được sản xuất từ iNOS cũng có vaitrò điều hòa trương lực cơ trơn hô hấp và đáp ứng viêm nhưng đặc biệt là loại

NO này có thể thúc đẩy quá trình đáp ứng qua trung gian Th2 và vì vậy chophép tăng sinh các tế bào Th2 và duy trì đáp ứng viêm đặc biệt quan trọng trong

cơ chế viêm của hen [106], [175] Như vậy, hoạt động của iNOS chịu tráchnhiệm chính cho sự gia tăng sản xuất NO khi có viêm bất thường trong đườngthở và do đó trong hen iNOS chiếm vai trò nổi bậc so với cNOS và iNOS cũng

là men NOS duy nhất bị khống chế bởi corticoid [275]

1.3.2 FeNO là một chỉ điểm viêm của đường hô hấp trong hen

Hen là bệnh lý viêm mạn tính đường thở và quá trình viêm này hiện diệnngay trong các trường hợp nhẹ hay kể cả ở những người được xem là lui bệnh[85], [260] Ở bệnh nhân hen, khi người bệnh tiếp xúc với dị nguyên sẽ làm giatăng các chất tiền viêm như IL-4 và IL-13 Các chất này cùng với các chất tiềnviêm khác (như yếu tố nhân NF-ΚB) sau đó kích hoạt tạo ra các iNOS và sảnxuất ra rất nhiều NO [242] Và như đã mô tả, vai trò gây viêm của NO đượctiết ra từ các men iNOS rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hen NO giúphình thành các chất có tính oxy hóa cao (peroxynitrite) gây ra thoát mạch, tăngtiết nhầy và gia tăng các đáp ứng Th2 [53] Chất này (peroxynitrite) được thấynhiều trong đường thở ở bệnh nhân hen sau khi tiếp xúc với dị nguyên và nólàm tăng tính phản ứng của đường thở và kích hoạt eosinophil [53] Vì thế NOđược sinh ra trong phổi có thể trực tiếp thúc đẩy quá trình phá hủy biểu mô màđây là đặc trưng của hen nặng cũng như một số bệnh lý đường thở khác [53].Khi NO được sản xuất nhiều, nó sẽ hiện trong thể tích khí lưu thông trongđường thở, khuếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi nồng độ thấp làm tăngnồng độ NO trong khí thở ra và có thể đo được bằng một số phương pháp Trên

cơ sở đó, FeNO cao thường phản ánh tình trạng viêm (cấp tính hoặc mạn tính)

ở bệnh nhân hen

Có nhiều phương pháp xác định được tình trạng viêm theo hướng Th2 này,trong đó mẫu sinh thiết niêm mạc phế quản ghi nhận có nhiều bạch cầu ái toan

là tiêu chuẩn vàng [48], [59], [124], [144], [199], [210], [271] Tuy nhiên, đây

là một phương pháp xâm lấn nên không phù hợp để có thể lặp đi lặp lại trong

quản lý hen khi phải theo dõi tình trạng viêm dài hạn để điều chỉnh mức điềutrị cho phù hợp [196] Vì thế, nhiều phương pháp ít hoặc không xâm lấn dựatrên xét nghiệm tế bào học hoặc các chất trung gian hòa tan trong mẫu đàm(như bạch cầu ái toan trong đàm), phân tích các thành phần khí thở ra (nhưFeNO), đo tính tăng phản ứng đường thở và dấu ấn sinh học hoạt hóa của bạchcầu ái toan lưu hành trong máu (eosinophil cationic protein-ECP) có xu hướngđược khuyến cáo sử dụng [48], [59], [144], [199], [210], [271] Trong các dấu

ấn sinh học này, FeNO được xem là phương pháp đơn giản nhất trong thựchành lâm sàng [144] Phương pháp này được chứng minh có mối tương quanmạnh với các dấu ấn viêm kiểu eosinophilic khác như lượng bạch cầu ái toantrong đàm [59], [95], lượng bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản - phế nang[160], [268], lượng bạch cầu ái toan trong niêm mạc phế quản [211], [212] vàtrong mô sinh thiết phế quản [155], [197]

Nghiên cứu đầu tiên ghi nhận FeNO tăng trong bệnh cảnh hen được thựchiện vào năm 1993 [48] và sau đó Hamid và cs ghi nhận sự có mặt của các menNOS trong hen [110] Một số nghiên cứu sau đó chứng minh rằng FeNO tăngtrong hen (khi so sánh với người khỏe mạnh) và đặc biệt là tăng ở những bệnhnhân hen có cơ địa dị ứng và so với hen không có cơ địa dị ứng [48], [127].FeNO tăng rất nhiều trong hen kịch phát [72] và giảm sau điều trị với ICS [51],[134], [137], [139], [233]

Năm 2011, hội Lồng ngực Hoa Kỳ đã chấp thuận sử dụng FeNO như mộtchỉ điểm định lượng, không xâm lấn, đơn giản và an toàn để đo mức độ viêmcủa đường thở trong hen [80] và những năm gần đây các hướng dẫn của nhiềuquốc gia đều đề cập đến vai trò của chỉ điểm viêm này (FeNO) trong quản lýhen như của khối các nước nói tiếng Pháp năm 2015, Tây Ban Nha năm 2016,Nhật Bản năm 2017 và GINA (Khởi động toàn cầu chống bệnh hen) các phiênbản (kể cả phiên bản năm 2018) [24], [77], [97], [120], [204] Mặc dù còn tranh

cãi nhưng FeNO vẫn được chấp nhận là một chỉ số có tiềm năng trong quản lýhen [111], [136], [273].

1.3.3 Vai trò của FeNO trong quản lý hen

1.3.3.1 Vai trò của FeNO trong chẩn đoán hen

Hiện tại vai trò của FeNO trong chẩn đoán hen chưa được thống nhất vàcác hướng dẫn chưa đưa ra được ngưỡng FeNO cụ thể để giúp chẩn đoán hen.Trước đây, một số nghiên cứu sử dụng FeNO để chẩn đoán hen và có so sánhvới một số phương tiện chẩn đoán khác như hô hấp ký hay nghiệm pháp co thắtphế quản và thấy rằng FeNO có giá trị chẩn đoán cao hơn với độ nhạy, độ đặchiệu, giá trị tiên đoán dương và âm lần lượt là 88%, 79%, 70% và 92% [240].Tuy nhiên việc xác định điểm cắt để chẩn đoán bị khó khăn ở chỗ chưa thốngnhất dùng giá trị dự đoán (giá trị bình thường tham khảo) hay giá trị ngưỡngcủa FeNO Về giá trị dự đoán, các nghiên cứu cho thấy có nhiều yếu tố ảnhhưởng ở cả người lớn và trẻ em Nhiều phương trình dự đoán đã tính đến cácyếu tố ảnh hưởng này và đã được tác giả Olin công bố trong 2 năm 2006 và

2007 [192], [193] Tuy nhiên, giá trị dự đoán FeNO ở trẻ em và người lớn đượcghi nhận từ một nghiên cứu lớn trong 3 năm 2007 – 2010 cho thấy các phươngtrình dự đoán không thể giải thích đầy đủ các giá trị FeNO trong dân số nghiêncứu [223] Do vậy một số tác giả đề xuất sử dụng giá trị ngưỡng tốt hơn là giátrị dự đoán trong chẩn đoán hen và điều này cũng được hội Lồng ngực Hoa Kỳkhuyến nghị [80] Nhiều giá trị ngưỡng được sử dụng và đã cho nhiều giá trị

chẩn đoán khác nhau được ví dụ ở Bảng 1.7 Năm 2017, hướng dẫn chẩn đoán

và điều trị hen của Anh quốc đưa ra khuyến cáo lấy điểm cắt FeNO > 40 ppbcho người từ 17 tuổi trở lên là mức xem xét chẩn đoán hen [184]

Mở rộng hơn, một nghiên cứu gộp với gần 5000 bệnh nhân (2015) từ 21

nghiên cứu đơn lẻ (Biểu đồ 1.1) cho thấy FeNO có độ nhạy trong chẩn đoán

hen là 78% dao động từ 26% đến 91% [158] Trong nghiên cứu gộp này, độ

Sn(%)

Sp(%)

Sp: Độ đặc hiệu PV + : Giá trị tiên đoán dương, PV-: Giá trị tiên đoán âmHoặc một nghiên cứu gộp gần đây (2016) với gần 3000 bệnh nhân từ 8nghiên cứu nhận thấy độ nhạy của FeNO trong chẩn đoán hen là 79% và độ đặchiệu là 81% [250] Tuy nhiên do điểm cắt quá dao động, có thể từ 12 ppb đến

50 ppb, nên nhiều tác giả cho rằng độ chính xác của FeNO trong chẩn đoán henkhó xác định và chưa chắc chắn [115] mặc dù các tài liệu hướng dẫn sử dụngFeNO trong quản lý hen mới đây (2017) tại Mỹ kết luận rằng dù điểm cắt thayđổi thì khi đo FeNO dương tính (vượt qua ngưỡng) sẽ làm gia tăng xác xuấtmắc bệnh sau xét nghiệm (post-test probability) lên 2,8 đến 7,0 lần cao hơn xácxuất mắc bệnh trước xét nghiệm (pre-test probability) [266] Do vậy liên quanđến vấn đề chẩn đoán, một số tác giả gần đây đề nghị kết hợp FeNO với hô hấp

ký để giúp chẩn đoán hen tốt hơn như các tác giả Ba Lan và Anh quốc năm

2016 [105] sử dụng tỷ số FeNO/thông số hô hấp ký (ví dụ như FeNO/FEV ,