THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

PHẠM THỊ VÂN ANH TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Mục tiêu học tập: Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các t

1

THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

PGS.TS.BS PHẠM THỊ VÂN ANH TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Mục tiêu học tập:

Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc chống động kinh chính: acid valproic, carbamazepin/oxcarbamezepin, ethosuximid, lamotrigin, hydantoin, phenobarbital

1 Đại cương:

Động kinh là các rối loạn đặc trưng bởi cơn co giật tái phát Cơn động kinh là rối loạn chức năng não đột ngột nhưng thoáng qua do sự phóng xung điện quá mức bất thường từ các neuron bệnh lý xuất phát từ một hoặc cả 2 bán cầu đại não

Thuốc chữa động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ trầm trọng của các cơn động kinh, hoặc các triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh, mà không gây ngủ

Thuốc mê và thuốc ngủ cũng có tác dụng chống co giật, nhưng tác dụng này chỉ xuất hiện sau khi người bệnh đã ngủ Thuốc chống động kinh không tương tự thuốc chống co giật

1.1 Phân loại cơn động kinh:

Các cơn động kinh luôn xuất phát từ vỏ não và được phân loại thành:

 Cơn động kinh cục bộ (partial seizures):

Bắt đầu từ 1 ổ trên vỏ não và tuỳ theo vùng chức phận mà thể hiện ra triệu chứng Thí dụ, vị trí tổn thương ở vùng vỏ não vận động, sẽ có triệu chứng giật rung ở phần cơ thể do vùng vỏ não chi phối Trong loại này còn phân ra:

2

 Cơn cục bộ đơn giản (Simple partial seizures): bệnh nhân vẫn còn ý thức

kéo dài khoảng 30-60 giây

 Cơn cục bộ phức tạp (Complex partial seizures): có kèm theo mất ý thức,

kéo dài khoảng 30 giây đến 2 phút

 Cơn cục bộ toàn thể thứ phát (Secondary generalized seizures)

 Cơn động kinh toàn thể (general seizures):

Tổn thương từ đầu đã lan rộng toàn bộ 2 bán cầu đại não Trong loại này còn phân ra:

 Cơn vắng ý thức không có cơn co giật: bất chợt mất ý thức khoảng 30 giây trong lúc đang làm việc (động kinh cơn nhỏ - petit mal)

 Cơn giật rung cơ: cơ co thắt bất ngờ, ngắn (khoảng 30 giây) có thể giới hạn

ở một chi, một vùng, hoặc toàn thể

 Cơn co cứng - giật rung toàn cơ thể nguyên phát (động kinh cơn lớn - grand mal)

 Tình trạng động kinh (status epilepticus)

Là tình trạng động kinh liên tục không có hồi tỉnh giữa các cơn Đây là tình trạng cấp cứu vì có thể dẫn đến tử vong Trong cơn động kinh hô hấp bị ngừng lại nên cơ thể thiếu oxygen

3

1.2 Phân loại thuốc điều trị theo cơn

Bảng 1: Hướng dẫn điều trị động kinh theo phân loại động kinh của NICE 2019

Loại động kinh Thuốc lựa chọn

thứ nhất

Thuốc thay thế Thuốc bổ sung

Động kinh cục bộ

(focal seizure)

Carbamazepin Lamotrigin Levetiracetam Oxcarbazepine Sodium valproateb

Levetiracetam Oxcarbazepin Natri valproat Clobazama

Topiramate

Eslicarbazepine acetate a

Lacosamide Phenobarbital Phenytoin

Tiagabine Vigabatrin

Động kinh toàn thể

(generalised tonic

clonic seizure)

Natri valproat Lamotrigin Oxcarbazepinea

Carbamazepine

Carbamazepin Oxcarbazepin Levetiracetam Topiramate Clobazama

Clobaram Lamotrigin Levetiracetam Natri valproat Topiramat

Động kinh cơn vắng

thức

(absence seizure)

Ethosuximid Natri valproat Lamotriginea

Lamotrigin Kết hợp 2 trong 3

thuốc:

Ethosuximid Lamotrigin Natri valproat

Clonazepam

4

Topiramate

Động kinh cơn co giật

(myoclonic seizure)

Động kinh cơn co

cứng, tăng trương lực

Natri valproat

Natri valproat

Levetiracetam Topimarat

Clonazepam Piracetam

Lamotrigin

Động kinh kéo dài

hoặc lặp lại và trạng

thái động kinh (cộng

đồng)

Buccal midazolam

Intravenous lorazepam

Trạng thái động kinh

(bệnh viện)

Intravenous lorazepam Intravenous diazepam Buccal midazolam

Intravenous phenobarbital Phenytoin

Trạng thái động kinh

kháng trị

Intravenous

Propofol c (not in children)

1.3 Cách tác dụng của thuốc chữa động kinh

Các thuốc chữa động kinh chinhs có thể tác động theo một trong 4 đích sau:

- Các kênh natri (sodium ion channels)

5

- Các kênh calci (calcium ion channels)

- Các chất chủ vận trên recetor GABA và hệ thống GABA- ergic (the GABA system and receptor agonists)

- Các chất đối kháng trên receptor glutamate (glutamate receptor antagonists)

Vì cơ chế bệnh sinh của động kinh chưa được hoàn toàn biết rõ cho nên các thuốc chữa động kinh chỉ ức chế được các triệu chứng của bệnh chứ không dự phòng và điều trị được bệnh Thuốc phải được sử dụng lâu dài, có nhiều tác dụng không mong muốn, cần được giám sát nghiêm ngặt

2 Các thuốc chính

2.1 Acid valproic (Natri valproate)

 Tác dụng dược lý và cơ chế:

- Tác dụng trên mọi loại động kinh

- Rất ít tác dụng an thần và tác dụng không mong muốn

- Các giả thiết hiện nay đều cho rằng valproat ức chế kênh Na+ nhạy cảm với điện thế và làm tăng tích luỹ GABA Những tác dụng đó giống với tác dụng của phenytoin và carbamazepin Ngoài ra còn làm giảm dòng Ca++ qua kênh

 Dược động học:

Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua tiêu hóa Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 1-4 giờ Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ trong dịch não tuỷ tương đương trong huyết tương Hầu như hoàn toàn bị chuyển hóa ở gan, trong đó

có một chất chuyển hóa 2-propyl-2-pentanoic acid vẫn còn hoạt tính như chất mẹ Thời gian bán thải là 15 giờ

 Tác dụng không mong muốn:

- Khoảng 16% có các triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị

- Khi dùng liều cao 7-30 mg/kg có thể gặp viêm gan cấp, viêm tuỵ, an thần, run, hói, tăng cân

6

Tổn thương gan thường xuất hiện trong 6 tháng đầu điều trị Thời gian nguy cơ nhất từ 2- 12 tuần Cần xét nghiêm chức năng gan hàng tuần hoặc mỗi 2 tuần trong thời gian đầu điều trị: tỷ lệ prothrombin và nồng độ albumin máu

Viêm tụy: nôn, đau bụng cấp tính sau dùng thuốc, cần xét nghiệm amylase huyết thanh kịp thời

 Chỉ định:

Động kinh tất các thể, đặc biệt là thể không có cơn co giật

 Chống chỉ định:

- Người dị ứng với các thành phần của thuốc

- Phụ nữ có thai (trừ khi không còn lựa chọn nào)

- Phụ nữ cho con bú (trừ khi không còn lựa chọn nào)

- Bệnh gan đang tiến triển, tiền sử bệnh gan nặng liên quan đến thuốc

- Bệnh rối loạn chu trình ure, phorpyrin

 Chế phẩm:

Acid valproic (Depakin): viên bọc đường 250mg; sirô 5ml có 250mg hoạt chất Liều đầu 15mg/kg, tăng dần hàng tuần 5 - 10mg/kg cho tới 2000mg/ngày Nồng độ điều trị trong máu từ 30 đến 100g/ml

2.2 Carbamazepin/ oxcarbazepin

 Tác dụng và cơ chế:

Carbamazepin có đặc điểm:

- Tác dụng chống cơn co giật

- Có tác dụng điều trị bệnh nhân bị hưng trầm cảm, kể cả những trường hợp lithium không còn tác dụng

- Có tác dụng chống bài niệu do làm giảm nồng độ ADH máu

Carbamazepin ức chế kênh Na+ như phenytoin

Oxcarbazepin có các đặc điểm và cơ chế tác dụng tương tự carbazepin nhưng ít tác dụng không mong muốn hơn

7

 Dược động học:

Carbamazepin được hấp thu chậm qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 4-8 giờ và giữ được tới 24 giờ Gắn vào protein huyết tương 75% và phân phối vào mọi mô Nồng độ trong dịch não tuỷ tương đương với dạng tự do trong huyết tương

Thuốc là chất cảm ứng enzym mạnh qua CYP 3A4 nên có thể làm mất tác dụng của estradiol (E2) và tacrolimus Bị chuyển hóa ở gan, cho 10- 11 epoxid vẫn còn hoạt tính

Thời gian bán huỷ từ 10 đến 20 giờ Dùng cùng với phenobarbital hoặc phenytoin, thời gian bán huỷ giảm còn 9-10 giờ

 Tác dụng không mong muốn:

- Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lóa, mất động tác, buồn nôn, nôn

- Ngoài ra, có thể gặp: rối loạn tạo máu, tổn thương nặng ngoài da, viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim Vì vậy, trong quá trình điều trị cần kiểm tra các chức phận trên

- Phản ứng dị ứng nặng, nghiêm trọng như hội chứng Lyell, JSJ, thường xuất hiện muộn khoảng19 ngày sau khi bắt đầu điều trị

Xét nghiệm HLA trước khi bắt đầu dùng thuốc Những người HLA-B 1502 (Trung quốc, Thái Lan, các nước châu Á khác 10%, trong khi châu Âu, châu Phi, Nhật và Hàn quốc thấp 1%): có nguy có bị hội chứng Lyell, JSJ Hoặc HLA-A3101 gặp nhiều ở Châu Âu (2-5%) và Nhật (10%) có nguy có bị hội chứng Lyell, JSJ

 Chỉ định:

Cơn động kinh toàn thể, có co giật

Cơn co giật cứng hoặc giật rung cục bộ hoặc toàn thân

Tác dụng giảm đau trong viêm dây thần kinh tam thoa

 Chống chỉ định:

- Người dị ứng với các thành phần của thuốc

8

- Suy gan nặng

- Suy thận nếu độ thanh thải <30ml/phút

- Chú ý tương tác nghiêm trong với một số thuốc như: MAOI, chống trầm cảm 3 vòng, thuốc điều trị loạn nhịp tim

 Chế phẩm:

- Carbamazepin (Tegretol) viên nén 100-200mg Liều đầu 200mg x 3-4 lần/ngày Tăng dần liều tới 1200mg Trẻ em 20-30mg/kg Nên chia liều hàng ngày làm 3 – 4 lần để giữ được nồng độ hằng định trong máu

- Oxcarbamazepin viên nén bao phim 150mg, 300 mg và 600 mg Dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp

Liều khởi đầu 600 mg/ngày (8-10 mg/kg/ngày), chia 2 lần Oxcarbazepine được khuyến cáo tối đa 2400 mg/ngày

2.3 Ethosuximid:

Là thuốc hàng đầu điều trị động kinh cơn vắng ý thức

 Tác dụng và cơ chế:

Tác dụng tốt với cơn động kinh không có co giật, không có có tác chống co

giật ở liều điều trị

Thuốc không tác dụng trên kênh Na và hệ GABA Ethosuximid làm giảm dòng calci qua kênh tại các neuron ở vùng đồi thị, nơi có vai trò phát sinh các sóng điện não điển hình của động kinh vắng ý thức, không có co giật

 Tác dụng không mong muốn:

Tiêu hóa như buồn nôn, nôn, nấc; thần kinh: ngủ gà, nhức đầu, mất điều hòa động tác; máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, suy tủy

 Chỉ định:

Thuốc hàng đầu điều trị động kinh cơn vắng ý thức

 Chống chỉ định:

Người dị ứng với các thành phần của thuốc

9

 Liều lượng và chế phẩm: viên nang 250 mg, siro 250 mg trong 5 ml Liều

500 mg mỗi ngày, có thể tăng liều mỗi tuần thêm 250 mg đến khi đạt hiệu quả Trẻ em liều 0,02- 0,03 g/kg; liều duy trì 0,02 g/kg Không nên ngừng thuốc trước khi đủ 3 năm Giảm liều dần trong 1-2 năm trước khi dừng thuốc

2.4 Lamotrigin:

 Cơ chế tác dụng:

Tác động trên kênh Na+phụ thuộc điện thế Ngoài ra còn tác động theo cơ chế khác như ức chế giải phóng glutamat và tác động trên kênh calci

 Chỉ định:

- Trong các loại cơn động kinh

 Chống chỉ định:

Người dị ứng với các thành phần của thuốc

 Tác dụng không mong muốn:

Có thể gập dị ứng thuốc chậm Trầm trọng nhất là hội chứng Lyell, JSJ Ngoài ra gặp các tác dụng không mong muốn khác như chóng mặt, nhìn đôi, buồn nôn

 Chế phẩm: Viên nén 25mg, 50 mg, 100 mg và 200 mg

- Kết hợp với thuốc chống động kinh acid valproic: Tuần 1 và 2: 12,5 mg/ngày

(uống 1 lần duy nhất); Tuần 3 và 4: 25mg/ngày (uống 1 lần duy nhất) Từ tuần thứ 5: 50mg/ngày (uống 1 lần hoặc chia 2 lần) Liều duy trì thường xuyên: 100-400mg/ngày chia làm 2 lần Tăng liều từ 25-50mg/ngày mỗi 1-2 tuần

- Đơn trị liệu: Tuần 1 và 2: 25 mg/ngày (uống 1 lần duy nhất); Tuần 3 và 4:

50mg/ngày (chia 2 lần) Từ tuần thứ 5: 100mg/ngày (uống chia 2 lần)

10

2.5 Diphenylhydantoin (phenytoin)

Diphenylhydantoin là một trong những thuốc có tác dụng tốt chữa mọi thể động kinh, trừ động kinh thể không có cơn co giật Tuy nhiên do phạm vi an hẹp, thuốc cảm ứng enzym mạnh nên nhiều tương tác nên hiện nay ít sử dụng

 Tác dụng và cơ chế:

Phenytoin có tác dụng chống cơn động kinh nhưng không gây ức chế toàn bộ hệ thần kinh trung ương Liều độc còn gây kích thích Tác dụng trên cơn co giật động kinh cũng giống phenobarbital, nhưng không gây an thần và ngủ

Phenytoin có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh và cơ tim, làm giảm luồng

Na+ trong hiệu thế hoạt động trong khử cực do các chất hóa học (ức chế kênh Na+ cảm ứng với điện thế)

 Dược động học:

Phenytoin là acid yếu, có pKa = 8,3 tan trong nước kém

Hấp thu qua đường tiêu hóa chậm và đôi khi không hoàn toàn Nồng độ tối đa trong máu khi uống là từ 3 - 12 giờ Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ trong thần kinh trung ương tương đương nồng độ trong huyết tương Phần lớn chuyển hóa ở gan và thải trừ qua thận dưới dạng liên hợp, chỉ 5% dưới dạng không chuyển hóa Thời gian bán thải từ 6-24 giờ

 Tác dụng không mong muốn

- Da và niêm mạc: viêm lợi quá sản, mẩn da, lupus ban đỏ

- Máu: thiếu máu hồng cầu to do thiếu acid folic (do thuốc phong tỏa sự hấp thu acid folic tại ruột), giảm bạch cầu

- Tiêu hóa: nôn, cơn đau bụng cấp

- Thần kinh-tâm thần: liên quan đến nồng độ thuốc trong máu (phạm vi an toàn rất hẹp):

 20 g/ml có tác dụng điều trị

= 30 g/ml làm rung giật nhãn cầu

11

= 40 g/ml gây mất phối hợp động tác

> 40 g/ml gây rối loạn tâm thần

- Xương: còi xương hoặc mềm xương, có thể là do rối loạn chuyển hóa vitamin D, nhất là khi phối hợp với phenobarbital

 Tương tác thuốc:

Cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, cimetidin có thể làm tăng nồng độ của phenytoin trong huyết tương do làm giảm chuyển hóa Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương

Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoin ở vị trí gắn vào protein huyết tương

 Áp dụng điều trị:

Nên dùng hydantoin trong tình trạng động kinh và động kinh kháng thuốc Phenytoin (Dihydan, Dilantin): viên nén 30-100mg; ống tiêm 50mg/ml Liều đầu 3-5mg/kg (300mg/ngày) Theo dõi nồng độ thuốc trong máu, khi đạt được nồng độ

có tác dụng, nghỉ 1 tuần Liều cao 300mg/ngày thì khoảng cách giữa các đợt điều trị là 2 tuần Có thể dùng liều 1 lần/ngày

Phenytoin tiêm tĩnh mạch không vượt quá 50mg/phút, pha loãng trong NaCl 0,9%

vì thuốc có pH base, kích thích Không tiêm bắp, gây tổn thương tổ chức

2.6 Phenobarbital (Gardenal, Luminal)

Hiện nay ít dùng, thường chỉ dùng trong trạng thái động kinh Khác với barbiturat khác, phenobarbital có tác dụng chống các cơn co giật của động kinh ngay cả với những liều chưa gây an thần hoặc ngủ Thuốc giới hạn được sự lan truyền của cơn

co giật và nâng được ngưỡng kích thích gây co giật

Phenobarbital và cả pentobarbital tác dụng trên receptor GABA-A làm tăng quá trình ức chế Ngoài ra còn chẹn kênh Ca++ trước sinap nên làm giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt là glutamat nên làm giảm mạnh các quá trình kích thích trên thần kinh trung ương

12

Vì ít độc và giá rẻ nên tương đối được dùng rộng rãi, nhưng có nhược điểm là gây

an thần, ngủ gà và có xu hướng làm rối loạn hành vi của trẻ em nên cần thận trọng Liều lượng: uống 0,1 - 0,3 g/ngày (1 - 5 mg/kg) Không ngừng thuốc đột ngột để tránh trạng thái động kinh liên tục

Primidon có đặc điểm tác dụng giống như phenobarbital tuy nhiên nó phải được chuyển hóa để thành phenobarbital trong cơ thể nên hiệu quả kém hơn phenobarbital và độc gan Hiện nay rất ít dùng

2.7 Các thuốc chống động kinh thế hệ mới:

Felbamat (1993), gabapentin và pregabalin, lamotrigin, levetiracetam, vigabatrin (2009), rufinamid, tiagabin, topiramat, lacosamid (2008), zonisamid

- Gabapentin và pregabalin: có cấu trúc giống GABA (liên kết cộng hóa trị với

vòng cylohexan - gabapentin & liên kết cộng hóa trị với isobutan - pregabalin ) ưa lipid, dễ qua HRMN, nhưng không tác dụng trên receptor của GABA, không tác dụng trên kênh Na Cơ chế tác dụng gắn với một protein màng phụ trách vận chuyển calci (tiểu phần α2δ-1) làm giảm calci nhập bào dẫn đến giảm tiết glutamate, giảm nhạy cảm kích thích của neuron Thuốc ít độc tính (độc bảng C với PNCT), dung nạp tốt, ít tương tác với ASDs khác chủ yếu gặp các tác dụng không mong muốn như: ngủ gà, chóng mặt…Thuốc thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu nên cần chỉnh liều ở bệnh nhân bệnh thận Chỉ định: hạn chế trong động kinh, chủ yếu là thuốc bổ sung trong cơn động kinh cục bộ Hiện nay được dùng nhiều cho bệnh nhân đái tháo đường để hạn chế tổn thương thần kinh và hỗ trợ giảm đau liên quan đến tổn thương dây thần kinh

- Levetiracetam và brivaracetam: được FDA cấp phép năm 2016 Cơ chế: Tác

động lên protein SV2A (là một glycoprotein xuyên màng vận chuyển hexose), thay đổi giải phóng glutamat và GABA do tác động lên quá trình giải phóng từ bọc dự trữ neuron