NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY. PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA. BV ĐHYD

Cần giám sát lâu dài • ĐIỀU TRỊ CẦN KÉO DÀI – KHÁNG THUỐC/ THUỐC MỚI – TUÂN THỦ?. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines LÂU DÀI  Cải thiện xơ hóa/ xơ gan  Ngừa Ung thư gan  TIỆT T

12/1/2015

1

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

HIỆN NAY

PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA

BV ĐHYD THÁNG 12/2015

3 Những điểm quan trọng trong thực hành hiện nay

4 Đồng thuận của thế giới 2014-2015

5 Kết luận

• Không trực tiếp gây tổn thương gan

• DNA tồn tại kéo dài trong nhân tế bào gan

• Thuốc nhóm NAs kiểm soát virus trong máu, không tiệt trừ khỏi

• Quan hệ virus-ký chủ thay đổi theo thời gian Cần giám sát lâu dài

• ĐIỀU TRỊ CẦN KÉO DÀI – KHÁNG THUỐC/ THUỐC MỚI – TUÂN THỦ?

• KIỂM SOÁT VIRUS – CHƯA HẲN HẾT NGUY CƠ HCC

• Tiến bộ trong điều trị HCV  Triển vọng thuốc điều trị cho HBV?

12/1/2015

5

Những hiểu biết quan trọng về nhiễm HBV

Các lựa chọn điều trị

1 Zoulim F, et al J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2-S19

2 GSK Zeffix ® (lamivudine) EU SPC Feb 2007

3 Gilead Hepsera ® (adefovir) EU SPC 2008

4 Liaw YF, et al N Engl J Med 2004;351:1521-1531

5 Roche Pegasys ® EU SPC Jun 2007

6 BMS Baraclude ® (entecavir) SPC Jan 2008

7 Chen CJ, et al JAMA 2006;295:65-73

8 Iloeje U, et al Gastroenterology 2006;130:678-686

9 Novartis Sebivo ® (telbivudine) EU SPC Feb 2007

10 Gilead Viread ® (tenofovir) EU SPC Feb 2007

12/1/2015

6

KHÁI NIỆM VÀ MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561;

EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185; WHO 2015 Lok AS Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines

LÂU DÀI

 Cải thiện xơ hóa/ xơ gan

 Ngừa Ung thư gan

 TIỆT TRỪ HBV (MẤT HBsAg)

ĐIỀU TRỊ KHỎI

• “Khỏi về chức năng” (FUNCTIONAL CURE): tuổi thọ

người nhiễm HBV = người khỏi /không nhiễm HBV

• “Khỏi về virus”: ức chế virus trong máu, giảm kháng

nguyên, ổn định sinh hóa dù ngưng điều trị

12/1/2015

7

LƯỢC QUA VỀ THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY

12/1/2015

8

Lược qua về thực hành điều trị hiện nay

miễn dịch CHB e(+), Trốn thoát miễn dịch CHB e(-)

Không điều trị bệnh nhân dung nạp miễn dịch (ALT

bình thường)

2 Đơn trị bằng thuốc nhóm hoạt lực mạnh (TDF, ETV)

Không đơn trị thuốc hoạt lực thấp, hàng rào kháng

thấp (ALM, ADV)

3 Đạt ức chế virus tối đa và sớm Không sao chép =

Không kháng thuốc (NR=NR)

4 Phối hợp thuốc hoạt lực mạnh không cần thiết khi

không có dữ liệu về kháng thuốc

12/1/2015

9

5 Ngưng thuốc:

 HBeAg dương: 12 tháng sau chuyển đổi HBeAg

dựa trên HBsAg)

Lược qua về thực hành điều trị hiện nay

1 Kiểm soát tốt virus kéo dài với thuốc hoạt lực mạnh

Không còn quan ngại kháng thuốc

2 Kéo dài cuộc sống chất lượng cho BN Xơ gan

3 Cải thiện tiếp cận thuốc cho bệnh nhân

THÀNH TỰU

• Phục hồi phản ứng viêm và xơ

hóa KHÔNG HOÀN TOÀN

• Giảm, KHÔNG NGĂN TRIỆT ĐỂ

Xơ gan và Ung thư gan

2 cccDNA trở vào lại nhân

3 Đoạn DNA chứa S/preS ghép vào ký chủ

Thời gian NAs cần HBeAg (+) HBeAg (-) HBeAg (+) ALT cao

12/1/2015

13

THÁCH THỨC: MẤT HBsAg VỚI PEG-IFN:

Không phải mọi bệnh nhân sẽ đáp ứng với PEG-IFN

Dự báo trước điều trị: DẤU HIỆU Thải trừ miễn dịch: IMMUNE ACTIVE

• HBsAg thấp, HBeAg thấp

• HBVDNA không cao

• Tăng ALT

Dự báo trong khi điều trị

Giảm HBsAg, HBVDNA W12/24

(RGT - Response Guided Therapy)

CÁ THỂ KHÔNG ĐÁP ỨNG?

STOPPING RULE?

2.5 5.0 7.5 10.0 15.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Hansen BE Chan HLY et al, AASLD 2012

PEG-IFN

2 tác động

• Điều hòa miễn dịch  cccDNA  Giảm HBsAg

• Gián tiếp ức chế sao chép  Giảm HBVDNA

12/1/2015

14

THÁCH THỨC: KIỂM SOÁT VIRUS/HBVDNA ÂM: CÓ TRÁNH ĐƯỢC HCC?

Điều trị NAs có đáp ứng; không ngăn hoàn toàn HCC

(REVEAL-B (Liu 2013); Kim EASD 2013)

HCC xảy ra dù đang dùng NAs, đa

số ờ nhóm HBVDNA <3log cps/ml

N=167, dùng NAs, genotype C ưu

thế, theo dõi 5,8 năm (213.1

năm) 9 ca phát triển HCC,

Kanawana M et al Liver Cancer 2014;3:41-52

Điều trị ETV lâu dài vẫn xảy ra HCC nhất là ở BN lớn tuổi, xơ gan

Ahn J, et al The ENUMERATE study AASLD 2014

HCC vẫn xảy ra ở BN không xơ gan, ALT thấp

Hoang JK, et al AASLD 2014, Abs 1852; Lee JH, et al AASLD 2014, Abs 1633

12/1/2015

15

Phối hợp PEG-IFN α-2a + NAs cho BN dùng NAs kéo dài

Giảm HBsAg mạnh hơn, Mất HBeAg nhiều hơn

Ở người: ETV 24W  PEG-IFN alfa-2a W24-48/HBeAg+ (n=77) vs ETV 48W (n=83)

Sonneveld M, et al 63rd AASLD; 2012; Abst 19

ETV+ 24W Peg-IFN

P<0.001

ETV+ 24W Peg-IFN

-1 -0.5 0

• PEG-IFN α-2a +ETV: giảm HBV-DNA, HBeAg, HBsAg nhiều hơn

• Thêm cơ hội điều trị có thời hạn cho BN NAs

12/1/2015

16

Yếu tố liên quan tái phát virus

• Tuổi >38,5

• HBsAg lúc ngừng điều trị >2,7 log IU/ml

• Thời gian đến khi có đáp ứng dài (>32,5 tháng)

12/1/2015

17

THÁCH THỨC

HBVDNA thấp hay âm / HBsAg cao ở bệnh nhân HCC

qHBsAg và theo dõi quản lý bệnh nhân HBV mạn?

Vai trò của NAs trong phòng ngừa HCC?

12/1/2015

18

BN thất bại NAs: TDF + ETV? (Zoulim F 2014)

• ENTEBE study (N=92) TDF 300 mg + ETV 1 mg/ngày x 96 tuần:

Vẫn kiểm soát virus hiệu quả

Zoulim F, et al The Safety and Efficacy of ETV and TDF Combination for CHB in Patients

with Previous NAs Treatment Failure: … the ENTEBE study AASLD 2014, Abst 230

BN kháng ETV: TDF ± ETV? (Lim Y-S, et al 2014)

(N= 90) HBV DNA > 60 IU/ml (4,28 ± 1,60 log), có M204V/I ± L180M

- HBV DNA < 15 IU/ml: Nhóm TDF: 32 (71%) vs TDF + ETV: 33 (73%)

- Giảm HBV DNA: Nhóm TDF: -3,65 ± 1,64 vs -3,77 ± 1,3 log IU/ml

Lim Y-S, et al TDF Alone or TDF+ETV in Pts With ETV-Resistant CHB: AASLD 2014, Abst 231

ở BN kháng ETV: Hiệu quả & An toàn TDF đơn trị = TDF + ETV

12/1/2015

19

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ

VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY

2012- 2015

12/1/2015

20

TRƯỚC ĐÂY: <20 TUỔI

Dấu ấn cho biết thải trừ MD?

TRẠNG THÁI QUÁ TẢI KHÁNG NGUYÊN và KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH?

DẤU ẤN NÀO NHẬN DIỆN ?

HBeAg – HBVDNA – qHBsAg – cccDNA - BIOPSY

DUNG NẠP MIỄN DỊCH CÓ HOẠT TÍNH MIỄN DỊCH

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN KHI NÀO?

Dung nạp miễn dịch hay là Kiệt quệ miễn dịch?

12/1/2015

21

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

ĐT NHIỄM TRÙNG HAY ĐT BỆNH GAN?

12/1/2015

22

• cccDNA là dạng NST đặc biệt, cấu trúc gắn với các

protein chứa và không chứa histone, hiện diện trong

nhân của tế bào gan nhiễm HBV

Levrero M, et al Control of cccDNA function in HBV infection J Hepatol 2009;51:581-592

• Phân tử cccDNA ổn định và tồn tại suốt đời sống của tế

bào gan ở trạng thái tĩnh Ở chuột thí nghiệm: hoạt động

tăng sinh tế bào gan làm giảm cccDNA

(Marc Lutgehetmann 2010_HEPATOLOGY 2010;52:16-24)

• Khi có hoạt tính miễn dịch, tế bào tổn thương và tăng

sinh bù trừ dẫn đến giảm dần cccDNA do chọn lọc dần

các tế bào gan không chứa cccDNA

CÁC HIỂU BIẾT MỚI: THUỐC GIÁNG HÓA cccDNA?

• Tái cấu trúc Chromatin gây giáng hóa cccDNA

• Hình thành các chromatin cấu tạo khác (hetero

chromatin)

cccDNA: mục tiêu tối thượng của điều trị VG B mạn

12/1/2015

24

AASLD 2014

2 Chuyển PEG-IFN cho BN NAs/HBeAg (+): đáp ứng cao

3 NAs giảm nguy cơ HCC, nhưng HCC vẫn xuất hiện ngay

cả khi mất HBsAg (BN lớn tuổi, xơ gan)

4 Thời gian củng cố NAs sau chuyển đổi HBeAg/HBVDNA

âm?

5 Cân nhắc điều trị đặc hiệu cho BN tuổi trưởng thành,

ALT không hoặc tăng nhẹ?

1 Zoulim F, et al The ENTEBE study AASLD 2014, Abstract 230

2 Lim Y-S, et al TDF alone or TDF+ETV combination in ETV-Resistant Pts AASLD 2014, Abs 231

3 Marcelin M, et al HBsAg Loss with TDF plus PEG-IFN alfa-2a in CHB: AASLD 2014, Abstract 193

12/1/2015

25

Đồng thuận AASLD 2015

1 Điều trị bệnh gan và HBV có hoạt tính (immune active

hợp PEG-IFN+NAs không chứng minh tăng hiệu quả

2 Không điều trị cho bệnh nhân dung nạp miễn dịch

Theo dõi ALT ít nhất mỗi 6 tháng Chỉ điều trị khi

biopsy có viêm hoại tử hay fibrosis đáng kể

3 Thời gian điều trị củng cố sau chuyển đổi HBeAg ở BN

NAs: ít nhất 12 tháng với ALT không tăng và HBVDNA

âm Cân nhắc dừng điều trị hay tiếp tục đến mất

HBsAg tùy các nguy cơ bùng phát, chi phí, chọn lựa

của BN

12/1/2015

26

Đồng thuận AASLD 2015

4 Bệnh nhân NAs có HBVDNA dương thấp kéo dài (test

kháng thuốc không phát hiện): Tham vấn tuân thủ và

ĐT tiếp/ Chuyển/Thêm nhóm có tính kháng khác

5 ĐT cho phụ nữ mang thai: HBVDNA >200.000 IU/ml;

LAM/ Telbivudine/TDF; W28-32sau sanh ≤3 tháng;

vẫn cho con bú

12/1/2015

27

Đồng thuận AASLD 2015

6 ĐT cho trẻ em (2-18 tuổi): HBeAg dương, ALT >1.3

ULN (30u/l); kéo dài ≥ 6 tháng; HBVDNA >6 log IU/ml

• IFN α-2b 24 tuần cho trẻ >12 tháng

• LAM/ETV cho >2 tuổi TDF cho > 12 tuổi Chỉ mới có

12/1/2015

28

CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI

Chống sao chép và lây nhiễm virus cho tế bào lành

Ngăn ngừa tạo nguồn cccDNA mới

Hoạt hóa miễn

dịch

Hoạt hóa miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu

Phục hồi trạng thái kiệt quệ miễn dịch

12/1/2015

31

1 Điều trị Viêm gan B mạn: cần thiết tác động cùng lúc nhiều đích

nhắm (MULTIPRONT APPROACH)

2 PEG-IFN và NAs (ETV, TDF): trị liệu chính cho viêm gan B mạn

3 NAs: hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao Chiến lược KHÔNG

SAO CHÉP = KHÔNG KHÁNG THUỐC

4 PEG-IFN là liệu pháp có thời hạn, tác dụng kép, giảm HBsAg tốt

hơn khi phối hợp với NAs; Ứng dụng RGT tăng hiệu quả trị liệu

Cần thêm chứng cứ lâm sàng để được đồng thuận

KẾT LUẬN

12/1/2015

32

5 Các dấu ấn cổ điển (chuyển đổi HBeAg, âm hóa lâu dài HBVDNA)

vẫn là những mục tiêu quan trọng Mất HBsAg là mục tiêu cần

đạt trong thời kz có NAs hoạt lực mạnh, thuốc điều hòa miễn

dịch và các thuốc tác dụng trên cccDNA

6 CHUYỂN hay PHỐI HỢP PEG-IFN là biện pháp duy nhất hiện nay

có thể thay đổi kết cục của trị liệu cho BN khó đáp ứng

KẾT LUẬN

KẾT LUẬN

12/1/2015

34

Giáng hóa cccDNA

Diệt TB gan nhiễm HBV

NAs Ức chế HBV polymerase Không Không

IFN-α

Điều hòa miễn dịch

Có (ở liều

cao)

Có (Gián tiếp, trên một số

cá thể)

Điều hòa chuyển mã cccDNA

(Epigenetic regulation)

Kích hoạt APOBEC gây đột

biến và giáng hóa cccDNA LT-βR agonist Kích hoạt APOBEC-3B gây đột biến và giáng hóa cccDNA Có Không

Liệu pháp tế bào T

(T cells expressing chimeric

antigen receptor)

Kích thích đáp ứng lymphô T nhằm vào tế bào gan mang

HBV

Không Có

Liệu pháp biến đổi biểu

hiện gen (ZFNs, TALENs,

CRISPR/Cas9)

Tác dụng tại vị trí đặc hiệu làm

CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG VIRUS VÀ TÁC DỤNG THẢI TRỪ cccDNA

Yang and Jia-Horng Kao

12/1/2015

35 Hãy cùng hướng về một thế giới không bệnh gan

biểu lộ HBsAg và HBcAg)

Gilead

GS-9620 Chất kích thích TLR-7 Gilead

DV-601 Vaccin trị liệu tái tổ hợp

HBsAg + HBcAg + phụ gia

Dynavax