Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và biến đổi huyết áp 24 giờ ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

Luận văn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐẶNG DUY QUÝ

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ BIẾN ĐỔI HUYẾT ÁP 24 GIỜ

Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP KHÁNG TRỊ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội, 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐẶNG DUY QUÝ

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ BIẾN ĐỔI HUYẾT ÁP 24 GIỜ Ở BỆNH NHÂN

Hà Nội, 2012

Lêi cam ®oan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất cứ một công trình nào khác

Tác giả luận án

Đặng Duy Quý

- Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện 103 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi

cho tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành luận án này

- Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Đức Công và PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh, những người thày đã tận tình hướng dẫn, giúp

đỡ dìu dắt và vất vả với tôi trong suốt những năm qua

- Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Đoàn Văn Đệ - Chủ nhiệm bộ môn và các thày cô trong Bộ môn Tim, thận, khớp và nội tiết, nhân viên

khoa Tim mạch - Bệnh viện 103 đã dành nhiều thời gian chỉ đạo, hướng dẫn,giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

- Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện 103 đã sát cánh, tạo điều kiện giúp

tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện luận án

- Để có ngày hôm nay, với tình cảm trân trọng và lòng biết ơn sâu sắc,

tôi xin cám ơn GS TS Nguyễn Phú Kháng - Nguyên chủ nhiệm bộ môn,

người thầy đã có ý tưởng đầu tiên xây dựng đề tài này Đã dạy bảo, dìu dắt vàgiúp đỡ tôi liên tục trong nhiều năm qua

- Tôi xin chân thành cảm ơn các Thày, Cô trong hội đồng đã dành nhiềuthời gian và những đóng góp quý báu cho sự hoàn thiện của luận án này vàtạo điều kiện giúp tôi thành công trong buổi bảo vệ luận án ngày hôm nay

- Cuối cùng tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới Cha Mẹ đã sinh và nuôitôi khôn lớn Xin trân trọng cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp, những người thântrong gia đình, đã luôn động viên cổ vũ và đặc biệt là vợ cùng hai con yêu quí

đã dành cho tôi tất cả, nhất là động lực trong công việc và cuộc sống!

Xin trân trọng cảm ơn./

Hà nội ngày /09/2012

NCS Đặng Duy Quý

1.2.3 Đặc điểm bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 8

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ tăng huyết áp kháng trị 101.2.6 Nguyên nhân tăng huyết áp kháng trị 131.2.7 Một số vấn đề liên quan tới nguyên nhân tăng huyết áp kháng trị141.2.8 Biến chứng tăng huyết áp kháng trị 19

1.3 ĐO HUYẾT ÁP TỰ ĐỘNG LIÊN TỤC 24 GIỜ BẰNG MÁYMANG THEO NGƯỜI VÀ ỨNG DỤNG Ở BỆNH NHÂN

1.3.3 Những công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về tăng

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 41

2.2.3 Đo huyết áp liên tục 24 giờ bằng máy mang theo người 562.2.4 Các phương tiện nghiên cứu và địa điểm nghiên cứu 60

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 633.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA ĐỐI TƯỢNG

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 97

4.1.2 Thời gian phát hiện bệnh tăng huyết áp 1004.1.3 Mức độ và giai đoạn tăng huyết áp 1014.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA TĂNG

4.3.1 Đặc điểm biến thiên huyết áp và tần số tim trong ngày 1244.3.2 Đặc điểm phân loại huyết áp, chỉ số và hình thái huyết áp 24 giờ128

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌCCỦA

TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 140

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ABPM: Ambulatory blood pressure monitoring (Đo huyết áp tự động

bằng máy mang theo người) BMI: Body Mass Index (Chỉ số khối lượng cơ thể )

BT: Bình thường

CKD: Chronic Kidney Disease (Bệnh thận mãn tính )

Ds: Đường kính thất trái cuối tâm thu

Dd: Đường kính thất trái cuối tâm trương

ESH: European Society of Hypertension (Hiệp hội THA châu Âu) ESC : European Society of Cardiology (Hiệp hội tim mạch châu Âu)

HATT: Huyết áp tâm thu

HATTr: Huyết áp tâm trương

HDL-c: High density lipoprotein-cholesterol (Lipoprotein tỷ trọng cao) IVSs: Chiều dày vách liên thất tâm thu

IVSd: Chiều dày vách liên thất tâm trương

ISH: International Society of Hypertension (Hội THA quốc tế)

LDL-c: Low density lipoprotein-cholesterol (Lipoprotein tỷ trọng thấp) LOAD: Presssure over load (Quá tải áp lực)

LVM: Left Ventricular Mass (Khối lượng cơ thất trái)

LVMI: Left Ventricular Mass Index (Chỉ số khối lượng cơ thất trái)LPWs: Thành sau thất trái tâm thu

LPWd: Thành sau thất trái tâm trương

OSA: Obstructive Sleep Apnea (Ngừng thở khi ngủ)

OBPM: Office blood pressure measurement (Đo HA phòng khám/Bệnh

viện) PĐTT: Phì đại thất trái

RAS: Renal Artery Stenosis (Hẹp động mạch thận)

RWT: Relative Wall Thickness (Độ dày thành thất tương đối) SBPM: Self blood pressure measurement (Tự đo HA tại nhà)

THAKKT: Tăng huyết áp không kháng trị

THA: Tăng huyết áp

THAKT: Tăng huyết áp kháng trị

ƯCMC: Ức chế men chuyển

WCH: White Coat Hypertentsion (Tăng huyết áp áo choàng trắng) WHO: Wold Health Organiration (Tổ chức y tế thế giới)

DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang

1.1 Phân độ tăng huyết áp theo WHO/ISH -1999 5

1.2 Phân độ tăng huyết áp theo JNC VII (2003) 5

1.3 Đánh giá huyết áp bằng đo huyết áp liên tục 24 giờ bằng máy mang

1.4 So sánh đặc điểm bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị thật và tăng

2.2 Một số chỉ số siêu âm tim ở người Việt Nam bình thường 48

3.2 Thời gian phát hiện bệnh đến khi nghiên cứu 64

3.3 Mức độ tăng huyết áp của đối tượng nghiên cứu 65

3.4 Giai đoạn tăng huyết áp của đối tượng nghiên cứu 65

3.5 Triệu chứng chủ quan của đối tượng nghiên cứu 66

3.6 Giá trị huyết áp đo phương pháp Korotkoff khi vào viện 67

3.7 Giá trị huyết áp đo phương pháp Korotkoff sau điều trị 67

3.8 Các yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu 68

3.9 Số yếu tố nguy cơ trên một bệnh nhân 68

3.11 Tỷ lệ vòng bụng/ vòng mông (WHR) nhóm nghiên cứu 70

3.12 Kết quả xét nghiệm máu của nhóm tăng huyết áp kháng trị và nhóm

3.13 Kết quả xét nghiệm máu bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị và tăng

3.14 Kết quả xét nghiệm nước tiểu của nhóm tăng huyết áp kháng trị và

3.16 Kết quả điện tim của đối tượng nghiên cứu 73

Bảng Tên bảng Trang

3.17 Kết quả điện tim của bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị và tăng huyết

3.18 Kết quả siêu âm tim đối tượng nghiên cứu 75

3.19 So sánh khối lượng cơ thất trái và chỉ số khối lượng cơ thất trái trên

bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị và tăng huyết áp không kháng trị 76

3.20 Kết quả soi đáy mắt của đối tượng nghiên cứu 76

3.21 Nguyên nhân và yếu tố liên quan đến nguyên nhân tăng huyết áp

3.22 Một số biến chứng ở cơ quan đích của nhóm nghiên cứu 78

3.23 Cách sử dụng thuốc chống tăng huyết áp 78

3.24 Cách phối hợp các nhóm thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị79

3.25 Các thuốc chống tăng huyết áp đã điều trị ở bệnh nhân tăng huyết áp

3.29 So sánh giá trị trung bình các chỉ số huyết áp trên huyết áp 24 giờ 86

3.30 So sánh giá trị trung bình các chỉ số huyết áp giữa ban ngày và ban đêm ở

3.31 Hình thái huyết áp theo huyết áp 24 giờ của đối tượng nghiên cứu 88

3.32 Phân chia thể tăng huyết áp dựa theo huyết áp 24 giờ ở bệnh nhân tăng

3.33 Tương quan giữa các giá trị huyết áp 24 giờ với chỉ số khối lượng cơ

3.34 Tương quan giữa các giá trị huyết áp 24 giờ với chỉ số khối lượng cơ

thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 92

3.35 Tương quan giữa các giá trị huyết áp 24 giờ với chỉ số khối lượng cơ

thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị do suy thận 93

Bảng Tên bảng Trang

3.36 So sánh giá trị huyết áp 24 giờ ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

dựa theo chỉ số khối lượng cơ thất trái 94

3.37 Huyết áp dipper và nondipper với khối lượng cơ thất trái ở đối tượng

3.38 Huyết áp dipper và nondipper với khối lượng cơ thất trái nhóm bệnh

3.39 Huyết áp dipper và nondipper với BMI ở đối tượng nghiên cứu 96

3.40 Huyết áp dipper và nondipper với BMI nhóm bệnh nhân tăng huyết

4.1 Khuyến cáo của JNC VII về chỉ định dùng các nhóm thuốc chống

tăng huyết áp cho bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị 122

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 Biểu đồ giới của đối tượng nghiên cứu 663.2 Biểu đồ tăng huyết áp bệnh nhân nghiên cứu 683.3 Biểu đồ trung bình huyết áp, tần số tim theo giờ ở bệnh nhân

tăng huyết áp kháng trị và tăng huyết áp không kháng trị

84

3.4 Biểu đồ trung bình huyết áp, tần số tim theo giờ ở bệnh nhân

tăng huyết áp không kháng trị và tăng huyết áp kháng trị do

suy thận

84

3.5 Biểu đồ trung bình huyết áp, tần số tim theo giờ ở bệnh nhân

tăng huyết áp kháng trị và tăng huyết áp không kháng trị do

suy thận

87

3.6 Biểu đồ tương quan giữa huyết áp tâm thu 24 giờ với LVMI

trên bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

91

3.7 Biểu đồ tương quan giữa huyết áp tâm thu ngày với LVMI

trên bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

92

3.8 Biểu đồ tương quan giữa huyết áp tâm thu đêm với LVMI

trên bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

92

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

2.1 Hình ảnh minh họa đo huyết áp liên tục 24 giờ bằng máy

(Rozinn) mang theo người

59

DANH MỤC PHỤ LỤC

1 Hình ảnh minh họa 24h ở người tăng huyết áp kháng trị

2 Mẫu bệnh án nghiên cứu

3 Danh sách bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

4 Danh sách bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị do suy thận

5 Danh sách bệnh nhân tăng huyết áp không kháng trị

Ở Việt Nam, tần suất tăng huyết áp đang ngày càng gia tăng khi nền kinh tếphát triển: Các số liệu thống kê điều tra tăng huyết áp ở nước ta cho thấy:năm 1960 tỷ lệ tăng huyết áp là 1% dân số; 1982 là 1,9%; năm 1992 tăng lên11,7% dân số; tới năm 2002 ở miền Bắc là 16,3% [15], [19] và ở 12 phườngnội thành Hà Nội là 23,2% [17]; đến năm 2008 thì tần suất tăng huyết áp ởngười lớn Việt Nam là 25,1% [13].

Tăng huyết áp là bệnh mạn tính ảnh hưởng đến cơ thể từ từ và liên tục.Bệnh thường gây những biến chứng nặng nề, thậm chí gây tàn phế và tử vongnhư: đột quị não, bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim, suy tim, suy thận vàrút ngắn tuổi thọ của con người nếu không được điều trị đúng Việc phát hiệnsớm, điều trị tốt làm giảm tỷ lệ tai biến do tăng huyết áp gây ra Hiện nay,theo dự báo về tần suất mắc bệnh cho thấy khoảng 25% dân số thế giới bịtăng huyết áp và với việc kiểm soát huyết áp chưa thật hiệu quả như hiện tại,thì trên thế giới sẽ có nhiều người được cho là tăng huyết áp kháng trị hoặctăng huyết áp dai dẳng [125] Trên thực hành lâm sàng, có những bệnh nhântăng huyết áp phải dùng từ hai đến ba thuốc và thậm chí nhiều hơn để kiểmsoát huyết áp Năm 1999, tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra một khái niệm trongthực hành tim mạch là tăng huyết áp kháng trị để chỉ những bệnh nhân không

kiểm soát được huyết áp mặc dù đã dùng tới 3 loại thuốc chống tăng huyết áptrong đó có lợi tiểu, đủ liều trong thời gian 1 tuần [12].Tần suất tăng huyết ápkháng trị trong dân số nói chung khoảng 3 - 5% [105] Trong số những ngườităng huyết áp thì tỷ lệ kháng với điều trị thay đổi từ 10% đến 30% hoặc caohơn nữa tùy theo từng nghiên cứu [79], [111] Tăng huyết áp kháng trịthường có biểu hiện tổn thương cơ quan đích cao hơn, nhất là tăng khối lượng

cơ thất trái, thay đổi chức năng thận và microalbumin niệu so với bệnh nhântăng huyết áp [55]

Thực sự, tăng huyết áp kháng trị là một vấn đề lớn trong lâm sàng, chưađược xác định rõ và quan tâm đúng mức Hiện tại nhóm bệnh nhân tăng huyết

áp kháng trị còn chưa được hiểu biết đầy đủ, chưa thấy được đề cập và nghiêncứu một cách có hệ thống, nó gần như chỉ được các bác sỹ làm chuyên ngànhtim mạch quan tâm Mặt khác, việc theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ bằngmáy mang theo người cho thấy giá trị trong đánh giá, kiểm soát bệnh nhântăng huyết áp kháng trị và hơn hẳn việc đo huyết áp theo phương phápKorotkoff trong dự đoán tổn thương cơ quan đích Chính vì vậy việc nhậnbiết, tìm hiểu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đặc điểm huyết áp 24giờ là cần thiết, để giúp các bác sỹ thực hành lâm sàng có những đánh giá,chẩn đoán chính xác bệnh lý và đưa ra phương pháp điều trị thích hợp nhằmmục đích giảm tỷ lệ biến chứng của tăng huyết áp kháng trị Do đó chúng tôitiến hành nghiên cứu đề tài này với các mục tiêu:

1 Tìm hiểu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của tăng huyết áp kháng trị

2 Nghiên cứu đặc điểm huyết áp 24 giờ ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

CHƯƠNG 1

TỐNG QUAN

1.1 MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TĂNG HUYẾT ÁP

1.1.1 Khái niệm

Thuật ngữ tăng huyết áp (THA) hay tăng áp lực động mạch mô tả sự

tăng cao kéo dài huyết áp động mạch Tuy nhiên, xác định chỉ số huyết áp(HA) nào được coi là ngưỡng cho chẩn đoán THA đến nay vẫn chưa hoàntoàn thống nhất, chưa có một ranh giới rõ ràng giữa HA bình thường và HAbệnh lý

Năm 1978, WHO đă qui định mức HA < 140/90mmHg thì được coi làbình thường, từ > 160/95mmHg là THA chính thức và từ 140/90mmHg đến <160/95mmHg là THA giới hạn Tuy nhiên, trong thực tế các thầy thuốc thấymức qui định trên là khá cao, bởi vì ngay từ mức 140/90mmHg HA đã có thểgây nhiều ảnh hưởng xấu đến cơ thể Nghiên cứu Framingham cho thấy ởnhóm người có trị số HA từ 140/90mmHg đến < 160/95mmHg được theo dõitrong thời gian 20 năm có tỷ lệ tai biến tim mạch như tai biến mạch não, suytim, suy mạch vành hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch đều tăng gầngấp đôi so với những người có mức HA < 140/90mmHg [24]

Theo nghiên cứu của Collins J., những người có HA tâm trương(HATTr) cao tới mức từ 90 - 105mmHg, nếu được điều trị cho hạ xuốngthường xuyên ở mức thấp hơn 90mmHg thì số đột quị sẽ giảm đi từ 35 - 40%

và biến cố mạch vành giảm 15 - 20% [52] Đối với vai trò của HATT, nếu hạ

HA từ 140 - 180mmHg nhất là 160mmHg xuống thấp < 120mmHg thì các taibiến trên giảm rất nhiều Vì những lẽ đó, năm 1993 tổ chức y tế thế giớiWHO (World Health Organisation) và hội THA quốc tế ISH (InternationalSociety of Hypertension) đã xem xét lại và đưa ra quyết định lấy mốc <140/90mmHg là HA bình thường và ≥ 140/ 90mmHg là THA chính thức phải

điều trị Năm 1999 và năm 2003, WHO và ISH trong các khuyến cáo bổ sungvẫn giữ mức đề ra năm 1993, coi mốc ≥ 140/90mmHg là THA [77].

1.1.2 Chẩn đoán, phân độ và phân chia giai đoạn tăng huyết áp

1.1.2.1 Chẩn đoán

THA biểu hiện chủ yếu trên lâm sàng là những thay đổi về trị số HA,bệnh tiến triển nói chung trong một thời gian dài không có triệu chứng Cáctriệu chứng lâm sàng thấy được là do tác động của HA lên các cơ quan đích,thường là các biến chứng Việc chẩn đoán THA chủ yếu dựa vào chỉ số HAđược đo theo phương pháp lâm sàng qui chuẩn Đến nay đo HA tại phòngkhám bằng HA kế thuỷ ngân vẫn là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán THA Dựavào phương pháp đo này nếu có HATT ≥ 140mmHg và/hoặc HATTr ≥90mmHg kéo dài thì được chẩn đoán là THA [77]

1.1.2.2 Phân loại tăng huyết áp

Có nhiều cách phân loại THA Trên thực tế lâm sàng người ta sử dụngcách phân loại đơn giản, chia THA ra làm 2 loại chính:

- THA nguyên phát (chưa rõ nguyên nhân) hay còn gọi là bệnh THA,chiếm khoảng 90 - 95% các trường hợp THA

- THA thứ phát là THA xác định được nguyên nhân gây ra như: do cácbệnh lý của thận, hẹp eo động mạch chủ, u tuỷ thượng thận, do thuốc chiếm

từ 5 - 10% các trường hợp THA [12], [81]

1.1.2.3 Phân độ tăng huyết áp

Mục tiêu của việc xác định và điều trị THA là giảm nguy cơ bệnh timmạch, giảm tỷ lệ xuất hiện bệnh và tần suất tử vong Những tiêu chuẩn nàydùng cho người THA không dùng thuốc chống THA và không có bệnh cấptính Trước đây có một số tiêu chuẩn về chẩn đoán và phân độ THA khácnhau Hiện nay, phần lớn các tác giả thống nhất chọn tiêu chuẩn về chẩnđoán và phân độ theo WHO/ISH 1999 [12], [15], [19]

Bảng 1.1 Phân độ tăng huyết áp theo WHO/ISH -1999 (tuổi > 18)

Độ THA HA tâm thu (mmHg) HAtâm trương(mmHg)

THA độ 3 ≥ 180 ≥110

THA đơn độc tâm thu ≥ 140 vµ < 90

* Nguồn: Theo khuyến cáo của Hội tim mạch Việt nam (2006) [19].

Tuy nhiên có thể tham khảo thêm phân độ THA của JNC VII (2003) như sau:

Bảng 1.2 Phân độ tăng huyết áp theo JNC VII (2003)

Loại HA tâm thu (mmHg) HA tâm trương(mmHg)

Bình thường < 120 và/hoặc < 80

120 - 139 và/hoặc 80 - 89

140 - 159 và/hoặc 90 - 99 ≥ 160 và/hoặc ≥ 100

Tiền THA

THA

Độ 1

Độ 2

Theo phân loại của JNC VII thì THA chỉ chia làm 2 giai đoạn, tiền THA

có nguy cơ tiến triển thành THA thực sự Trong bảng này không có HA tối

-ưu, nhóm bình thường và bình thường cao được gộp lại thành một nhóm,THA giai đoạn 2 và 3 được gộp lại thành một

1.1.2.4 Phân chia giai đoạn bệnh tăng huyết áp (WHO,1993)

Bệnh tăng huyết áp được chia ra làm 03 giai đoạn [12], [15]

- Giai đoạn 1: THA mà chưa gây tổn thương các cơ quan đích

- Giai đoạn 2: Có ít nhất một trong những dấu hiệu tổn thương đến cơquan đích như:

+ Dày thất trái (lâm sàng, Xquang; điện tim; siêu âm)

+ Hẹp toàn thể hay khu trú động mạch võng mạc (Salus- Gunn)

+ Rối loạn nhẹ chức năng thận (tăng nhẹ creatinin máu)

+ Siêu âm hoặc Xquang thấy mảng vữa xơ (động mạch cảnh, độngmạch chậu, động mạch đùi, động mạch chủ bụng )

- Giai đoạn 3: Có một hoặc nhiều tổn thương đến cơ quan đích bao gồm:+ Tim: cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim

+ Đột quị, thiếu máu não tạm thời, bệnh não do THA, tai biến mạch máu não+ Đáy mắt: chảy máu hoặc xuất huyết võng mạc, có thể có phù gai thị.+ Thận: creatinin > 2mg/dl; suy thận

ở bệnh nhân THA có nguy cơ cao (bao gồm những người đái tháo đường,bệnh thận mãn tính ) Bệnh nhân không dùng được thuốc lợi tiểu và phải sửdụng 3 thuốc khác nhau trong phác đồ điều trị mà vẫn không đạt được HAmục tiêu thì cũng coi là THAKT, hoặc bệnh nhân dùng từ 4 thuốc trở lên đểđạt được HA mục tiêu thì cũng xếp vào diện THAKT [44], [51], [112], [77].Khái niệm này không áp dụng với những bệnh nhân mới bị THA hoặc chưađược điều trị

Theo hướng dẫn của Hiệp hội THA châu Âu (European Society ofHypertension - ESH)/Hiệp hội tim mạch châu Âu (European Society ofCardiology - ESC) xác định THAKT là đề kháng với điều trị khi kế hoạchđiều trị đã bao gồm các biện pháp về thay đổi lối sống và sử dụng kết hợp 3loại thuốc với đủ liều mà không hạ thấp HA tâm thu và HA tâm trương dưới140/90 mmHg [52]

Theo Calhoun cho rằng THAKT được xác định khi HA vẫn duy trì trênmức HA mục tiêu, mặc dù dùng 3 thuốc chống THA với những loại khác nhau,một trong ba thuốc có thể là thuốc lợi tiểu và mọi thuốc có thể dùng với liềuthích hợp Mặc dù có thể thay đổi số lượng thuốc theo yêu cầu, xác địnhTHAKT nhằm nhận biết bệnh nhân có nguy cơ cao gây THA hoặc bệnh nhân

có chỉ số HA cao và phải được chẩn đoán và điều trị đặc biệt THAKT baogồm những bệnh nhân có HA không kiểm soát được với dùng 3 thuốc Nhưvậy bệnh nhân có HA kiểm soát nhưng phải dùng ≥ 4 thuốc có thể kháng vớiđiều trị [45]

Kaplan N.M (2005): khi điều trị THA mặc dù sử dụng phối hợp 2 - 3loại thuốc đủ liều trong đó có thuốc lợi tiểu mà HA vẫn duy trì trên 140/90mmHg được gọi là THAKT [79]

Huỳnh Văn Minh (2006): THAKT được định nghĩa khi không đạt được

HA mục tiêu ở những bệnh nhân đã dùng đủ liều của một phác đồ gồm 3thuốc thích hợp trong đó có 1 loại lợi tiểu [19]

1.2.2 Tỷ lệ tăng huyết áp kháng trị

Hiện nay vẫn chưa có thông báo chính xác về tỷ lệ THAKT, tỷ lệ daođộng khoảng 2 - 5% ở trong dân số nói chung, 20 đến 30% hoặc cao hơn ởphòng khám chuyên khoa [79], [95], [105]

Trong nghiên cứu của National Health and Examination Survey(NHANES) cho thấy chỉ đạt 53% HA kiểm soát < 140/90 mmHg, 37% đạt

mức kiểm soát < 130/80 mmHg ở bệnh nhân có bệnh thận mạn và chỉ có 25%người đái tháo đường đạt mức kiểm soát < 130/85 mmHg [68], [107].

Trong nghiên cứu Framingham, chỉ có 48% người được điều trị THA cómức HA kiểm soát < 140/90 mmHg và < 40% ở người cao tuổi (> 75 tuổi) có

HA mục tiêu [74] Đối với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như: Đái đườnghoặc suy thận, tỷ lệ không kiểm soát được HA thậm chí còn cao hơn [77].Còn trong nghiên cứu điều trị THA và hạ lipit máu nhằm dự phòng cơnđau tim (nghiên cứu ALLHAT) thấy 34% số người tham gia vẫn không kiểmsoát HA (>140/90mmHg) khi dùng trung bình 2 thuốc, 27% số người thamgia phải dùng ≥ 3 thuốc và có 8% số người dùng ≥ 4 thuốc Khoảng 15% sốngười THA được phân loại THAKT [122], [54] Trong nghiên cứuCONVICE (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cadiovascular EndPoints) có 33% không kiểm soát được HA (> 140/90mmHg) và có hơn 18%dùng ≥ 3 thuốc [39] Còn ở nghiên cứu VALUE (Valsartan AntihypertensiveLong-Term Use Evaluation), có 40% đối tượng không đạt được HA <140/90mmHg Trong số 15% những người dùng ≥ 3 thuốc vẫn có 61% HA >140/90mmHg [78]

Theo Segura J (2011) tỷ lệ THAKT là 12% trong số những bệnh nhânTHA được điều trị và khi theo dõi HA bằng ABPM thấy tỷ lệ THAKT thật là62,5% và THAKT áo choàng trắng là 37,5% [118] Tác giả Persell S.D chothấy có 8,9% bị THAKT trong số những người lớn bị THA và 12,8% trong sốnhững người dùng thuốc chống THA [108] Còn trong nghiên cứu củaBarbato A thấy tỷ lệ THAKT là 4,8% và tăng lên 10,1% giữa các thành viênTHA [36]

1.2.3 Đặc điểm bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị

HA không kiểm soát được thường là do THA tâm thu kéo dài Trongnghiên cứu Framingham về điều trị THA, 90% bệnh nhân đạt được mục tiêu

HATTr (< 90mmHg), trong khi chỉ 49% đạt mục tiêu HATT (<140mmHg).

Sự chênh lệch kiểm soát về HATT so với HATTr là 60% cho người tham gia

có độ tuổi ≤ 60 tuổi, nhưng < 40% ở người có độ tuổi > 75 tuổi Yếu tố dựđoán mạnh nhất cho việc không kiểm soát được HATT là tuổi cao, có < 25%

số người tham gia > 75 tuổi có HATT kiểm soát được so với người ≤ 60 tuổi.Yếu tố dự đoán mạnh thứ hai không kiểm soát được HATT là có tăng khốilượng cơ thất trái và béo phì (BMI > 30kg/m2) [107] Về mặt kiểm soátHATTr, yếu tố dự đoán mạnh nhất là béo phì, việc kiểm soát được HA chỉchiếm < 1/3 so với số người tham gia có (BMI < 25kg/m2) Trong phân tíchtiến cứu những người tham gia Framingham, khi thêm tuổi cao hơn, HATTban đầu cao liên quan đến tăng khả năng không bao giờ đạt được HA mụctiêu (< 140/90mmHg) [88]

Trong nghiên cứu ALLHAT cho thấy kết quả tương tự với 67% đạt đượcmục tiêu HATT < 140mmHg, trong khi 92% đạt mục tiêu HATTr < 90mmHg.Cũng trong nghiên cứu này thì tuổi cao, HATT ban đầu cao, tăng khối lượng

cơ thất trái và béo phì đều dự đoán kháng với điều trị khi dùng ≥ 2 thuốcchống THA Nói chung, yếu tố dự đoán kháng điều trị mạnh nhất là có bệnhthận mạn tính, được xác định khi creatinin huyết thanh ≥ 1,5mg/dl Ngoài ranhững người càng tuổi cao, cân nặng càng cao, có liên quan đến tăng tỷ lệ đáitháo đường và suy thận mạn tính, thì khả năng bị THAKT sẽ tăng cao [45]

1.2.4 Giả tăng huyết áp kháng trị

Giả THA kháng trị thường gặp do: Đo HA không đúng cách hoặc dodùng thuốc (liều chưa phù hợp, không thích hợp với thuốc đang kê hoặc tácdụng áo choàng trắng) Khi nhận biết được vấn đề này thì sẽ tránh được đánhgiá quá mức HA, dẫn tới việc điều trị quá mức

+ Kỹ thuật đo HA không đúng có thể dẫn đến hiểu lầm là kháng với điềutrị Hai lỗi hay gặp nhất trong đo HA là: không cho bệnh nhân nghỉ ngơi

trước khi đo và dùng bao da không phù hợp với cánh tay (hoặc sai vị trí) sẽdẫn đến đọc sai kết quả HA của bệnh nhân Đánh giá kỹ thuật đo HAKorotkoff là vấn đề thường gặp trên lâm sàng [43].

+ Phù hợp điều trị: Vấn đề đáp ứng kém với thuốc chống THA lànguyên nhân chính của việc không kiểm soát được HA Phân tích hồi cứu chothấy khoảng 40% bệnh nhân vừa được chẩn đoán THA sẽ dừng dùng thuốcchống THA trong năm đầu điều trị [93] Trong 5 - 10 năm theo dõi tiếp, có íthơn 40% số bệnh nhân tiếp tục điều trị thuốc chống THA Đáp ứng kémthường gặp ở những người mới bị THA, ít khi gặp ở những bệnh nhân đượccác chuyên gia thăm khám Trong một nghiên cứu hồi cứu tại phòng khámTHA đặc biệt, thấy kém đáp ứng với điều trị là yếu tố góp phần có ý nghĩađến tình trạng không kiểm soát HA ở 16% bệnh nhân được đánh giá [66].+ Ảnh hưởng áo choàng trắng: Nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng áochoàng trắng có ý nghĩa (khi HA lâm sàng tăng kéo dài, còn giá trị HA cơquan bình thường hoặc thấp hơn có ý nghĩa) thường gặp ở bệnh nhân THAnói chung với tỷ lệ dao động từ 20% - 30% Cũng vậy, cùng với những bệnhnhân THA nói chung, bệnh nhân THAKT trên cơ sở THA "áo choàng trắng"biểu lộ tổn thương cơ quan đích nhẹ hơn so với bệnh nhân THA kéo dài trênABPM [72]

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ tăng huyết áp kháng trị

1.2.5.1 Chế độ ăn muối

Thói quen dùng nhiều natri (Na+) trong bữa ăn, có thể làm làm tăng khảnăng bị THAKT thông qua việc tác động trực tiếp gây THA và làm giảm hiệuquả hạ HA của nhiều loại thuốc chống THA [71] Những ảnh hưởng này thấy

rõ hơn ở bệnh nhân nhạy có cảm với muối điển hình, bao gồm cả người già,người Mỹ gốc Phi, đặc biệt những bệnh nhân có bệnh thận mạn tính Bệnhnhân THAKT thường gặp ở những người ăn mặn, dựa vào bài tiết Na+ nước

tiểu 24 giờ (> 10g/ngày) để đánh giá [100], và/hoặc việc thất bại dùng thuốclợi tiểu phù hợp có thể gây THAKT Thuốc lợi tiểu là thuốc cơ bản trong điềutrị những bệnh nhân có HA không thể kiểm soát và giảm lượng muối ăn làcách điều trị bổ sung có hiệu quả ở bệnh nhân THAKT [112] Pimenta E(2009) cho thấy người dùng lượng Na thấp so với người dùng Na cao hơn,làm giảm HATT trung bình 22,7mmHg và HATTr trung bình là 9,1mmHg[110].

1.2.5.2 Béo phì

Béo phì thường thấy ở bệnh nhân THAKT Theo số liệu từ nghiên cứuHYDRA (Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness) nghiêncứu cắt ngang 45.125 bệnh nhân thấy những người có BMI > 40 có tỷ lệ THAcao hơn gấp 5.3 lần và số lượng phải dùng 3, 4 thuốc chống THA để đạt đượckiểm soát HA là 3,2 lần so với bệnh nhân có BMI < 25 Béo phì gây tăng giữ

Na+, giữ nước, tăng hoạt tính giao cảm, kích thích hệ thống aldosterone (RAAS) gây THA [112]

renin-angiotensin-Béo phì liên quan đến THA mức độ nặng, cần dùng nhiều thuốc chốngTHA hơn và hạn chế việc kiểm soát HA Hậu quả, béo phì là biểu hiện haygặp ở bệnh nhân THAKT, cơ chế của THAKT do béo phì phức tạp và khôngđầy đủ, nhưng bao gồm giảm sự tiết calci, tăng hoạt động hệ thần kinh giaocảm và hoạt hoá hệ thống RAA [69]

1.2.5.3 Uống rượu, bia

Uống rượu nhiều liên quan đến THA cũng như THAKT Phân tích cắtngang những người Trung Quốc trưởng thành uống ≥ 30 cốc/ tuần, nguy cơ bịcác dạng khác nhau của THA tăng từ 12% lên 14% [129] Tại phòng khámTHA ở Phần Lan, qua theo dõi thấy người uống nhiều rượu có tăng men gan,khó kiểm soát HA hơn so với những bệnh nhân có men gan bình thường Nếungưng uống rượu, ở nhóm nhỏ bệnh nhân giảm HATT 24 giờ được 7,2

mmHg và HATTr được 6,6 mmHg và làm hạ tỷ lệ THA từ 42% xuống còn12% [112].

Uống rượu nhiều làm tăng khả năng không kiểm soát HA và ngưng uốngrượu làm giảm HA, cải thiện hiệu quả điều trị Nam giới uống rượu nhiều (> 4cốc) tăng 50% khả năng không kiểm soát được HA Dùng một lượng rượutrung bình (< 2 cốc) như là một chỉ định về cách thay đổi lối sống trong dân

cư nói chung, đặc biệt ở bệnh nhân THA, những người dùng rượu nhiều nênhạn chế và ngưng uống hoàn toàn nếu có thể [129]

1.2.5.4 Đái tháo đường

Đái tháo đường và THA thường kết hợp với nhau, đặc biệt ở bệnh nhânTHA khó kiểm soát Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho thấy để đạt đượcmục tiêu hạ HA cho bệnh nhân đái tháo đường, phải dùng từ 2,8 – 4,2 loạithuốc chống THA Mức độ kháng insulin góp phần trực tiếp vào phát triểnTHA, ảnh hưởng sinh lý bệnh của các yếu tố nguy cơ làm tăng tác động vàoviệc kháng insulin, có thể góp phần làm tình trạng THA nặng lên, giả thiết cơchế bao gồm sự tăng hoạt tính thần kinh giao cảm, tăng sinh tế bào cơ trơnthành mạch và tăng giữ Na+ [112]

1.2.5.5 Gen (di truyền)

Trong THAKT, việc thể hiện phenotyp dường như là nguyên nhân để dựđoán yếu tố di truyền, nó có thể giữ vai trò lớn hơn so với ở người THA trongcộng đồng Tuy nhiên, đánh giá về mặt di truyền cho bệnh nhân THAKT vẫncòn hạn chế Một nghiên cứu ít ỏi về gen của 347 bệnh nhân THAKT ở PhầnLan, tìm đột biến đơn vị β và γ của Na+ thượng tâm mạc (ENaC) [70] Độtbiến những đơn vị này có thể gây hội chứng Liddle, một dạng đơn gen hiếmgặp của THA So với người HA bình thường, biến đổi gen 2β ENaC và γENaC thường thấy nhiều hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân THAKT Ở những bệnhnhân này thường kèm tăng thải kali qua đường niệu, liên quan với nồng độ

Renin huyết tương nhưng không liên quan với aldosterol huyết tương lúc banđầu.

Enzym CYP3A5 (11 β - hydroxysteroid dehydrogenase type 2) giữ vaitrò quan trọng trong trao đổi chất cortisol và corticosterone, đặc biệt ở thận.Người Mỹ gốc Phi có Alen CYP3A5 (CYP3A5*1) có tỷ lệ THA cao hơnngười không có và tỷ lệ THAKT cũng nhiều hơn Như vậy có thể thấy rằng,mặc dù số liệu còn rất ít, nhưng các kết quả này ủng hộ việc xác định phânloại gen để giúp hướng điều trị [74]

1.2.6 Nguyên nhân tăng huyết áp kháng trị

Dựa theo tiêu chuẩn phân loại của JNC VII - 2003 và Kaplan - 2005 [77], [79]

1.2.6.1 Đo huyết áp không đúng cách

1.2.6.2 Tăng thể tích quá mức

- Ăn quá nhiều natri

- Giữ nước do bệnh thận

- Dùng thuốc lợi tiểu không thích hợp

1.2.6.3 Do thuốc hoặc các nguyên nhân khác

- Không tuân thủ điều trị

- Liều không thích hợp

- Kết hợp thuốc không đúng

- Thuốc chống viêm nonsteroid, chất ức chế cyclooxygenase 2

- Cocain; amphetamine; các loại thuốc cấm khác

- Thuốc đồng giao cảm (thuốc giảm xung huyết, thuốc gây chán ăn)

- Thuốc tránh thai đường uống

- Hormon steroide tuyến thượng thận

- Cyclosporine và tacrolimus

- Erythropoietin.

- Cam thảo (cả một vài loại thuốc lá dạng nhai khác)

- Thức ăn bổ sung và thuốc mua không cần toa (ví dụ ephedra, mahoàng, cam đắng)

1.2.6.4 Bệnh cảnh kèm theo

-Béo phì

-Uống nhiều rượu

1.2.6.5 Nguyên nhân của tăng huyết áp thứ phát

- Bệnh thận mạn tính

- Hẹp động mạch chủ

- Hội chứng Cushing và các tình trạng tăng tiết glucocorticoid khác, kể

cả liệu pháp steroid kéo dài

- Do thuốc hoặc liên quan tới thuốc (phần 1.2.6.3)

- Bệnh tuyến giáp hay cận giáp

1.2.7 Một số vấn đề liên quan tới nguyên nhân tăng huyết áp kháng trị

Các nguyên nhân THAKT đã được trình bày ở bảng trên, có thể pháthiện qua việc thăm khám thích hợp và khi phát hiện ra các nguyên nhân nàythì điều trị thường có hiệu quả

1.2.7.1 Các chất ngoại sinh

Việc dùng thuốc theo đơn và các chất ngoại sinh khác (theo mục 1.2.6.3)thường liên quan đến THAKT, kể cả việc trong tiền sử đã dùng những thuốc

này Người ta đặt dấu hỏi nghi ngờ về vai trò của chúng ở các bệnh nhânTHAKT, vì khi không sử dụng những thuốc này có thể giảm hoặc thậm chílàm bình thường HA ở một số bệnh nhân.

- NSAIDs (Nonsteroidalanti – inflammatorydrugs), bao gồm cả các chất

ức chế COX 2 (cyclooxygenase 2 inhibitors) là nguyên nhân của việc khôngkiểm soát được HA và giảm chức năng thận ở những bệnh nhân THA CácNSAIDs làm THA thông qua việc giữ muối và nước, hình như có ức chếprostaglandin giãn mạch ở thận và gây giảm tác dụng hạ HA của thuốc chốngTHA Chất ức chế COX 2 chọn lọc cũng liên quan đến THA, qua phân tích45.451 bệnh nhân tham gia 19 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấyCOX 2 làm THA lên trung bình 4/1mmHg so với placebo và 3/1mmHg vớiNSAIDS Tác dụng làm THA phụ thuộc vào liều và biệt dược Ví dụ, ởchương trình MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long -Term) nghiên cứu ngẫu nhiên 34.701 bệnh nhân viêm xương hoặc viêm khớpdạng thấp dùng etoricoxib hoặc diclofenac, thấy số lượng bệnh nhân dùngetoricoxib bị THA cao hơn là dùng diclofenac Nếu cần dùng thuốc giảm đaucho bệnh nhân THA thì những thuốc như tramadol hoặc hydrocodone vàphong bế thần kinh là những thuốc có lợi Nếu phải dùng NSAIDs hoặc COX 2,

có thể kê ở liều tối thiểu nhưng phải hiệu quả và cần phải hỏi bệnh nhân THA vềviệc dùng thuốc giảm đau để tránh những dạng THAKT kiểu này [112]

- Uống thuốc tránh thai gây tăng nhẹ mức HA và có thể bị THA thật ởmột vài bệnh nhân, khả năng bị THAKT gặp rất ít Theo Nurses’Health Studytheo dõi tiến cứu 68.297 y tá tiền mãn kinh có HA bình thường, bị mắc bệnhTHA trong vòng 4 năm, thấy những người uống thuốc tránh thai có 80% bịTHA so với người không bao giờ sử dụng Những người THA mức độ nhẹ,khi dùng thuốc tránh thai, thấy có biểu hiện không kiểm soát được HA và cókhuynh hướng THA nặng hơn người dùng các biện pháp tránh thai khác hoặc

không dùng thuốc [112].

- Các chất ngoại sinh khác có thể kiểm soát HA kém hơn bao gồm hợpchất adrenalin như decongestant, viên thuốc ăn kiêng, amphetamin dạng kíchthích, corticosteroid gây giữ muối và nước có thể làm THA một cách có ýnghĩa Các thuốc thảo dược có chứa ephedra (hoặc ma hoàng) liên quan đếntình trạng kiểm soát HA Licorice, thành phần hay gặp ở thuốc lá có thể gâyTHA bằng chẹn trao đổi chất cortisol, dẫn đến làm tăng kích thích thụ cảm thểmineralocorticoid Erythropoietin có thể làm THA ở bệnh nhân có HA bìnhthường và nặng lên ở bệnh nhân THA [74] Vì vậy, có thể dùng hạn chế chobệnh nhân có THA và ngừng nếu thấy cần thiết ở các bệnh nhân có HA khôngkiểm soát được Cần phải thường xuyên đánh giá HA ở những bệnh nhân dùngchất này và phải tăng liều hoặc tăng số lượng các thuốc chống THA [112]

1.2.7.2 Nguyên nhân tăng huyết áp thứ phát

Nguyên nhân THA thứ phát cũng thường thấy ở bệnh nhân THAKT,mặc dù tỷ lệ chung chưa rõ Những nguyên nhân thứ phát hay gặp nhất ởTHAKT là ngừng thở lúc ngủ, bệnh nhu mô thận, tăng aldosteron và hẹpđộng mạch thận Nguyên nhân thứ phát ít gặp hơn là bệnh u tế bào ưa crom,hội chứng Cushing

- Ngừng thở khi ngủ (Obstructive Sleep Apnea - OSA): OSA được thểhiện bằng sự cố gắng duy trì thở và gắng thở mặc dù tắc một phần hay hoàntoàn đường hô hấp trên, biểu hiện này hay gặp ở bệnh nhân THAKT Khoảng85% số bệnh nhân THAKT có OSA và được xác định bằng chỉ số nghẹtthở/giảm thông khí phế nang ≥ 5 lần/giờ OSA có thể được đánh giá bằngpolysomnography qua đêm ở bệnh nhân có triệu chứng của OSA, như là: ngủngáy và ngủ không hồi phục [112]

Có mối liên quan giữa bài tiết aldosterone, béo phì và OSA Kích thíchgiải phóng aldosterone bằng chất béo nội tạng, giữ Na bằng hoạt tính giao cảm,

giảm oxy máu cần nhấn mạnh trong cơ chế bệnh sinh Điều trị áp suất đườngthở dương tính liên tục (CPAP- Continuous positive airway pressure) là tiêuchuẩn vàng cho OSA, Tuy nhiên, vai trò của CPAP trong điều trị THA chưa rõ.Khi mối liên quan nguyên nhân tác dụng giữa OSA và THAKT chưa rõ thìbệnh nhân THAKT và OSA có thể điều trị bằng CPAP và giảm cân [112].Nghẹt thở lúc ngủ không điều trị liên quan nhiều đến THA, ở nhữngngười có nguy cơ bị THA và nhất là ở bệnh nhân THAKT Trong một nghiêncứu đánh giá THAKT, 83% chẩn đoán OSA bằng chỉ số nghẹt thở/giảm thôngkhí phế nang ≥ 10 lần/giờ Thường OSA hay gặp và nặng hơn ở nam giới.Nghiên cứu cắt ngang cho thấy OSA càng nặng, HA càng khó kiểm soát mặc

dù dùng nhiều thuốc hơn [87]

- Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease - CKD): CKD là nguyênnhân hay gặp ở bệnh nhân THAKT và gây hạn chế kiểm soát HA Giữ nước,hoạt tính RAAS, dùng đồng thời nhiều thuốc như NSAIDs liên quan đến đápứng điều trị kém ở những bệnh nhân THA có chức năng thận giảm

Trong phân tích cắt ngang thấy < 15% bệnh nhân CKD có HA kiểm soát

< 130/80mmHg khi dùng 3 thuốc chống THA Trong nghiên cứu ALLHAT,CKD được thể hiện bằng creatinin huyết thanh > 1,5mg/dl là yếu tố dự đoánmạnh cho việc không đạt được HA mục tiêu [122]

Suy thận mạn thường do bệnh nhu mô thận gây nên, có thể là hậu quảcủa bệnh đái đường kéo dài hoặc THA không kiểm soát và thường dẫn đếnTHAKT Suy thận mạn tính liên quan đến việc giữ muối và nước làm tăngkhối lượng tuần hoàn và kháng lại các thuốc điều trị THA Bệnh nhu mô thậnđược chẩn đoán dựa vào triệu chứng tăng creatinin máu và giảm mức lọc cầuthận, phù cẳng chân hoặc xét nghiệm nước tiểu có protein niệu, hồng cầu vàbạch cầu [95]

- Tăng aldosterone tiên phát: Cường aldosterone tiên phát là một nguyên

nhân quan trọng khác gây THAKT Tỷ lệ tăng aldosterone ở bệnh nhânTHAKT có thể cao tới 20% Chính bởi vì tỷ lệ bệnh nhân có cườngaldosterone cao như vậy nên nguyên nhân này cần phải được xác định ở tất cảcác bệnh nhân có THAKT Theo kinh điển, nghi ngờ bệnh nhân có cườngaldosterone khi có kèm triệu chứng hạ K+ máu không rõ nguyên nhân (khôngphải do dùng lợi tiểu), tuy nhiên bằng chứng cho tiêu chuẩn này rất hạn chế.

Có thể xác định bằng tỷ lệ nồng độ aldosterone huyết (PAC)/hoạt tính renninhuyết (PRA) ≥ 20, độ nhạy và độ đặc hiệu có ý nghĩa để thực hiện test sànglọc cho tăng aldosterone [44]

Theo nghiên cứu của Pimenta E (2008) cho thấy tăng aldosterone tiênphát (PA) là nguyên nhân hay gây THAKT Nghiên cứu 88 bệnh nhânTHAKT thấy 20% PAC < 1,0 ng/ml và aldosterone niệu > 12µg/24h khi Naniệu cao > 200mEq/24h Cùng với những kết quả này, các trung tâm y họckhác cho thấy tỷ lệ PA chiếm từ 17 - 22% bệnh nhân THAKT Nguyên nhângây bài tiết aldosterone cao ở bệnh nhân THAKT chưa biết [112]

Tỷ lệ tăng aldosterone tiên phát cũng tương tự ở người Mỹ gốc Phi vàngười da trắng Trong một nghiên cứu thực hiện ở Seattle Washington tăngaldosterone tiên phát được chẩn đoán ở 17% bệnh nhân THAKT Tương tựnhững nghiên cứu ở Oslo cho thấy tăng aldosterone tiên phát gặp 23% bệnhnhân THAKT [60]

- Hẹp động mạch thận (RAS - Renal Artery Stenosis): THA do hẹp độngmạch thận liên quan đến việc tăng tiết renin và thường dẫn đến THAKT.RAS là nguyên nhân thứ phát thường gặp ở bệnh nhân THAKT, có tới 90%tổn thương động mạch thận là do xơ vữa động mạch, hẹp động mạch thận do

xơ vữa hay gặp ở người cao tuổi, người hút thuốc và người có bệnh xơ vữacác động mạch khác, đặc biệt là động mạch ngoại vi [114] Phát hiện hẹpđộng mạch thận có thể gặp khó khăn với việc sử dụng một số phương pháp:

siêu âm Duplex, chụp mạch cộng hưởng từ (MRA), chụp nhấp nháy thận vàchụp cắt lớp vi tính.

- U tế bào ưa crom (Pheochromocytoma): Thường gặp ít nhưng là mộtphần quan trọng trong nguyên nhân thứ phát gây THAKT Tỷ lệ u tế bào ưacrom chiếm 0,1 - 0,6% ở trong dân số `và việc xác định chính xác tỷ lệ nàygây THAKT hiện chưa được rõ, nhưng chẩn đoán và điều trị rất quan trọng vìkhó kiểm soát HA Mặc dù biểu hiện lâm sàng của u tế bào ưa crom rất đadạng, khoảng 95% bệnh nhân có THA, 50% THA kéo dài, khả năng duy trìTHA nếu u bị kích thích hay bị ác tính Đau đầu, hồi hộp đánh trống ngực và

ra mồ hôi xuất hiện điển hình vào từng đợt là những biểu hiện hay gặp nhất.Test sàng lọc tốt nhất cho pheochromocytoma là metanephrine tự do trongmáu (normetanephrin và metanephrin) với độ nhạy 99% và độ đặc hiệu 89%

và phẫu thuật cắt bỏ u là phương pháp điều trị thích hợp [45]

- Hội chứng Cushing: THA chiếm 70 - 90% ở bệnh nhân có hội chứngCushing, cơ chế chính gây THA ở hội chứng này là kích thích quá mức thụcảm thể mineralocorticoid tăng sinh cortisol, các yếu tố khác như ngừng thởlúc ngủ và hội chứng kháng insulin cũng là yếu tố chính góp phần làm THA ởbệnh này [113] Mặc dù chưa biết chính xác tỷ lệ THAKT ở bệnh nhân mắchội chứng Cushing, nhưng thấy có 17% bị THA nặng [32] Ngoài ra, còn thấytổn thương cơ quan đích ở hội chứng Cushing nặng hơn so với THA tiên phát.Nguy cơ tim mạch chung trong hội chứng Cushing là do rối loạn liên quanđến các yếu tố nguy cơ chính khác như là đái tháo đường, hội chứng chuyểnhoá, nghẹt thở lúc ngủ, rối loạn mỡ máu góp phần với THA [64]

1.2.8 Biến chứng tăng huyết áp kháng trị

1.2.8.1 Biến chứng tim mạch

THA hay gây biến chứng sớm ở hệ tim mạch, có thể gặp các biếnchứng như: phì đại thất trái, rối loạn nhịp, suy tim hoặc nhồi máu cơ tim…

phình, tắc hay hẹp các mạch máu Chẩn đoán các biến chứng tim mạchthường dựa vào điện tim, siêu âm tim, siêu âm mạch (nếu cần thiết thì có thểchụp CT, MRI hoặc chụp mạch)…

Khi nghiên cứu 538 bệnh nhân THAKT, Salles cùng cộng sự thấy táicực thất kéo dài là yếu tố nguy cơ nguy hiểm cho biến chứng tử vong timmạch ở trên các bệnh nhân này [117] Ở một nghiên cứu khác về sự biến đổiđiện tim ở 810 bệnh nhân THAKT, hai dấu hiệu bất thường về tái cực thấttrên điện tim đó là: độ lệch trục không gian sóng T và khoảng thời gian Tđỉnh - T kết thúc Giá trị lớn nhất T đỉnh - T kết thúc {Tpe (max)} được coi làkéo dài nếu nó vượt quá giá trị 1/4 (> 120ms) và trục sóng T - không gian trênmặt phẳng trán được coi là bất thường nếu nó lệch > 1050 hoặc < 150 Khoảngthời gian Tpe kéo dài giống như khoảng thời gian QTc kéo dài có liên quantới BMI, HATT 24 giờ, LVM, nồng độ kali máu và nhịp tim Trục sóng Tlệch bất thường hay gặp ở nam, có bệnh tim mạch vành đi kèm, nồng độcreatinin huyết thanh Chỉ số tái cực liên quan đến LVM và phì đại thất ởbệnh nhân THAKT, những bất thường sóng T - trục lệch có giá trị cổ điểnhơn khoảng QTc [116]

Khi nghiên cứu điện tim gắng sức của 101 (23%)/440 bệnh nhânTHAKT, thấy có tỷ lệ cao nam giới có BMI thấp hơn nhưng lại bị tổn thương

cơ quan đích nhiều hơn, HA 24 giờ cao hơn, nồng độ creatinin, microalbuminniệu cao hơn, khoảng QT dài hơn và chỉ số LVM cao hơn những bệnh nhânkhông làm điện tim gắng sức Sau khi kiểm soát mọi biến thiên, điện tim gắngsức vẫn liên quan đến tăng LVM (p < 0,001), HATT 24 giờ cao hơn (p <0,001), khoảng QT cực đại kéo dài (p < 0,001), vòng eo thấp hơn (p = 0,009),nam giới (p = 0,011), không hoạt động thể lực (p = 0,02), creatinin máu cao(p = 0,027) và có bệnh tim mạch vành (p = 0,001), bệnh động mạch ngoại vi(p = 0,045) Như vậy ở bệnh nhân THAKT, điện tim gắng sức liên quan độc

lập đến tăng dày thành thất trái, khối lượng cơ thất trái và những yếu tố bất lợikhác [115].

Larrousse M (2011) khi nghiên cứu 144 bệnh nhân THAKT bằngABPM thấy có 72% THAKT thật và 28% THAKT áo choàng trắng và bệnhnhân THAKT thật có rối loạn chức năng mạch máu nghiêm trọng hơn bệnhnhân THAKT áo choàng trắng [86]

Castelpoggi C.H., Pereira V.S (2009) nghiên cứu 600 bệnh nhânTHAKT thấy có 28% bệnh nhân có độ cứng động mạch tăng {vận tốc sóngxung động mạch chủ > 12ms (-1)} liên quan đến biến chứng tim mạch nhiềuhơn so với những bệnh nhân có PWV thấp [48]

Muxfeldt E.S., Salles G.F (2008) khi nghiên cứu 907 bệnh nhânTHAKT, nhận thấy nếu áp lực mạch (pulse pressure) tăng thì gặp biến chứngtim mạch nhiều hơn so với giảm HA đêm (khi theo dõi HA 24 giờ), và ở mộtnghiên cứu khác của tác giả này cho thấy tỷ lệ phì đại thất trái là 83,3% [98].Armario P (2011) nhận thấy tỷ lệ béo phì trung tâm, hội chứng chuyểnhóa và tổn thương cơ quan đích rất cao trong THAKT Tỷ lệ phì đại thất trái

là 57,1% và dãn thất trái là 10% [31]

Nguyễn Văn Duy (2007): Khi nghiên cứu 51 bệnh nhân THAKT ở Bệnhviện trung ương Huế, thấy biến chứng hay gặp là tổn thương tim (72,6%),trong đó tỷ lệ dày thất trái (45,1%), rối loạn chức năng thất trái (43,1%), rốiloạn nhịp tim (15,7%) [8]

1.2.8.2 Biến chứng thận

THA là một yếu tố nguy cơ chính cho sự tiến triển của bệnh thận mạntính Nogueira A.R (2007) khi nghiên cứu đánh giá 187 bệnh nhân THAKTthấy tỷ lệ albumin niệu chiếm 29,4% (95% - CI: 22,9 - 36,5) và nồng độalbumin niệu liên quan tới các tổn thương thận và tim mạch ở bệnh nhânTHAKT [102] Muxfeldt E.S (2003) khi nghiên cứu 286 bệnh nhân THAKT

thấy biến chứng bệnh thận là 40,1% [102].

Armario P., Oliveras A (2011) nhận thấy tỷ lệ béo phì trung tâm, hộichứng chuyển hóa và tổn thương cơ quan đích rất cao trong THAKT Khinghiên cứu 513 bệnh nhân có độ tuổi 64 ± 11, nữ chiếm 47% thì thấy có65,7% béo phì trung tâm, 38,6% có đái đường và 63,7% có hội chứng chuyểnhóa [31]

1.2.8.3 Biến chứng não

Tổn thương có thể gặp là: cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA:transient ischemic attack): bệnh nhân bị tổn thương thần kinh khu trú (ví dụ:liệt nửa mặt, rối loạn ngôn ngữ, liệt trung ương đây thần kinh số VII, mù )nhưng hồi phục hoàn toàn trong vòng 24 giờ

Đột quị não: là tình trạng đột ngột mất chức năng não khu vực hoặclan tỏa gây hôn mê > 24 giờ tùy thuộc vào vị trí tổn thương mà gây nhữngtriệu chứng lâm sàng khác nhau: liệt 1/2 người, liệt dây thần kinh số VII trungương, rối loạn cơ vòng, thất ngôn Chẩn đoán đột quị ở giai đoạn sớmthường dựa vào chụp cắt lớp vi tính sọ não: nếu có vùng tổn thương giảm tỷtrọng (< 40Hu) là đột quị thiếu máu, nếu vùng tổn thương tăng tỷ trọng (>60Hu) là đột quị xuất huyết não

Nguyễn Văn Duy (2007): Khi nghiên cứu 51 bệnh nhân THAKT ởBệnh viện trung ương Huế thấy tỷ lệ 17,7% bệnh nhân THAKT có tổn thươngnão [8] Logan và cộng sự (2001) thấy có tỷ lệ tổn thương não (đột quị) là 7%[90]

1.2.8.4 Biến chứng mắt

Động mạch mắt (động mạch võng mạc) là nhánh tận cùng của độngmạch cảnh trong, nằm ở đáy mắt, mặt trên của võng mạc Áp lực tâm thu củađộng mạch đáy mắt chỉ bằng một nửa của động mạch cánh tay Tình trạng tổnthương động mạch đáy mắt phản ánh gián tiếp tình trạng các động mạch trong

não nhờ vào phương pháp soi đáy mắt Năm 1939 Keith, Wegener và Barker

đã đưa ra bảng phân loại 4 mức độ tổn thương đáy mắt như sau:

- Độ 1: co thắt hẹp lòng động mạch

- Độ 2: động mạch cứng đè lên tĩnh mạch, chỗ bắt chéo gọi là Gunn (+)

- Độ 3: có xuất tiết xuất huyết

- Độ 4: xuất tiết, xuất huyết và kèm theo phù gai thị

Việc đánh giá tổn thương gặp khó khăn nếu có vữa xơ động mạchhoặc đục thủy tinh thể Siêu âm Doppler động mạch đáy mắt, ghi điện nhãncầu là phương pháp bổ trợ trong những trường hợp này [12]

1.2.9 Điều trị tăng huyết áp kháng trị

Phần lớn THAKT có thể kiểm soát HA với việc dùng thêm thuốc, tăngliều và cùng với quản lý lối sống Thay đổi lối sống có thể bao gồm giảmlượng Na < 100mmol/ngày, dùng rượu < 14 cốc/1 tuần cho nam và < 10 cốc/1tuần cho nữ, cũng như tập thể dục thường xuyên được khuyến khích cho tấtcác bệnh nhân

1.2.9.1 Điều trị nguyên nhân tăng huyết áp thứ phát

Có một vài nguyên nhân thứ phát góp phần gây ra THAKT Những pháthiện hợp lý từ việc khai thác tiền sử bệnh, khám lâm sàng, xét nghiệm có thểgợi ý cần phải tiếp tục tìm thêm để xác định nguyên nhân THA thứ phát

- Điều trị ngừng (nghẹt) thở lúc ngủ (Obstructive Sleep Apnea - OSA):Ngừng thở khi ngủ do tắc nghẽn là một hội chứng thường hay gặp ởbệnh nhân THAKT Bệnh nhân có OSA thường gặp ở những người béo phì

và khi giảm cân thì các triệu chứng bệnh có cải thiện và có sự đáp ứng với cácthuốc chống THA tăng lên Điều trị bệnh nghẹt thở lúc ngủ bằng áp lựcđường thở (CPAP – Continous positive airway pressure) có thể làm cải thiệnviệc kiểm soát HA.Trong nghiên cứu đánh giá kiểm soát những bệnh nhân cóTHA mức độ trung bình và người có HA bình thường, sau 9 tuần dùng CPAP

(5,5 giờ/ đêm) làm hạ HATT và HATTr 24 giờ trung bình xuống 10,3 và9,5mmHg [38] Còn trong nghiên cứu đánh giá không kiểm soát những bệnhnhân THAKT, dùng CPAP 2 tháng, liên quan đến giảm HATT đêm và ngày

là 14,4 và 9,3mmHg, HATTr đêm là 7,8mmHg [69], dùng CPAP 4,2 giờ/ngàylàm giảm HA ở phần lớn bệnh nhân ở 2 nghiên cứu này Tổng quan nghiêncứu can thiệp CPAP ngẫu nhiên, khẳng định dùng CPAP có thể hạ HA ở bệnhnhân THA có nghẹt thở lúc ngủ và ở bệnh nhân mới dùng thuốc hạ áp [106]

- Hẹp động mạch thận ( Renal Artery Stenosis - RAS)

Tái tạo lại động mạch thận bằng phương pháp nong bóng qua da có thểcải thiện được HA , nhưng thường không giải quyết được dứt điểm và có thểxuất hiện tái hẹp ở 20% bệnh nhân sau một năm Ở bệnh nhân hoặc kiểm soátđược HA hoặc bị THAKT, chưa thấy rõ ích lợi của sự liên quan giữa liệupháp dùng thuốc cấp tập với tạo hình mạch hoặc với đặt stent THA kiểm soátkém là nguy cơ chủ yếu của bệnh tim mạch, tuy nhiên, tạo hình mạch có hoặckhông đặt stent có thể được chỉ định khi dùng thuốc đơn thuần không có hiệuquả Kết quả của thử nghiệm CORAL (Cadiovascular Outcomes in RenalAtherosclerotic Lesions), biểu hiện có lợi hoặc không có lợi của việc dùngthuốc so với tái tạo lại mạch để điều trị hẹp động mạch thận Tuy nhiên nếu

HA vẫn kiểm soát kém, mặc dù đã dùng thuốc thì nên tái tạo lại mạch [35]

- Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease - CKD)

Điều trị THAKT ở bệnh nhân CKD liên quan đến tăng kali, giữ nước

và giảm khối lượng tuần hoàn [100] Do vậy thuốc thường sử dụng là ức chếmen chuyển hoặc ức chế thụ cảm thể angitensin II phối hợp với lợi tiểu quai

là thích hợp

- Hội chứng Cushing

Do bệnh căn của THA trong hội chứng Cushing có trong hoạt hoá thụcảm thể mineralocorticoid, các thuốc chống THA dùng trong điều trị THA

tiên phát (thuốc ức chế hệ renin-angiotensin, chẹn kênh canxi, lợi tiểu ) cóthể không có hiệu quả để đạt HA mục tiêu Phẫu thuật cắt bỏ u (sinh rahormon adrenocorticotropic - ACTH) có hiệu quả làm giảm HA [34].

- Tăng aldosterone tiên phát

Mặc dù phẫu thuật cắt một bên tuyến thượng thận có đáp ứng tốt,nhưng các bệnh nhân có cường aldosterone nguyên phát do tăng sản cả 2 bênlại có đáp ứng tốt hơn với các thuốc kháng aldosterone Eide IK (2004):Nghiên cứu 90 bệnh nhân THAKT thấy 2/3 số bệnh nhân có rennin huyếtthanh < 0,5 nmol/l/h và những người này có thể điều trị hiệu quả bằng khángaldosteron THA giảm renin thường gặp ở bệnh nhân u tuỷ thượng thận vàtăng aldosteron nguyên phát [60] Trong nghiên cứu do Nishizaka thực hiện ở

76 bệnh nhân THAKT được dùng thêm spironolactone (12,5 - 25mg/ngày)vào điều trị HATT giảm thêm 21 ± 21 mmHg và HATTr giảm thêm 10 ±14mmHg sau 6 tuần và 25 ± 20mmHg, 12 ±.12mmHg sau 6 tháng Giảm HAtương tự thấy ở người có hoặc không không có tăng aldosterone [101]

Liều dùng spironolactone bắt đầu từ 12,5 - 25mg/ngày và lên đến50mg/ngày sau 4 - 6 tuần Liều cao hơn 50mg/ngày chưa được nghiên cứu ở bệnhnhân THAKT, trừ bệnh nhân biết chắc chắn bị THAKT do tăng aldosterone thực[89] Spironolactone dùng an toàn hơn so với các thuốc lợi tiểu khác

1.2.9.2 Điều trị bằng thuốc

Việc lựa chọn thuốc điều trị cần được cân nhắc kỹ đối với từng trườnghợp cụ thể để đạt được mục tiêu là kiểm soát được con số HA Quan điểmhiện nay về kiểm soát HA cho thấy bệnh nhân dùng ít nhất 1 trong nhữngthuốc HA vào đêm có HA kiểm soát trung bình 24 giờ tốt hơn, đặc biệt làmgiảm HATT và HATTr về đêm Mức HA về đêm dự đoán nguy cơ tim mạchtốt hơn so với HA ban ngày Có thể dùng thuốc HA không lợi tiểu 2 lần/ngày

sẽ cải thiện tỷ lệ kiểm soát HA ở bệnh nhân THAKT Có một số điểm cần lưu