Theo dõi trị liệu vancomycin trong điều trị staphylococcus aureus kháng methicillin (mrsa) tại bệnh viện nhân dân gia định

THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊSTAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN MRSA TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Đặt vấn đề: Vancomycin được xem là một trong những thuốc nền tảng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH

-TRẦN KIM NHƢ

THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ

STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA)

TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN KIM NHƢ

THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ

STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA)

TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bốtrong bất kỳ công trình nào khác

Trần Kim Nhƣ

THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ

STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA)

TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Đặt vấn đề: Vancomycin được xem là một trong những thuốc nền tảng điều trị cho

các nhiễm trùng nặng gây ra do Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA),

nhưng ngay từ khi được đưa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin

là một vấn đề được quan tâm hàng đầu Bên cạnh đó, hiệu quả của vancomycin đãgiảm đối với những bệnh nhân có nồng độ ức chế tối thiểu ở ngưỡng giới hạn caotrong vùng nhạy cảm Nghiên cứu chúng tôi nhằm theo dõi nồng độ vancomycintrong điều trị MRSA nhằm tối ưu hóa quá trình sử dụng vancomycin

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang, tiến cứu từ tháng 09/2018 đến

tháng 07/2019 các trường hợp bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong điều trịMRSA Nồng độ vancomycin được định lượng bằng phương pháp miễn dịch vi hạthóa phát quang (CMIA) Bệnh nhân được hiệu chỉnh liều theo kết quả nồng độ củavancomycin và triệu chứng lâm sàng

Kết quả: Tổng số có 35 trường hợp tham gia nghiên cứu với độ tuổi trung bình là

54,03 ± 17,15 (năm), tỷ lệ nam/nữ là tương đồng Tỉ lệ bệnh nhân (BN) có nồng độvancomycin được đo lần đầu tiên nằm trong khoảng trị liệu chiếm 57,1% Bệnhnhân được can thiệp tăng liều chiếm 20,6% (7 bệnh nhân) và 2 BN điều chỉnh giảmliều Phân tích theo cá thể, kết hợp với giá trị MIC đo được và can thiệp lâm sànggiúp cải thiện tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và có 94,3% BN xuất viện trongtình trạng khỏi hoặc đỡ giảm Tác dụng không mong muốn chiếm tỉ lệ 2,9%

Kết luận: Theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu là công cụ hữu ích giúp chọn

lựa liều thích hợp trên bệnh nhân, nâng cao hiệu quả lâm sàng và giảm thiểu độctính trong điều trị

Từ khóa: vancomycin, MRSA, theo dõi nồng độ

THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF VANCOMYCIN IN THE TREATMENT OF METHICILLIN RESISTANT STAPHYLOCOCCUS

AUREUS (MRSA) AT NHAN DAN GIA DINH HOSPITAL Introduction: Vancomycin is considered to be one of the foundational drugs for

severe infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA),

however since it was initiated for using, vancomycin-induced nephrotoxicity is aproblem of top concern In addition, the effectiveness of vancomycin has beenreduced for patients with minimum inhibitory concentrations at high limits in thesensitive area Our research aims to monitor vancomycin levels in the treatment ofMRSA to optimize vancomycin use

Materials and methods: We performed a cross-sectional, prospective study from

September 2018 to June 2019 patients were treated by vancomycin in the treatment

of MRSA Vancomycin concentrations were quantified by chemiluminescentmicroparticle immunoassay (CMIA) Patients were dose-adjusted according to theresults of vancomycin concentration and clinical symptoms

Results: There were 35 study participants with an average age of 54.03 ± 17.15

(years), the the male/female ratio was similar The proportion of patients withvancomycin concentrations measured for the first time in the treatment rangeaccounted for 57.1% There were 20,6% (seven patients) increased dose adjustmentand two patients adjusted dose reduction Individual analysis, combined withmeasured MIC values and clinical interventions, improved the patient's clinicalcondition and 94.3% of patients were discharged or recovered Adverse drugreaction accounted for 2.9%

Conclusion: Therapeutic drug monitoring of vancomycin is a useful tool to help

choose the appropriate dose in patients and is associated with increased clinicalefficacy and reduced nephrotoxicity in patients

Key words: Vancomycin, MRSA, Therapeutic drug monitoring.

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC HÌNH vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 MRSA 3

1.1.1 Hình thái học 3

1.1.2 Các loại nhiễm trùng do MRSA 4

1.1.3 Tình hình đề kháng kháng sinh của MRSA 4

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN 5

1.2.1 Cấu trúc hóa học 5

1.2.2 Đặc điểm dược động học 6

1.2.3 Đặc điểm dược lực học 9

1.2.4 Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị 12

1.3 CÁC KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG VANCOMYCIN 15

1.3.1 Chỉ định 15

1.3.2 Cách dùng 16

1.3.3 Liều dùng 17

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG MÁU 20

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23

2.1.1 Bệnh nhân 23

2.1.2 Vi khuẩn 23

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.2.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân được chỉ định vancomycin trong điều trị MRSA .23

2.2.2 Theo dõi nồng độ (TDM) vancomycin trong điều trị MRSA để tối ưu hóa quá

trình sử dụng vancomycin .26

2.3 Phân tích và xử lý số liệu 31

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 32

3.1 MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHỈ ĐỊNH VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ MRSA 32

3.1.1 Mô tả đặc điểm nhóm dân số nghiên cứu 32

3.1.2 Khảo sát tính nhạy cảm của vancomycin trong điều trị MRSA dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) .37

3.2 THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN VÀ TỐI ƯU HÓA SỬ DỤNG 37

3.2.1 Kháng sinh kinh nghiệm sử dụng trước khi có kết quả KSĐ 37

3.2.2 Kháng sinh điều trị MRSA sau khi có kết quả kháng sinh đồ 39

3.2.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 40

3.2.4 Số ngày điều trị vancomycin 41

3.2.5 Kết quả đo nồng độ vancomycin trong máu 41

3.2.6 Nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin trong quá trình điều trị 45

3.2.7 Tình trạng xuất viện 47

3.2.8 Đề xuất quy trình theo dõi nồng độ vancomycin trong máu 47

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 51

4.1 MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHỈ ĐỊNH VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ MRSA 51

4.1.1 Mô tả đặc điểm nhóm dân số nghiên cứu 51

4.1.2 Khảo sát tính nhạy cảm của vancomycin trong điều trị MRSA dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) .57

4.2 THEO DÕI TRỊ LIỆU VANCOMYCIN VÀ TỐI ƯU HÓA SỬ DỤNG 59

4.2.1 Kháng sinh kinh nghiệm sử dụng trước khi có kết quả KSĐ 59

4.2.2 Kháng sinh điều trị MRSA sau khi có kết quả kháng sinh đồ 59

4.2.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 60

4.2.4 Số ngày điều trị vancomycin 61

4.2.5 Kết quả đo nồng độ vancomycin trong máu 62

4.2.6 Nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin trong quá trình điều trị 65

4.2.7 Tình trạng xuất viện 65

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67

5.1 KẾT LUẬN 67

5.1.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân được chỉ định vancomycin trong điều trị MRSA 67

5.1.2 Theo dõi trị liệu (TDM) vancomycin trong điều trị MRSA để tối ưu hóa quá trình sử dụng vancomycin .67

5.2 KIẾN NGHỊ 67

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse drug reaction Tác dụng bất lợi của thuốc

ASHP

American Society of

AUC 24h Area under the curve 24h Diện tích dưới đường cong

nồng độ - thời gian trong 24h

ICU Intensive Care Unit Khoa điều trị tích cực

IDSA Infectious diseases society ofAmerica Hội các bệnh nhiễm khuẩn

Mỹ

MIC Minimal Inhibitory concentration Nồng độ ức chế tối thiểu

steroid

S.aureus Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng

SIDP Society of Infectious DiseasesPharmacists Hội dược sĩ các bệnh nhiễm

khuẩn Mỹ

TDM Therapeutic Drug Monitoring Giám sát thuốc trong điều trị

VRE Vancomycin-ResistantEnterococci Enterococci kháng vancomycin

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Xác định liều nạp 18

Bảng 1.2 Xác định liều duy trì 18

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu liên quan đến theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị 20

Bảng 2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 24

Bảng 2.2 Các thuốc dùng kèm có khả năng tương tác với vancomycin 24

Bảng 2.3 Kết quả MIC90 của Vancomycin trên chủng MRSA 26

Bảng 2.4 Xác định liều nạp 29

Bảng 2.5 Xác định liều duy trì 30

Bảng 2.6 Tần suất theo dõi 31

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới tính của bệnh nhân nghiên cứu 32

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh kèm của dân số nghiên cứu 33

Bảng 3.3 Đặc điểm liên quan đến nhiễm trùng của dân số nghiên cứu khi nhập viện 34

Bảng 3.4 Độ thanh thải creatinin của bệnh nhân trước khi điều trị với vancomycin 34

Bảng 3.5 Đặc điểm nhiễm trùng của bệnh nhân nghiên cứu 35

Bảng 3.6 Phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn trong dân số nghiên cứu 35

Bảng 3.7 Đặc điểm mẫu bệnh phẩm nuôi cấy vi khuẩn của dân số nghiên cứu 36

Bảng 3.8 Kết quả kháng sinh đồ của dân số nghiên cứu 36

Bảng 3.9 Phân bố MIC trong dân số nghiên cứu 37

Bảng 3.10 Kháng sinh kinh nghiệm sử dụng trước khi có kết quả KSĐ 38

Bảng 3.11 Kháng sinh điều trị sau khi có kết quả KSĐ 39

Bảng 3.12 Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin 40

Bảng 3.13 Số ngày điều trị vancomycin của dân số nghiên cứu 41

Bảng 3.14 Nồng độ đáy vancomycin trong máu đo lần 1 42

Bảng 3.15 Hướng can thiệp sau khi có kết quả nồng độ đáy lần 1 44

Bảng 3.16 Can thiệp qua tăng liều vancomycin 44

Bảng 3.17 Can thiệp qua giảm liều vancomycin 45

Bảng 3.18 Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong quá trình điều trị 45

Bảng 3.19 Thuốc phối hợp làm tăng nguy cơ độc trên thận 46

Bảng 3.20 Tình trạng xuất viện của dân số nghiên cứu 47

Bảng 3.21 Xác định liều nạp 49

Bảng 3.22 Xác định liều duy trì 49

Bảng 3.23 Tần suất theo dõi 50

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình thể của Staphylococcus aureus 3

Hình 1.2 Cơ chế tác động của penicillin trên thành tế bào vi khuẩn 4

Hình 1.3 Tỷ lệ kháng KS của S aureus tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2009 5

Hình 1.4 Cấu trúc hoá học của vancomycin 6

Hình 1.5 Mô hình dược động học của vancomycin 8

Hình 1.6 Cơ chế tác động của vancomycin 9

Hình 1.7 Cơ chế kháng vancomycin 11

Hình 1.8 Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác nhau 13

Hình 2.1 Dụng cụ và các bước tiến hành E-test……… 22

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố mẫu nghiên cứu theo chỉ số khối cơ thể 33

Biểu đồ 3.2 Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin 40

Biểu đồ 3.3 Nồng độ đáy của vancomycin trên 35 bệnh nhân nghiên cứu 42

Biểu đồ 3.4 Đồ thị biểu diễn nồng độ đáy vancomycin theo liều dùng 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Staphylococcus aureus là tác nhân hàng đầu gây ra các bệnh nhiễm trùng nặng như

nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhiễm trùng da mô mềm tạihầu hết các nước trên thế giới Năm 1940, penicillin được tìm thấy và là kháng sinh

đầu tiên có hiệu quả trong điều trị S aureus, nhưng không lâu sau đó chủng vi khuẩn này đã tiết ra penicillinase phá hủy penicillin Sự đề kháng penicillin của S.

aureus gia tăng đáng kể trong những năm sau đó Khi methicillin xuất hiện vào năm

1959 tình hình nhiễm trùng do S aureus cải thiện đáng kể Tuy nhiên chỉ sau hai năm, Jevon và cộng sự đã ghi nhận chủng S aureus đề kháng methicillin (methicillin resistant S aureus - MRSA) [34] MRSA đã lan rộng và trở thành

nguyên nhân chính trong các nhiễm trùng bệnh viện trên thế giới Tỷ lệ MRSA

trong các chủng S aureus phân lập tăng từ 22% trong năm 1995 đến 57% trong

năm 2001 [39] Theo thống kê tại Mỹ, tỷ lệ tử vong do nhiễm MRSA (xấp xỉ 20%)thậm chí cao hơn tỷ lệ tử vong do HIV/AIDS gây ra [34] Đa số các trường hợpnhiễm MRSA tại bệnh viện là những chủng đa kháng thuốc và rất khó điều trị.Hiện tại vancomycin được xem là một trong những thuốc nền tảng điều trị cho cácnhiễm trùng nặng gây ra do tác nhân này, nhưng ngay từ khi được đưa vào sử dụng,độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu[60] Bên cạnh đó, hiệu quả của vancomycin đã giảm đối với những bệnh nhân cónồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ở ngưỡng giới hạn cao trong vùng nhạy cảm Cácnghiên cứu trên động vật và một số ít nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tác dụngdiệt khuẩn của vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dượcđộng học có thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc Dựa trên các kết quả nghiêncứu, tỉ lệ AUC/MIC ≥ 400 được coi là mục tiêu để đạt được hiệu quả lâm sàng đốivới vancomycin [57] Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệAUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiếncho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém Mặt khác, trên thế giới, cácchuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) như một chỉ số chính xác

và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh[57].

Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình được sửdụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc tính,

từ đó tối ưu hoá liều dùng, cách sử dụng của thuốc trên mỗi cá thể bệnh nhân [46].Chính vì vậy, việc thiết kế một quy trình TDM hợp lý, đồng thời có sự phối hợpchặt chẽ giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị để tối ưu hóa việc điều trị là mộtyêu cầu cấp thiết Việc thực hiện TDM đã được tiến hành ở bệnh viện Nhân DânGia Định trong một số năm qua nhưng chỉ dừng lại ở mức định lượng và quan sát,chưa có sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ lâm sàng, dược sĩ lâm sàng và xét nghiệmdẫn đến chưa có qui trình can thiệp cụ thể nên chưa tối ưu hóa việc điều trị theo cáthể Để góp phần vào việc xây dựng và áp dụng qui trình TDM vancomycin,chương trình quản lý kháng sinh của bệnh viện, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài

“Theo dõi trị liệu vancomycin trong điều trị Staphylococcus aureus kháng

methicillin (MRSA) tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định” với 2 mục tiêu cụ thể

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 MRSA

1.1.1 Hình thái học

Tụ cầu khuẩn (Staphylococcus) có hình cầu, đường kính khoảng từ 0,8-1,5 µm, bắt

màu gram (+), không di động, sắp xếp không có thứ tự nhất định và thường tụ lạithành đám

Hình 1.1 Hình thể của Staphylococcus aureus

S aureus: là vi khuẩn dễ thích nghi với điều kiện tự nhiên và có sức chịu đựng cao

nhất trong nhóm vi khuẩn Gram dương Đây là vi khuẩn thường gặp ở da, đường hôhấp trên, đường tiêu hóa, là một trong những tác nhân chính gây bệnh cho người và

là thủ phạm gây nhiều nhiễm khuẩn trầm trọng Ngoài ra, S aureus có thể tiết ra độc tố ruột gây ngộ độc thực phẩm Hiện nay, S aureus còn được ghi nhận là tác

nhân gây nhiễm trùng bệnh viện khá nguy hiểm vì gây ra các bệnh lý nhiễm trùngkhó điều trị do đề kháng kháng sinh (KS)

- Cơ chế đề kháng kháng sinh của S aureus được phát triển bằng cách thay đổi

protein gắn kết với penicillin (Penicillin-binding protein - PBP) để tạo một PBP mớigọi là PBP2’ PBP2’ không gắn kết với bất cứ một beta-lactam nào dẫn đến sự rađời của MRSA đề kháng với tất cả penicillin, cephalosporin và carbapenem [13]

Hình 1.2 Cơ chế tác động của penicillin trên thành tế bào vi khuẩn 1.1.2 Các loại nhiễm trùng do MRSA

- Những nhiễm trùng thông thường gây bởi Staphylococcus aureus là nhiễm trùng

vết bỏng, abcess, viêm nội tâm mạc, chốc lở, viêm màng não, viêm tuỷ xương, viêmtĩnh mạch, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, …, và có thể đưa đến tử vong

- MRSA là một trong ba tác nhân vi khuẩn Gram (+) thường gặp, gây nhiễm trùng ởnhững bệnh nhân (BN) nằm viện bị nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi do thở máy vànhiễm khuẩn da và mô mềm Tuy nhiên, đã có những chủng riêng biệt của MRSAmắc phải từ cộng đồng (CA-MRSA), xuất hiện đầu tiên ở Úc vào những năm 1980

và gần đây đã được cảnh báo là có thể gây nhiễm trùng cho trẻ em trong cộng đồng

- Việc điều trị MRSA thường khó khăn vì vi khuẩn này kháng các kháng sinh (KS)β-lactam phổ rộng bao gồm methicillin và những KS khác MRSA cũng có nguy cơkháng vancomycin, thuốc được xem là “phương sách cuối cùng” cho việc điều trịnhiễm MRSA đa kháng

1.1.3 Tình hình đề kháng kháng sinh của MRSA

- Mỗi năm, số chủng S aureus phân lập đề kháng với β-lactam tăng dần, ở một số

nước, hơn 50% chủng phân lập được ở các khoa ICU là MRSA Hơn nữa, nhiễmtrùng gây ra do MRSA không chỉ giới hạn trong nhiễm trùng bệnh viện mà còn

trong cộng đồng Kết quả của một nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ nhiễm MRSAtrong cộng đồng là 12% thậm chí còn cao hơn ở một số vùng [61].

- Nghiên cứu của Eseonu và cộng sự (năm 2011) cho thấy kết quả phân lập trên41.242 ca phẫu thuật về cơ xương khớp từ 04/2007 - 03/2008 có 48% nhiễm

S aureus, trong đó có 68% là MRSA Đầu năm 2007, số lượng tử vong ở Anh có

liên quan đến MRSA ước tính khoảng 3000 người/năm [38]

- Theo báo cáo sử dụng KS và đề kháng KS tại 15 bệnh viện Việt Nam năm2008-2009 thuộc Dự án Hợp tác toàn cầu về kháng KS Việt Nam và Đơn vị Nghiêncứu Lâm sàng Đại học Oxford do Bộ Y tế (2009) chủ trì, có tới 68,8% các chủngphân lập tại bệnh viện Chợ Rẫy kháng với gentamicin Tỷ lệ kháng oxacillin caonhất tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Huế là 63,8% Theo báo cáo của Bệnh viện

Chợ Rẫy năm 2008, có 8% số chủng S aureus phân lập đề kháng với vancomycin.

Tuy nhiên, đến năm 2009, phần lớn các bệnh viện kể cả Chợ Rẫy không có chủng

S aureus nào đề kháng với vancomycin trừ một số bệnh viện tỉnh và bệnh viện trực

thuộc Sở y tế, trong đó tỷ lệ kháng vancomycin của S aureus tại bệnh viện Uông Bí

là 60,9%, tại bệnh viện Bình Định là 24,1% và tại bệnh viện Xanh Pôn là 15,6%[10]

Hình 1.3 Tỷ lệ kháng KS của S aureus tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2009 1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN

bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid Do cấu trúc hoá học có nhiều liên kết peptidnên vancomycin là một kháng sinh có khả năng tan tốt trong nước, phân bố rộngrãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [54].

1.2.2 Đặc điểm dược động học

1.2.2.1 Hấp thu

Vancomycin ít được hấp thu qua đường tiêu hoá (sinh khả dụng đường uống

< 10%); sử dụng đường tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định, vì vậy thuốcthường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch chậm trong điều trị nhiễm khuẩntoàn thân [52]

Với những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1 gvancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương là60-65 µg/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong Một giờ sau, nồng độ thuốc tronghuyết tương là 25 - 35 µg/ml và sau 11 giờ là 8 µg/ml [11]

Nồng độ vancomycin huyết thanh ở những bệnh nhân suy thận cao hơn so vớinhững bệnh nhân có chức năng thận bình thường, do đó nồng độ thuốc trong máucủa những bệnh nhân này có thể đạt ngưỡng độc tính [52]

từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân với chức năng thận bình thường cho tới 0,9 L/kg ởbệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [54] Thuốc được phân bố vào dịch cổ trướng,dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi cũng như xương và thận; ít phân bố vào mật;nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ rất thấp khi màng não không bị tổn thương [11].Vancomycin có tỉ lệ liên kết huyết tương từ 10-50% tuỳ đối tượng, chủ yếu là vớialbumin, do đó các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ albumin sẽ làm ảnh hưởng đếnnồng độ vancomycin tự do [54] Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết protein củavancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tượng có albumin giảm (như bệnhnhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29% Vancomycin có thể đi quahàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [52].

1.2.2.5 Mô hình dƣợc động học

Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể đƣợc mô

tả theo mô hình dƣợc động học 2 hoặc 3 ngăn Với những bệnh nhân có nồng độvancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc đƣợc phân bố theo 2 pha:

- Pha alpha đƣợc gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh

do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể Pha alpha kéo dài từ 30- 60 phútsau khi truyền

- Pha beta đƣợc gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ Ở pha nàynồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng Quá trình này thayđổi rất nhiều phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân

Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dƣợcđộng học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian giữa pha alpha và pha beta, với

T1/2 từ 30-60 phút [22], [54]

Mô hình dƣợc động học này rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toánhọc, vì vậy mô hình dƣợc động học 1 ngăn đƣợc sử dụng rộng rãi và cho phép tínhliều chính xác khi nồng độ đỉnh đƣợc đo sau khi pha phân bố kết thúc [22]

Hình 1.5 Mô hình dƣợc động học của vancomycin

Pha truyền, Pha phân bố alpha

Là một kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, vancomycin có đặc điểm dượcđộng học khá lý tưởng Thuốc có thể tích phân bố lớn, tỉ lệ liên kết protetin huyếttương thấp, thời gian bán thải dài, hơn nữa vancomycin ít chuyển hoá qua gan nênhạn chế được tương tác với các thuốc khác Vì vậy vancomycin rất có hiệu quảtrong điều trị nhiễm trùng tại hầu hết các bộ phận trong cơ thể [54].

1.2.3 Đặc điểm dược lực học

1.2.3.1 Đặc tính diệt khuẩn

- Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin

Vancomycin có nhiều cơ chế diệt khuẩn: ức chế quá trình tổng hợp thành tế bàocủa vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng tế bào và ức chế chọn lọc quá trình tổnghợp ARN của vi khuẩn Vancomycin ngăn cản quá trình trùng hợp của phức hợpphosphodisaccharid – pentapeptid - lipid của vách tế bào tại D-alanyl-D-alanin tậncùng của chuỗi peptidoglycan trong giai đoạn sau của sinh tổng hợp Cơ chế nàykhiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinhnhóm beta lactam [11] Các ion Mg2+, Mn2+, Ca2+ và Fe3+ có thể làm ảnh hưởngđến khả năng gắn kết của vancomycin lên vách tế bào, tuy nhiên chưa có thử

nghiệm in vivo nào đứng minh tầm quan trọng của tương tác này [48], [52].

Hình 1.6 Cơ chế tác động của vancomycin

- Phổ tác dụng

Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương hiếu khí và kỵ khí, bao

kháng methicilin không đồng nhất); liên cầu: Streptococcus pneumoniae (kể cả chủng đã kháng penicilin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes,

Streptococcus bovi; cầu tràng khuẩn (ví dụ Enterococcus faecalis) và Clostridiae.

Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria monocytogenes,

Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp và Bacillus spp.

Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin Thuốc không có tác dụng in

vitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm Clostridium difficile

nhạy cảm tốt với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ kháng thuốc, vancomycin chỉđược dùng khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng Không dùng

vancomycin cho các trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá mức

sau khi dùng kháng sinh [11]

- Tính đề kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn

Tại Việt Nam, đã xuất hiện những chủng kháng vancomycin Theo số liệu báocáo của ASTS (Chương trình theo dõi kháng kháng sinh) 1997, 2,8% các chủng

S aureus, 4,5% các chủng S epidermidis, 14,9% các chủng S viridans và

17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng vancomycin 100% các chủng S pyogenes

còn nhạy cảm với vancomycin [11]

Trên thế giới, tỉ lệ kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày càng gia tăng,

đặc biệt là các chủng Enterococcus Trường hợp Enterococus kháng vancomycin

(VRE) đầu tiên được phát hiện vào những năm 1980 ở châu Âu Sự kháng thuốcnày được cho là hậu quả của việc lạm dụng vancomycin trong điều trị viêm ruột do

Clostridium difficile, cũng như việc đưa kháng sinh glycopeptid vào thức ăn gia

súc tại châu Âu Cơ sở di truyền cho sự kháng vancomycin của VRE rất phức tạp

và đặc trưng bởi nhiều kiểu hình khác nhau Các gen kháng mã hoá một nhóm cácenzym cho phép VRE có thể tổng hợp vách tế bào có chuỗi peptidoglycan kết thúcbằng D-alanyl-D-lactat thay vì D-alanyl-D-alanin, điều này làm giảm 1000 lần khảnăng gắn của vancomycin lên chuỗi peptidoglycan [54]

1.2.3.2 Tác dụng không mong muốn

Độc tính trên tai và trên thận là những tác dụng không mong muốn nghiêm trọngnhất của liệu pháp sử dụng vancomycin đường tiêm truyền Hai tác dụng khôngmong muốn này thường xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nhữngbệnh nhân dùng vancomycin liều cao trong khoảng thời gian dài hoặc các bệnhnhân sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên tai/thận khác Mối tương quangiữa nồng độ vancomycin huyết thanh với độc tính trên thận và trên thính giác vẫnchưa được xác định rõ ràng

5 liên kết hydro 4 liên kết hydro

Sửa đổi từ N sang O Mất 1 liên kết hydro

Vi khuẩn nhạy cảm vancomycin Vi khuẩn kháng vancomycin

Hình 1.7 Cơ chế kháng vancomycin

vancomycin trên 15 µg/ml làm tăng 3 lần nguy cơ gây ra độc tính trên thận [26].Theo nghiên cứu đồng thuận của Hội dược sĩ Mỹ (ASHP), bệnh nhân được coi làxuất hiện độc tính trên thận khi trị số creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5 mg/dl (tươngđương 45 µmol/l) hoặc tăng ≥ 50% so với nồng độ creatinin ban đầu trong ít nhất 2lần đo kể từ khi bắt đầu điều trị cho đến 3 ngày sau khi kết thúc liệu trình điều trị[26], [60].

- Độc tính trên thính giác (< 2%)

Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trên thực tế lâm sàng, chủ yếu gặp ở ngườibệnh dùng thuốc quá liều, người bệnh đã bị giảm thính lực từ trước và người bệnhdùng đồng thời các thuốc độc với thính giác khác như các aminoglycosid [11].Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giáckhông được khuyến cáo vì loại độc tính này ít liên quan đến liệu pháp sử dụng đơnđộc vancomycin và không tương quan với nồng độ vancomycin huyết thanh Giámsát nồng độ cần thiết hơn khi các loại thuốc có độc tính trên tai khác được dùngkèm (ví dụ như aminoglycosid) [60]

- Các tác dụng không mong muốn khác:

Hay gặp nhất là viêm tĩnh mạch và hội chứng “Red man” (phản ứng giống dị ứngkhi dùng đường tĩnh mạch: sốt phát ban, ngứa, chóng mặt, hạ huyết áp…) do giảiphóng nhiều histamin Hai tác dụng không mong muốn này liên quan đến tốc độtiêm truyền Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ hạn chế đáng kểcác tác dụng không mong muốn này [11], [64]

1.2.4 Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị

1.2.4.1 Lựa chọn chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả của vancomycin trong điều trị

Chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa cácthông số dược động học: diện tích dưới đường cong (AUC), nồng độ đỉnh (Cpeak),thời gian bán thải (T1/2) của thuốc với thông số dược lực học là nồng độ ức chế tốithiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn Chỉ số PK/PD được sử dụng nhằm đánh giáhiệu quả sử dụng kháng sinh, hạn chế độc tính, hạn chế nguy cơ kháng thuốc của

vi khuẩn và thiết kế chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [57].

Ba chỉ số PK/PD cơ bản được sử dụng là:

- T ≥ MIC: thời gian nồng độ thuốc được duy trì ở mức lớn hơn nồng độ ức chế tốithiểu (MIC)

- Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc với MIC

- AUC0-24/MIC: tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong - thời gian trong 24 giờ vớiMIC

Vancomycin là một kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và do đó chỉ sốAUC24h/MIC là thông số đại diện cho hiệu quả sử dụng vancomycin [52], [57].Theo các nghiên cứu và theo sự đồng thuận năm 2009, 2010 giữa Hội Dược sỹ Mỹ(ASHP), Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ (SIDP), chỉ số AUC24h/MIC ≥ 400 đượccoi là mục tiêu đạt đến để đạt hiệu quả điều trị [21], [22], [38], [62]

1.2.4.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) và vai trò đối với vancomycin

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) được sử dụng để tối ưu hóa hiệu quảđiều trị và hạn chế đến mức tối thiểu độc tính của kháng sinh trên từng bệnh nhân

Mục đích quan trọng nhất đối với vancomycin là giúp lựa chọn liều điều trị phù hợpvới từng cá thể sao cho tối ưu được các chỉ số PK/PD có liên quan đến hiệu quảđiều trị, đồng thời hạn chế độc tính và khả năng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn.TDM được ứng dụng rộng rãi nhất trong giám sát những thuốc có khoảng trị liệuhẹp Hiện nay vai trò của TDM được mở rộng để giám sát điều trị cho những đốitượng có dược động học chưa được nghiên cứu đầy đủ, có mức độ biến thiên lớntrong cùng cá thể hoặc giữa các cá thể do các thay đổi về sinh lý bệnh (bệnh nhânhồi sức, bệnh nhân có nhiều bệnh mắc kèm nghiêm trọng, người già, bệnh nhân béophì) hoặc điều trị những vi khuẩn kém nhạy cảm cần sử dụng liều cao kháng sinh[58].

Đối với vancomycin, có thể sử dụng chỉ số AUC/MIC để tối ưu hóa hiệu quả điềutrị, đồng thời hạn chế tác dụng không mong muốn trên thận và trên thính giác Dovậy giám sát nồng độ vancomycin là cần thiết, đặc biệt trong những trường hợp vikhuẩn giảm nhạy cảm hoặc trên những đối tượng bệnh nhân đặc biệt, bệnh nhân cónguy cơ cao với độc tính của thuốc [58] Trên thực tế, giám sát nồng độvancomycin đã được áp dụng thường quy trong thực hành lâm sàng và có hướngdẫn điều trị cụ thể Theo đó, các bệnh nhân được khuyến cáo giám sát nồng độvancomycin trong máu, gồm: người bệnh có thời gian dự kiến sử dụng vancomycin

từ 3 - 5 ngày trở lên, bệnh nhân có chức năng thận không ổn định, bệnh nhân sửdụng liều cao, bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc gây độc tính trên thậnhoặc có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận [60], [68]

Lựa chọn thông số dược động học trong TDM với vancomycin

Tuy chỉ số AUC/MIC đã được chứng minh có tương quan với hiệu quả điều trị củavancomycin, việc lấy nhiều mẫu bệnh phẩm để từ đó tính toán AUC24h/MIC gặpnhiều khó khăn để có thể áp dụng trên lâm sàng

Trong bối cảnh đó, nồng độ đáy (Ctrough) đã được xác định có tương quan vớiAUC24h, do đó sử dụng nồng độ đáy thay thế cho AUC được chấp thuận là phươngpháp chính xác và thực tế nhất trong giám sát điều trị vancomycin theo đồng thuậncủa AHSP, IDSA và SIDP năm 2009 Sau đó được IDSA đưa vào hướng dẫn điều

trị MRSA năm 2011 [48], [60] Các bằng chứng cho thấy nồng độ đáy thấp có

tương quan trực tiếp với sự phát sinh đề kháng của S aureus, nồng độ đáy

< 10 µg/ml có thể dẫn tới thất bại điều trị và có khả năng tạo ra các chủng S aureus

nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA), thậm chí đề kháng với vancomycin(VRSA) Về hiệu quả điều trị, vi khuẩn có MIC với vancomycin < 1 µg/ml, nồng độđáy tối thiểu cần đạt là 15 µg/ml để tạo ra AUC24h/MIC > 400 Do đó đối với nhữngnhiễm trùng huyết, nhiễm trùng nội tâm mạc, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm màngnão, viêm phổi bệnh viện, cần đạt nồng độ đáy từ 15 - 20 µg/ml để cải thiện khảnăng thấm vào mô, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD đích và hiệu quả điều trị củathuốc Các chủng có MIC với vancomycin > 2 µg/ml, đích AUC24h/MIC > 400 khó

có thể đạt được với các mức liều thông thường và không nên sử dụng vancomycin

để điều trị trong trường hợp này [60] Những khuyến cáo này tương đồng với hướngdẫn điều trị MRSA của IDSA năm 2011 và hướng dẫn chung về giám sát điều trịvancomycin của Hội Hóa trị liệu Nhật Bản (JSC) và Hội giám sát điều trị thuốcNhật Bản (JSTDM) [48], [60]

1.3 CÁC KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG VANCOMYCIN

1.3.1 Chỉ định

Điều trị đường uống

Mặc dù vancomycin đường uống không có tác dụng với điều trị nhiễm khuẩn toànthân nhưng vẫn được chỉ định điều trị các trường hợp viêm kết tràng giả mạc cho

Clostridium difficile ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc không dung nạp

hay đáp ứng với metronidazol, những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị bằngmetronidazol [52]

Điều trị dự phòng nhiễm khuẩn

Vancomycin tiêm tĩnh mạch được chỉ định để dự phòng cho một số trường hợpphẫu thuật tim, thần kinh, chỉnh hình, …, có nguy cơ nhiễm MRSA cao hoặc bệnhnhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta lactam [64]

Điều trị đường tiêm

Điều trị theo kinh nghiệm: đối với các trường hợp có nguy cơ cao nhiễm các loại vikhuẩn Gr (+) kháng beta lactam, đặc biệt là MRSA; bệnh nhân có nguy cơ caonhiễm MRSA nhưng dị ứng với kháng sinh nhóm beta lactam

Điều trị thay thế: khi kết quả kháng sinh đồ cho kết quả là bệnh nhân nhiễm các vikhuẩn Gr (+) kháng beta lactam hoặc khi phác đồ điều trị bằng các kháng sinh betalactam khác đã thất bại [64]

Chống chỉ định và thận trọng

Người có tiền sử dị ứng với thuốc [11], [64]

Dùng vancomycin kéo dài có thể làm phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạycảm, vì vậy cần phải theo dõi cẩn thận

Với các người bệnh suy giảm chức năng thận, cần phải điều chỉnh liều và theo dõichức năng thận chặt chẽ

Cần tránh dùng đồng thời với các thuốc có độc tính cao trên thận và thính giác.Dùng đồng thời với aminoglycosid gây nguy cơ độc cao với thận, tuy nhiên vẫn cầnphối hợp thuốc trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng

Cần đo chức năng thính giác nhiều lần phòng nguy cơ độc đối với thính giác khidùng vancomycin

Theo dõi số lượng bạch cầu ở người bệnh dùng thuốc kéo dài hoặc dùng phối hợpthuốc vì vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi phục

Vancomycin gây kích ứng mô, nên bắt buộc phải tiêm tĩnh mạch Ðau, ấn đau vàhoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch

Viêm tắc tĩnh mạch có thể xảy ra Truyền tốc độ chậm dung dịch thuốc pha loãng(2,5 đến 5 mg/ml) và thay đổi vị trí tiêm giúp hạn chế tần suất và mức độ nặng củatác dụng phụ này

1.3.2 Cách dùng

Vancomycin được truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân.Thuốc rất kích ứng với mô nên không được tiêm bắp Thuốc tiêm vào trong ốngsống, não thất hoặc màng bụng chưa xác định được độ an toàn và tính hiệu quả

Vancomycin uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân [11].

Truyền tĩnh mạch: thêm 10 ml nước vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc 20 ml vào

lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn Như vậy, sẽ được dung dịch chứa 50mg/ml Dung dịch này có thể bền vững trong 14 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh.Dung dịch chứa 500 mg (hoặc 1 g) vancomycin phải được pha loãng trong 100 ml(hoặc 200 ml) dung môi, và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút.Dung dịch vancomycin có thể pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc natriclorid 0,9%, có thể bền vững 14 ngày nếu để trong tủ lạnh; hoặc với dung dịchtiêm truyền Ringer lactat, hoặc Ringer lactat và dextrose 5%, có thể bền vữngtrong 96 giờ nếu để tủ lạnh [11]

Cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh và trong khi truyền phải theo dõi chặt chẽ để pháthiện hạ huyết áp nếu xảy ra [11]

Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: cho 1 - 2 gamvancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ đểtruyền nhỏ giọt trong 24 giờ [11]

1.3.3 Liều dùng

1.3.3.1 Liều dùng đường uống

 Người lớn: để điều trị viêm ruột kết màng giả do S aureus hoặc C difficile liều

khuyến cáo là 0,5-2 g/ngày chia làm 3 hoặc 4 lần, sử dụng trong vòng 7 đến 10ngày [52]

 Trẻ em: liều khuyến cáo là 40 mg/kg cân nặng/ngày chia làm 3 hoặc 4 lần, sửdụng trong vòng 7 đến 10 ngày Liều dùng đường uống của vancomycin ở trẻ

em không được vượt quá 2 g/ngày [52]

1.3.3.2 Liều dùng đường tiêm

Liều nạp

Dựa trên các bằng chứng hiện có, liều nạp 25 mg/kg (dựa vào thể trọng thực của cơthể) là liều tối ưu Liều nạp sẽ tạo điều kiện đạt được nhanh hơn nồng độ điều trị[21]

Liều duy trì và liều điều chỉnh

Bảng 1.2 dưới đây trình bày liều duy trì được đề xuất cho bệnh nhân trong phạm vithể trọng lượng giữa 50 - 120 kg Bên ngoài phạm vi này, liều lượng dựa trên thểtrọng cơ thể thực tế ở mức 15 mg/kg

6 giờ

Chuyển đổithành 1,5 gmỗi 12 giờ Chuyển

đổi thành

1 g mỗi 12giờ

Chuyển đổithành 750

mg mỗi 12giờ

Theo dõimỗi 48 giờtrước khi

sử dụngliều tiếptheo khi

Chuyển đổithành 1,25 gmỗi 12 giờ

Ctrough

15 – 20

µg/ml

Trong khoảng mục tiêu - không cần thay đổi

Lặp lại nồng độ đáy 2 lần mỗi tuần nếu nồng độ vancomycin và chứcnăng thận ổn định Nếu không, theo dõi thường xuyên hơn

Ctrough 21

– 25

µg/ml

Chuyển đổithành 1,25 gmỗi 12 giờ Chuyển đổi

thành 750

mg mỗi 12giờ

Chuyểnđổi thành

500 mgmỗi 12 giờ

Chuyển đổithành 750

mg mỗi 24giờ

Theo dõimỗi 48 giờtrước khi

sử dụngliều tiếptheo khi

Tần suất theo dõi và điều chỉnh liều

Thời gian của TDM đầu tiên (Ctrough) sẽ phụ thuộc vào chức năng thận của bệnhnhân và/hoặc nếu chức năng thận có khả năng không ổn định

Đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, TDM đầu tiên (Ctrough) nên thựchiện (trong vòng một giờ) ngay trước liều thứ tư hoặc vào ngày thứ 3, tùy điều kiệnnào xảy ra trước đó Ở những bệnh nhân có Clcr giữa 20-39 ml/phút, kiểm tra mức

Ctrough (trong vòng một giờ) trước liều thứ ba Khi thay đổi chức năng thận, TDMsớm hơn hoặc thường xuyên hơn có thể được yêu cầu Đối với bệnh nhân cóClcr < 20 ml/phút hoặc thẩm phân phúc mạc, kiểm tra mức Ctrough trong 24 giờ saukhi sử dụng liều nạp Lặp lại TDM Ctrough (trước liều) mỗi 3 ngày một lần cho đếnkhi nồng độ ổn định trong phạm vi trị liệu và ít nhất một lần mỗi tuần sau đó Đocreatinin huyết thanh hai lần một tuần

Đối với bệnh nhân có chức năng thận không ổn định TDM nên thực hiện thườngxuyên hơn (có thể hàng ngày) để đảm bảo tránh xảy ra độc tính Nên kiểm tra mứccreatinin hàng ngày trong 2 đến 3 ngày đầu tiên điều trị, ngay cả khi creatinin ởmức bình thường [48]

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu liên quan đến theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị

Võ Thị Kiều

Quyên

(2009)

Áp dụng bước đầu qui trìnhtheo dõi nồng độ gentamicin

và vancomycin tại Bệnh việnNhân Dân Gia Định

Nghiên cứu tiến cứu

có can thiệp

Dược sĩ lâm sàng căn cứ vào cân nặng và độ thanhthải creatinin để tư vấn bác sĩ lựa chọn chế độ liềukhác so với liều ban đầu 11/24 ca (45,8%), trong đó

9 ca (82%) có nồng độ thuốc sau khi đo chứng minhđược sự can thiệp liều hợp lý Có 8/24 ca (30%) cầnhiệu chỉnh liều sau khi đo nồng độ thuốc

Nghiên cứu tiền cứu– theo phương phápquan sát và can thiệpnhằm đánh giá hiệuquả vancomycintrong trị liệu

Nghiên cứu trên 36 bệnh nhân, trong đó điều chỉnhliều 11 bệnh nhân, chiếm 30,55% Sau khi chỉnh liều,tất cả trường hợp thành công cả về dược động học vàdược lực học

Nồng độ đáy khuyến cáo trị liệu: 5-15μg/ml

Nghiên cứu tiền cứu,can thiệp

Nồng độ đáy vancomycin phụ thuộc vào độ lọc cầuthận và tuổi Trong 38 bệnh nhân dùng liều ban đầu,

có 63,2% đạt nồng độ trị liệu và sau 1 lần điều chỉnh

Mục tiêu 1: khảo sátnồng độ vancomycintrong máu sử dụngnghiên cứu mô tả cắtngang

Mục tiêu 2: Thửnghiệm can thiệp củadược sỹ lâm sàng vàoviệc sử dụngvancomycin tại một

số khoa lâm sàng sửdụng nghiên cứu can

Mục tiêu 1: Nồng độ đáy vancomycin của 58 bệnhnhân nghiên cứu có khoảng dao động lớn, từ 4,3 đến52,6 µg/ml với giá trị trung bình là 18,81 ± 10,9µg/ml Có 55,2% bệnh nhân, nồng độ đáy nằm trongkhoảng 10-20 µg/ml

Mục tiêu 2: Liều dùng ban đầu phù hợp khi có canthiệp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước khi cócan thiệp Tỷ lệ bệnh nhân có giá trị nồng độ đáytrong khoảng 10-20μg/ml tăng rõ rệt, từ 55,2% lêntới 88,2%, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ngoàikhoảng khuyến cáo giảm từ 44,8% xuống 11,8%,khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp

thiệp (p<0,001) Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy dưới

ngưỡng khuyến cáo và vượt ngưỡng khuyến cáo đềugiảm sau can thiệp

Nghiên cứu tiến cứu Tỷ lệ bệnh nhân khoa hồi sức tích cực chống độc

dùng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục đạt nồng

độ mục tiêu (20-30μg/ml) trong 7 ngày điều trị đầutiên lần lượt là 30%; 59,3%; 63,5%; 77,3%; 73,2%;72,7% và 76,9% Có 9 (16,4%) bệnh nhân xuất hiệnđộc tính trên thận

Nghiên cứu cắt ngang

mô tả

Kết quả điều trị là tương tự nhau bất kể vancomycinMIC và nồng độ đáy trong huyết thanh Tỷ lệ nhiễmđộc thận liên quan đến vancomycin tăng rõ rệt khinồng độ máng trong huyết thanh trên 15 µg/ml

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Bệnh nhân

Bệnh nhân điều trị nội trú tại các khoa ở bệnh viện Nhân Dân Gia Định, trong thờigian từ tháng 09/2018 tới tháng 07/2019 thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn lựa nhưsau:

Tiêu chuẩn lựa chọn

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đang trong quá trình lọc máu, chạy thận nhân tạo

- Phụ nữ có thai và cho con bú

Cỡ mẫu

Lấy tất cả bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu trong thời gian từ tháng09/2018 tới tháng 07/2019

2.1.2 Vi khuẩn

Các chủng MRSA được phân lập từ bệnh phẩm của các bệnh nhân trong mẫu

nghiên cứu, trong thời gian từ tháng 09/2018 tới tháng 07/2019

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân được chỉ định vancomycin trong điều trị MRSA.

2.2.1.1 Mô tả đặc điểm nhóm dân số nghiên cứu

Dựa vào hồ sơ bệnh án thu thập dữ liệu bệnh nhân theo phụ lục 1

Khảo sát đặc điểm nhóm dân số nghiên cứu và kết quả trình bày theo bảng sau:

Bảng 2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Các thông số về đặc điểm bệnh nhân Giá trị

Độ thanh thải creatinin (ml/phút) Biến liên tục

Số lượng bạch cầu (G/L) Biến liên tục

Bệnh mắc kèm (tăng huyết, đái tháo

Phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn Biến định danh

Bảng 2.2 Các thuốc dùng kèm có khả năng tương tác với vancomycin

Kháng sinh:

Aminosid (amikacin, gentamicin,…) Polypeptid

(colistin, polymyxin, bacitracin)

Cephalosporin (cefalothin, cefaloridin)

Số lượng (%)

Lợi tiểu quai (furosemid, bumetanid,…) Số lượng (%)

NSAIDs (celecoxib, meloxicam, ) Số lượng (%)

2.2.1.2 Khảo sát tính nhạy cảm của vancomycin trong điều trị MRSA dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)

- Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang mô tả.

- Phương tiện nghiên cứu:

Dụng cụ và các bước tiến hành E test:

Que E test được sử dụng và bảo quản tại Khoa vi sinh bệnh viện Nhân Dân GiaĐịnh (Mã kids: 920570)

Quy trình được tiến hành qua các bước:

- Chọn 2-3 khuẩn lạc thuần rời nhau

- Pha thành huyền dịch trong nước muối sinh lý vô khuẩn với độ đục 0,5 McF

- Dùng tăm bông vô khuẩn trải đều huyền dịch trên môi trường thạch

- Để yên bề mặt đĩa thạch nhưng không quá 15 phút Sau đó đặt que E-test khángsinh lên bề mặt thạch

- Ủ ở 35°C-37°C/16-18h

- Đọc kết quả MIC (số ghi trên thanh giấy ở vị trí thấp nhất của vòng vô khuẩn)

Thu thập dữ liệu nghiên cứu

Dữ liệu nghiên cứu được thu thập theo phụ lục 1

Đánh giá kết quả: trình bày kết quả theo bảng 2.3

Bảng 2.3 Kết quả MIC90 của Vancomycin trên chủng MRSA

< 0,50,50,7511,5

≥ 2Tổng

Biện pháp can thiệp:

- Bệnh nhân có 1,5 < MIC90 (µg/ml) < 2 cân nhắc khi sử dụng vancomycin do bệnhnhân có MIC vancomycin > 1,5 µg/ml tỷ lệ thất bại tăng có ý nghĩa thống kê so vớibệnh nhân có MIC < 1,0 µg/ml [62]

- Bệnh nhân có MIC90 (µg/ml) ≥ 2 khuyến cáo tìm thuốc điều trị thay thếvancomycin [60]

2.2.2 Theo dõi nồng độ (TDM) vancomycin trong điều trị MRSA để tối ƣu hóa quá trình sử dụng vancomycin.

Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang mô tả, can thiệp liều.

Thỏa thuận nghiên cứu:

Bác sĩ điều trị: chịu trách nhiệm chỉ định về liều vancomycin và xét nghiệm cận lâmsàng (Ctrough)

Bệnh nhân: đƣợc cung cấp bản thông tin dành cho đối tƣợng nghiên cứu và chấpthuận tham gia nghiên cứu (theo phụ lục 3)

Dƣợc sĩ lâm sàng: cung cấp, tƣ vấn BN hiểu về bản thông tin dành cho đối tƣợngnghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu Tƣ vấn sử dụng liều cho bác sĩ về:liều nạp, liều duy trì, liều hiệu chỉnh sau khi có kết quả đo Ctrough.

Phương pháp lấy mẫu

Khi khoa Vi sinh thông báo các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm nuôi cấy địnhdanh vi khuẩn là MRSA Tiến hành lựa chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựachọn và tiêu chuẩn loại trừ vào mẫu nghiên cứu

Các bước được tiến hành theo sơ đồ 2.1.

Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành theo dõi nồng độ vancomycin

Thu thập thông tin bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị vào phiếu thu thập thôngtin bệnh nhân (phụ lục 1)

Phương pháp định lượng vancomycin

- Kỹ thuật định lượng: miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA)

- Nguyên lý hoạt động của phương pháp miễn dịch vi hạt hóa phát quang:

+ Mẫu, anti-vancomycin phủ trên vi hạt thuận từ, và chất kết hợp vancomycin cóđánh dấu acridinium được kết hợp để tạo hỗn hợp phản ứng Anti-vancomycin

Khoa Vi Sinh Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm nuôi cấyđịnh danh vi khuẩn là MRSA

Mẫu nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn

Đánh giá kết quả nồng độ đáy

vancomycin của bệnh nhân

Tư vấn liều nạp và liều duy trì

vancomycin

Khuyến cáo

phủ trên vi hạt thuận từ gắn với vancomycin có trong mẫu và vancomycin cóđánh dấu acridinium.

+ Sau khi rửa, dung dịch Pre-Trigger và Trigger được thêm vào hỗn hợp phảnứng

+ Kết quả của phản ứng hóa phát quang được tính bằng đơn vị ánh sáng tươngđối (RLU) Có sự tương quan nghịch giữa lượng vancomycin trong mẫu và RLUsđược bộ phận quang học trong ARCHITECT iSystem phát hiện

- Máy định lượng Architect i2000

- Thuốc thử ARC iVancomycin, kít định lượng số REF 1P30-27

Clcreatinin (nữ) = Clcreatinin (nam) x 0,85

- Đối với bệnh nhân béo phì được tính Clcr theo công thức Salazar-Corcoran:

+ Số lƣợng mẫu máu: 1 mẫu/ bệnh nhân (đo nồng độ đáy Ctrough).

+ Thể tích máu: 3 ml máu tĩnh mạch/ mẫu

- Liều thuốc vancomycin đƣợc cho theo ƣớc tính để đạt đƣợc nồng độ đáy trongkhoảng 15- 20 µg/ml Liều nạp và liều duy trì đƣợc chỉ định nhƣ sau: