Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

luận văn

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

TP.HCM, ngày 12 / 09/ 2011

Người cam đoan

LỜI CAM ĐOAN Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương nhiễm khuẩn huyết 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học 8

1.1.3 Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin 9

1.1.4 Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong nhiễm khuẩn huyết14 1.2 Tiên lượng bệnh nhân NKH và vai trò của các cytokin 21

1.2.1 Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng 22

1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng 25 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu 34

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 34

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 34

2.2.2 Phương pháp tính cỡ mẫu 35

2.2.3 Tiến hành nghiên cứu 35

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 43

2.2.5 Xử lý số liệu 44

2.2.6 Vấn đề y đức 45

2.2.7 Sơ đồ nghiên cứu 46

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47

3.1 Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng 47 3.1.1 Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng 48

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân NKH nặng 54

3.1.3 Giá trị của các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng 58

3.2 Giá trị của một số cytokin trợ viêm và kháng viêm (TNFα, 6, IL-10) trong tiên lượng bệnh nhân NKH nặng 62

3.2.1 Biến đổi nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân NKH nặng 62

3.2.2 Giá trị của một số cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng 64

3.2.3 Liên quan giữa nồng độ các cytokin với độ nặng của bệnh và số cơ quan RLCN 70

3.3 Mô hình tiên đoán tử vong 72

huyết nặng 75 4.1.1 Đặc điểm về lâm sàng 75 4.1.2 Đặc điểm về cận lâm sàng: 81 4.2 Giá trị tiên lượng của các cytokin TNF-, IL-6 và IL-10 ở bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 91

KẾT LUẬN 105 KIẾN NGHỊ 107

DANH MỤC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU

Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II

Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT NGÕ VÀO TỪ ĐƯỜNG TIÊU HÓA THEO HỘI NGHỊ ĐỒNG THUẬN QUỐC TẾ

Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

ACCP/SCCM (American College of Chest

Physicians/Society of Critical Care Medicine)

Hội các Thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội Hồi sức Hoa Kỳ

ALI (Acute lung injury) Tổn thương phổi cấp

aPTT (Activated partial thromboplastin time ) Thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin

APACHE (Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation)

Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn tính

ARDS (Acute respiratory distress syndrome) Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển

AUC (Area Under the ROC Curve) Diện tích dưới đường cong

BUN (Blood urea nitrogen) Nồng độ nitrogen (trong urê) trong máu

CI (Confident Interval) Khoảng tin cậy

FiO2 (Fraction of inspired oxygen concentration) Phân suất oxy trong khí hít vào

HSCC/ SSĐB Khoa Hồi sức cấp cứu/săn sóc đặc biệt

LPS Lipopolysaccharides

MPM (Mortality Probability Models) Mô hình tiên đoán tử vong

MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan

NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer

of activated B cells)

Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế bào B

PT (Prothrombin time) Thời gian prothrombin

ROC (T he receiver operating characteristic ) Đường cong tiên đoán

SAPS (Simplified Acute Physiology Score II) Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa

Th2 (T Helper 2) Tế bào T giúp đỡ 2

Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM 5

Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) 6

Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức năng cơ quan theo Knaus 39

Bảng 3.1 - Đặc điểm chung của bệnh nhân vào nghiên cứu 47

Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 48

Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền căn bệnh lý 48

Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 52

Bảng 3.5 - Nguy cơ tử vong theo từng cơ quan bị RLCN 53

Bảng 3.6 - Đặc điểm về xét nghiệm huyết học 54

Bảng 3.7 - Đặc điểm của các xét nghiệm sinh hóa máu 54

Bảng 3.8 - Đặc điểm về xét nghiệm khí máu động mạch 55

Bảng 3.9 - Các yếu tố cận lâm sàng ảnh hưởng đến tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 57

Bảng 3.10 - Diện tích dưới đường cong của thang điểm APACHE II, SOFA và số cơ quan RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH 59

Bảng 3.11 - Nồng độ TNF-, IL-6 và IL-10 tại các thời điểm T0, T2, T4, T24 62 Bảng 3.12 - So sánh nồng độ TNF-, IL-6, IL-10 tại các thời điểm, giữa hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống và tử vong 63

Bảng 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân NKH 69

Bảng 3.14 - Tương quan giữa nồng độ các cytokin và điểm APACHE II 70

Bảng 3.15 - Phân tích hồi quy tương quan logistic các biến số lâm sàng trong tiên đoán tử vong 73

Bảng 4.1 - Giá trị của điểm APACHE II trong tiên lượng tử vong 76

Bảng 4.2 - Giá trị của điểm SOFA trong tiên lượng tử vong 77

Bảng 4.3 - Tỷ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị rối loạn chức năng 87

Bảng 4.4 - Tỷ lệ (%) các cơ quan bị rối loạn chức năng 88

Bảng 4.5 - Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ/ cơ quan bị rối loạn chức năng 89

Bảng 4.6 - Diện tích dưới đường cong của IL-6 thời điểm T24 trong tiên lượng tử vong qua một số nghiên cứu 98

Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn 10

Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết 12

Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết 14

Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố 17

Hình 1.5 - Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết 20 Hình 1.6 - Mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và điểm APACHE II 24

Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và không nhiễm khuẩn huyết 27

Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân tử vong và còn sống 28

Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử vong và còn sống 29

Hình 1.10 - Nồng độ trung bình các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 ở những bệnh nhân viêm phổi cộng đồng 31

Hình 2.1 - Máy Evidence©, hãng Randox của Anh - Đo cytokin theo phương pháp biochip array 44

Hình 2.2 - Sơ đồ nghiên cứu 46

Biểu đồ 3.1 - Tỉ lệ RLCN và tử vong theo từng cơ quan ở bệnh nhân nhiễm

khuẩn huyết nặng 49

Biểu đồ 3.2 - Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong theo số lượng cơ quan bị RLCN 50

Biểu đồ 3.3 - Tỷ lệ mắc và tử vong theo ngõ vào nhiễm khuẩn 51

Biểu đồ 3.4 - Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 56

Biểu đồ 3.5 - Đường cong ROC của các thang điểm và số cơ quan bị RLCN trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 58

Biểu đồ 3.6 - Tử vong theo điểm APACHE II, SOFA, số cơ quan RLCN 59

Biểu đồ 3.7 - Đường cong ROC của CRP và PCT trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 60

Biểu đồ 3.8 - Đường cong ROC của các yếu tố cận lâm sàng trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 61

Biểu đồ 3.9 - Nồng độ IL-6 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 64

Biểu đồ 3.10 - Nồng độ IL-10 giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 65

Biểu đồ 3.11 - Tỷ lệ IL-10/TNF- giờ thứ 24 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 66

Biểu đồ 3.12 - Tỷ lệ sai biệt của nồng độ IL-6 thời điểm T24 so với T0 trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 67

Biểu đồ 3.13 - Diện tích dưới đường cong của các nồng độ cytokin trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 68

Biểu đồ 3.14 - Tương quan giữa IL-6 giờ 24và APACHE II 70

Biểu đồ 3.15 - Nồng độ cytokin thời điểm T24 theo số cơ quan RLCN 71

Biểu đồ 3.16 - Tương quan giữa nồng độ IL-10 thời điểm 24 giờ và số cơ quan bị RLCN 72

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân khoa Hồi sức cấp cứu (HSCC) dù được điều trị với kháng sinh và các liệu pháp hồi sức hiện đại [22], [58], [91] Cơ chế bệnh sinh của NKH là một chuỗi phức tạp các đáp ứng viêm và kháng viêm, các phản ứng dịch thể

và tế bào, các bất thường về tuần hoàn Trong đó, sự tác động qua lại giữa các chất trung gian trợ viêm và kháng viêm có thể được xem như là một cuộc đấu tranh giữa hai mặt đối lập, giữa một bên là tác nhân gây bệnh và một bên

Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của NKH rất khó khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của NKH biểu hiện rõ, bệnh lý đã vào trong giai đoạn trễ Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng trong quá trình này, vì không chỉ giúp phát hiện sự hiện diện của tình trạng viêm và mức

độ nặng, mà còn có thể góp phần giúp phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú Cho đến nay, rất nhiều dấu ấn sinh học đã được phát hiện, sử dụng trong NKH như CRP, procalcitonin, protein C và S, antithrombin III, D-dimer, copeptin, nucleotide vòng, ni-trít ô-xít Hầu hết các dấu ấn này có giá trị chẩn đoán và chỉ có một

số ít có giá trị tiên lượng [37], [89] Bởi vậy, việc tìm kiếm các dấu ấn sinh

học giúp chẩn đoán nhanh hơn và tiên lượng chính xác hơn cho bệnh nhân NKH vẫn đang là một thách thức

Gần đây, dựa trên sự phát triển của ngành miễn dịch học và sinh học phân tử, vai trò trợ viêm và kháng viêm của các cytokin được xác định, làm sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của NKH và hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan Các cytokin này hầu hết được sản xuất một cách nhanh chóng trong một vài giờ đến 24 giờ sau khi có sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào cơ thể

Do đó, việc định lượng và theo dõi sự thay đổi nồng độ các cytokin này giúp không chỉ giúp chẩn đoán và phân độ nặng ở giai đoạn sớm mà còn giúp tiên lượng cho bệnh nhân NKH [75]

Ở nước ta việc định lượng cytokin (TNF-, IL-6, IL-10) chưa được phổ biến trên lâm sàng Các nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các cytokin và các vấn đề như chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng, mức độ nặng, khả năng tiên lượng so với các thang điểm APACHE II, SOFA… ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết chưa được thực hiện

Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng”, với mục tiêu nghiên cứu như sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân

nhiễm khuẩn huyết nặng

2 Xác định giá trị của một số cytokin (TNF-α, IL-6, IL-10) trong

tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương nhiễm khuẩn huyết

1.1.1 Định nghĩa

Nhiễm khuẩn huyết là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi tình trạng nhiễm khuẩn nặng và được đặc trưng bởi quá trình viêm toàn thân và tổn thương mô lan rộng [18], [25]

Trong nhiễm khuẩn huyết, các mô ở xa nguồn nhiễm có biểu hiện các dấu hiệu chính yếu của một tình trạng viêm, bao gồm sự dãn mạch, gia tăng tính thấm các vi mạch và tích tụ bạch cầu

Mặc dù viêm là sự đáp ứng sống còn của ký chủ, nhưng các quan điểm hiện nay có khuynh hướng cho rằng sự khởi phát và tiến triển của nhiễm khuẩn huyết là sự rối loạn điều hòa của một đáp ứng viêm bình thường, làm phóng thích rất nhiều và không kiểm soát được các chất trung gian gây viêm, tạo ra một chuỗi các biến cố gây tổn thương mô lan rộng [90]

Định nghĩa của ACCP/SCCM [31]:

 Nhiễm khuẩn là một hiện tượng vi sinh đặc trưng bởi sự đáp ứng viêm đối với sự hiện diện hoặc sự xâm nhập của các vi sinh vật vào mô ký chủ bình thường vô trùng

 Du khuẩn huyết là sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu

 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là đáp ứng viêm lan rộng đối với nhiều tác động lâm sàng trầm trọng Hội chứng này về mặt lâm sàng được nhận biết dựa vào sự hiện diện của hai hay nhiều hơn các tiêu chuẩn sau:

 Nhiễm khuẩn huyết là sự đáp ứng của cơ thể đối với sự nhiễm khuẩn

Do đó, trong nhiễm khuẩn huyết dấu hiệu lâm sàng của SIRS sẽ hiện diện cùng với một bằng chứng xác định của sự nhiễm khuẩn

 Nhiễm khuẩn huyết nặng: Nhiễm khuẩn huyết được xem là nặng khi

nó đi kèm với rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu, hoặc hạ huyết áp Biểu hiện của giảm tưới máu có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp

Sốc nhiễm khuẩn là nhiễm khuẩn huyết có hạ huyết áp dù đã được bồi hoàn dịch đầy đủ kèm theo có bất thường tưới máu mà có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp Những bệnh nhân đang dùng thuốc vận mạch và tăng co bóp cơ tim có thể không bị

hạ huyết áp vào lúc có bất thường tưới máu

 Hạ huyết áp được định nghĩa là khi huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm đi  40 mmHg so với giá trị ban đầu mà không có những những nguyên nhân nào khác gây hạ huyết áp

 RLCN đa cơ quan là sự thay đổi chức năng cơ quan ở những bệnh nhân bệnh cấp tính trong đó sự cân bằng nội môi không thể được duy trì nếu không được can thiệp Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS: multi-organ dysfunction syndrome) được phân loại thành nguyên phát hoặc thứ phát

 MODS nguyên phát là kết quả của một bệnh lý được xác định rõ trong đó sự rối loạn cơ quan xảy ra sớm và có thể quy trực tiếp cho chính bệnh lý đó (thí dụ, suy thận do ly giải cơ)

 MODS thứ phát là RLCN cơ quan không phải do tác động trực tiếp của chính bệnh lý đó mà là do kết quả của sự đáp ứng của ký chủ đối với một tác nhân gây bệnh khác

Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM [31]

Nhiễm khuẩn huyết nặng = nhiễm khuẩn huyết + giảm tưới máu mô hoặc rối loạn chức năng cơ quan với bất cứ tiêu chuẩn nào sau đây được nghĩ là

do nhiễm khuẩn gây ra:

 Tụt huyết áp do nhiễm khuẩn

 Lactate lớn hơn giới hạn trên của giá trị bình thường theo phòng xét nghiệm

 Cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg.giờ trong ít nhất 2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch

 ALI với PaO2/FiO2 < 250 khi không có viêm phổi là ổ nhiễm

 ALI với PaO2/FiO2 < 200 khi có viêm phổi là ổ nhiễm

 Creatinine máu > 2 mg/dl (176,8µmol/l)

 Bilirubine > 2mg/dl (34,2 µmol/l)

 Giảm tiểu cầu (<100000/µl)

 Rối loạn đông máu (INR >1,5)

Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở người lớn theo

 Thay đổi tri giác

 Phù đáng kể hay thăng bằng dịch dương (>20 ml/kg trong 24 giờ)

 Tăng đường huyết (đường huyết tương > 140 mg/dl hay 7,7 mmol/l) mà không có đái tháo đường

 CRP huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường

 PCT huyết tương >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thường

*Biến số huyết động

 Huyết áp động mạch (Huyết áp tâm thu < 90 mmHg; Huyết áp trung bình < 70 mmHg; Huyết áp tâm thu giảm > 40 mmHg ở người lớn hay <2 độ lệch chuẩn so với trị số bình thường theo tuổi)

 Độ bão hòa ôxy máu tĩnh mạch trộn (SvO2) >70%

 Chỉ số tim >3,5 l/phút/m2

*Biến số rối loạn chức năng cơ quan

 Giảm oxy máu động mạch (PaO2/FiO2< 300)

 Thiểu niệu cấp (cung lượng nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong ít nhất 2 giờ, dù đã hồi sức đủ dịch)

 Tăng creatinine máu > 0,5 mg/dl hay 44,2µmol/l

 Bất thường về đông máu (INR > 1,5 hay aPTT > 60 giây)

 Liệt ruột (Không nghe nhu động ruột)

 Giảm tiểu cầu (<100000/µl)

 Tăng bilirubine máu (bilirubine toàn phần huyết tương >4mg/dl hay 70 mmol/l)

*Biến số giảm tưới máu mô

 Tăng lactate máu (>1 mmol/l)

 Chậm hồi phục màu da hay da nổi bông

Các định nghĩa về các hội chứng nhiễm khuẩn huyết có ý nghĩa quan trọng về mặt tiên lượng Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có tử suất thấp hơn nhiều (16%) so với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (20-50%) và sốc nhiễm khuẩn (40 - 70%) Tuy nhiên tử suất của nhiễm khuẩn huyết nặng và

sốc nhiễm khuẩn vẫn giảm rất ít trong suốt 30 năm qua cho dù đã có những tiến bộ về điều trị kháng sinh, chăm sóc hỗ trợ và kỹ thuật ngoại khoa [24], [26], [59], [60], [69], [93], [99], [109]

1.1.2 Dịch tễ học

Nhiễm khuẩn huyết thường xảy ra ở những bệnh nhân trung niên và lớn tuổi [30], [143] Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết thường có kèm theo bệnh lý làm giảm khả năng đề kháng ký chủ (ung thư, suy gan, suy thận, AIDS…) Khoảng 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có kèm theo những bệnh lý nặng

có dự hậu tử vong mà không liên quan nhiễm khuẩn huyết

* Nguồn gốc nhiễm khuẩn [86]:

- Đa số định được nguồn gốc, trừ bệnh nhân ức chế miễn dịch với giảm bạch cầu, nguồn gốc nhiễm khuẩn thường không tìm thấy

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp: viêm phổi là nguyên nhân thường gặp Không hẳn chờ đợi xem phim X quang rồi mới điều trị Nếu có những biểu hiện mới như ho khạc đờm hoặc khó thở, hoặc những dấu hiệu như ran nổ lúc nghe đủ để nghi ngờ lâm sàng và kèm ≥ 2 tiêu chuẩn của SIRS là chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết do viêm phổi

- Nhiễm khuẩn ổ bụng: gặp trong 25% trường hợp Bệnh lý gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết nặng là: viêm ruột thừa cấp, thủng dạ dày, thiếu máu cục bộ ruột

- Nhiễm khuẩn đường tiểu: gặp trong 7 -10% nhiễm khuẩn huyết nặng Chẩn đoán xác định dựa trên cận lâm sàng thường muộn Biểu hiên mới như: rối loạn tiểu tiện, nước tiểu đục, đau thắt lưng, tiểu máu là đủ

- Nhiễm khuẩn xương/khớp, mô mềm: chiếm khoảng 10% tường hợp Biểu hiện: viêm mô tế bào, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm cơ, và nhiễm khuẩn vết thương

- Nhiễm khuẩn khác: chú ý những catheter tĩnh mạch, những ống dẫn

lưu; viêm màng não, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

Mầm bệnh thường gặp: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter species

Nhiễm khuẩn huyết do nấm thường xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch có giảm bạch cầu đa nhân trung tính và sau khi dùng kháng sinh phổ rộng kéo dài Ngoài ra khoảng 10% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không thể

xác định được nguồn nhiễm ban đầu [86]

1.1.3 Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin

Nhiễm khuẩn huyết được xem như là một chuỗi liên tiếp các sự kiện sinh học xảy ra cực kỳ nhanh sau khi một dị nguyên, có nguồn gốc nhiễm khuẩn, đi vào cơ thể (nội độc tố, ngoại độc tố, protein, siêu vi, thành phần của nấm, ký sinh trùng…) Chuỗi sự kiện này là hoạt động của hệ thống miễn dịch bảo vệ cơ thể, những trung gian tế bào của hệ thống này và hậu quả hoạt động của các trung gian lên các cơ quan khác nhau, đặc biệt là tim và hệ thống mạch máu, phổi, gan, thận, não và hệ tiêu hoá

Hình 1.1 trình bày sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NKH, sốc nhiễm khuẩn

và RLCN đa cơ quan

Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn

Các hệ thống đề kháng thể dịch

Bổ thể, các kinin, sự đông máu

Khác

Chất ức chế cơ tim (MDS), các endorphin, Histamine…

Hệ mạch máu

Giãn/co mạch, rối loạn phân bố dòng máu, RLCN

tế bào nội mạc…

Cơ tim

Bị ức chế

Giảm cung lượng tim

Giảm sức cản ngoại biên

Giảm tưới máu

Tử vong

Hồi phục

Nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của sự tương tác giữa nhiễm vi sinh vật

và đáp ứng của cơ thể Các đáp ứng của cơ thể bao gồm các phản ứng miễn dịch, viêm, đông máu và các đặc tính mầm bệnh như độc lực của vi sinh vật, siêu kháng nguyên, sự kháng opsonin hoá và thực bào, và sự kháng thuốc đều liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến đặc điểm, mức độ nặng và kết cục của nhiễm khuẩn huyết [69], [118]

1.1.3.1 Miễn dịch không đặc hiệu và viêm trong giai đoạn sớm của nhiễm khuẩn huyết:

Khi có vi sinh vật (vi khuẩn, vi-rút, ký sinh trùng, nấm) xâm nhập vào

cơ thể, cơ chế bảo vệ của cơ thể liên quan với miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu Đáp ứng của miễn dịch không đặc hiệu xảy ra nhanh qua tương tác của những thành phần của vi sinh vật gọi là những phần tử liên quan với mầm bệnh (thành phần của thành tế bào, ngoại độc tố, DNA của vi khuẩn và RNA của vi-rút) với những thụ thể nhận dạng như TLRs (toll-like receptors - thụ thể tiếp nhận dạng chuông)

Khi gắn với TLRs sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10 [69]

Những cytokin trợ viêm là những phân tử liên quan đến bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính và những tế bào nội mạc Bạch cầu đa nhân trung tính hoạt hoá ngoài tác dụng diệt những vi sinh vật, còn gây tổn thương nội mạc bằng cách phóng thích những chất trung gian làm tăng tính thấm thành mạch, dẫn đến thoát dịch giàu protein vào phổi và những mô khác Thêm vào

đó, tế bào nội mạc hoạt hoá phóng thích ni-trít ô-xít, một chất dãn mạch mạnh, là chất trung gian chính trong sốc nhiễm khuẩn [120]

Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: James A Russell, 2006”[120]

Sự gắn với TLR-2 và TLR-4 sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương (cytosolic nuclear factor κB) NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những Cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10 TNF-α, IL-6 là những cytokin trợ viêm làm hoạt hoá đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và gây tổn thương trực tiếp hoặc gián tiếp cơ thể IL-10 là cytokin kháng viêm, có vai trò bất hoạt đại thực bào và nhiều hiệu quả kháng viêm khác Nhiễm khuẩn huyết còn làm tăng hoạt tính của iNOS (Inducible Nitric Oxide Synthase - Men cảm ứng tổng hợp ni-trít ô-xít), tăng tổng hợp ni-trít ô-xít là chất dãn mạch mạnh

Những cytokin trợ viêm điều hoà thuận những phân tử liên quan đến bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính, đơn nhân, đại thực bào, và những

tế bào nội mạc khiến những tế bào miễn dịch này gắn vào tế bào nội mạc Những tế bào này phóng thích tiếp những chất trung gian như: protease, oxidants, prostaglandins, và leucotrienes Chức năng chính của tế bào nội mạc

là tính thấm chọn lọc, điều hoà vận mạch, là bề mặt kháng đông Protease, oxidants, prostaglandins, và leucotrienes gây tổn thương tế bào nội mạc dẫn đến tăng tính thấm, dãn mạch thêm, và làm biến đổi thăng bằng tăng đông-kháng đông Cytokin cũng kích hoạt dòng thác đông máu

1.1.3.2 Tính đặc hiệu và khuếch đại của đáp ứng miễn dịch: miễn dịch đặc hiệu

Vi sinh vật kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào

và thể dịch làm khuếch đại miễn dịch không đặc hiệu

 Tế bào B phóng thích những globulin miễn dịch gắn với vi sinh vật tạo dễ dàng cho những tế bào huỷ diệt tự nhiên và bạch cầu đa nhân trung tính tiêu diệt vi sinh vật

 Tế bào T cũng thay đổi trong nhiễm khuẩn huyết Tế bào T giúp

đỡ (Th) được chía hai loại là Th1 và Th2 Th1 tiết những cytokin trợ viêm như TNF-α, IL-1α làm tăng sản xuất những tế bào B và T độc tế bào Th2tiết những cytokin kháng viêm như IL-10

1.1.3.3 Mất cân bằng giữa tăng đông và kháng đông:

 Trong nhiễm khuẩn huyết, nhiều Cytokin như IL-1, IL-6 và TNF-α gây bộc lộ yếu tố mô trên tế bào nội mạc và đơn nhân khởi phát con đường đông máu ngoại sinh, dẫn đến sự thành lập huyết khối vi mạch và làm rối loạn chức năng vi tuần hoàn và RLCN cơ quan

 Bình thường, những chất kháng đông tự nhiên như Protein C, Protein S, antithrombin III, và chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI=tissue factor pathway inhibitor) có tác dụng kháng đông, tăng tiêu sợi huyết, và loại trừ những cục máu đông Thrombin-α gắn với Thrombomodulin trên tế bào nội mạc hoạt hoá Protein C thành Protein C hoạt hoá Protein C hình thành một phức hợp với đồng yếu tố Protein S,

Protein C hoạt hoá làm bất hoạt Va và VIIIa và giảm tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 (PAI 1 - Plasminogen activator inhibitor 1)

Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: James A Russell, 2006”[120]

Nhiễm khuẩn huyết làm tăng tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1, giảm nồng độ Protein C, Protein S, antithrombin III và TFPI LPS và TNF-α làm giảm tổng hợp thrombomodulin và thụ thể Protein C nội mạc, vì vậy làm giảm hoạt hóa Protein C LPS và TNF-α cũng làm tăng nồng

độ yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 vì thế quá trình tiêu sợi huyết bị ức chế Hậu quả lâm sàng của những thay đổi về đông máu là đông máu nội mạch lan toả và rối loạn chức năng cơ quan lan rộng

1.1.4 Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong NKH

Đáp ứng viêm bình thường là sự điều hòa quá trình tập trung, kết dính, xuyên mạch, hóa hướng động, thực bào của các bạch cầu đa nhân trung tính

và tiêu diệt các vi khuẩn xâm nhập Các quá trình này được kiểm soát chặt

chẽ thông qua sự điều hòa các cytokin trợ viêm và kháng viêm được phóng thích bởi các đại thực bào được hoạt hóa Khi nhiễm khuẩn huyết xảy ra, các hoạt động này có thể gây tổn thương mô ở xa [121]

Các cytokin trợ viêm quan trọng gồm có: TNF - alpha (TNF-) và IL-6 Đây là các chất có cùng tác động sinh học gần như nhau

 Nồng độ lưu hành TNF- tăng cao ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Điều này có thể một phần do sự gắn kết của nội độc tố vào phức hợp protein gắn LPS rồi phức hợp này được chuyển đến CD14 trên đại thực bào, làm kích thích sự phóng thích TNF-

 Truyền TNF- có thể gây ra những triệu chứng tương tự như trong sốc nhiễm khuẩn

 Các kháng thể kháng TNF- có thể bảo vệ động vật thí nghiệm không chết do nội độc tố

Một số cytokin, được gọi là cytokin kháng viêm, ức chế sự sản xuất

TNF- và IL-6, điều hòa quá trình viêm Tuy nhiên tác động này không kháng viêm toàn thân Thí dụ IL-10 có các tác động sau:

 Kích thích hệ miễn dịch bằng cách làm gia tăng chức năng tế bào B (tăng sinh, tiết globulin miễn dịch) và thúc đẩy sự phát triển của tế bào

T độc tế bào

 Ức chế hệ miễn dịch bằng cách ức chế sự sản xuất cytokin của các tế bào đơn nhân và các tế bào T hỗ trợ phụ thuộc bạch cầu đơn nhân Nghiên cứu thực nghiệm về các chất này đã cung cấp cơ sở hợp lý cho thuyết chất trung gian trong sinh bệnh học của nhiễm khuẩn huyết và chiếm

ưu thế trong các nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết trong hơn mười năm qua, tức khảo sát vai trò của cytokin, đưa ra chiến lược điều trị tận gốc, can thiệp tại cán cân nhằm bình ổn giữa các yếu tố trợ viêm và các yếu tố kháng viêm [26], [73]

Trong giai đoạn nhiễm khuẩn huyết do tác động của vi khuẩn, cơ thể người bệnh bị kích hoạt do đáp ứng miễn dịch, giải phóng ồ ạt các sản phẩm trung gian lớp sau và các sản phẩm trung gian cuối cùng tạo ra các dòng thác: cytokin, bổ thể, acid arachidonic, Kallicrein- bradikinin, đông máu, tiêu sợi huyết…

Sự tràn ngập các chất trung gian viêm vào hệ tuần hoàn máu tạo nên hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

1.1.4.1 Ảnh hưởng và biến đổi của cytokin trong nhiễm khuẩn huyết:

Cytokin là các protein có trọng lượng phân tử 8000 - 25000 Da (1Da= 1,65x10 -24 Gr), do các tế bào khác nhau tiết ra có hoạt tính sinh học mạnh trong điều hòa đáp ứng miễn dịch, trong phản ứng viêm, sửa chữa mô, hoạt hóa phát triển tế bào…Cytokin đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết [57]

Hoạt tính sinh học, chức năng: cytokin đều là các chất trung gian hòa tan có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch và phản ứng viêm Chức năng sinh học chung của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các tế bào Một số cytokin còn có tác dụng ức chế miễn dịch như: yếu tố chuyển dạng tăng trưởng, IL-10 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào, kể cả tế bào T là yếu tố ức chế miễn dịch mạnh [70]

Cơ chế tác dụng của các cytokin: các cytokin sau khi được giải phóng

sẽ gắn lên các thụ thể bề mặt làm biến đổi ARN và quá trình tổng hợp protein Các cytokin điều hòa cường độ và thời gian đáp ứng miễn dịch bằng cách ức chế hoặc phong bế sự tăng sinh của các tế bào khác nhau có khả năng tiết các kháng thể hoặc các cytokin khác [115] Sự gắn của cytokin vào thụ thể màng

tế bào tương ứng sẽ chuyển một tín hiệu vào trong tế bào này gây ra những thay đổi trong việc hoạt hóa và biểu hiện các gien [44]

Cytokin được sản xuất tại chỗ nhất thời chịu sự điều hòa chặt chẽ bởi

sự có mặt của chất lạ, tiếp đó bị phân hủy nhanh chóng như một phương thức

tự điều hòa [56] Do vậy, cytokin là chất có thời gian bán rã ngắn và thường rất khó phát hiện trong máu Để phát hiện và định lượng cytokin cần áp dụng các kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao [128]

Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi được kích thích sản xuất

bởi nội độc tố

“Nguồn: Michael Meisner, 2005” [97]

Meisner, khi khảo sát nồng độ các cytokin và dấu ấn sinh học khác sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố, nhận thấy nồng độ TNF tăng rất nhanh, đạt đỉnh sau một giờ và giảm dần, về bình thường trong khoảng 12-24 giờ sau

đó IL-6 tăng chậm hơn, đạt đỉnh sau 2 giờ và giảm cũng chậm hơn, về bình thường sau khoảng 72 giờ [97]

Các dấu ấn sinh học khác như PCT, CRP, tăng chậm hơn (hình 1.4) Do

đó, việc đo lường và theo dõi nồng độ các cytokin trong máu có thể giúp chẩn đoán sớm hơn tình trạng nhiễm khuẩn [42], [44], [96]

1.1.4.2 Một số cytokin:

Yếu tố hoại tử u (TNF):

TNF do đại thực bào đã hoạt hóa tiết ra còn gọi là cachectin, có trọng lượng phân tử 26000 dalton TNF là chất trung gian trợ viêm đầu tiên liên quan đến đáp ứng viêm hệ thống và hội chứng RLCN đa cơ quan [20]

Vào đầu thế kỷ XX, William Coley đã phát hiện ra độc tố Coley là một polysaccharide (nội độc tố) của thành tế bào vi khuẩn Nội độc tố này kích thích đại thực bào sản xuất và giải phóng vào huyết thanh một yếu tố gọi là yếu tố hoại tử u alpha (TNF-) TNF không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối

u mà còn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu [43] Cùng với IL-1, TNF hoạt động trên nhiều loại tế bào làm cho các tế bào này chế tiết rất nhiều yếu tố khác nhau cần thiết cho sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu [31], [133]

TNF tăng tạo IL-1 và IL-6 TNF kích thích khả năng viêm tự hủy gây tổn thương mô TNF tăng cao trong huyết thanh trong bệnh lý nhiễm khuẩn được xem là yếu tố quan trọng trong sự phát triển của nhiễm khuẩn nhiễm độc

và hội chứng rối lọan chức năng đa cơ quan [107]

Trong trạng thái nhiễm khuẩn huyết, sốc do nội độc tố xét nghiệm thấy lượng TNF tăng cao thường xuyên ở máu [73], [83], [95]

Interleukin 6 (IL-6):

IL-6 do nhiều tế bào sản xuất ra như tế bào lymphô T, các đại thực bào,

tế bào lymphô B, các nguyên bào sợi và tế bào nội mô IL-6 có tác dụng hầu hết các tế bào nhưng đặc biệt quan trọng trong việc biệt hóa tế bào B thành

các tế bào tạo kháng thể Nó có vai trò tập hợp các bạch cầu đã được biệt hóa, kích thích gan sản xuất các protein trong thời kỳ cấp [7], [32], [42], [147]

Hiện diện của IL-6 trong máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết được báo cáo đầu tiên vào năm 1989 Nhiều nghiên cứu thấy sự gia tăng nồng độ IL-6 liên quan với mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết, mức điểm APACHE II và

có thể dự đoán tiên lượng tử vong ở nhóm bệnh nhân này

Interleukin 10 (IL-10):

Interleukin-10 được xem là cytokin kháng viêm, có vai trò rất quan trọng trong hội chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ (CARS- compensatory anti-inflammatory reaction syndrome) Có tác dụng điều hòa các đáp ứng miễn dịch và đáp ứng qua trung gian miễn dịch tế bào [80], [108]

IL-10 còn được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokin (human cytokin synthesis inhibitory factor – CSIF) IL-10 chủ yếu được đơn bào sản xuất ra,

tế bào lympho cũng sản xuất IL-10 nhưng với mức độ ít hơn IL-10 có nhiều tác động trên điều hòa miễn dịch và quá trình viêm

Nồng độ IL-10 máu tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết nặng, đặc biệt là

ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Nồng độ IL-10 tăng cao là dấu hiệu quan trọng của độ nặng và tiên lượng tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, RLCN đa cơ quan [129]

1.1.4.3 Vai trò của các cytokin trong sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn:

Trong NKH và HCĐƯVHT có sự mất điều hòa phản ứng viêm Trong quá trình khởi phát NKH, hệ thống viêm tăng hoạt liên quan đến cả hai cơ chế miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào Lúc này điều quan trọng cần ghi nhận

là sự xuất hiện sớm trong huyết thanh của các cytokin và chemokin Các tế bào nội mô và biểu mô cũng như bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào và lymphô bào sản sinh ra những chất trung gian trợ viêm đặc biệt là TNF-α, IL-6 Đồng thời sự sản xuất ồ ạt các protein giai đoạn cấp như CRP và các cơ chế miễn dịch thể dịch như hệ bổ thể được hoạt hóa dẫn đến sự sản xuất C5a,

là sản phẩm phân cắt bổ thể Sau đó, C5a tăng cường sự sản sinh các cytokin

và chemokin Hệ đông máu trở nên tăng hoạt do nhiều cơ chế khác nhau thường dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa [50], [57], [111]

Ở các giai đoạn muộn hơn của nhiễm khuẩn huyết, các chất trung gian kháng viêm được tạo ra (IL-10, IL-3 và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng ) dẫn đến sự chấm dứt sản xuất các chất trung gian gây viêm [144] Trong pha này những chức năng tự nhiên khác nhau bị ức chế, đặc biệt chức năng của bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến giảm miễn dịch và hệ thống bảo vệ giảm hoạt tính [82], [110], [146]

Hình 1.5: Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: Niels C.Riedmann, 2003”[118]

1.2 Tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và vai trò của

các cytokin

Đánh giá mức độ nặng của bệnh để tiên lượng và phân bố hợp lý các nguồn lực là nhiệm vụ quan trọng của các bác sĩ lâm sàng Tuy nhiên, việc tiên lượng bệnh nhân một cách khoa học chỉ mới được phát triển gần đây với

sự ra đời của các thang điểm đánh giá độ nặng bệnh tật như APACHE, SAPS, SOFA, MODS, LODS… và các dấu ấn sinh học khác [138]

Việc tiên lượng khả năng sống còn không chỉ giúp phân loại bệnh nhân, hướng dẫn điều trị, đánh giá đáp ứng với điều trị, mà còn giúp quyết định khi nào chấm dứt điều trị hay tiếp tục nỗ lực cứu chữa [141]

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn thật sự là vấn đề sức khoẻ quan trọng, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới mỗi năm, làm tử vong ít nhất một phần tư đến ba phần tư trường hợp [47] Trong trường hợp sống sót, những bệnh nhân này vẫn có một tỉ lệ tử vong về lâu dài cao hơn so với người bình thường và một tỉ lệ không nhỏ có chất lượng cuộc sống suy giảm đáng kể Hơn nữa, chi phí điều trị là vô cùng lớn, ước tính khoảng

23000 – 29000 ơ-rô cho mỗi bệnh nhân [34] Do đó, việc tìm kiếm và xây dựng những công cụ giúp tiên lượng những bệnh nhân này là hết sức quan trọng và cần thiết

Có hai công cụ chính giúp tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là:

 Những thang điểm chuyên biệt hoặc tổng quát gồm nhiều biến số xây dựng bởi thống kê hồi qui đa biến

 Các dấu ấn sinh học đặc hiệu cho mức độ nhiễm khuẩn

1.2.1 Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng

1.2.1.1 Đại cương các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh

và tiên lượng

Để phân loại, người ta chia thành bốn nhóm: (1) Các thang điểm đánh giá độ nặng tổng quát (bao gồm các thang điểm liên quan đến nhiều bệnh lý như APACHE, MPM); (2) Các thang điểm đánh giá RLCN cơ quan (MODS, LODS, SOFA); (3) Các thang điểm đánh giá gánh nặng chăm sóc (TISS) và (4) Các thang điểm đặc hiệu (Glasgow, APGAR) [138], [141]

Hầu hết các thang điểm này được suy ra từ phân tích hồi quy đa biến dựa trên những cơ sở dữ liệu lâm sàng lớn để tìm ra các yếu tố tương quan độc lập với tử vong Các biến số trong thang điểm thường gồm tuổi, chẩn đoán lúc nhập viện, nhịp tim, huyết áp, chức năng thận (BUN, creatinin, và/hoặc thể tích nước tiểu), điểm Glasgow, các thông số hô hấp (thở máy, PaO2/FiO2, phân áp O2 phế nang-động mạch)…và tình trạng bệnh mãn tính

có sẵn [25]

Nhìn chung, các thang điểm này đều có khả năng phân biệt (discrimination) và độ hiệu chuẩn (calibration) tốt Khả năng phân biệt là khả năng của một mô hình có thể giúp tách biệt những bệnh nhân sẽ sống và những bệnh nhân sẽ tử vong Khả năng phân biệt được biểu diển bởi đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) và được đo lường bằng diện tích dưới đường cong (AUC) AUC càng lớn, thang điểm càng có khả năng phân biệt tốt Độ hiệu chuẩn được kiểm định bằng thống kê Hosmer-Lemeshow, xác định tương quan giữa giá trị tử vong dự đoán và giá trị thực tế quan sát được Giá trị của C càng nhỏ và p càng lớn (>0,05) cho thấy độ hiệu chuẩn càng tốt [62]

Tuy nhiên, những thang điểm không hoàn hảo một phần bởi vì những sai số và yếu tố gây nhiễu Chúng làm giới hạn khả năng ứng dụng những

thang điểm này trong những dân số khác nhau và đối với những tình huống lâm sàng khác nhau Những sai số và yếu tố gây nhiễu này có thể liên quan đến việc lựa chọn biến số, thu thập số liệu, tính sai thời gian bệnh tiềm ẩn trước khi khởi phát và nhập khoa HSCC, chọn lựa tiêu chuẩn nhập viện không chính xác, sử dụng thang điểm không phù hợp đối với một số bệnh lý riêng biệt, và do sử dụng những thang điểm này cho những mục đích không phù hợp [41]

1.2.1.2 Những thang điểm tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Những thang điểm được sử dụng rộng rãi trong đánh giá độ nặng và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết bao gồm các thang điểm chung như APACHE, SAPS, MPM… hay các thang điểm đánh giá tình trạng RLCN cơ quan như SOFA, MODS, LODS [141] Trong đó, thang điểm APACHE II cho đến nay vẫn được sử dụng rộng rãi trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng

và các khoa HSCC trên thế giới [98] Ngoài ra, thang điểm SOFA related Organ Failure Assessment) qua nhiều nghiên cứu, không chỉ mô tả một cách liên tục và khách quan tình hình RLCN các cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết mà còn giúp theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [139]

(Sepsis-Thang điểm APACHE (Acute Physiology and chronic Health Evaluation)

Thang điểm APACHE được hình thành đầu tiên năm 1981 để phân nhóm bệnh nhân dựa theo độ nặng của bệnh Thang điểm được chia theo hai phần: độ nặng của bệnh lý cấp tính đánh giá bằng điểm sinh lý học; và tình trạng bệnh lý mạn tính sẵn có của bệnh nhân

Năm 1985, APACHE được sửa chữa và đơn giản hóa tạo thành APACHE II mà hiện nay được sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới Trong

APACHE II, chỉ có 12 biến số sinh lý học, so với 34 biến số trong phiên bản đầu Tuổi và bệnh mạn tính tác động trực tiếp và độc lập và lượng giá dựa trên hệ quả tác động tương đối, tạo thành thang điểm thống nhất với số điểm cao nhất là 71 Những giá trị xấu nhất trong 24 giờ đầu nhập HSCC được sử dụng cho mỗi biến số

Thang điểm APACHE II được kiểm định bởi 5.815 bệnh nhân HSCC

từ 13 bệnh viện Tỷ lệ phân tầng đúng cho 50% dự đoán nguy cơ tử vong là 85%

Bệnh nhân không phẫu thuật Bệnh nhân phẫu thuật

Hình 1.6 - Mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và điểm APACHE II

“Nguồn: Anthony S Fauci, 2008”[54]

Thang điểm SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment):

Ban đầu, thang điểm SOFA được phát triển nhằm mô tả một cách liên tục và khách quan tình hình RLCN các cơ quan ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Điểm SOFA bao gồm điểm của sáu hệ cơ quan, được cho điểm từ 0 đến 4 theo mức độ RLCN hoặc tổn thương Từ một nghiên cứu tiền cứu của

Bỉ, thang điểm SOFA được đánh giá như là một mô hình tiên lượng Điểm SOFA lúc nhập viện tiên lượng tử vong với diện tích dưới đường cong là 0,79; tuy nhiên, điểm SOFA trung bình và cao nhất trong thời gian nằm viện

có khả năng phân biệt tốt hơn với AUC lần lượt là 0,88 và 0,90 Độc lập với giá trị ban đầu, sự tăng của điểm SOFA trong 48 giờ đầu nhập HSCC dự đoán

tử vong ít nhất là 50% [139]

Thang điểm SOFA giúp theo dõi bệnh nhân mỗi ngày tại khoa HSCC, tăng độ chính xác trong tiên lượng bệnh nhân Sự thay đổi của điểm SOFA ngày thứ hai, ngày thứ 3, ngày thứ 5 so với ngày nhập HSCC hay sự thay đổi điểm SOFA mỗi ngày cũng giúp tiên đoán tử vong một cách chính xác

1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng

1.2.2.1 C-reactive protein (CRP)

CRP là một protein phản ứng trong giai đoạn viêm cấp, bình thường nồng độ trong máu thấp < 7 mg/dl Nồng độ CRP tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình trạng viêm, do nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô Quá trình tổng hợp CRP ở tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokin (chủ yếu IL-6, và TNF-α) Khi có tình trạng viêm, CRP tăng trong 4-6 giờ, tăng gấp đôi mỗi 8 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 35-50 giờ Nếu tình trạng viêm chưa chấm dứt, CRP tiếp tục tăng, nhưng khi tình trạng viêm giảm, CRP cũng giảm nhanh sau đó CRP hữu ích trong việc theo dõi đáp ứng viêm, nhiễm khuẩn, theo dõi đáp ứng

điều trị [77], [140] Tuy nhiên, CRP có giá trị thấp trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [67], [75], [116], [140]

1.2.2.2 Procalcitonin (PCT)

PCT là một protein có 116 amino acid với trọng lượng phân tử 13kDa Cấu trúc của PCT được phát hiện trong huyết tương khi viêm giống với procalcitonin là tiền chất của calcitonin được tạo ra do tế bào C tuyến giáp Tuy nhiên, procalcitonin tạo ra khi viêm bởi các tế bào thần kinh nội tiết ngoài tuyến giáp và từ các tế bào nhu mô trên khắp cơ thể (tim, phổi, dạ dày…) Ở người bình thường, nồng độ procalcitonin trong máu rất thấp (<0,1 ng/mL), có thể kích thích tổng hợp procalcitonin bằng cách tiêm một lượng nhỏ nội độc tố vi khuẩn Procalcitonin xuất hiện 2 – 3h sau tiêm, chậm hơn một chút so với các cytokin Sau đó, nồng độ PCT tăng rất nhanh, đạt đến đỉnh trong 12-24h, và vẫn ở mức cao cho đến 48h, trở về mức bình thường trong 2 ngày tiếp theo [116] Thời gian bán hủy từ 20-24h Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nồng độ PCT tiếp tục cao do được sản sinh liên tục Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy PCT không tăng hay tăng rất ít trong nhiễm vi-rút, nhiễm nấm, hay nhiễm khuẩn khu trú, nhưng tăng cao trong nhiễm khuẩn nặng [66], [104], [140]

Cytokin đóng vai trò quyết định trong điều hòa sản xuất PCT Nồng độ các cytokin tiền viêm chính tương quan nồng độ PCT ở bệnh nhân nhiễm khuẩn Giá trị PCT một lần lúc nhập viện không là yếu tố tiên lượng tốt, nhưng diễn biến của PCT có khả năng dự đoán kết cục bệnh nhân nhiễm khuẩn [66], [75]

1.2.2.3 Cytokin

Một số nghiên cứu về cytokin đã được công bố trên thế giới cho thấy cytokin có giá trị trong chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết và có vai trò tiên

lượng đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn[65], [66], [77], [103]

Năm 1993, Casey và cộng sự nhận thấy ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, TNF-α, IL-6 và lipopolysaccharide có nồng độ cao hơn so với bệnh nhân khỏe mạnh Mặt khác, nồng độ IL-6 cũng cao hơn ở nhóm bệnh nhân tử vong so với nhóm bệnh nhân còn sống [35]

Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và không

nhiễm khuẩn huyết

“Nguồn: Larry C Casey, 1993”[35]

Năm 1995, Meduri và cộng sự khảo sát sự gia tăng của các cytokin ở những bệnh nhân ARDS và mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với kết cục và các biến cố lâm sàng, cho thấy nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 đo vào ngày thứ nhất ở nhóm bệnh nhân tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân còn sống (p<0,0001) Hơn nữa, tác giả nhận thấy những bệnh nhân tử vong có sự tăng nồng độ các cytokin vào ngày đầu tiên và hằng định các ngày tiếp theo Ngược lại, những bệnh nhân còn sống có nồng độ

cytokin thấp hơn và giảm nhanh sau đó Trong đó, IL-1β và IL-6 tăng hằng định có giá trị tiên lượng tử vong [94]

Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân

tử vong và còn sống

“Nguồn: G Umberto Meduri, 1995”[94]

Kết quả khảo sát nồng độ các cytokin ở những bệnh nhân sốt giảm bạch cầu của van Dissel và cộng sự thực hiện năm 1998, những bệnh nhân tử vong

có nồng độ IL-10 cao hơn so với những bệnh nhân còn sống (p=0,042) [137]

Tỉ lệ tử vong tăng gấp đôi ở những bệnh nhân có sự gia tăng nồng độ IL-10 Đặc biệt, tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử vong cao hơn so với còn sống (p=0,04)

Sau đó, năm 2000, trong một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 148 bệnh nhân viêm phổi cộng đồng, Marik và cộng sự nhân thấy Il-6 và điểm APACHE II là hai yếu tố tiên đoán tử vong độc lập [87]

Tương tự với kết quả nghiên cứu của Marik, Ioanas và cộng sự khi khảo sát những bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại khoa HSCC, sự gia tăng nồng độ IL-6 lúc khởi phát viêm phổi là yếu tố nguy cơ độc lập của thất bại điều trị (OR=9,7; p=0,014) và sự gia tăng nồng độ IL-6 trong thời gian nằm

viện là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong trong bệnh viện (OR=27; p=0,001) [71]

Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử

vong và còn sống

*p<0.05 giữa hai nhóm bệnh nhân

« Nguồn: van Dissel J T,1998 »

[137]

Oberholzer và cộng sự khi đánh giá vai trò của các dấu ấn sinh học trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, qua phân tích hồi quy đơn biến, điểm APACHE II, MOD, tuổi, IL-6, sTNFR có giá trị tiên đoán tử vong sau 28 ngày (p<0,01) trong khi protein C, IL-8, IL-10, TNF-α, procalcitonin thì không có giá trị tiên lượng Có sự tương quan chặt giữa nồng

độ các cytokin trợ viêm và điểm APACHE II IL-6 là yếu tố tiên đoán tử vong rất tốt, ngay cả khi sử dụng một mình hay kết hợp với thang điểm APACHE

II hoặc MOD [105], [106]