Điều trị Tối ưu THA có bệnh lý phối hợp GS.TS HUỲNH VĂN MINH

Kiểm soát các thông số huyết áp quan trọng 3.. Phát hiện & kiểm soát mọi yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm để giảm tử vong ở bệnh nhân THA... Ngày càng nhiều khuyến cáo sử dụng viên phố

Điều trị Tối ưu THA có bệnh lý phối hợp

GS.TS HUỲNH VĂN MINH, FACC Chủ tịch Phân Hội THA Việt nam (VSH) Phó Chủ tịch Hội Tim mạch Việt nam Thành viên Hội THA Thế giới ( ISH)

MỞ ĐẦU

Tỷ lệ THA ở người lớn trên thế giới

3

World Health Organization: World Health Day 2013 http://www.paho.org/hipertension/?lang=en

MI=myocardial infarction; HTN=hypertension; PS=psychosocial; RFs=risk factors

Reproduced with permission from Yusuf S, et al Lancet 2004;364:937-952

Smoking (1) Diabetes (2) HTN (3) Lipids (4) 1+2+3 All 4 + Obes + PS All RFs Risk factors

Risk ratio

HTN + 3 risk factors

HTN >20-fold increase

OR from 1.9 (HTN only) to 42.3

N/C INTERHEART: nguy cơ NMCT ở BN THA có thêm những YTNC tim mạch khác

MRC-O (HCTZ + atenolol)

Syst-Eur (nitrendipine, enalapril, HCTZ)

PROGRESS (perindopril +/- diuretic)

Risk reduction (%) Events not avoided (%)

Chỉ kiểm soát 1 YTNC là không đủ: nguy cơ tim mạch vẫn còn sau khi điều trị hạ áp

“Attention should be moved from knowing one’s

BP and cholesterol concentrations to knowing

one’s absolute CV risk and its determinants.”

– Jackson R, et al

Emberson J, et al Eur Heart J 2004;25:484-491 Jackson R, et al Lancet 2005;365:434-441

Can thiệp đa yếu tố giảm rõ rệt

nguy cơ tim mạch

CÁC THÁCH THỨC

3 Thách thức trong điều trị THA

1 Kiểm soát huyết áp nhanh chóng

2 Kiểm soát các thông số huyết áp quan trọng

3 Phát hiện & kiểm soát mọi yếu tố nguy cơ tim

mạch đi kèm để giảm tử vong ở bệnh nhân THA

Thách thức 1:

Kiểm soát HA nhanh & mạnh ?

HA mục tiêu theo một số khuyến cáo

ACCORD Study Group N Engl J Med 2010;362:1575-1585.[6]

ACCORD Primary Outcome

Intensive Therapy, %

Standard Therapy, %

208 (1.87) 237 (2.09)

The SPRINT trial

SPRINT research group A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control N Engl J Med 2015 Nov 9 [Epub ahead of print] PMID: 26551272

RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years

Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death

2015

Thử nghiệm SPRINT

HA tâm thu mục tiêu <120 mmHg cải thiện có ý nghĩa

dư hậu tim mạch so với <140 mmHg

RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years

Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death

15

Thử nghiệm SPRINT

HA tâm thu mục tiêu <120 mmHg cải thiện có ý nghĩa

dư hậu tim mạch so với <140 mmHg

RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years

Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death

Chỉ một nữa BN THA duy trì điều trị sau 1 năm 1

“the extent to which a

patient continues therapy for the duration

of the disease.”2

as “the extent to which the patient’s behavior coincides with the

Sự tuân thủ của BN có vai trò cốt yếu trong

điều trị THA

Tuân thủ điều trị tăng khi sử dụng

viên phối hợp liều cố định

Gupta et al Hypertension 2010;55:399-407

17

Ngày càng nhiều khuyến cáo sử dụng

viên phối hợp liều cố định

“Việc sử dụng viên phối hợp liều cố định có thể thuận lợi…”

“ Khi mà các thuốc phội hợp không đắt hơn, ưu tiên sử dụng các thuốc này vì thuận lợi trong việc tuân thủ điều trị”

“Khi mức HA cao hơn mục tiêu 20/10mmHg, nên xem xét việc kê toa ngay

từ đầu hai thuốc, có thể viên rời hay phối hợp cố định”

“Viên phối hợp cố định…cho phép quản lý gồm 2 thành phần trong một viên thuốc, do đó tối ưu việc tuân thủ điều trị”

“Viên phối hợp cố định giảm số viên thuốc uống, và điều này thuận lợi trong việc tuân thủ điều trị”

“Bất cứ khi nào có thể, nên ưu tiên sử dụng viên phối hợp cố định, vì đơn giản hóa điều trị giúp thuận lợi cho việc tuân thủ”

“Các guidelines ưu tiên sử dụng phối hợp hai thuốc tăng huyết áo trong

viên cố định vì… tăng gắn bó…và tăng tỉ lệ kiểm soát huyết áp”

• Pharmacological therapy for patients with diabetes

and HTN includes:

– either an ACE inhibitor or angiotensin II receptor blocker B

– if one class is not tolerated, substitute the other C

• Multiple drug therapy (two or more agents at maximal doses) generally required to achieve BP targets B

Recommendations:

Pharmacologic Therapy (2)

American Diabetes Association Standards of Medical Care in

Diabetes Diabetes Care 2016; 39: S60-S71

Dùng viên phối hợp 2 trong 1 sớm giúp rút ngắn

thời gian đến khi kiểm soát được HA

Egan et al Hypertension 2012;59:1124-1131

20

Hồi cứu hồ sơ bệnh án điện tử của 106 621 bệnh nhân THA ở Hoa Kỳ

Perindopril/amlodipine:

Hiệu lực nhanh & mạnh bất kể mức độ tăng HA

Hatala et al Clin Drug Invest 2012;32:603-612

22

Perindopril/amlodipine: Hiệu lực nhanh & mạnh

cả ở những bệnh nhân nguy cơ cao

nguy cơ cao (72% có bệnh mạch vành)

Thách thức 2:

Kiểm soát các thông số HA quan trọng ?

Mancia Am J Cardiol 2007;100(suppl):3J–9J

Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn tỉ lệ tử vong theo số lượng các thông số huyết áp

không đạt mục tiêu ở nghiên cứu PAMELA

Thông số HA = HA phòng khám, HA tại nhà, hoặc HA lưu động 24h

1.00

Số lượng thông số HA chưa đạt mục tiêu:

0

1

2

3

Giá trị dự đoán cộng thêm

của mỗi thông số HA

25

“Cardiovascular protection by antihypertensive treatment could be potentiated if therapy is targeted not only at achieving control of the average blood pressure values, but also at stabilizing blood pressure variability in the long term, by reducing blood pressure fluctuations

between clinic visits.”

Parati et al Hypertension 2013;62(4):682-684

“ Bảo vệ tim mạch bằng các thuốc hạ HA có

đến việc kiểm soát HA ở mức trung bình mà cũng cần phải ổn định sự biến đổi HA lâu dài

bằng cách giảm sự biến động HA giữa các lần khám lâm sàng “

Sự biến thiên của huyết áp / ABPM 24 h

Blood Pressure Variability and

Target Organ Damage: A Longitudinal Analysis

Adapted from: Frattola, et al 1993

HA trung bình 24h và HA ban đêm dự đoán

tỉ lệ tử vong tốt nhất

* Nguy cơ tử vong 5 –năm đã hiệu chỉnh của nghiên cứu đoàn

hệ gồm 5292 bệnh nhân theo dõi

HA phòng khám & HA lưu động

* Nguy cơ tương đối được tính sau khi điều chỉnh các đặc tính ban đầu gồm: giới, tuối, ĐTĐ, tiền sử biến cố tim machj, hút thuốc

* Nguy cơ 5-năm được thể hiện bằng số người chết mỗi 100 đối tượng tham gia

Dolan et al Hypertension 2005;46:156-161

Biến thiên huyết áp ít hơn, kết cục tốt hơn

Mancia et al Hypertension 2007;50:299-305

Biến thiên HA ảnh hưởng tới tỉ lệ tử vong chung, ngay cả ở BN THA trung bình

Hastie et al Hypertens 2013;62:698-705

Thời gian tác dụng qua chỉ số Đáy/Đỉnh

( Trough:Peak Ratio)

-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

-25 -20 -15 -10 -5

0

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8

-25 -20 -15 -10 -5

Hours since drug dosing

Trough:Peak Ratio vs Smoothness Index for defining

drug effects on 24 hour BP (Omboni et al BPM, 1998; 3:201)

Amlodipine/Perindopril:

duy trì hiệu quả hạ áp suốt 24h qua chỉ số đáy / đỉnh

33

1 Morgan Br J Cardiol 1995;suppl1:S7-S9 2 Hernandez et al Blood Press Monit 2001;6(1):47-57

3 McClellan et al Drugs 2000;60(5):1123-1140 4 Diamant et al J Hum Hypertens 1999;13(6):405-412

5 Song et al Formulary 2001;36:487-499

Amlodipine/Perindopril:

duy trì hiệu quả hạ áp suốt 24h

2015

1 Karpov YA et al High Blood Press Cardiovasc Prev DOI 10.1007/s40292-015-0117-0 PUBLISHED SEP 2015

Nghiên cứu PRORYV-2

Hạ HA ban đêm hiệu quả hơn về lâu dài

với amlodipine/perindopril

HATT ban đêm

Dolan et al J Hypertens 2009;27:876-885

Huyết áp trung tâm

• HA đo trong ĐMC ở mức gần tim

• HA tương ứng tổn thương cơ quan đích (tim, não, thận)

36

HA động mạch cánh tay

HA động mạch chủ trung tâm

HATT trung tâm dự báo tử suất tốt hơn

HATT cánh tay

n=1272

Hazard ratios of the individual blood pressure variables per 10 mm Hg increment for cardiovascular mortality, accounting for age, sex, heart rate, BMI, current smoking, fasting plasma glucose levels, ratio of total cholesterol to high-density lipoprotein, carotid- femoral pulse wave velocity, left ventricular mass, intima-media thickness, and estimated glomerular filtration rate PP-B, brachial pulse pressure; PP-C, central pulse pressure; SBP-B, brachial systolic blood pressure; SBP-C, central systolic blood pressure

Wang et al J Hypertens 2009;27:461-467

Tác dụng các nhóm thuốc hạ HA trên độ cứng thành ĐMC và HA trung tâm

n = 126 Excluded:

HR irregularity

Poor waveforms

n = 1042 Amlodipine ± perindopril*

n = 1031 Atenolol ± bendroflumethiazide †

n = 1042 Intent-to-treat

n = 1038 Complete information

n = 1031 Intent-to-treat

n = 1030 Complete information

CAFE Investigators Circulation 2006;113:1213-25

*Newer antihypertensive regimen

† Older antihypertensive regimen

VBWG

CAFE: Methods

• Radial artery waveforms measured via noninvasive applanation tonometry

• Augmentation index (AIx) defined

as ratio of augmentation (∆ P) to central pulse pressure:

Alx = (∆ P/PP) × 100

CAFE Investigators Circulation 2006;113:1213-25

SP = central aortic systolic pressure

DP = central aortic diastolic pressure

ED

CAFE Investigators Circulation 2006;113:1213-25

*Older antihypertensive regimen

† Newer antihypertensive regimen

Adjustment for the mean difference

in SBP (2.7 mmHg) explains only half of event reduction in ASCOT

Dahlöf et al Lancet 2005;366:895-906

NC ASCOT một ví dụ về chiến lược điều trị THA thành công

137.7 136.1

79.2 77.4

Mean difference 2.7

Mean difference 1.9

163.9

94.8 94.5

43

Thách thức 3:

Giảm tử vong của bệnh nhân THA ?

Mục tiêu mới của điều trị THA có bệnh phối hợp

45

NICE guidelines, 2011

“The prime motivation for treatment in hypertension,

an asymptomatic condition, is the prevention of

ESC/ESH guidelines, 2013

“The therapeutic approach, therefore, should

consider total cardiovascular risk in addition to blood

cost-effectiveness of the management of hypertension.”2

Canadian Hypertension

Education Program

Recommendations, 2014

requires assessment and communication of overall

deal with all the other identified risk factors for

cardiovascular disease.”4

1 NICE Hypertension: Clinical Management of Primary Hypertension in Adults 2011 http://www.nice.org.uk 2

Mancia et al Eur Heart J 2013;34(28):2159-2219 3 Canadian Hypertension Education Program Recommendations 2014 https://www.hypertension.ca/en/chep 4 Weber et al J Hypertens 2014;32:3-15

Tử vong do mọi nguyên nhân là kết cục

Sự khác nhau của ƯCMC & ƯCTT trong giảm

tử vong- Các phân tích gộp gần đây

1 van Vark LC, et al Eur Heart J 2012;33(16):2088-2097 2 Lv J, et al Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004136 3 Baker

WL, et al Ann Intern Med 2009;151(12):861-871 4 Savarese G, et al J Am Coll Cardiol.15;61(2):131-142 5 Hara et al Am J Cardiol

2014;114(1):1-8

Van Vark et al., European Heart Journal,

2012

Để bảo vệ mạng sống trong 4,3 năm

Để bảo vệ mạng sống trong 4,3 năm

Ức chế hệ RAS

Ức chế men chuyển

Ức chế thụ thể

NNT TRONG TỬ VONG DO NN TIM MẠCH

Van Vark et al., European Heart Journal,

2012

Perindopril 0.87 (0.81-0.94)* (n=17 141)

Lisinopril (n=9067) 0.99 (0.92-1.06) Trandolapril (n=11 267) 0.98 (0.89-1.08) 0.94 (0.78-1.14)

(van Vark LC et al Eur Heart J 2012;33:2088-2097)

Tử vong do mọi nguyên nhân

Các thuốc nhóm ƯCMC không giống nhau

Phân tích gộp hệ thống: phối hợp ƯCMC/chẹn canxi mang lại lợi ích hàng đầu

Wu et al BMJ 2013;347:f600824

Bằng chứng giảm tử vong của các phối hợp RAAS/Chẹn kênh Canxi

1 Dahlöf et al Lancet 2005;366(9489):895-906 2 Bertrand et al Am Heart J 2010;159:795-802 3 Pepine et al JAMA 2003;290:2805-2816 4 Jamerson et al N Engl J Med 2008;359:2417-2428 5 Mancia et al 2013 ESH/ESC guidelines for the

management of arterial hypertension Eur Heart J 2013;34(28):2159-2219

Stable CAD patients

 CV mortality: nonsignificant

 Total mortality: nonsignificant

Valsartan/amlodipine No trial 5 ― “… (the combination of) an angiotensin

receptor blocker and a calcium antagonist

is never systematically used in an outcome

Olmersartan/amlodipine No trial 5 ―

Telmisartan/amlodipine No trial 5 ―

Các Nhóm Thuốc Điều Trị Hàng Đầu

• 5 Nhóm Thuốc: ƯCMC , CTTA, CKCa, BB, Lợi tiểu

CKCa, BB, Lợi tiểu

CKCa: chẹn kênh Canxi; ƯCMC: ức chế men chuyển; CTTA: chẹn thụ thể angiotensin II; BB: chẹn bêta

53

1) Mặc dù số lượng các thuốc hạ áp có tăng, nhưng

tỉ lệ kiểm soát HA cần phải được cải thiện

2) Có 3 thách thức cần phải vượt qua:

– Cần kiểm soát huyết áp nhanh và mạnh

– Cần kiểm soát các thông số huyết áp quan trọng

– Cần đánh giá & kiểm soát tổng yếu tố nguy cơ tim mạch giúp giảm tử vong ở bệnh nhân THA

3) Các bằng chứng hiện nay cho thấy phối hợp

54

KẾT LUẬN

Chân thành cám ơn sự theo dõi

của quí Đại biểu

Hẹn gặp lại Hội nghị TM miềnTrung -Tây nguyên

lần thứ IX 14-17/7/2017, Tuy hòa, Phú Yên

Tác động khác nhau của ƯCMC & ƯCTT lên hệ Renin-Angiotensin-Aldostesrol

ACE inhibitor ARB Tác dụng

Renin ↑↑ ↑↑↑ Chuyển angiotensinogen thành angiotensin I

Angiotensi

n II

↓↓ ↑↑↑ Đồng vận AT1 và AT2

AT1 ↓↓ ↓↓↓ Co mạch; tăng norepinephrine, aldosterone, và phóng thích

vasopressin; tái hấp thu Na ở ống thận; phì đại thất trái; rối loạn chức năng nội mạc; rối loạn nhịp tim; tăng sinh tế bào

AT2 ↓↓ ↑↑ Dãn mạch, ổn định nội mạc, tái cấu trúc ngược , tác dụng

chống tăng sinh, tái sinh thần kinh, biệt hóa tế bào ( các dữ kiện gần đây cho thấy sự hoạt hóa có thể có hại)

Bradykinin ↑↑↑ ↔ Dãn mạch tăng lưu lượng máu thận, gia tăng NO và

prostacyclin, tái định dạng thiếu máu, tái ổn định tính thấm mạch máu, ho, phù mạch

Epstein et al Ann Pharmacother 2005;39:470-480

Các nhóm thuốc được xử dụng nhiều nhất ở các nước thuộc ISH

0 20 40 60 80 100 Metabolic syndrome

Obesity Stroke Coronary heart disease Albuminuria / CKD Type 2 diabetes

Elderly Uncomplicated HT

ACEI ARB CCB D BB

Frequency out of 31 responding societies (%)

Global Survey of trends in management of hypertension was reported by HT Societies affiliated with ISH

ISH Forum, Sydney, 2/10/2012- John Chalmers, The George Institute for Global HealthSydney