Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

Luận văn

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đăng Hoà

PGS.TS Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI – 2011

kỳ công trình nào khác

Nguyễn Thị Hồng Hà

kiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS Võ Xuân Minh, PGS,TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Thị Kiều Anh, TS Nguyễn Ngọc Chiến, TS Nguyễn Trần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,

Bộ môn Công Nghiệp Dược, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dược Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án

Tôi xin cảm ơn các cán bộ, nhân viên công ty Dược Khoa, công ty CPDP Sao Kim và Trung tâm tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương đã tận tình hỗ trợ tôi trong quá trình nghiên cứu

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dược cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệp công tác tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu đề tài

Tôi cũng xin gửi tới gia đình và bạn bè lời cảm ơn chân thành vì đã dành cho tôi thời gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lời động viên khích lệ giúp tôi hoàn thành luận án này

Hà Nội, ngày tháng năm 2010

Nguyễn Thị Hồng Hà

Lời cam đoan iLời cảm ơn iiMục lục iiiDanh mục các chữ cái viết tắt viiDanh mục các bảng viii

1.1.3.10 Phương pháp xử lý sau khi dập viên 15 1.1.4 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh 16

1.2.6.1 Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 23 1.2.6.2 Định lượng paracetamol trong dịch sinh học 271.3 Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học 31

2.1.1 Nguyên vật liệu 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 40 2.2.1.1 Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa 40

2.2.2 Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46

2.2.2.3 Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê 47 2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành

phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh 49

2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 51

2.2.5.1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng

paracetamol trong huyêt tương 512.2.5.2 Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương

3.1.2 Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng 59

3.1.3.1 Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 62

3.1.3.2 Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật đến thời gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 713.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 77

3.2.2 Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 81

nhanh 90

3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng

3.4.2.1 Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 95

3.4.2.3 Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98

3.4.2.10 Kết quả thẩm định thông số kiểm soát 108

3.5 Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117

3.5.1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol

3.5.1.1 Xây dựng phương pháp định lượng 117

Chương 4: BÀN LUẬN 134

4.1 Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 134

4.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 137

4.4.2 Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 143

4.5 Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 144

4.6 Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146

4.6.1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol

trong huyết tương 1464.6.2 Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tương đương sinh học viên

nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện 148KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 150

TÀI LIỆU THAM KHẢO 153

PHỤ LỤC

System)

BP : Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)

Cmax : Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tương

CS : Cộng sự

DĐVN : Dược điển Việt Nam

FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration)

FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization

Immunoassay)

HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)

HPMC Hydroxypropyl methylcellulose

IVIVC : Mối tương quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)

NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose

t1/2 : Thời gian bán thải (Time terminal half-life)

Tmax : Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương

USP : Dược điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)

UV : Tử ngoại (Ultra violet)

Vis : Khả kiến (Visible)

Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật

Bảng 3.4 Tỷ trọng và độ trơn chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế

bằng kỹ thuật thăng hoa sau khi đã trộn hoàn tất (n=5) 56Bảng 3.5 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượng các mẫu viên

thực nghiệm bào chế bằng phương pháp thăng hoa (giá trị

Bảng 3.6 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng kỹ

thuật thăng hoa trong môi trường HCl 0,1 N (n=6) 58Bảng 3.7 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ rắn

lỏng 59Bảng 3.8 Tỷ trọng biểu kiến của hạt rắn lỏng paracetamol-PG 59Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên rắn- lỏng trong môi trường

Bảng 3.10 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên rắn lỏng trong môi

Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu

Bảng 3.12 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri

Bảng 3.15 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần

Bảng 3.16 Thời gian rã của các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau 72Bảng 3.17 Thời gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khác

nhau 73Bảng 3.18 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng

Bảng 3.22 Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo

Bảng 3.23 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi

bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95) 84Bảng 3.24 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi

bảo quản ở điều kiện thường (n=6, P=0,95) 86Bảng 3.25 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi

Bảng 3.26 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản

Bảng 3.27 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh

bảo quản ở điều kiện thực 87Bảng 3.28 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh

Bảng 3.29 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban

đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thường 89Bảng 3.30 Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol

theo thời gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ thuốc 89Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy tĩnh và sấy tầng sôi 91

Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản

Bảng 3.40 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi

Bảng 3.41 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3

khi nhào ẩm 103

Bảng 3.44 Kết quả xác định hàm lượng paracetamol (%) trong các mẫu

Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3 106Bảng 3.46 Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu 107

Bảng 3.53 Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6) 120Bảng 3.54 Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol

trong huyết tương 122Bảng 3.55 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích 123Bảng 3.56 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5) 124Bảng 3.57 Độ tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng

Bảng 3.58 Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5) 126Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3) 126Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình

nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129

X

Bảng 3.64 Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dược

động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P

Bảng 3.65 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132

Hình 2.2 Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng

Hình 2.3 Sơ đồ các bước bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử

dụng hệ rắn lỏng 43Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp

xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat 44Hình 2.5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp

tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45Hình 3.6 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật

Hình 3.7 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng kỹ

Hình 3.8 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dược chất khác

nhau 64Hình 3.9 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri

thức nhưng với qui tr×nh t¹o h¹t chung vμ t¹o h¹t riªng 76

Hình 3.17 Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong mẫu viên 80

Hình 2.20 Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng 98Hình 3.21 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P1: (a)

Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol 121Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống

ĐẶT VẤN ĐỀ

Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là acetyl-p- aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt Kể từ lần đầu tiên được đưa ra thị trường cho tới nay đã hơn 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc giảm đau hạ sốt thông dụng nhất Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa thực sự rõ ràng Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạp thuốc là yếu

N-tố quan trọng Tăng N-tốc độ hấp thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ sốt nhanh và hiệu quả hơn sau khi uống [79]

Tại nhiều nước trên thế giới, paracetamol được lưu hành mà không cần kê đơn với các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén Tốc độ hấp thu của dạng thuốc thường được đánh giá qua các thông số dược động học như nồng độ đỉnh và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống

nhanh Đã có rất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mới có khả năng hấp thu nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan như một số chế phẩm với biệt dược Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị trường Các chế phẩm này có tốc độ hấp thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơn so với viên nén qui ước [71],[83] Tuy nhiên, viên nén hoà tan không được thuận tiện khi sử dụng vì phải hoà tan vào nước trước khi uống và dung dịch hoà tan có hương vị khó uống Khắc phục nhược điểm trên là sự ra đời của chế phẩm viên nén paracetamol hấp thu nhanh dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nước phát triển

Để đáp ứng nhu cầu điều trị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nước,

đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng

nhanh” được thực hiện nhằm mục tiêu sau:

1- Xây dựng được công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol

giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định

2- So sánh được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu với sản phẩm nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứng dụng vào sản xuất trong nước

Nhằm đạt được mục tiêu đặt ra, đề tài được thiết kế với mô hình nghiên cứu toàn diện, bao gồm các nội dung sau:

- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải phóng nhanh

- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên

- Nghiên cứu độ ổn định của viên

- Nâng cấp qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên

- Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh với thuốc đối chiếu là Panadol actifast và một chế phẩm viên nén qui ước Panadol 500 mg

Năm 2008, FDA của Mỹ thụng qua hướng dẫn về viờn nộn ró trong miệng

(Orally Disintegrating Tablets) Trong đú định nghĩa: “Viờn nộn ró trong miệng là

dạng bào chế thuốc rắn dựng đường uống, ró nhanh trong khoang miệng trong vũng 30

giõy khi thử độ ró theo hướng dẫn thử độ ró in vivo của USP” [99]

Theo Allen LV., viên nén hoμ tan nhanh (hoặc rã nhanh) được b o chế với mục tiêu khi đưa vμo miệng, viên có thể rã nhanh chóng trong khoảng 10 – 60 giây [14]

Tương tự như vậy, Dược điển chõu Âu cũng đưa ra khỏi niệm viờn nộn phõn tỏn trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽ phõn tỏn và ró nhanh chúng trước khi nuốt [34]

Pfister WR định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng lμ một dạng thuốc rắn rã vμ hoμ tan tại khoang miệng trong vòng 60 giây mμ không cần nhai hoặc dùng thêm nước” [75]

Mặc dự được gọi bằng rất nhiều tờn khỏc nhau, tuỳ theo vị trớ ró và hoà tan, viờn nộn giải phúng nhanh cú thể phõn loại tương đối thành ba dạng chớnh: viờn nộn ró trong miệng, viờn nộn ró nhanh trong đường tiờu hoỏ và viờn nộn hoà tan

Viờn nộn ró trong miệng: là dạng viờn nộn phõn liều chứa dược chất, ró nhanh

trong vũng vài chục giõy khi đặt lờn lưỡi mà khụng cần nước Dược chất do đú sẽ được giải phúng, hoà tan hoặc phõn tỏn trong nước bọt rồi được nuốt xuống và hấp thu theo đường tiờu hoỏ

Viờn nộn ró nhanh trong đường tiờu hoỏ: Viờn ró và hoà tan nhanh dược chất

ngay sau khi nuốt vào đường tiờu hoỏ Theo phõn loại BCS, một chế phẩm thuốc rắn dựng đường uống được coi là hoà tan nhanh khi khụng dưới 85% lượng dược chất

được hoà tan trong vòng 30 phút trong 900 ml môi trường (acid hydrocloric 0,1N , dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) với thiết bị cánh khuấy 50 vòng/phút hoặc giỏ quay 100 vòng/phút [96]

Viên nén hoà tan: Viên được hoà tan nhanh thành dạng dung dịch trước khi

uống Phần lớn các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt Thực chất, thuốc được hấp thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấp thu được cải thiện

1.1.2 Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh

Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]:

- Không cần nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống

- Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén

- Thuốc được hoà tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh

- Một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc Trên cơ sở đó, một số thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo

 Hạn chế:

Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế

sau đây:

- Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên

khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che dấu mùi vị Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay

từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi Do đó, che dấu mùi vị

là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77]

- Độ cứng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp

giúp dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt Viên có cấu trúc xốp thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm tăng giá thành sản phẩm Chỉ có rất ít kỹ thuật bào chế đáp ứng được yêu cầu này, viên

đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của

Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44]

- Tính hút ẩm: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công

thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm Độ ẩm của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc Biện pháp khắc phục là phải đóng gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43]

- Hàm lượng dược chất: Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải

hạn chế về hàm lượng dược chất trong viên Ví dụ đối với phương pháp đông khô, hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và không quá 60

mg đối với dược chất dễ tan Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô [23],[39]

- Kích thước viên: Nhiều kết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thước 7 – 8

mm trở xuống đựơc coi là dễ nuốt Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thước càng nhỏ trong khi viên nén giải phóng nhanh thường xốp nên có kích thước lớn hơn so với viên nén qui ước có cùng khối lượng Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm lượng dược chất cao cũng là một thách thức với các nhà bào chế [88]

1.1.3 Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh

Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như sau:

Dược chất hoà tan

Hấp thu Dược chất trong máu

Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén

Sơ đồ trờn cho thấy ró và hoà tan là hai quỏ trỡnh liờn quan chặt chẽ với nhau Quỏ trỡnh hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian ró của viờn nộn, đặc tớnh lý, hoỏ của dược chất và mụi trường hoà tan [1],[2] Do vậy, cỏc phương phỏp bào chế viờn nộn giải phúng nhanh thường nhằm xoay quanh hai mục tiờu: Giảm thời gian

ró và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dược chất từ viờn nộn

1.1.3.1 Một số kỹ thuật tỏc động vào dược chất

 Giảm kớch thước tiểu phõn dược chất

Theo phương trỡnh Noyes – Whitney, tốc độ hoà tan dược chất phụ thuộc vào

độ tan và diện tớch bề mặt tiếp xỳc của nú với mụi trường hoà tan Nếu kớch thước tiểu phõn giảm, diện tớch bề mặt tiếp xỳc sẽ tăng và do đú, dược chất sẽ hoà tan nhanh hơn

Kỹ thuật thường dựng để làm giảm kớch thước tiểu phõn dược chất là nghiền cơ học Phương phỏp này đơn giản, giỏ thành thấp, tiết kiệm thời gian và dễ ỏp dụng ở qui

mụ cụng nghiệp Tuy nhiờn, cần lưu ý là quỏ trỡnh nghiền cú thể làm vỡ mạng lưới tinh thể tạo ra cấu trỳc vụ định hỡnh cú khả năng dễ hoà tan hơn nhưng lại khụng bền vững với một số dược chất Cỏc tiểu phõn sau khi nghiền mịn cú xu hướng kết tụ với nhau làm giảm diện tớch bề mặt tiếp xỳc

Gần đõy, cỏc nhà khoa học đó ứng dụng một số phương phỏp mới làm giảm kớch thước tiểu phõn dược chất như kỹ thuật phun sấy, đụng khụ, kết tủa … Cỏc kỹ thuật này cú ưu điểm là cú thể kiểm soỏt được kớch thước và đặc tớnh của tiểu phõn dược chất Nhược điểm là qui trỡnh phức tạp, mất thời gian, khú khăn khi ỏp dụng trờn qui mụ cụng nghiệp

Phun sấy lμ phương pháp nhanh vμ kinh tế để loại dung môi, tạo ra bột có độ

xốp vμ độ mịn cao Allen vμ CS đã chế tạo hệ cốt để bμo chế viên hoμ tan nhanh bằng

kỹ thuật phun sấy Thμnh phần của cốt bao gồm hai polypeptid với hμm lượng bằng nhau (thường dùng gelatin không thuỷ phân vμ gelatin thuỷ phân), tá dược độn (manitol) vμ một dung môi bay hơi Hỗn hợp được phun sấy để tạo ra bột xốp Viên bμo chế từ bột phun sấy rã dưới 20 giây Bằng cách kết hợp với dung môi bay hơi (thường dùng ethanol), sức căng bề mặt của các giọt dịch nhỏ trong quá trình phun sấy giảm đi nhiều, tạo ra nhiều lỗ xốp vμ nhiều ống mao dẫn trong cấu trúc hạt Để giúp

viên ổn định trong quá trình sử dụng, có thể bao ngoμi bằng một lớp mμng polyme mỏng Dược chất có thể dùng dưới dạng vi nang để che dấu mùi vị [14]

S.M Wong đó sử dụng kỹ thuật phun sấy làm giảm kớch thước tiểu phõn griseofulvin Kết quả cho thấy, tiểu phõn phun sấy cú kớch thước siờu mịn (8,51 μm) , tốc độ hoà tan griseofulvin được cải thiện đỏng kể Sau 15 phỳt, 18% dược chất được hoà tan so với 7% từ mẫu dược chất khụng tỏc động khi thử trong mụi trường đệm pH 6,8 [107] Trong một nghiờn cứu khỏc, tỏc giả đó sử dụng kỹ thuật khuếch tỏn dung mụi kết hợp với đụng khụ để giảm kớch thước tiểu phõn griseofulvin Tiểu phõn đụng khụ cú kớch thước nhỏ hơn 6 lần so với ban đầu (2,18 μm so với 12,61 μm) [108]

Hệ phân tán rắn lμm tăng khả năng hoμ tan của các dược chất ít tan với sự có

mặt của chất mang lμm tăng độ tan Nhờ đó, dược chất dưới dạng hệ phân tán rắn có khả năng hoμ tan tốt hơn nhiều so với dạng dược chất ban đầu Kết quả nghiên cứu của Garekani vμ công sự cho thấy rằng độ tan của acetaminophen trong nước tăng lên nhiều với sự có mặt của PVP Quang phổ hồng ngoại đã chỉ ra tương tác giữa acetaminophen vμ PVP lμ qua liên kết hydro không bền vững, đó lμ một tương tác vật

lý thuận nghịch Thấy có sự tương quan giữa độ tan của acetaminophen vμ nồng độ PVP Trên cơ sở đó, tác giả đã chế hệ phân tán rắn acetaminophen/PVP (1:2) [37]

Viờn nộn glyburid hũa tan nhanh bằng cỏch chế tạo hệ phõn tỏn rắn với PEG cho viên nén bền vững, rã nhanh trong vòng 10 phút vμ hoμ tan 50% dược chất chỉ sau

5 phút, nhanh hơn gấp nhiều lần so với so với viên nén thông thường (60 phút) [102]

 Thay đổi cấu trỳc tiểu phõn dược chất

M.S Roberts và CS đó chế tạo thành cụng dạng paracetamol hoà tan nhanh

rồi cho kết tinh lại trong dung dịch PVP 1% Tinh thể tạo thành chứa 3 - 6% PVP,

cho thấy cỏc mẫu viờn bào chế từ dạng paracetamol hoà tan nhanh giải phúng trờn 90% paracetamol trong vũng 90 giõy, nhanh hơn rừ rệt so với viờn bào chế từ paracetamol siờu mịn (84%) [79]

1.1.3.2 Sử dụng tá dược siêu rã

Trong bμo chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt được

sử dụng nhiều vì đơn giản, dễ thực hiện vμ chi phí thấp hơn so với các kỹ thuật khác Tá dược rã lμ thμnh phần không thể thiếu trong viên nén bμo chế bằng kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt, có tác dụng lμm cho viên rã nhanh khi tiếp xúc với môi trường hoμ tan Trong thời gian gần đây, các nhμ nghiên cứu đã sử dụng tá dược siêu rã (super disintegrants) để bμo chế viên nén giải phóng nhanh dựa vμo khả năng trương nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hoμ tan (có thể trương nở gấp 300 lần thể tích), nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên

Ưu điểm của kỹ thuật sử dụng tá dược siêu rã trong bμo chế viên nén giải phóng nhanh lμ chi phí sản xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang thiết bị thông thường, viên có độ bền cơ học cao Tá dược siêu rã lμ những tá dược được sử dụng trong công thức với một tỷ lệ nhỏ (2 - 5%) nhưng vẫn cho hiệu quả rã cao So với các tá dược rã thông thường (như tinh bột), ngoμi hiệu quả rã nhanh, tá dược siêu rã ít ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột khi dập viên

Nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh chứa tá dược siêu rã lμ khi viên rã tại khoang miệng sẽ gây ra sự khó chịu cho người sử dụng do bị kích thích niêm mạc miệng Nguyên nhân lμ do tá dược siêu rã không tan trong nước

Dựa vμo cấu trúc hóa học, tá dược siêu rã được chia thμnh 3 nhóm chính như sau:

 Tinh bột biến tính

Thụng dụng nhất trong nhúm tinh bột biến tớnh l natri starch glycolat (SSG)

được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học Nhóm carboxymethyl lμm tăng tính thân nước SSG ở dạng bột trắng hoặc gần trắng, không mùi không vị Tiểu phân có dạng hình cầu do đó trơn chảy tốt Khi phân tán trong nước (3,3%) SSG tạo pH từ 3

đến 5 hoặc từ 5,5 đến 7,5 SSG ớt tan trong ethanol, không tan trong nước nhưng phân tán trong nước tạo gel Trương nở trong nước gấp tới 300 lần thể tích SSG được sử dụng lμm tá dược rã trong viên nén dập thẳng hoặc xát hạt ướt vμ trong nang cứng Hμm lượng sử dụng lμm tá dược rã trong viên nén lμ 2-8 %, tốt nhất lμ 4% Khả năng rã của SSG ít bị ảnh hưởng của các tá dược trơn sơ nước như magnesi stearat

Takeuchi vμ CS bμo chế viên indomethacin hòa tan nhanh sử dụng hydroxypropyl cellulose vμ tinh bột biến tính lμm tá dược rã Tỷ lệ hòa tan indomethacin từ viên sử dụng tá dược rã trong 5 phút (34,1%) cao hơn hẳn viên không

sử dụng tá dược rã (19,1%) [90]

 Cellulose biến tính

Cellulose biến tớnh được sử dụng nhiều trong bào chế thuốc là natri croscarmellose, l dạng polyme có liên kết chéo của natri carboxymethylcellulose Croscamellose không tan trong nước có thể trương nở gấp 4 đến 8 lần khi tiếp xúc với nước, được sử dụng lμm tá dược rã trong viên nang vμ viên nén, thích hợp với cả xát hạt

ướt vμ dập thẳng Hμm lượng croscamellose có thể dùng tới 5% nhưng thông thường lμ 2% với dập thẳng vμ 3% với xát hạt ướt Croscamellose tương đối ổn định, ít ảnh hưởng tới khả năng hoμ tan của dược chất trong quá trình bảo quản, do khá hút ẩm nên có thể

ảnh hưởng tởi những dược chất dễ bị thuỷ phân Những chất hút ẩm lμm giảm hiệu quả rã của croscarmellose Croscarmellose có tương kị với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thuỷ ngân [38],[81]

 Polyvinylpyrolidon liờn kết chộo

Chất điển hỡnh là crospovidon, cấu tạo gồm nhiều tiểu phân nhỏ nối lại với nhau tạo khối dạng hình cầu, nên có độ xốp rất cao Có dạng bột siêu mịn để tăng độ đồng

đều, rã theo cơ chế trương nở vμ được sử dụng lμm tá dược rã trong viên nén, viên nang hay pellet với hμm lượng 1 - 3% Crospovidon tương đối ổn định vμ ít tương kị Khả năng hút ẩm của tá dược siêu rã nói chung lμ cao vμ cao nhất lμ crospovidon

Một vấn đề hay gặp đối với nhóm tá dược trương nở lμ chúng tạo lớp gel dính cản trở sự phá vỡ viên vμ sự hút nước vμo lòng viên trong quá trình rã Do đó không nên sử dụng hμm lượng lớn tá dược siêu rã vì nhóm nμy có khả năng trương nở rất cao

Malke vμ CS bμo chế viên hoμ tan nhanh chứa oxcarbazepin bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng Avicel PH 102 lμm tá dược độn vμ Ac-Di-Sol (natri croscamellose) lμm tá dược siêu rã Công thức chứa 12% Ac-Di-Sol, 25% Avicel PH 102 vμ 8,5% tinh

90% lượng dược chất giải phóng trong 30 phút [67]

1.1.3.3 Sử dụng hệ tỏ dược sủi bọt

Hệ tá dược sủi bọt bao gồm một acid (acid hữu cơ, anhydrid, muối acid) vμ một muối kiềm (natri bicarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali bicarbonat, natri glycin carbonat ) Trong môi trường nước, hai thμnh phần nμy tham gia phản ứng hóa học,

chỉ cần hòa tan viên vμo một cốc nước, viên sẽ rã vμ hoμ tan nhanh trong vòng v i phút nên rất thích hợp cho những bệnh nhân khó nuốt, đồng thời lμm giảm kích ứng dạ dμy

Hệ sủi bọt được ứng dụng nhiều trong các chế phẩm paracetamol viên nén hay cốm sủi bọt lưu hμnh trên thị trường (Efferalgan) vμ các chế phẩm vitamin C, multivitamin Ưu điểm của viên sủi bọt lμ thích hợp với những người khó nuốt viên nén, lμm giảm kích ứng niêm mạc của một số dược chất do đã được pha loãng trước khi

mùi vị khó chịu của một số dược chất, kích thích nhu động ruột, lμm giảm thời gian lưu thuốc ở dạ dày nờn làm tăng hấp thu dược chất

Hạn chế của chế phẩm sủi bọt lμ độ ổn định thấp do tác động của nhiệt độ vμ độ

ẩm nên phải được bμo chế trong điều kiện môi trường khí hậu có kiểm soát, đặc biệt lμ

độ ẩm tương đối < 40% (lý tưởng lμ 25%) và phải đóng gói trong bao bì có khả năng chống ẩm cao, đắt tiền Nếu nhiệt độ vμ độ ẩm cao, phản ứng sủi bọt có thể xảy ra ngay trong quá trình bμo chế

Gần đây, các nghiên cứu sử dụng tá dược sủi nội được quan tâm nhiều Thay vì

sử dụng hệ sủi bọt, viên sủi nội chỉ sử dụng thμnh phần muối carbonat kim loại kiềm Khi vμo đường tiêu hóa, acid dịch vị lμ tác nhân gây sủi để phá vỡ cấu trúc viên Kỹ thuật nμy lμm tăng độ ổn định của viên so với viờn hoà tan sủi bọt vì giảm được nguy cơ xảy ra phản ứng sủi bọt trong quá trình bμo chế vμ bảo quản Nhiều nghiên cứu sử dụng tá dược sủi nội cho viên nén paracetamol đã thu được những kết quả rất khả quan Trên thế giới đã có một số chế phẩm đầu tiên của dạng bμo chế nμy như Panadol actifast, Panodil Zapp với dược chất paracetamol [57],[80]

1.1.3.4 Phương pháp đông khô

Đông khô lμ quá trình loại dung môi ra khỏi dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương ở trạng thái đông lạnh Quá trình đông khô tạo ra cấu trúc vô định hình, viên nhẹ

vμ xốp, lμm tăng tốc độ hoμ tan Toμn bộ quá trình đông khô được thực hiện ở nhiệt độ thấp, do đó hạn chế được ảnh hưởng bất lợi đến độ ổn định của thuốc Khi bảo quản ở

điều kiện khô ráo, dạng thuốc đông khô ít gặp phải vấn đề về độ ổn định Tuy nhiên, phương pháp đông khô có chi phí sản xuất tương đối cao vμ sản phẩm kém ổn định dưới tác động của nhiệt vμ ẩm

Kỹ thuật bào chế viờn đụng khụ đó được nghiờn cứu ỏp dụng cho một số dược chất Ahmed I S vμ cộng sự đã bμo chế thμnh công viên ketoprofen tan nhanh trong

hũa tan ban đầu cao gấp 10 lần so với viờn thụng thường Ketoprofen ở dạng bào chế này trong vũng 5 phỳt đó hoà tan được 95% cũn ở viờn thụng thường trong 60 phỳt chỉ hoà tan được 45% do ketoprofen đó chuyển trạng thỏi kết tinh thành dạng

vụ định hỡnh và kớch thước tiểu phõn giảm So sỏnh in vivo, tốc độ hấp thu thuốc từ viờn đụng khụ cao hơn viờn thụng thường (Cmax cao hơn 50% và Tmax sớm hơn 15 phỳt) trong khi mức độ hấp thu cũng cao hơn Sinh khả dụng tương đối bằng 168%

so với viờn đối chiếu [12]

Trong kỹ thuật b o chế viờn Zydis, dược chất được hoμ tan hoặc phân tán vμo dung dịch nước của các tá dược tạo cấu trúc (hai tá dược tạo cấu trúc viên thông dụng nhất lμ gelatin vμ manitol, một số tá dược tạo cấu trúc khác cũng được sử dụng tuỳ thuộc vμo tính chất của dược chất) Dung dịch hoặc hỗn dịch sau đó được chuyển vμo khoang vỉ rồi lμm đông lạnh Dung môi ở trạng thái đông lạnh được loại đi, tạo ra cấu

rách, hở Sản phẩm thu được nhẹ vμ dễ vỡ nên một lớp mμng đặc biệt được sử dụng để

đóng gói [57]

1.1.3.5 Phương pháp đổ khuôn

Bào chế viờn bằng phương phỏp đổ khuụn cú hai cỏch: dựng dung mụi hoặc sử dụng nhiệt Phương phỏp dung mụi làm ẩm hỗn hợp dược chất và tỏ dược bằng cỏc hydro alcol (thường là ethanol), sau đú khối bột ẩm được đổ khuụn tạo thành viờn Dung mụi được loại trong quỏ trỡnh làm khụ viờn Viờn bào chế theo cỏch này khụng phải chịu lực nộn nờn cú cấu trỳc xốp, dễ bị thấm ướt và do vậy, hoà tan nhanh hơn

Phương phỏp dựng nhiệt bào chế một hỗn dịch bao gồm dược chất, thạch và đường (manitol hoặc lactose) Hỗn dịch tạo thành được rút vào vỉ khuụn Viờn sẽ rắn lại nhờ thành phần thạch ở nhiệt độ 30oC trong điều kiện chõn khụng

Một phương phỏp đổ khuụn khỏc giống như đụng khụ nhưng làm khụ viờn ở điều kiện ỏp suất thường (non-vacuum lyophilization) Viờn nộn đổ khuụn đó được Pebley và CS bào chế thành cụng bằng cỏch cho bay hơi dung mụi từ hỗn hợp đụng khụ bao gồm: một loại gụm, một loại bột đường (dextrose, lactose, maltose, manitol hoặc maltodextrin) và dung mụi [74]

Bi vμ CS đã sử dụng lactose có kích thước hạt khác nhau phối hợp với dược chất để nhμo ẩm vμ ép thμnh viên dưới lực nén thấp Viên tạo ra được lμm khô trong lò tuần hoμn khí Độ bền cơ học vμ thời gian rã của viên phụ thuộc vμo lượng cầu nối rắn giữa các hạt lactose Bằng cách tối ưu các thông số như lực ép, kích thước hạt lactose

vμ độ ẩm của hạt, lμ những thông số có thể ảnh hưởng đến sự hình thμnh cầu nối rắn,

có thể tạo ra viên có độ cứng trên 0,5 Mpa vμ thời gian rã dưới 15 giây [19]

Độ bền cơ học vμ độ rã của viên đổ khuôn có thể được cải thiện bằng cách sử dụng các thiết bị đặc biệt nhưng cần đầu tư lớn về trang thiết bị So với phương pháp

đông khô, bμo chế viên theo phương pháp đổ khuôn đơn giản hơn, dễ nõng cỡ lụ vào sản xuất, tuy nhiên thời gian rã của viên lại kéo dμi hơn [16]

1.1.3.6 Phương pháp thăng hoa

Một trong những chìa khoá để tạo ra viên rã nhanh lμ sự tồn tại của cấu trúc xốp bên trong viên Dạng viên quy ước thường khó rã nhanh do độ xốp thấp Cỏc tá dược rắn dễ bay hơi (amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen, anhydrid phthalic, ure vμ urethan) được phối hợp với dược chất và tỏ dược rồi đem tạo hạt hoặc dập thẳng thành viờn, sau đó được loại đi nhờ quá trình thăng hoa, tạo ra viờn

cú cấu trúc xốp

Viên salbutamol tan trong miệng đã được Suresh vμ CS bμo chế bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa lμ camphor vμ amoni bicarbonat Viên sau

đổi Thời gian rã của viên thμnh phẩm không quá 40 giây [95]

Hạt chứa nimesulid, camphor, crospovidone và lactose được bào chế bằng phương phỏp sỏt hạt ướt Camphor thăng hoa qua quỏ trỡnh làm khụ hạt trong điều kiện chõn khụng Viên sau khi bμo chế có độ xốp cao (khoảng 30%) vμ hoμ tan nhanh sau

15 giây trong nước bọt [60]

Viờn hoà tan trong miệng fenofibrat cũng được Kumar R và CS bào chế thành cụng bằng cỏch ỏp dụng kỹ thuật thăng hoa Với tỷ lệ camphor 12,5% khối lượng, viờn tạo thành dự bào chế theo phương phỏp dập thẳng hay sỏt hạt ướt đều cú tốc độ hoà tan dược chất nhanh hơn rừ rệt so với mẫu viờn thụng thường và ró trong vũng 20 -24 giõy [63]

1.1.3.7 Phương phỏp tạo hạt rắn lỏng

Dược chất ít tan được phân tán trong tá dược lỏng không bay hơi rồi trộn với hỗn hợp chất mang vμ chất bao Hỗn hợp thu được có thể đem dập thẳng hoặc tạo hạt rồi dập thμnh viên

Tá dược lỏng sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt rắn-lỏng phải không độc hại, không bay hơi PEG 200, PEG 400 vμ Tween 80 lμ những polyme thân nước thường được các nhμ nghiên cứu lựa chọn lμm tá dược lỏng cho các viên giải phóng nhanh Tỷ lệ thông thường lμ khoảng 1:1, 1:2 hoặc 1:4 (dược chất : tá dược lỏng)

Các hỗn hợp chất mang/chất bao thường dùng lμ Eudragit hoặc cellulose vi tinh thể với silica hoặc HPMC với tỷ lệ 20:1 hoặc 15:1 Để đảm bảo tính trơn chảy vμ chịu nén của hỗn hợp bột đem dập viên, lượng chất mang vμ chất bao thường chiếm tỷ lệ lớn

vμ được đặc trưng bởi hệ số tá dược lỏng (Lf) được tính theo công thức sau:

cỏc tỏ dược lỏng cú độ nhớt cao hoặc thêm các chất hỗ trợ nhằm tăng độ nhớt của tá

dược lỏng Khi nghiờn cứu một số hệ rắn lỏng của naproxen, Tiong N nhận thấy tỏ dược lỏng cú độ nhớt càng cao thỡ hệ số Lf càng lớn Lf thấp (0,168) với tỏ dược lỏng PEG 400 nhưng cú thể lờn tới 0,9 khi sử dụng Synperonic làm tỏ dược lỏng [91] Javadzadeh vμ CS đã chế tạo hệ rắn lỏng của carbamazepin bằng cách hoμ tan carbamazepin vμo một dung môi thân nước rồi hấp phụ dung dịch lên bề mặt silica Để lμm giảm lượng chất mang, người ta cho thêm một số chất như PVP K30, HPMC vμ

0,47, giảm đáng kể lượng chất mang Hệ rắn lỏng chứa PVP hoμ tan nhanh hơn đáng

kể so với hạt compact chế tạo theo phương pháp dập thẳng [53]

Tốc độ vμ mức độ hoμ tan của các dược chất ít tan như piroxicam [52], carbamazepin [84], propranolol [54] vμ indomethacin [109] đã được cải thiện rõ rệt

bằng cách ứng dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng

1.1.3.8 Kỹ thuật Kẹo bông

Các nghiên cứu của hãng Fuisz Technologies tạo ra cốt Shearform (giống như kẹo bông) có chứa bột đường bằng phương pháp xử lý nhiệt nhanh Cốt Shearform có thμnh phần lμ các loại đường (thường dùng saccarose, sorbitol vμ xylitol) được đưa vμo một máy quay tròn đặc biệt để ly tâm vμ gia nhiệt đồng thời, tốc độ quay tròn khoảng

quay tròn được kết tinh một phần nhờ các chất lμm tăng hoặc thay đổi kết tinh (thường dùng chất diện hoạt) tạo ra dạng sợi có khả năng trơn chảy tốt Sợi được trộn với các thμnh phần khác rồi dập viên bằng thiết bị quy ước, tạo ra viên rã nhanh trong vòng 30 giây [18] Kỹ thuật kẹo bông có thể áp dụng được với những thuốc có hμm lượng dược chất lớn Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp nμy lμ đòi hỏi nhiệt độ cao trong qui trình bμo chế

1.1.3.9 Kỹ thuật in phun ba chiều (Three-dimensional Printing, 3DP)

Kỹ thuật in phun ba chiều (3DP) lμ một kỹ thuật mới, cú khả năng tạo thμnh những lớp đặc biệt rất nhanh từ dược chất vμ dung dịch tá dược dính Viên nén được bμo chế bằng kỹ thuật nμy có đặc điểm lμ xốp, liên kết lỏng lẻo nên nhanh chóng bị rã

vμ giải phóng dược chất khi tiếp xúc với nước Dựa trên mô hình thiết kế được hỗ trợ bởi phần mềm máy tính, viên nén giải phóng nhanh acetaminophen đã được bμo chế tự

động bằng hệ thống 3DP Viên đạt độ cứng 54,5 N/cm2 vμ chỉ mất 0,92% khối lượng khi thử độ bở của viên Độ rã của viên lμ 21,8 giây vμ kết quả thử nghiệm hoμ tan cho thấy 97,7% acetaminophen được ho tan sau 2 phút [111]

1.1.3.10 Phương pháp xử lý sau khi dập viên

in vivo khoảng 1-40 giây [66]

Xử lý nhiệt

Yoshio đã bμo chế viên rã nhanh bằng phương pháp chuyển pha alcol đường

độ cứng gấp 4 lần so với viên trước khi xử lý nhiệt vμ thời gian rã dưới 30 giây Điều nμy được giải thích lμ do khi sấy viên ở điểm chảy của xylitol, xylitol chuyển từ pha rắn sang pha lỏng vμ bao quanh các hạt erythritol Khi để ở điều kiện nhiệt độ thấp, xylitol hóa rắn trở lại tạo ra liên kết bền vững hơn trên bề mặt hạt erythritol, lμm tăng

độ cứng của viên Mặt khác, xylitol tan tốt trong nước nên giúp viên rã nhanh [110]

Lagoviyer vμ CS thử nghiệm lμm tăng độ cứng của viên bằng cách bμo chế viên

sử dụng tá dược dính lμ polyme tan trong nước như PEG (nhiệt độ nóng chảy từ

phút để lμm tan chảy thμnh phần tá dược dính rồi để nguội đến nhiệt độ môi trường Viên tạo ra có độ bền cơ học tốt vμ rã nhanh trong 3-60 giây [64]

1.1.4 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh

Viên nén giải phóng nhanh phải đảm bảo đạt các chỉ tiêu của viên nén qui ước, đồng thời phải đáp ứng được một số phép thử sau:

 Thời gian thấm ướt và chỉ số hấp thu nước

Khả năng thấm ướt liên quan chặt chẽ tới độ rã của viên Thời gian thấm ngắn chứng tỏ viên sẽ rã nhanh Thời gian thấm ướt của viên được xác định như sau: Cho

10 ml nước vào một cái đĩa petri nhỏ (đường kính 10 cm), viên nén được đặt cẩn thận vào giữa đĩa, ghi lại thời gian viên rã hoàn toàn

Chỉ số hấp thu nước (water absorption ratio) R được tính theo công thức sau :

ứng sủi bọt kết thúc, viên rã hoặc phân tán hoàn toàn, không còn hạt kết vón và thời gian rã không được quá 5 phút [4],[22]

Việc áp dụng các phương pháp thử độ rã thông thường bị hạn chế và không phù hợp với các chế phẩm có thời gian rã quá nhanh Theo như các khái niệm về viên giải phóng nhanh, một số yêu cầu viên nén giải phóng nhanh phãi rã trong vòng một phút, thực tế có nhiều chế phẩm đạt độ rã chỉ trong khoảng 5 – 30 giây Do đó, phương pháp thử độ rã áp dụng cho các viên rã nhanh cần phải được thay đổi cho thích hợp

Bi Y và cộng sự đã nghiên cứu phương pháp thử độ rã viên giải phóng nhanh như sau: viên được đặt trong dụng cụ giỏ quay nhúng trong 900 ml môi trường nước ở

37oC, quay với tốc độ 100 vòng/phút Độ rã được xác định là thời gian viên rã hoàn toàn và khuếch tán hết ra khỏi giỏ [19]

Đối với viên tan trong miệng, độ rã của viên có thể được thử trực tiếp trên người tình nguyện Độ rã được xác định bằng giá trị trung bình thời gian thuốc rã hoàn toàn trong miệng của 6 người tình nguyện [87]

 Thử nghiệm hoà tan

Hầu hết các viên giải phóng nhanh đều có độ xốp cao và chịu lực kém Nhằm đạt tương quan sinh học, thử nghiệm hoà tan áp dụng cho dạng viên hoà tan nhanh thường được thực hiện theo chuyên luận của USP với môi trường hoà tan là acid HCl 0,1N hay các hệ đệm pH 4,5 và 6,8 Thiết bị cánh khuấy thích hợp nhất và thường được lựa chọn nhiều hơn so với thiết bị giỏ quay bởi đặc tính cơ lý của viên nén Tốc

độ khuấy thường được lựa chọn trong khoảng 25 – 75 vòng/phút Thực tế cho thấy dụng cụ cánh khuấy với tốc độ 50 rpm là thích hợp và được lựa chọn phổ biến nhất Khi viên hoà tan quá nhanh, có thể giảm tốc độ khuấy và tốc độ khuấy có thể tăng lên

khi thử hoà tan những viên có khối lượng trên 1 gam [59]

 Nghiên cứu tính hút ẩm

Nghiên cứu hấp phụ hơi ẩm cần được tiến hành để xác định rõ tính ổn định của thuốc bởi có một số tá dược và dược chất có tính hút ẩm Mười viên thuốc được đặt

trong điều kiện độ ẩm cao (RH 75%) và nhiệt độ phòng trong hai tuần Các viên thử được cân rồi tính tỷ lệ % tăng khối lượng viên [87]

 Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo

Nghiên cứu in vivo viên giải phóng nhanh nhằm tìm hiểu tác động của thuốc ra sao khi qua miệng và thực quản, nghiên cứu dược động học, hiệu quả điều trị và khả năng chấp nhận được của dạng bào chế Viên Zydis đạt hiệu quả điều trị tốt và dễ sử dụng cho bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng trẻ em hay bệnh nhân cần giảm đau nhanh Tất cả các thuốc bào chế theo kỹ thuật Zydis đều được hấp thu ngay từ khoang miệng

và màng nhầy thực quản, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng đồng thời giảm được các

tác dụng phụ Điều này đặc biệt có ý nghĩa với những dược chất bị chuyển hoá qua gan lần đầu

Viên giải phóng nhanh cũng đã được chứng minh là có cải thiện về đặc tính dược động học so với các dạng bào chế rắn phân liều khác Trường hợp viên acetaminophen Flashtab đạt tốc độ hấp thu nhanh hơn rõ rệt so với viên thông thường mặc dù có sinh khả dụng tương đương [24] Viên giải phóng nhanh Panadol Actifast

đã được nghiên cứu bằng phương pháp dùng chất phát quang Kết quả nghiên cứu cho thấy viên Panadol Actifast làm tăng tốc độ tháo rỗng dạ dày cả trong hai trường hợp NTN nhịn ăn hoặc ăn no, nhanh hơn nhiều so với viên Panadol thường Đó cũng chính

là yếu tố giúp viên Panadol Actifast đạt được nồng độ đỉnh cao và nhanh hơn [58]

 Độ cứng của viên

Độ cứng của viên nén được xác định là lực gây vỡ viên ép theo đường kính (viên tròn) hoặc chiều dài (viên hình trụ) Viên nén giải phóng nhanh thường xốp và kém chịu lực Tuy nhiên, thực tế đòi hỏi viên phải đảm bảo độ cứng nhất định để tránh

bị sứt mẻ, bị mài mòn hay vỡ trong quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc [87]

Paracetamol tồn tại dưới dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị hơi đắng

Dung dịch bão hoà của paracetamol trong nước có pH khoảng 5,3-6,8 Độ tan của

methanol, dimethylformmamid, ethylen diclorid, ethyl acetat, PEG và trong dung dịch kiềm, ít tan trong ete và cloroform [3]

- Tính chất hoá học

Paracetamol thể hiện tính chất hoá học của nhân thơm và nhóm hydroxy phenol Paracetamol còn thể hiện tính chất đặc trưng của nhóm chức amid là phản ứng thuỷ phân khi có mặt xúc tác acid hay base tạo ra 4-aminophenol (4-AP) Chất này dễ

bị oxy hoá tiếp tạo thành p-benzoquinonimin có màu Giới hạn 4-AP được xác định bằng HPLC, sắc ký lớp mỏng hay bằng phép đo nitrit [3]

Paracetamol có thể định lượng bằng phép đo nitrit hoặc đo độ hấp thụ tử ngoại trong môi trường methanol hoặc môi trường kiềm Phương pháp định lượng paracetamol bằng HPLC cũng được sử dụng phổ biến để định lượng paracetamol trong chế phẩm và dịch sinh học cũng như để phân tách và định lượng các tạp chất phân huỷ của paracetamol [98]

kể cả khi độ ẩm lên tới 90% ở 25oC [105]

1.2.2 Tác dụng dược lý

Paracetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác Paracetamol là thuốc giảm đau tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợp prostaglandin ở hệ thần kinh trung ương Paracetamol làm giảm thân nhiệt của người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm

giảm thân nhiệt ở người bình thường Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, toả nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên [5]

1.2.3 Dược động học

Paracetamol có thể được sử dụng dưới dạng uống, tiêm hoặc đặt trực tràng Ở liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt theo đường uống, sinh khả dụng tuyệt đối trong khoảng 62 – 89% [56] Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 10 đến

60 phút sau khi uống Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương Paracetamol

bị chuyển hóa rất nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợp với glucuronid và sulphat (paracetamol glucuronid và paracetamol sulfat) Một phần nhỏ bị N-hydroxyl

trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3giờ [5]

Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được hiệu quả tác dụng giảm đau

là 5 – 20 μg/ml và hạ sốt là 10 – 20 μg/ml Khi dùng quá liều paracetamol (trên 159 mg/kg cân nặng hoặc 10 g), NAPQI tích tụ gây phá huỷ tế bào gan, dẫn đến suy gan nặng và có thể gây hoại tử ống thận Một số nghiên cứu cho thấy, ngộ độc gan bắt đầu khi nồng độ paracetamol trong huyết tương lên tới 120 μg/ml sau 4 giờ uống thuốc và gan bị phá huỷ nhanh chóng nếu nồng độ thuốc tới 200 μg/ml [79]

Các thông số dược động học của paracetamol rất có ý nghĩa trong việc lựa chọn phương pháp định lượng paracetamol phục vụ nghiên cứu và công tác điều trị Trường hợp chẩn đoán ngộ độc cấp, phương pháp lựa chọn phải có giới hạn định lượng cao Ngược lại, phương pháp được lựa chọn trong các nghiên cứu dược động học yêu cầu phải có giới hạn định lượng thấp đồng thời có khoảng nồng độ tuyến tính thích hợp để

có thể hoạch định được chương trình lấy mẫu máu

1.2.4 Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn

- Trẻ em: 60-325 mg/lần x 3-4 lần/ngày tuỳ theo tuổi [5]

1.2.5 Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh

 Nghiên cứu bào chế và dược động học

- Trên thế giới:

Paracetamol là dược chất ít tan trong nước, vì vậy đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan với mục đích làm tăng sinh khả dụng của thuốc Hong Wen và CS đã nghiên cứu tương tác giữa PVP với paracetamol và nhận thấy, PVP tạo liên kết hydro làm thay đổi bề mặt tinh thể của paracetamol, giúp dược chất trở nên thân nước hơn và độ tan tăng lên đáng kể [48] Nghiên cứu của Abdelbary

và CS sử dụng tá dược dính thân nước (Superpolystate, PEG-6-stearate) vừa giúp viên paracetamol rã nhanh (40 ± 2 giây), vừa đảm bảo độ cứng của viên (47,9 ± 2,5 N) [9]

Mizumoto và CS đã bào chế viên nén rã nhanh với paracetamol làm dược chất Tác giả sử dụng hai loại bột đường: một loại có khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm (mannitol, lactose) được sử dụng dưới dạng dung dịch chứa mầm tinh thể làm tá dược dính, một loại có khả năng chịu nén kém nhưng rã nhanh (maltose) Viên sau khi dập

có có độ cứng thấp (1,7 kp) nhưng thời gian rã rất nhanh (khoảng 20 giây) Khi để

5,8 kP trong khi thời gian rã vẫn không quá 20 giây [70]

Cilurzo và CS đã nghiên cứu và đánh giá tính chất của màng hoà tan nhanh chứa dược chất paracetamol bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy sử dụng cốt maltodextrin Trong môi trường đệm phosphat pH 5,8, hơn 50% lượng paracetamol

được hoà tan sau 5 phút và hoà tan hoàn toàn sau 10 phút Kết quả đánh giá in vivo cho

đều cao hơn so với dạng siro [29]

Độ hoà tan của viên paracetamol (hàm lượng 500 mg) do hãng GlaxoSmithKline sản xuất, sử dụng natri bicarbonat làm tá dược sủi nội đã được Rostami-Hodjegan và CS so sánh với các dạng viên paracetamol quy ước khác Kết quả cho thấy viên chứa natri bicarbonat hoà tan nhanh hơn hẳn so với viên paracetamol quy ước và ít phụ thuộc vào tốc độ khuấy Đồng thời, sinh khả dụng của

viên nghiên cứu cũng cao hơn viên quy ước, thể hiện ở giá trị Tmax ngắn hơn (45 phút

so với 120 phút ở nhóm người ăn và 25 phút so với 55 phút ở nhóm người nhịn ăn) và Cmax cao hơn (24 μg/ml so với 18 μg/ml) [60] Kết quả tương tự cũng thu được trong các nghiên cứu của Kelly [58] và Ibánez [49]

Grattan và CS so sánh sinh khả dụng của paracetamol từ hai chế phẩm viên nén paracetamol (hàm lượng 500 mg) quy ước và ba chế phẩm paracetamol (500 mg) lần lượt chứa 400 mg , 630 mg và 375 mg natri bicarbonat Kết quả cho thấy công thức chứa 630 mg natri bicarbonat có tốc độ hấp thu paracetamol nhanh hơn so với cả viên nén quy ước và viên paracetamol sủi bọt Công thức chứa 400 mg natri bicarbonat cũng giúp tăng tốc độ hấp thu paracetamol so với viên quy ước, nhưng không có sự khác biệt so với viên paracetamol sủi bọt Công thức chứa 375 mg natri bicarbonat có tốc độ hấp thu dược chất tương đương so với viên nén quy ước [71], [83] Tốc độ hấp thu dược chất từ các mẫu viên chứa natri bicarbonat tăng lên có thể do tăng tốc độ tháo rỗng dạ dày, giúp dược chất di chuyển nhanh hơn tới vị trí hấp thu là ruột non [40]

Burnett và CS sử dụng viên paracetamol (hàm lượng 500 mg) chứa 630 mg natri bicarbonat để giảm đau cho bệnh nhân viêm họng cấp và nhận thấy tác dụng giảm đau đạt được khoảng 15 phút sau khi uống Không có sự khác biệt khi uống lúc

no và đói Tác dụng giảm đau sau 6 giờ tốt hơn hẳn so với nhóm chứng [25]

Với liều uống một viên nén 500 mg, paracetamol đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương Cmax = 9,47 ± 4,18 μg/ml sau thời gian Tmax = 35,6 ± 27,7 phút [82] Grattan và

CS nghiên cứu sinh khả dụng trên hai biệt dược viên nén paracetamol với liều 1000

bằng cách phân tán paracetamol trong propylen glycol 25% và đồng kết tủa ibuprofen với PEG và sorbitol, sau đó sử dụng nguyên liệu đã được tác động để bào chế viên nén Bằng cách sử dụng phối hợp các tá dược siêu rã là natri starch glycolat và croscarmellose, các tác giả đã bào chế được viên nén giải phóng 93,9% lượng paracetamol và 86,5% lượng ibuprofen sau 3 phút [8]

Tuy nhiên, các nghiên cứu trên mới chỉ dừng lại ở khảo sát bước đầu, chưa ứng dụng được để đưa vào sản xuất và lưu thông trên thị trường Cho tới nay, Việt Nam cũng chưa có nghiên cứu nào về dược động học của paracetamol

1.2.6 Phương pháp định lượng paracetamol

1.2.6.1 Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm

 Phương pháp chuẩn độ

Paracetamol được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ trong nhiều năm trước khi ra đời của các phương pháp đo quang hay HPLC Cho tới nay, hầu hết các dược điển vẫn hướng dẫn qui trình định lượng paracetamol nguyên liệu theo phương pháp chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV) sulfat với thuốc thử feroin Nguyên tắc của phương pháp là thuỷ phân paracetamol trong môi trường acid sulfuric tạo p-aminophenol, sản phẩm thuỷ phân này được chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV) sulfat với chỉ thị màu là feroin Lượng paracetamol được tính căn cứ vào thể tích dung dịch amoni ceri (IV) sulfat đã sử dụng

Phương pháp chuẩn độ nêu trên cũng được áp dụng để định lượng paracetamol trong chuyên luận viên đạn paracetamol ghi trong DĐVN IV, BP 2009

 Phương pháp so màu

Nhiều phương pháp so màu định lượng paracetamol đã được nghiên cứu, thường dựa trên phản ứng thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol, chất này sẽ chuyển thành hợp chất có màu qua một phản ứng thích hợp Cổ điển là các phương pháp dùng phản ứng tạo indophenol, tạo base Shiff, nitro hoá rồi tạo phức chelat với

cobalt (II) và đồng (II), oxy hoá, phản ứng diazo hoá hay phản ứng thay đổi pH [33]

Tuy nhiên, hầu hết các phương pháp này đều phức tạp, mất thời gian do phải thực hiện

bước thuỷ phân paracetamol tạo sản phẩm p-aminophenol bằng cách đun nóng với acid vô cơ trong khoảng 2 giờ, sau đó áp dụng các bước đo tiêu chuẩn với amin thơm

Verma và CS nghiên cứu ra phương pháp đo nhanh và đơn giản hơn, dựa trên phản ứng paracetamol với 2-iodylbenzoat trong môi trường acid loãng, chỉ trong thời gian chưa đầy một phút, phản ứng tạo ra hợp chất màu vàng cam có độ hấp thu cực đại

444 nm [103]

Cekic S.D và CS sử dụng kiềm để thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol

và oxy hoá tiếp thành benzoquinoneimin, chất này phản ứng với tiron tạo phức hợp indophenol xanh lá cây Phức hợp thu được sẽ bền vững nếu thêm dung dịch đồng hoá trị II và có hấp thụ cực đại ở bước sóng 601 nm trong môi trường kiềm [27]

Gần đây, H Filik và CS đề xuất một thuốc thử mới có tên khoa học là phenylenedivinylene)bis-8- hydroxyquinoline, chất này phản ứng với p-aminophenol tạo thành phức hợp có màu xanh lam [36] Các phương pháp so màu phức tạp, mang tính thủ công và độ chính xác thường không cao Nhược điểm của các phương pháp này là phản ứng thuỷ phân đòi hỏi nhiệt độ cao Phản ứng phải được bố trí trong một bình làm nóng hoặc lò vi sóng Các chất sau khi phản ứng lại phải qua một bộ phận làm lạnh về nhiệt độ phòng

2,2-(1,4-Phương pháp so màu định lượng paracetamol rất phong phú Tuy nhiên khả năng ứng dụng chưa cao bởi qui trình thực hiện phức tạp, đòi hỏi phải có thuốc thử chuẩn và độ chính xác không cao Hơn nữa, phương pháp so màu chỉ áp dụng được với các mẫu đơn thành phần

 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại

Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại dựa trên khả năng hấp thụ tia tử ngoại của paracetamol trong các dung dịch nước (trung tính, kiềm hay acid) hay trong các dung môi hữu cơ Hấp thụ cực đại của paracetamol tại các bước sóng khác nhau tuỳ thuộc vào dung môi, thường giao động trong khoảng 200 – 300 nm Định lượng paracetamol bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại trực tiếp đã được đưa vào Dược điển Nhật XV hướng dẫn định lượng paracetamol nguyên liệu bằng phương pháp đo quang dung dịch paracetamol trong nước ở bước sóng 244 nm [51] Dược điển Việt

Nam IV và BP 2009 hướng dẫn định lượng paracetamol trong viên nén bằng cách đo quang phổ hấp thụ của dung dịch paracetamol trong môi trường kiềm NaOH 0,01M ở bước sóng 257 nm Paracetamol được hoà tan trong NaOH 0,1 M rồi pha loãng với nước để được dung dịch có nồng độ khoảng 75 μg/ml và mẫu trắng là dung dịch NaOH 0,01M [3], [22]

Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại đơn giản và dễ thực hiện, được ứng dụng rộng rãi để định lượng paracetamol trong nguyên liệu cũng như các chế phẩm đơn chất Đo quang phổ tử ngoại cũng là kỹ thuật phổ biến nhất được sử dụng kết hợp với các kỹ thuật tách chiết khác để định lượng paracetamol trong các chế phẩm đa thành phần cũng như trong các mẫu dịch sinh học

 Phương pháp quang phổ huỳnh quang

Bản chất paracetamol trong dung dịch nước là không phát quang Tuy nhiên, khi cho phản ứng với một số thuốc thử oxy hoá sẽ tạo thành dẫn xuất có khả năng phát quang Trên cơ sở đó, paracetamol đã được định lượng bằng phương pháp đo quang phổ huỳnh quang với giới hạn định lượng thấp Ce(IV) được sử dụng làm thuốc thử oxy hoá và định lượng paracetamol thông qua xác định lượng Ce(II) tạo thành từ

Ce(IV) Các thuốc thử oxy hoá khác thường được sử dụng là: fluorescamin [13],

dansyl chloride , 1-Nitroso-2-naphthol, và natri hexacyano Fe(III) [76]

Gần đây, một số thí nghiệm ban đầu cho thấy paracetamol có phát quang ở thể rắn Điều này rất thuận lợi, thực tế là paracetamol có thể định lượng trực tiếp bằng phương pháp đo quang phổ huỳnh quang trong khoảng bước sóng 333 – 382 nm ở dạng bột lẫn với các tá dược (lactose, tinh bột, PVP, talc hay acid stearic) mà không

cần phải qua bất kỳ phản ứng hoá học nào [31]

 Phương pháp quang hoá

Các phép phân tích quang hoá đo quang phổ ánh sáng phát ra bằng phản ứng hoá học của chất phân tích với thuốc thử hoá phát quang Kỹ thuật quang hoá được biết đến nhiều là các phản ứng luminol, peroxyoxalat và lucigenin và chủ yếu áp dụng với các mẫu phân tích là hợp chất vô cơ nên phạm vi ứng dụng trong dược phẩm rất hạn chế Trong thời gian gần đây có một số dược phẩm đã định lượng được bằng kỹ