Nghiên cứu bào chế thuốc dán thấm qua da scopolamin 1,5 mg

Luận văn

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 Đặt vấn đề

Hệ trị liệu qua da với dạng bào chế là thuốc dán, còn gọi là thuốc dán hấp thu qua da (Transdermal therapeutic system, TTS) được thiết kế sao cho dược chất có thể giải phóng, hấp thu qua da theo mức độ và tốc độ xác định để có tác động toàn thân và kéo dài với những ưu điểm: sự hấp thu thuốc qua da loại bỏ những bất lợi do ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý trong ống tràng vị như pH, thực phẩm, nước uống, nhu động ruột Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung, không bị chuyển hóa qua gan lần đầu, tiện lợi và hữu hiệu hơn so với đường uống và đường tiêm, linh động trong sử dụng, có thể giảm ngay nồng độ thuốc trong máu bằng cách gỡ bỏ lớp thuốc dán

Năm 1980, Transderm - Scop do công ty dược phẩm ALZA, Mỹ sản xuất, là thuốc dán TTS đầu tiên chứa hoạt chất scopolamin có tác dụng chống nôn do di chuyển Ưu điểm của dạng thuốc là kiểm soát được tốc độ phóng thích theo thời gian nên duy trì sự ổn định của nồng độ thuốc trong máu, giảm tác dụng phụ và tác dụng kéo dài trong 72 giờ

Mục tiêu luận án

Nghiên cứu bào chế thuốc dán thấm qua da (thuốc dán TTS) scopolamin 1,5 mg đạt tiêu chuẩn cơ sở

Nội dung nghiên cứu của luận án

1 Bào chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg phóng thích kéo dài trong

72 giờ

2 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS

3 Nghiên cứu độ ổn định và ước tính tuổi thọ của sản phẩm

4 Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg với thuốc dán Ariel TDDS (Caleb pharmaceutical Inc.Đài Loan)

2 Tính cấp thiết của đề tài

Do những ưu điểm và triển vọng phát triển dạng thuốc này, việc nghiên cứu bào chế một dạng thuốc dán thấm qua da với hoạt chất có nhu cầu trị liệu cao, có trong danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam, thay thế dược phẩm ngoại nhập, là một yêu cầu bức thiết cũng như góp phần thúc đẩy ngành công nghiệp dược Việt Nam phát triển những dạng bào chế mới

Tại Việt Nam, chưa có chế phẩm nào dưới dạng thuốc dán thấm qua da

có chứa hoạt chất scopolamin được sản xuất trong nước

3 Những đóng góp mới của luận án

Thuốc dán thấm qua da được nghiên cứu với thiết kế dược chất tan trong nền dính Duro-tak® (DT) có cấu trúc một lớp Công thức được xây dựng với dược chất là scopolamin hydrobromid (SH) bền với nhiệt độ và acid hơn scopolamin base, có sử dụng chất tăng thấm là DMSO với nồng

độ thấp mà vẫn đạt hiệu quả tăng nồng độ dược chất thấm qua da, đảm bảo

an toàn cho người sử dụng, đây là một thành công trong lĩnh vực bào chế

Đề tài đã xây dựng được phương pháp định lượng SH trong huyết tương người bằng phương pháp HPLC đầu dò khối phổ phù hợp với điều kiện sản xuất tại Việt Nam Các giá trị LLOQ là 0,1 ng/ml và giới hạn phát hiện là 0,02 ng/ml đủ để xác định nồng độ scopolamin trong huyết tương NTN sử dụng thuốc dán TTS Phương pháp này đã được ứng dụng thành công trong đánh giá sinh khả dụng thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg

Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng thuốc dán thấm qua da được thực hiện giữa thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg với thuốc đối chiếu Ariel TDDS trên 12 người tình nguyện là một công trình nghiên cứu mới tại Việt Nam

4 Bố cục luận án

Luận án gồm: 145 trang, đặt vấn đề 2 trang, tổng quan 33 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 24 trang, kết quả nghiên cứu 73 trang, bàn luận 10 trang, kết luận và đề nghị 3 trang, những đóng góp mới 1 trang Luận án có 55 bảng, 28 hình, 92 tài liệu tham khảo, gồm 12 tài liệu tiếng Việt và 80 tài liệu tiếng Anh, 14 phụ lục thể hiện các kết quả thực nghiệm

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Trình bày một số vấn đề cơ bản về các dạng bào chế thuốc dán hấp thu

qua da; thành phần thuốc dán TTS có cấu trúc một lớp; các biện pháp làm tăng tính thấm qua da của scopolamin hydrobromid

1.2 Scopolamin được giới thiệu về cấu trúc, tính chất, tác dụng, và một số

chế phẩm thuốc dán TTS chứa scopolamin trên thị trường

1.3 Nêu tóm tắt các phương pháp đánh giá chất lượng thuốc dán TTS cụ

thể với tính kích ứng và thuộc tính kết dính

1.4 Tổng quan về độ phóng thích cũng như sự thấm qua da in vitro của

thuốc dán TTS Ngoài ra phương pháp đánh giá sinh khả dụng của dạng thuốc dán TTS cũng được nêu tóm tắt

Chương 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Nguyên liệu, hóa chất, tá dược đều đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất hoặc phân tích Dung môi để định lượng SH là loại dùng cho HPLC Da chuột cô lập được lấy từ chuột Sprague Dawley®, bảo quản ở điều kiện lạnh (-20oC) Thuốc đối chiếu là thuốc dán Ariel TDDS của công ty Caleb

pharmaceutical, Inc Đài Loan Số lô: PBA 9038, hạn dùng: 9/2012 sử dụng để nghiên cứu bào chế từ tháng 7-12 /2010 Số lô: PBA 0073, hạn dùng: 11/2013 sử dụng để nghiên cứu sinh khả dụng từ tháng 3-8/2011

2.1.2 Thiết bị

Sử dụng các thiết bị bào chế và phân tích tin cậy được trang bị tại các phòng thí nghiệm Khoa Dược Đại học Y Dược, Viện Kiểm Nghiệm Thuốc, Trung Tâm Kiểm Nghiệm Thuốc TP HCM, Khoa Dược Đại học Sungkyunkwan Hàn Quốc

2.1.3 Người tình nguyện (NTN)

12 NTN khỏe mạnh (5 nam, 7 nữ) tuổi từ 24-41 tuổi, cân nặng từ

42-66 kg, chỉ số BMI từ 19,4 - 23,1 NTN đều có kết quả xét nghiệm đạt trong

giới hạn bình thường

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào chế thuốc dán TTS

2.2.1.1 Bào chế thuốc dán TTS

Thuốc dán TTS được bào chế bằng phương pháp hòa tan và bốc hơi dung môi với thiết kế dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp Để lựa chọn công thức tốt nhất và xây dựng quy trình bào chế phù hợp, cần khảo sát ảnh hưởng của chất tăng thấm, của nền dính, ảnh hưởng của thời gian lên khả năng thấm của SH trong thuốc dán TTS qua da chuột cô lập

2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tốc độ thấm của SH qua da chuột cô lập

Tốc độ thấm của dược chất là yếu tố quan trọng quyết định đến chất lượng của thuốc dán Thực nghiệm đánh giá tốc độ thấm qua da chuột được tiến hành thông qua tế bào khuếch tán Franz (diện tích tiếp xúc 3,14

cm2, thể tích khoang nhận 15,5 ml), môi trường khuếch tán là dung dịch đệm phosphat pH 7,4, ổn định ở nhiệt độ 32 ± 0,5 oC, định lượng hàm lượng SH bằng phương pháp HPLC Tốc độ thấm được ngoại suy từ đồ thị

5

phóng thích dược chất theo thời gian Dựa vào tốc độ này, xác định được hàm lượng dược chất và kích thước của thuốc dán

2.2.1.3 Xây dựng quy trình định lượng (SH) bằng HPLC

Độ tan của SH, hàm lượng SH trong thuốc dán TTS được định lượng bằng phương pháp HPLC Điều kiện sắc ký: Cột Knauer ZC 81(250 mm x 4,6 mm; 5µm); Pha động: methanol : đệm phosphat pH 7,4 (40:60), Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút; Detector UV-Vis đặt ở bước sóng 215 nm; Thể tích tiêm mẫu 100 µl

2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng thuốc dán TTS

2.2.2.1 Yêu cầu chất lượng thuốc dán TTS

Tính chất: dựa vào cảm quan, thuốc dán TTS phải đồng nhất, không có

bọt khí, dược chất không bị kết tinh

Độ đồng đều diện tích: thử theo DĐVN IV-2009, phụ lục 1.9

Độ đồng đều bề dày: đo bề dày của thuốc dán ở những vị trí khác nhau Bề

dày mỗi sản phẩm phải nằm trong giới hạn quy định

Định lượng: bằng phương pháp HPLC, hàm lượng scopolamin trong mỗi

miếng thuốc dán phải đạt từ 90,0 - 120,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn

Định tính: Trên sắc ký đồ ở phần định lượng, thời gian lưu pic chính của

dung dịch thử sai lệch không quá 1,0% so với thời gian lưu của pic SH dung dịch chuẩn Phải cho phản ứng đặc trưng của ion bromid

Độ đồng đều hàm lượng: thử theo DĐVN IV-2009, phụ lục 1.9

2.2.2.2 Đánh giá tính kích ứng da thuốc dán TTS

Phương pháp thử: theo Laboratory guide in pharmacology, dùng một phẩm màu thuộc loại keo, xanh lam Evans để phát hiện sớm và dễ dàng sự

hư hại của mao mạch sau khi bị kích ứng

Đánh giá tính kích ứng da thuốc dán TTS được thực hiện trên da thỏ:

LỚP LƯNG CHỨA HỖN HỢP THUỐC HỖN HỢP THUỐC

xanh Evans Chế phẩm không được gây kích ứng da, tương ứng với điểm kích ứng không quá 0,5

2.2.2.3 Đánh giá thuộc tính kết dính của thuốc dán TTS

Thuộc tính kết dính của thuốc dán TTS được đánh giá và so sánh bằng phương pháp vòng lặp và dịch chuyển nhanh trên các máy (Chatillon DFM

10, scale Co InC New york) và (8 Bank oven shear HT-8 ChemInstruments Fairfield, Ohio, USA)

2.2.2.4 Thử độ hòa tan thuốc dán TTS

Dùng trắc nghiệm hòa tan với thiết bị số 5 Tham khảo Dược điển Mỹ (USP 29), yêu cầu tốc độ phóng thích của SH trong thuốc dán TTS, tại 3 thời điểm: giờ thứ 6, 24 và 36 phải đạt lần lượt là 7,5 đến 16 µg/giờ/cm2, 1,5 đến 6,5 µg/giờ/ cm2 và 1,5 đến 6,5 µg/giờ/cm2

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc dán TTS

Nghiên cứu độ ổn định và dự tính tuổi thọ của thuốc được thực hiện theo quy định của ASEAN trên 3 lô thực nghiệm thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg được sản xuất ở qui mô 1000 miếng dán

Nghiên cứu xác định tuổi thọ được thực hiện theo phương pháp lão hóa cấp tốc, sản phẩm bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2 oC, độ ẩm 75 ± 5% và được khảo sát trong thời gian 6 tháng Phương pháp theo dõi ở điều kiện thực khảo sát ở nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm 75 ± 5% trong thời gian 18 tháng Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, định tính, định lượng, độ hòa tan của sản phẩm Dự đoán tuổi thọ thuốc theo phương trình Van’t Hoff

2.2.4 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng thuốc dán TTS

Các nghiên cứu thử nghiệm trên NTN được tiến hành trên cơ sở đề cương đã được Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học và Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Thành phố Hồ Chí Minh chấp thuận

2.2.4.1 Bố trí thí nghiệm

Tiến hành thử nghiệm trên người tình nguyện theo thiết kế chéo đôi, đơn liều Hai giai đoạn cách nhau 10 ngày

2.2.4.2 Định lượng SH trong huyết tương

Mẫu huyết tương chứa SH sau khi xử lý được định lượng bằng phương pháp LC-MS/MS, với điều kiện sắc ký như sau: đầu dò khối phổ ba

tứ cực (Quatro Micro API), chế độ vận hành (ESI+); Ion sơ cấp 304,17 (m/z); cột sắc ký: Supelco C18 (150 mm x 4,6 mm; 5 µm); pha động: nước - acetonitril (15:85); tốc độ dòng: 1,1 ml/phút, thể tích tiêm mẫu: 20 µl

2.2.4.3 Xác định các thông số dược động học

Dùng phép phân tích (ANOVA) để đánh giá ảnh hưởng của các yếu

tố thử nghiệm như trình tự, thời kỳ, đối tượng và thuốc Giá trị Tmax đánh giá bằng phương pháp thống kê phi tham số của dữ liệu chưa chuyển dạng

Dữ liệu nồng độ (AUC, Cmax) chuyển sang dạng logarit Tính và so sánh giá trị trung bình bằng trắc nghiệm “Two one sided t - test”

Sinh khả dụng tương đối của thuốc thử và thuốc đối chiếu là tỷ lệ phần trăm diện tích dưới đường cong toàn thể của thuốc thử so với thuốc đối chiếu

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS

3.1.1 Nghiên cứu quy trình định lượng SH bằng HPLC

Quy trình định lượng SH bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao đã được thẩm định đạt yêu cầu Với điều kiện sắc ký đã chọn thời gian lưu của SH khoảng 8,3 phút Phương pháp đạt tính phù hợp hệ thống với thời gian lưu, diện tích đỉnh, hệ số bất đối, hệ số phân giải và số đĩa lý thuyết của đỉnh

SH đều có RSD% < 2% Tính đặc hiệu, thể hiện trên pic của SH tách rõ

so với các pic khác và mẫu trắng không có pic ở vị trí này Phương pháp đạt độ đúng cần thiết với tỷ lệ phục hồi của tất cả các mẫu trong khoảng 98% - 102% và đạt độ chính xác với RSD nhỏ hơn 2% khi định lượng 6 mẫu SH ở nồng độ 20 µg/ml Các mẫu chuẩn SH trong đệm pH 7,4 ở khoảng nồng độ khảo sát 0,1-500 µg/ml cho thấy có sự tương quan tuyến tính với diện tích đỉnh có hệ số tương quan R2 = 0,999

3.1.2 Nghiên cứu tốc độ thấm của SH qua da in vitro

3.1.2.1 Nghiên cứu sàng lọc chất tăng thấm

Thử tính thấm của SH bão hòa với 12 chất tăng thấm Kết quả khảo sát được trình bày trong hình 3.10

Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong các chất tăng thấm

0 100 200 300 400 500 600 700

Isopropyl myristat Lauroglycol Transcutol P

Bảng 3.10 Các thông số thấm của SH trong DT 87-2510

Nồng độ SH (%) Tiềm thời (giờ) Tốc độ thấm qua da (µg/cm2/giờ)

Nghiên cứu nồng độ của DMSO

Bào chế thuốc dán chứa SH 2% với nồng độ DMSO 5; 7,5; 10; và 12,5% Kết quả tốc độ thấm qua da của SH 2% trong DMSO có nồng độ khác nhau được trình bày bảng 3.17

Bảng 3.17 Các thông số thấm của SH 2% trong DMSO (n = 3)

Nồng độ DMSO

(%)

Tiềm thời (giờ)

Tốc độ thấm qua da (µg /cm2/giờ)

độ 10% và 12,5%, tuy nhiên không có sự khác biệt đáng kể giữa tỷ lệ thấm của

2 nồng độ này (P > 0,05) và nồng độ DMSO cao có thể gây ra ban đỏ và làm biến tính một số protein Vì vậy, nồng độ DMSO 10% được lựa chọn

3.1.2.3 Nghiên cứu nồng độ của SH trong thuốc dán TTS

Bảng 3.18 Các thông số thấm của SH với những nồng độ khác nhau

có DMSO 10% trong DT 87-2510 (n = 3) Mẫu Tiềm thời (giờ) Tốc độ thấm qua da

SH 8% DMSO 10% nền dính DT87- 2510

3.1.2.4 Nghiên cứu diện tích thuốc dán TTS

Diện tích thuốc dán TTS được xác định dựa trên hàm lượng nhãn (1,9 mg SH)

và hàm lượng của SH được hòa tan trên một đơn vị diện tích Kết quả định lượng được trình bày trong bảng 3.20

Bảng 3.20 Kết quả định lượng thuốc dán chứa SH nồng độ 8%

5 µl

5 µl Vừa đủ Vừa đủ

1,9 1,88 15,41

5 ml

5 ml Vừa đủ Vừa đủ

3.1.3.2 Mô tả quy trình pha chế thuốc dán TTS (1000 miếng)

Hòa tan 1,90 g SH với 1,88 g DMSO và 5 ml methanol, lắc xoáy cho SH tan hết trong dung dịch DMSO và methanol Dung dịch này khuấy với Duro-Tak® 87-2510 và 5 ml ethanol trong 10 phút tốc độ 70 vòng/phút Để yên trong

4 giờ cho hết bọt khí (1) Sử dụng máy tráng nền dính (Mathis Switzerland)

Điều chỉnh bề dày giữa dao cán và trục cố định lớp lưng là 400 µm Cắt lớp lưng có chiều dài 40 cm, chiều rộng 30 cm Đặt lớp lưng này lên khung cán Dung dịch dược chất (1) được đổ và cán thành lớp mỏng trên lớp lưng, lớp này được làm bay hơi dung môi ở nhiệt độ 60 oC/10 phút, lớp lưng chứa dược chất đã làm khô dung môi được phủ lên một lớp polyme bảo vệ Bề dày thuốc dán TTS là 250 ± 10 µm

3.1.4 Kiểm tra chất lượng thuốc dán TTS

3.1.4.1 Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng

- Độ đồng đều diện tích: ± 5% so với diện tích trung bình (từ 4,81-5,31 cm2)

- Độ đồng đều hàm lượng: đạt từ 85,0-115,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn (101,4-111,6%)

- Định lượng: đạt từ 90,0-120,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn (101,4-111,6%)

- Độ bóc tách: đạt trong khoảng 1,600 kg ± 10% trên máy đo vòng lặp (1,556-1,697 kg)

- Độ bền dính: đạt trong khoảng 30 ± 10 giây trên máy đo độ bền dính (26,2-28,2 giây)

3.1.4.2 Thử tính kích ứng thuốc dán TTS

Kết quả thử tính kích ứng trên thỏ của thuốc dán TTS (lô 1) và thuốc đối chiếu ARIEL TDDS so sánh với cloroform Quan sát từ 15-120 phút trên da bụng thỏ, 12 mẫu thuốc dán TTS bào chế không gây kích ứng da thỏ trong suốt quá trình thử nghiệm Đạt điểm kích ứng không quá 0,5

3.1.4.3 Thử nghiệm độ hòa tan của thuốc dán TTS

Kết quả thử độ hòa tan của thuốc dán TTS của 3 lô đạt yêu cầu về phần trăm SH phóng thích so với hàm lượng ghi trên nhãn, khoảng 30% ở giờ thứ sáu, 50% ở giờ thứ 24 và ở 36 giờ thuốc dán TTS đã có thể phóng

thích khoảng 70% lượng SH có trong sản phẩm

3.2 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS

3.2.1 Yêu cầu chất lượng thuốc dán TTS

Tính chất: dựa vào cảm quan thuốc dán phải đồng nhất, không có bọt khí,

dược chất không bị kết tinh

Độ đồng đều diện tích: thử theo DĐVN IV-2009, phụ lục 1.9

Độ đồng đều hàm lượng: thử theo DĐVN IV-2009, phụ lục 1.9

Định lượng: hàm lượng SH phải đạt từ 90,0-120,0% so với hàm lượng ghi

trên nhãn

Định tính: Chế phẩm phải thể hiện phép thử của SH Phải có phản ứng

đặc trưng của ion bromid

3.2.2 Tính kích ứng da

Chế phẩm không được gây kích ứng da tương ứng với điểm kích ứng không quá 0,5

3.2.3 Độ hòa tan

Tốc độ phóng thích của SH theo thời gian phải đạt các giới hạn sau:

Sau 6 giờ: Từ 7,5 đến 16 µg/giờ/cm2

Sau 24 giờ: Từ 1,5 đến 6,5 µg/giờ/cm2

Sau 36 giờ: Từ 1,5 đến 6,5 µg/giờ/cm2

Hoặc lượng SH phóng thích so với hàm lượng ghi trên nhãn phải đạt trong khoảng như sau:

Sau 6 giờ: lượng hoạt chất phóng thích đạt trong khoảng 15-35%

Sau 24 giờ: lượng hoạt chất phóng thích đạt trong khoảng 35-55%

Sau 36 giờ: lượng hoạt chất phóng thích không ít hơn 55%

Bảng tiêu chuẩn cơ sở chi tiết đã được thẩm định bởi Trung Tâm Kiểm Nghiệm Thuốc - Mỹ Phẩm - Thực Phẩm TP Hồ Chí Minh

3.3 Nghiên cứu độ ổn định thuốc dán TTS

Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện trên 3 lô thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg, sản xuất ở quy mô cỡ lô 1000 miếng với các số lô được ký hiệu là lô 1, lô 2 và lô 3

3.3.1 Nghiên cứu độ ổn định theo phương pháp lão hóa cấp tốc

Trong 6 tháng bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2 oC và độ ẩm tương đối

75 ± 5%, các lô thuốc đều đạt yêu cầu về mặt cảm quan, có hàm lượng SH trong khoảng 94,44-100% so với hàm lượng ban đầu, đạt tiêu chuẩn quy định

về độ hòa tan

3.3.2 Nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm ở điều kiện thực

Trong thời gian bảo quản 18 tháng ở điều kiện thực nhiệt độ 30 ± 2 oC

và độ ẩm tương đối 75 ± 5%, các lô thuốc đều đạt yêu cầu về mặt cảm quan, có hàm lượng SH trong khoảng 97,28-101,70% so với hàm lượng ban đầu, đạt tiêu chuẩn quy định về độ hòa tan

3.3.3 Ước tính tuổi thọ

Căn cứ vào kết quả hàm lượng của sản phẩm trong 6 tháng bảo quản nhiệt độ 40 ± 2 oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5%, tuổi thọ của thuốc dán TTS được tính theo phương trình Van’t Hoff Kết quả tuổi thọ ước tính ở nhiệt

độ bảo quản là 34,61 tháng

3.4 Đánh giá sinh khả dụng thuốc dán TTS

Thuốc thử nghiệm là thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg (nghiên cứu bào chế tại Khoa Dược Đại Học Sungkyunkwan Hàn Quốc) được lấy từ lô 1, ngày sản xuất 9/2010, hàm lượng 102,6%

Thuốc đối chiếu là thuốc dán Ariel TDDS (Caleb pharmaceutical, Inc Đài Loan) Số lô: PBA 0073, ngày sản xuất: 11/2010, hạn dùng: 11/2013, có hàm lượng là 100,10%

Hàm lượng trung bình thuốc dán thử nghiệm và thuốc dán đối chiếu lệch nhau 1,02%, đạt yêu cầu về hàm lượng theo quy định (không quá 5%), nên đáp ứng yêu cầu thử sinh khả dụng

3.4.1 So sánh tốc độ phóng thích dược chất in vitro của thuốc thử

nghiệm và thuốc đối chiếu

Thử nghiệm hòa tan được tiến hành ở môi trường nước cất Hệ số f2tính toán được khi so sánh sự tương đồng về tốc độ phóng thích dược chất

là 69,92 Lượng dược chất phóng thích từ thuốc dán TTS rất đồng nhất, hệ

số phân tán của 12 đơn vị thuốc đều nhỏ hơn 10% tại tất cả các thời điểm Kết luận thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg và thuốc dán Ariel TDDS tương đương độ hòa tan Cả hai thuốc đủ điều kiện để thử sinh khả dụng

3.4.2 Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo thuốc dán TTS

3.4.2.1 Xây dựng phương pháp phân tích

Phân tích SH trong huyết tương người bằng phương pháp MS/MS Xử lý mẫu bằng phương pháp kết tủa với dung môi methanol, tỷ

LC-lệ methanol và huyết tương 1:0,5

Phương pháp phân tích SH trong huyết tương đã được thẩm định, giới hạn nhỏ nhất của phương pháp định lượng là 0,1 ng/ml, khoảng tuyến tính từ 0,1 ng/ml đến 0,8 ng/ml, R2 = 0,9946 Kết quả độ đúng và độ chính xác trong ngày từ 95,50-100,08% và CV% từ 7,10-12,17; độ đúng và độ chính xác khác ngày từ 94,01-97,99% và CV% từ 8,92-13,58; hiệu suất chiết

từ 80,22-90,39% và RSD% nhỏ hơn 5% Mẫu huyết tương chứa SH đã đạt được độ ổn định trong 3 điều kiện bảo quản khác nhau: sau 3 chu kỳ đông -

rã đông, sau 4 giờ ở nhiệt độ phòng, sau 30 ngày bảo quản ở -20 oC

3.4.2.2 Người tình nguyện

12 NTN tham gia đầy đủ các giai đoạn thử nghiệm, sức khỏe bình thường Không có trường hợp nào bị kích ứng da và không có phản ứng bất lợi nào được ghi nhận sau khi kết thúc nghiên cứu

3.4.3 Xác định lượng thuốc trong máu người tình nguyện

Nồng độ scopolamin từng cá thể khi dán thuốc thử nghiệm và thuốc

đối chiếu được trình bày ở hình 3.28

Hình 3.28 Nồng độ scopolamin trong huyết tương theo thời gian của

thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu

3.4.4 Tính toán các thông số dược động học

Dựa vào các số liệu đã được thực hiện với mẫu thử nghiệm và mẫu

đối chiếu, tính được các thông số dược động học (Cmax, Tmax, AUC0-72,

AUC0-∞) của từng cá thể đối với hai chế phẩm thuốc khác nhau Các kết

quả được trình bày trong bảng 3.51

Bảng 3.51 Các thông số dược động học trung bình của thuốc thử nghiệm

và thuốc đối chiếu Thông số Thuốc Trung bình ± CL Độ lệch

0,1215 ± 0,0044 0,0076 6,26 Đối chiếu 0,1318 ± 0,0028 0,0048 3,67 AUC0-t

(ng.giờ/ml)

Thử nghiệm

5,0138 ± 0,0804 0,1393 2,78 Đối chiếu 5,5036 ± 0,0859 0,1487 2,70 AUC0-∞

(ng.giờ/ml)

Thử nghiệm

7,1402 ± 0,2137 0,3701 5,18 Đối chiếu 7,9086 ± 0,3173 0,5495 6,95

Hình 0.1 Đồ thị biểu diễn nồng độ scopolamin trong huyết tương theo thời gian

của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chứng

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.14 0.16