Ứng dụng thang điểm sledai 2k trong đánh giá hoạt tính của lupus ở bệnh nhân viêm thận lupus

Thang điểm này có tính tương thích nội tại cao và có thể sử dụngđể đánh giá hoạt tính bệnh trong các nghiên cứu hồi cứu [36].. thời điểm hiện tại, có ít các nghiên cứu ứng dụng thang điể

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

Ở BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS

Chuyên ngành: NỘI KHOA

LỜI CAM ĐOANTôi xin cam đoan đây là công trình nghiêncứu của riêng tôi Các số liệu và kết quả nêu trongluận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từngđược công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứunào khác.

Người làm nghiên cứu

BS Trần Minh Hoàng

MỤC LỤC

Trang MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iii

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC HÌNH viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 44

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 47

3.3 Đặc điểm điểm số SLEDAI-2K của dân số nghiên cứu 51

3.4 Mối liên quan giữa điểm số SLEDAI-2K với đặc điểm của dân số 55

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 60

HẠN CHẾ 70

KẾT LUẬN 71

KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

KTC95% : Khoảng Tin Cậy 95%

Lupus BĐHT : Lupus Ban Đỏ Hệ Thống

MDHQ : Miễn Dịch Huỳnh Quang

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng việt

ACR The American College of

Rheumatology

Hội Thấp học Hoa Kỳ

ANA AntiNuclear Antibody Kháng thể kháng nhân

ANCA AntiNeutrophil Cytoplasmic

Antibodies

Kháng thể kháng bào tương bạchcầu đa nhân trung tính

ANOVA ANalysis Of Variance Phương tích phương sai

Anti-dsDNA

Antibodies to double-strandDeoxyNucleic Acid

Kháng thể kháng chuỗi xoắn képDNA

ALT Alanin Aminotransferase

AST Aspartate aminotransferase

BILAG British Isles Lupus Assessment

GroupBUN Blood Ure Nitrogen Lƣợng nitơ có trong ure máu

Biểu thức phối hợp dịch tễ vàbệnh thận mạn

CPK Creatine Phosphokinase

CYC Cyclophosphamide

ECLAM European Consensus Lupus

Activity MeasurementeGFR estimated Glomerular Filtration

EULAR European League Against

Hội thận học quốc tế/Hội giảiphẫu bệnh thận

JNC Joint National Committee Ủy ban phối hợp quốc gia (về

tăng huyết áp của Hoa Kỳ)KDIGO Kidney Disease Improving Global

SLEDAI

Mexican version of the SLEDAI

NIH National Institutes of Health Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ

RPR Rapid Plasma Reagin

SELENA-SLEDAI

Safety of Estrogen in LupusErythematosus NationalAssessment-SLEDAISLAM-R Systemic Lupus Activity

Measure-RevisedSLEDAI-

2K

Systemic Lupus ErythematosusDisease Activity Index 2000

SLEDAI-R

Systemic Lupus ErythematosusDisease Activity Index-RenalSLICC Systemic International

Laboratory test

Xét nghiệm tìm kháng thể giangmai

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống của ACR 1997 7

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo SLICC 2012 9

Bảng 1.3: Phân loại hoạt tính bệnh theo Cook RJ, Gladman DD năm 2000 15

Bảng 2.4: Phân nhóm hoạt tính Lupus BĐHT theo điểm số SLEDAI-2K 38

Bảng 3.5: Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 44

Bảng 3.6: Lý do nhập viện 46

Bảng 3.7: Đặc điểm các tổn thương nội tạng 47

Bảng 3.8: Các đặc điểm sinh hóa của dân số nghiên cứu 49

Bảng 3.9: Đặc điểm nước tiểu 50

Bảng 3.10: Các hội chứng thận học 51

Bảng 3.11: Điểm số SLEDAI-2K tính theo từng chỉ số 52

Bảng 3.12: Phân nhóm hoạt tính Lupus BĐHT theo điểm số SLEDAI-2K 54

Bảng 3.13: Điểm số SLEDAI-2K tại cơ quan 54

Bảng 3.14: Điểm số SLEDAI-2K với các đặc điểm chung 56

Bảng 3.15: Điểm số SLEDAI-2K và các biến chứng nội tạng 57

Bảng 3.16: Tương quan điểm số SLEDAI-2K và một số xét nghiệm 57

Bảng 3.17: Điểm số SLEDAI-2K theo mức độ viêm thận 58

Bảng 3.18: Mức độ viêm thận với số cơ quan bị tổn thương dựa theo bảng điểm SLEDAI-2K 59

Bảng 4.19: Điểm số SLEDAI-2K theo một số tác giả 66

Bảng 4.20: Bảng so sánh mức hoạt tính Lupus BĐHT trong các nghiên cứu 66

Lupus BĐHT có biểu hiện lâm sàng đa dạng, đặc trưng bởi những đợt diễntiến nặng xen kẽ là những đợt lui bệnh Việc điều trị đòi hỏi phải đánh giá đượcmức độ tổn thương, cơ quan tổn thương và mức hoạt tính của bệnh Do vậy, xácđịnh hoạt tính bệnh như là một điều kiện tiên quyết cho chăm sóc lâm sàng tối ưu[70], bao gồm phân biệt được hoạt tính bệnh với nhiễm trùng, các tổn thương mạntính cũng như bệnh đi kèm [36].

Đo lường và phân độ hoạt tính bệnh là điều quan trọng cho nghiên cứu vàthực hành lâm sàng [74], [79] Một trong những phương thức mang tính toàn diện

và nhanh để đánh giá hoạt tính của các bệnh là dùng thang điểm Cho đến nay đã

có nhiều thang điểm để đánh giá hoạt tính bệnh lupus BĐHT ra đời Trong đó có ítnhất 6 thang điểm được phổ biến như: Systemic Lupus Activity Measure (SLAM),SLE Disease Activity Index (SLEDAI), SLE Index Score (SIS), British Isles LupusAssessment Group (BILAG), European Consensus Lupus Activity Measurement(ECLAM), Lupus Activity Index (LAI) [70] Qua nhiều công trình nghiên cứu, cácthang điểm này đã khẳng định được tính giá trị và tính tin cậy để đánh giá kết cụclâm sàng, so sánh hoạt tính bệnh ở các nhóm bệnh nhân khác nhau và giúp theo dõihoạt tính bệnh theo thời gian Tuy nhiên, các thang điểm này cũng có những khácbiệt không nhỏ Thang điểm BILAG gồm 97 chỉ số, giúp đánh giá chi tiết các thayđổi nhỏ Để hoàn thành việc cho điểm, người nghiên cứu cần được huấn luyện tốt

và tốn nhiều thời gian [56] Thang điểm SLAM gồm 23 chỉ số được đánh giá cả haikhía cạnh: hoạt tính bệnh và độ nặng của bệnh Việc bao gồm quá nhiều yếu tố chủ

quan như mệt mỏi, khó thở, đau ngực, đau bụng, đau cơ, đau khớp…là một trongnhững bất lợi của thang điểm [36] Thang điểm ECLAM bao gồm 15 chỉ số, tổngđiểm từ 0 đến 10 Thang điểm này có tính tương thích nội tại cao và có thể sử dụng

để đánh giá hoạt tính bệnh trong các nghiên cứu hồi cứu [36] Thang điểm LAI baogồm 5 phần của 8 hệ cơ quan và 3 xét nghiệm Tổng điểm là trung bình cộng củađánh giá toàn thể của bác sĩ, đánh giá mức độ nặng của các biểu hiện, bất thườngcác xét nghiệm và điều trị [36] Thang điểm SIS bao gồm 17 chỉ số với tổng điểm từ

0 đến 52 Thang điểm này đánh giá hoạt tính bệnh trong vòng 1 tuần trước đó [74].Trong số 6 thang điểm, thang điểm SLEDAI được ứng dụng nhiều hơn cả do đơngiản, ít biến số, độ nhạy cao và tương quan tốt với các thang điểm khác (với hệ sốtương quan giao động từ 0,81-0,97) [22], [53] Trong thang điểm SLEDAI, các chỉ

số như hồng ban ở da, rụng tóc, loét miệng, tiểu protein chỉ được ghi nhận khi cáctriệu chứng này mới xuất hiện [33] Điều này dẫn đến khó khăn khi đánh giá lầnđầu, cũng như làm bỏ sót triệu chứng đã có từ lần đánh giá trước Nhược điểm này

đã được khắc phục ở phiên bản SLEDAI-2K, ra đời năm 2000, do nhóm tác giảGladman DD, Ibanez D, Urowitz MB cải tiến từ phiên bản gốc [33], [74] Ngoài ra,thang điểm SLEDAI-2K có thể đánh giá được sự tiến triển trong hoạt tính bệnh, xấu

đi hoặc tốt hơn, và là yếu tố tiên đoán tỉ lệ tử vong [56] So với mức 0 điểm, nguy

cơ tử vong trong vòng 6 tháng tăng lên 1,28 lần cho nhóm 1-5 điểm, 2,34 lần chonhóm 6-10 điểm, 4,74 lần cho nhóm 11-19 điểm và 14,11 lần cho nhóm ≥ 20 điểm[30], [33]

Thận là một trong các cơ quan bị tổn thương thường gặp của lupus BĐHT[27], [31], [39], [79] Những bệnh nhân viêm thận lupus có kết cục xấu hơn lupusBĐHT không biến chứng thận [27], [79] So với lupus BĐHT, bệnh nhân viêm thậnlupus có tử vong chung cao gấp 2,5 lần; tử vong nội viện cao gấp 5,4 lần [18], [24].Tuy nhiên, nguyên nhân tử vong hàng đầu của viêm thận lupus là do nhiễm trùng vàbệnh lý tim mạch, không phải bệnh lý thận [80]

Cho đến nay, đã có nhiều nghiên cứu ứng dụng thang điểm SLEDAI trongviệc đánh giá hoạt tính lupus BĐHT [22], [35], [48], [53], [56] Ở nước ta, tính đến

thời điểm hiện tại, có ít các nghiên cứu ứng dụng thang điểm SLEDAI trên đốitượng viêm thận lupus, và các nghiên cứu này chủ yếu là dừng lại ở việc hồi cứu ởngười lớn [4] hoặc tiền cứu ở trẻ em [9].

Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Ứng dụng thang điểm SLEDAI-2Ktrong đánh giá hoạt tính của lupus ở bệnh nhân viêm thận lupus” nhằm mục đíchnghiên cứu tiền cứu, áp dụng thang điểm SLEDAI-2K đánh giá hoạt tính bệnh nhânviêm thận lupus người trưởng thành tại khoa Thận bệnh viện Chợ Rẫy

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Ứng dụng thang điểm SLEDAI-2K nhằm đánh giá hoạt tính của lupusBĐHT ở các bệnh nhân trưởng thành viêm thận lupus

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tổn thương thận của bệnh nhânviêm thận lupus

2 Đánh giá điểm số SLEDAI-2K trên các bệnh nhân viêm thận lupus và khảosát liên quan giữa điểm số SLEDAI-2K các biểu hiện viêm thận ở bệnh nhân viêmthận lupus

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống

1.1.1 Định nghĩa và dịch tễ học

Lupus ban đỏ hệ thống (lupus BĐHT) là một bệnh lý gây ra do rối loạn tự miễn

đa cơ quan với phổ bệnh lâm sàng rộng, tác động lên hầu hết các cơ quan và môtrong cơ thể Bệnh xảy ra khi hệ thống miễn dịch của cơ thể phản ứng với chính môcủa bệnh nhân Nhược điểm chính trong chẩn đoán lupus BĐHT là dựa vào các tiêuchuẩn lâm sàng, trên cơ sở chẩn đoán loại trừ các bệnh lý khác [20], [38]

Tần suất lưu hành của lupus BĐHT ước tính khoảng 51/100.000 dân số Hoa Kỳ

Tỉ suất mới mắc gần như tăng gấp 3 trong khoảng 40 năm qua, chủ yếu do cải thiệnchẩn đoán ở các giai đoạn bệnh nhẹ Tỉ lệ nữ : nam = 9 : 1 Bệnh xuất hiện nhiều ởthành thị hơn nông thôn 65% bệnh nhân khởi phát bệnh trong khoảng 16-55 tuổi;20% khởi phát trước 16 tuổi; 15% khởi phát sau 55 tuổi Nam giới bị lupus BĐHT

ít nhạy cảm ánh sáng hơn, viêm thanh mạc nhiều hơn, tuổi chẩn đoán lớn hơn và có

tỉ suất tử vong sớm hơn 1 năm so với nữ giới Bệnh có xu hướng nhẹ hơn ở ngườigià [20]

bộ gen qui mô lớn Các nghiên cứu này xác nhận tầm quan trọng của các gen kết

hợp với đáp ứng viêm và miễn dịch (HLA-DR, PTPN22, STAT4, IRF5, BLK,

OX40L, FCGR2A, BANK1, SPP1, IRAK1, TNFAIP3, C2, C4, Ciq, PXK), sửa chữa

DNA (TREX1), kết dính tế bào viêm với nội mô (ITGAM), và đáp ứng mô với tổn thương (KLK1, KLK3) Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của các

con đường tín hiệu Toll-like receptor, interferon type 1 [20]

Nguy cơ lupus BĐHT có thể bị ảnh hưởng bởi các hiệu ứng như methyl hóaDNA, các biến đổi của histone sau chuyển đoạn, có thể do di truyền hoặc do môitrường Các hiệu ứng này là sự thay đổi biểu hiện gen chứ không phải chuỗi DNA[20].

1.1.2.2 Môi trường

Các yếu tố kích hoạt lupus BĐHT bao gồm: tia cực tím, các thuốc khửmethyl, nhiễm siêu vi và vi trùng Ánh sáng mặt trời là yếu tố môi trường rõ ràngnhất có thể làm lupus BĐHT nặng hơn Epstein-Barr virus (EBV) được xem nhưyếu tố có thể gây ra lupus BĐHT EBV có thể cư trú bên trong và tương tác với tếbào B và điều hòa tế bào nhiều chân sản xuất IFN-α; như vậy tăng IFN-α tronglupus BĐHT có thể một phần do sự điều hòa lầm lạc nhiễm virus mạn [20]

Ở phần lớn bệnh nhân (BN) việc sử dụng một số thuốc có thể tạo ra tự khángthể, và dạng bệnh này được gọi là “lupus like syndrome” (hội chứng giống lupus).Hơn 100 thuốc đã được báo cáo gây ra lupus BĐHT, bao gồm các thuốc sinh học

Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống

[38].

Gen

Môi trường

Đáp ứng miễndịch bất thường

Viêm

Viêm mạn Oxy hóa mạn

Khiếm khuyết mạng lưới

ức chế

Phức hợpmiễn dịch

Hồng ban Viêm thận Viêm khớp Giảm bạch cầu Rối loạn thần kinh Viêm tim Huyết khối

Suy thận

Xơ vữa

Xơ phổiĐột quỵ

mới và các thuốc kháng virus Mặc dù cơ chế bệnh sinh của lupus BĐHT do thuốc(drug-induced lupus) chưa được hiểu rõ, nhưng gen có thể đóng một vai trò trongvài trường hợp, đặc biệt là những trường hợp thuốc được tổng hợp bằng acetyl hóa(như procainamide và hydralazine), lupus BĐHT sẽ xảy ra ở những người acetylhóa chậm [20].

1.1.2.3 Miễn dịch dịch thể

Giới nữ thường bị mắc bệnh lupus BĐHT hơn nam giới, điều này rõ ràng là cóliên quan đến hormon giới tính và các gen nằm trên nhiễm sắc thể X Nữ giới cóđáp ứng tạo kháng thể cao hơn nam giới Việc sử dụng các thuốc ngừa thai có chứaestrogen hoặc liệu pháp hormon thay thế làm tăng nguy cơ bị lupus BĐHT lên 1,2-2lần Estradiol gắn với thụ thể trên lympho bào B và T làm tăng kích hoạt cũng nhưđời sống của các tế bào này, vì thế gây ra đáp ứng miễn dịch kéo dài [38] Thai kỳ

có thể liên quan đến bùng phát lupus BĐHT Tuy nhiên, việc bùng phát này khôngphải do estradiol hay progesteron, vì nồng độ các hormon này vào tam cá nguyệt 2,

3 của những thai phụ bệnh lupus BĐHT thấp hơn so với những thai phụ khỏe mạnh[20]

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống

Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus BĐHT đầu tiên được Cohen đưa ra vào năm 1971[16], sau đó Tan và cộng sự (CS) chỉnh lý lại và được Hội Thấp Học Hoa Kỳ(American College of Rheumatology, ACR) chấp nhận vào năm 1982 (tiêu chuẩnchẩn đoán lupus BĐHT của ACR) [72] Sự thay đổi gần nhất của tiêu chuẩn ACRtiến hành năm 1997 và được sử dụng cho đến bây giờ [42] Tuy nhiên, tiêu chuẩnnày chưa bao gồm các tổn thương lâm sàng chi tiết tại các cơ quan, không bao gồmxét nghiệm bổ thể trong tiêu chuẩn chẩn đoán và cũng chưa kiểm định ở các dân sốchủng tộc khác nhau [50]

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống của ACR 1997

1.Hồng ban ở má Hồng ban tẩm nhuận, phẳng hay gồ lên, ở 2 bên má2.Hồng ban dạng đĩa Mảng hồng ban gờ lên, tạo vẩy sừng và bít các nang

lông, có thể kèm theo da

3.Nhạy cảm ánh sáng Nổi hồng ban khi tiếp xúc với ánh nắng

4.Loét miệng Loét ở miệng và ở hầu mũi

5.Viêm khớp Viêm khớp không bào mòn, ảnh hưởng đến ít nhất 2

khớp ngoại biên, biểu hiện bằng đau, sưng hay tràndịch khớp

6.Viêm thanh mạc Viêm màng phổi hoặc viêm màng tim biểu hiện trên

điện tâm đồ hoặc nghe được tiếng cọ màng tim hoặc

có tràn dịch màng ngoài tim7.Bất thường ở thận Đạm niệu trên 0,5g/ngày hoặc trên 3+ hoặc trụ tế bào8.Bất thường về thần kinh Co giật hoặc rối loạn tâm thần không do nguyên nhân

nào khác9.Bất thường về huyết học Thiếu máu tán huyết, hoặc giảm bạch cầu (<4G/L),

hoặc giảm lympho (<1,5G/L), hoặc giảm tiểu cầu(<100 G/L) sau khi loại trừ nguyên nhân do thuốc.10.Bất thường về miễn

dịch

Tế bào LE dương tính, hoặc anti-dsDNA dương tính,hoặc anti-Sm dương tính, hoặc VDRL dương tính11.Kháng thể kháng nhân Kháng thể kháng nhân dương tính với hiệu giá bất

thường được xét nghiệm bằng kĩ thuật miễn dịchhuỳnh quang hoặc thử nghiệm khác tương đương và

đã loại trừ nguyên nhân do thuốc

Năm 2012, một nhóm các chuyên gia đã đưa ra một đồng thuận về tiêuchuẩn chẩn đoán lupus BĐHT (Systemic Lupus International CollaboratingClinics), viết tắt là SLICC Tiêu chuẩn này gồm 17 tiêu chuẩn, chia làm 2 nhóm lâmsàng và miễn dịch [64]

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo SLICC 2012 Tiêu chuẩn lâm sàng

1.Tổn thương da cấp

tính/ bán cấp

-Tổn thương cấp tính như: hồng ban cánh bướm, bóngnước dạng lupus, nhạy cảm ánh sáng Loại trừ viêm da cơ.-Tổn thương bán cấp như: dạng vảy nến không chai sần,hồng ban dạng vòng, không để lại sẹo mặc dù có thể rốiloạn sắc tố hoặc giãn mạch sau viêm

2.Tổn thương da mạn

tính

Bao gồm hồng ban dạng đĩa cổ điển (khu trú hoặc lan tỏa),mụn cóc do lupus, lupus niêm mạc, chồng lấp giữa hồngban dạng đĩa với lichen phẳng

3.Loét niêm mạc Niêm mạc miệng: khẩu cái (thường nhất), niêm mạc má,

lưỡi Hoặc niêm mạc mũi Loại trừ các nguyên nhân nhưviêm mạch, bệnh Behçet, herpes, viêm đại tràng, viêmkhớp phản ứng, thức ăn quá toan

4.Rụng tóc Rụng tóc không để lại sẹo, lan tỏa, tóc dễ gãy Loại trừ các

nguyên nhân như hói, do thuốc, thiếu sắt, do androgen5.Viêm khớp -Viêm bao hoạt dịch đặc trưng bởi phù và tràn dịch, ≥ 2

khớp-Đau khớp kèm cứng khớp buổi sáng ≥ 2 khớp, ít nhất 30phút

6.Viêm thanh mạc -Viêm màng phổi điển hình hơn một ngày, hoặc tràn dịch

màng phổi hoặc có tiếng cọ màng phổi

-Đau quanh tim điển hình (tăng khi nằm, cải thiện khi ngồicúi người ra trước) hơn một ngày, hoặc tràn dịch màngngoài tim, hoặc có tiếng cọ màng tim, hoặc có dấu hiệuviêm màng ngoài tim trên điện tâm đồ Loại trừ nhiễmtrùng, tăng ure máu, hội chứng Dressler

7.Tổn thương thận Tỉ số protein/creatinin niệu hoặc protein niệu 24 giờ hơn

0,5 g hoặc có trụ hồng cầu trong nước tiểu

8.Tổn thương thần

kinh

Co giật, rối loạn tâm thần, viêm đơn dây thần kinh, viêmtủy, bệnh thần kinh ngoại biên hoặc thần kinh sọ (loại trừnhiễm trùng, viêm mạch nguyên phát và đái tháo đường),viêm não, tình trạng lú lẫn cấp (loại trừ ngộ độc, chuyểnhóa, do thuốc)

9.Thiếu máu tán huyết

10.Giảm bạch cầu Bạch cầu <4.000/mm3 ít nhất một lần thử, loại trừ do thuốc

hoặc tăng áp cửa Hoặc lympho bào <1.000/mm3 loại trừ

do corticoids, do thuốc hoặc tăng áp cửa11.Giảm tiểu cầu Tiểu cầu <100.000/mm3 ít nhất một lần thử, loại trừ do

thuốc hoặc tăng áp cửa hoặc ban xuất huyết giảm tiểu cầu

Tiêu chuẩn miễn dịch

3.Kháng thể kháng cơ trơn dương tính

I dương tính (IgA, IgG, IgM)5.Giảm bổ thể Nồng độ C3, C4, CH50 thấp hơn giá trị phòng xét nghiệm6.Xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính khi không có thiếu máu tán huyếtBệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán lupus BĐHT khi có ≥ 4/17 tiêu chuẩn, trong

đó phải có ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng và một tiêu chuẩn miễn dịch hoặc cóbằng chứng sinh thiết thận phù hợp với viêm thận lupus và có sự hiện diện khángthể kháng nhân hoặc kháng thể kháng chuỗi đôi

1.2 Đánh giá hoạt tính bệnh lupus ban đỏ hệ thống

1.2.1 Khái niệm

Hoạt tính bệnh lupus BĐHT là các biểu hiện có thể hồi phục của quá trình viêmtại cơ quan tổn thương ở mỗi thời điểm nhất định [22] Hoạt tính bệnh bao gồm cácdấu hiệu và triệu chứng cũng như các xét nghiệm liên quan tới sinh bệnh học củalupus BĐHT Hoạt tính bệnh được xác định tại một thời điểm và độc lập với mức

độ hoạt động trước đây Có 3 kiểu hoạt tính bệnh được xác định là: bùng phát, hoạtđộng mạn tính, và yên lặng kéo dài [55]

Hiện tại, chúng ta vẫn chưa có đồng thuận về định nghĩa một đợt bùng phát.Nhưng đa số các định nghĩa thống nhất đợt bùng phát là sự xấu đi hoặc xuất hiệnmới của các triệu chứng lâm sàng hoặc các xét nghiệm, là sự tăng hoạt tính ở mộthoặc nhiều hệ cơ quan [55] Bùng phát thường được phân loại theo mức độ, trong

đó bùng phát trung bình và nặng cần phải thay đổi điều trị [55]

Quản lý tốt các bệnh nhân lupus BĐHT vẫn còn là một thách thức Vì vậy, việc

sử dụng công cụ đã được thẩm định và có khả năng lặp lại giúp đánh giá hoạt tínhbệnh điều là cần thiết trong thực hành lâm sàng [56]

1.2.2 Các biện pháp đánh giá hoạt tính bệnh

1.2.2.1 Đánh giá lâm sàng

Việc đánh giá lâm sàng dựa vào sự kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm: (1) hỏiđầy đủ bệnh sử, tiền căn bệnh, tình hình sử dụng thuốc; (2) khám toàn diện các cơquan và so sánh tổn thương mới với những tổn thương đã từng có Khi bắt gặp bất

kỳ triệu chứng nào, người thầy thuốc cần xác định triệu chứng này có phải là hoạttính bệnh lupus BĐHT, hay tác dụng phụ của thuốc hay biến chứng của bệnh, vàthậm chí có phải là bệnh đi kèm không [50]

Nếu các triệu chứng đó được nghi ngờ do hoạt tính bệnh gây ra, chúng ta cầnxác định các đặc trưng của triệu chứng như: thời gian xuất hiện, diễn tiến, yếu tốkích hoạt và đáp ứng điều trị Bằng cách này, người thầy thuốc có thể phán đoánmức hoạt tính bệnh và từ đó có thể đưa ra điều trị thích hợp [50]

1.2.2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng

Các bất thường huyết học như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu

có thể do hoạt tính của lupus BĐHT, nhưng những bất thường này cũng có thể donhiều nguyên nhân khác liên quan đến lupus BĐHT như thuốc sử dụng, liên quanđến biến chứng nhiễm trùng, biến chứng tắc mạch hoặc độc lập với lupus BĐHT[50]

Phân tích nước tiểu bằng que nhúng có thể giúp thầy thuốc nhanh chóng ràsoát được tiểu máu, tiểu protein Sau đó, tiểu máu sẽ được khẳng định lại qua soicặn lắng nước tiểu, tiểu protein được chẩn đoán chính xác hơn nhờ vào kết quảprotein niệu 24 giờ Sinh thiết thận vẫn là cách tốt nhất để đánh giá hoạt tính và tổnthương thận [50] Tuy nhiên, do sinh thiết thận có tính xâm phạm cao, nên chỉ tiếnhành khi nhất thiết cần đánh giá để thay đổi điều trị mà các xét nghiệm khác khôngthể thay thế được

Giảm bổ thể và tăng anti-dsDNA là chỉ điểm cho việc tăng kích hoạt bổ thể

và hình thành phức hợp miễn dịch Tuy nhiên, các thay đổi này không hoàn toàn đikèm với sự bùng phát lupus BĐHT trên lâm sàng [50] Độ nhạy của bổ thể C3 choviệc đánh giá bùng phát lupus BĐHT là 75%, của bổ thể C4 chỉ là 41%; độ đặc hiệucủa cả hai là 71% [21], [79] Nghĩa là có đến 25%-59% trường hợp lupus BĐHTbùng phát mà bổ thể không thay đổi Ngoài ra, bổ thể C3 C4 thường chỉ giảm trongbùng phát tại thận và huyết học Lý do bổ thể C3 C4 giảm mà không liên quan đếnđợt bùng phát của lupus BĐHT có thể do tổng hợp và chuyển hóa protein khác nhautùy theo mỗi bệnh nhân, bổ thể C3 C4 là các protein phản ứng cấp nên cũng sẽ đượctăng tổng hợp khi viêm [79] Bùng phát lupus da thường không đi kèm với một bấtthường xét nghiệm miễn dịch nào Trong mọi trường hợp lupus BĐHT, xét nghiệmkháng thể kháng nhân (ANA) không hữu ích để đánh giá hoạt tính bệnh [50]

1.2.2.3 Đánh giá hoạt tính bệnh bằng các thang điểm

Do không có một biện pháp đơn lẻ nào có thể mô tả tình trạng bệnh ở mọibệnh nhân lupus BĐHT, vì thế các chuyên gia về lupus BĐHT đã tạo ra và chuẩnhóa các thang điểm để giúp đánh giá tình trạng bệnh cũng như hoạt tính bệnh [50]

So sánh dữ liệu về tình trạng bệnh dựa trên thang điểm tốt hơn là dựa trên đánh giábằng kinh nghiệm Các thang điểm đã được thẩm định và sử dụng nhiều trong cácnghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng Trong thực hành hàng ngày, với mục đíchhướng dẫn điều trị một cách khách quan, việc sử dụng một thang điểm để đánh giáhoạt tính bệnh là điều đáng mong đợi [36].

Từ năm 1980 đến nay, có gần 60 thang điểm đã được đề nghị, chia làm hainhóm chính: (1) đánh giá hoạt tính tổng thể và (2) đánh giá hoạt tính đơn lẻ ở một

cơ quan Phổ biến nhất là 6 thang điểm: European Consensus Lupus ActivityMeasure (ECLAM), British Isles Lupus Assessment Group Scale (BILAG), LupusActivity Index (LAI), the National Institutes of Health SLE Index Score (SIS),Systemic Lupus Activity Measure (SLAM), và SLE Disease Activity Index(SLEDAI) Trong đó 5 thang điểm đánh giá hoạt tính tổng thể là: ECLAM, LAI,SIS, SLAM, SLEDAI Thang điểm BILAG là thang điểm đánh giá hoạt tính cơquan Các thang điểm này đều có những ưu điểm nổi bật và tương quan chặt chẽ vớinhau, tuy nhiên mỗi thang điểm đều có những hạn chế riêng [26]

BILAG được giới thiệu đầu tiên vào năm 1988 dựa trên mục đích điều trị của

thầy thuốc Phiên bản mới nhất là BILAG-2004 bao gồm 97 chỉ số, trong khi thangđiểm cổ điển là 86 chỉ số Trong phiên bản BILAG-2004, viêm mạch hệ thống đượcloại ra và thêm vào các tổn thương mắt và dạ dày ruột [45] Thang điểm BILAG ghinhận sự hiện diện của các chỉ số trong vòng 4 tuần với 5 mức khác nhau: khôngbiểu hiện, cải thiện, tương tự, xấu hơn, mới xuất hiện [71], [79] Do vậy, thang điểmnày nhạy với những thay đổi nhỏ, cũng như phân biệt được hoạt tính bệnh với độnặng của bệnh Nhược điểm của thang điểm này là người nghiên cứu cần được huấnluyện tốt và cần nhiều thời gian để hoàn thành thang điểm (50 phút) [56]

SLAM được công bố năm 1989 Thang điểm thường được sử dụng là phiên bản

SLAM-R bao gồm 23 chỉ số lâm sàng ở 9 hệ cơ quan và 7 xét nghiệm cận lâm sàng,tổng điểm từ 0 đến 81 [17] SLAM-R là một thang điểm có giá trị, đáng tin cậy và

có độ nhạy cao với những thay đổi Thang điểm này bao gồm cả hai khía cạnh: hoạttính bệnh và độ nặng của bệnh Hoạt tính của mỗi cơ quan được đánh giá ngang

nhau mà không xem xét đến ý nghĩa của mỗi cơ quan Một khuyết điểm của thangđiểm này là có quá nhiều chỉ số chủ quan như mệt mỏi, khó thở, đau ngực, đaubụng, đau cơ, đau khớp… và việc cho điểm dựa vào sự ghi nhận của bệnh nhân[36].

ECLAM được công bố năm 1992 Thang điểm ECLAM được phát triển từ một

nghiên cứu đa trung tâm tại 14 quốc gia gồm 704 bệnh nhân lupus BĐHT [78] Đây

là một thang điểm toàn thể đánh giá hoạt tính bệnh trong vòng một tháng, bao gồm

15 chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng được cho điểm từ 0 đến 10 Tính giá trị, độ tincậy và độ nhạy của thang điểm ECLAM đã được đánh giá trong cả nghiên cứu gốc

và các điều tra độc lập Thang điểm này có tính tương thích cao và có thể sử dụng

để đánh giá hoạt tính bệnh trong các nghiên cứu hồi cứu bằng cách sử dụng hồ sơbệnh án [36] Tuy nhiên, thang điểm ECLAM ít được sử dụng rộng rãi trong cácnghiên cứu lâm sàng, thường được dùng ở trẻ em [74]

LAI được mô tả năm 1989, là một thang điểm tổng thể đánh giá hoạt tính bệnh

trong vòng 2 tuần trước đó Thang điểm bao gồm 5 phần của 8 hệ cơ quan và 3 xétnghiệm; và việc phân độ nặng dựa trên đánh giá của bác sĩ Thang điểm có tổngđiểm từ 0 đến 3, và là trung bình cộng của: đánh giá toàn thể của bác sĩ, đánh giácủa bác sĩ về mức độ nặng của các biểu hiện lâm sàng, bất thường xét nghiệm vàđiều trị [36] Năm 2004, thang điểm LAI đã được Ruiz-I G và CS chỉnh lý để sửdụng cho việc đánh giá hoạt tính bệnh lupus BĐHT trong thai kỳ Theo đó, chứngsuy nhược và việc đánh giá tổng thể của bác sĩ được loại ra để tăng tính khách quancủa thang điểm [66] Tuy nhiên thang điểm LAI ít được sử dụng và so sánh với cácthang điểm khác [74]

SIS là một thang điểm tổng thể, được xây dựng bởi các bác sĩ của Viện sức

khỏe Hoa Kỳ Thang điểm này gồm 17 chỉ số, bao gồm các biểu hiện lâm sàng vàcác cảm nhận chủ quan của người bệnh Thang điểm có tổng điểm từ 0 đến 52;khoảng thời gian đánh giá hoạt tính bệnh là trong vòng 1 tuần trước đó Phân loạihoạt tính bệnh theo thang điểm SIS gồm các nhóm: không hoạt tính, hoạt tính nhẹ,hoạt tính trung bình, hoạt tính cao và hoạt tính rất cao Thang điểm này đã được

thẩm định và chấp nhận trong một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiênvẫn chưa phổ biến [74].

1.2.3 Thang điểm SLEDAI

Thang điểm SLEDAI là một thang điểm đánh giá tổng thể được các chuyên giacủa 10 trung tâm Thấp học tại Bắc Mỹ đề nghị vào năm 1985 Thang điểm này làmột công cụ để đánh giá hoạt tính bệnh lupus BĐHT trong vòng 10 ngày trước đó[22] Thang điểm SLEDAI bao gồm 24 chỉ số cả lâm sàng và xét nghiệm cận lâmsàng của 9 hệ cơ quan Với mỗi chỉ số hiện diện được cho điểm 1, 2, 4 hoặc 8 Điểm

số cụ thể của mỗi cơ quan là:

 8 điểm cho tổn thương thần kinh trung ương và mạch máu

 4 điểm cho tổn thương thận và cơ xương khớp

 2 điểm cho tổn thương da, thanh mạc và hệ miễn dịch

 1 điểm cho tổn thương hệ huyết học và biểu hiện toàn thân

Tổng điểm SLEDAI là tổng điểm của các chỉ số Về mặt lý thuyết tổng điểmcủa 24 chỉ số có thể từ 0 đến 105, tuy nhiên rất ít bệnh nhân có điểm số SLEDAItrên 45 Năm 2000, Cook RJ và CS đã công bố một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứutiến hành trên 806 bệnh nhân lupus BĐHT với thời gian theo dõi trung vị 6,6 năm.Kết quả được phân tích hồi quy đơn biến và đưa vào mô hình Cox đa biến, tác giảcho thấy điểm số SLEDAI là một yếu tố tiên lượng tử vong 6 tháng, với nguy cơtương đối tăng theo từng khoảng điểm 0, 1-5, 6-10, 11-19, ≥ 20 Từ đó, tác giả đưa

ra phân loại các mức hoạt tính bệnh [30], [36]

Bảng 1.3: Phân loại hoạt tính bệnh theo Cook RJ, Gladman DD năm 2000 Định nghĩa Điểm số SLEDAI

Hoạt tính trung bình 6-10 điểm

Bùng phát Tăng thêm trên 3 điểm

Bệnh hoạt động dai dẳng Tăng/giảm ≤ 3 điểm

Ưu điểm: thang điểm SLEDAI đã được thẩm định giá trị, có tương quan cao

với các thang điểm khác, được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng và nghiên cứu Như

đã đề cập, điểm số SLEDAI giúp tiên lượng khả năng tử vong trong vòng 6 tháng,theo Cook RJ và CS, so với nhóm không hoạt tính: nhóm hoạt tính nhẹ có nguy cơtương đối tử vong tăng 1,28 lần; và nguy cơ này là 2,34 cho nhóm hoạt tính trungbình, 4,74 cho hoạt tính cao và 14,11 cho hoạt tính rất cao [30] Ngoài ra, so với cácthang điểm khác, thang điểm SLEDAI dễ ứng dụng trong thực hành, dễ sử dụng vàcách cho điểm đơn giản [56]

Nhược điểm: do mỗi chỉ số chỉ được ghi nhận là có hoặc không nên thang

điểm SLEDAI không đánh giá được độ nặng trong từng cơ quan, và thang điểm này

tỏ ra kém nhạy cảm để nhận ra các thay đổi nhỏ khi so sánh với các công cụ khác Ởmột vài chỉ số, thang điểm SLEDAI chỉ cho điểm khi chỉ số đó mới xuất hiện, điềunày dễ gây ra nhầm lẫn cải thiện hoạt tính bệnh khi mà triệu chứng đó đã tồn tại từlần đánh giá trước [56]

Thang điểm SLEDAI được bác sĩ đánh giá tại thời điểm khám bệnh, và cần

10 phút để hoàn thành Việc tính điểm sẽ không được hoàn thành cho đến khi có cáckết quả cận lâm sàng, bao gồm các xét nghiệm miễn dịch [56] Để khảo sát tính tincậy của thang điểm SLEDAI với những người ít kinh nghiệm, Hawker G tiến hànhnghiên cứu với 3 bác sĩ trẻ đánh giá điểm số SLEDAI, kết quả không khác biệt vềtính biến thiên (p= 0,27), tính thống nhất giữa các bác sĩ là 78,7% và của cùng mộtbác sĩ qua các lần đánh giá là 98% Từ đó Hawker G kết luận thang điểm SLEDAI

là một công cụ đáng tin cậy ngay cả các bác sĩ ít kinh nghiệm trong việc đánh giáhoạt tính bệnh ở bệnh nhân lupus BĐHT [41]

Dựa trên thang điểm SLEDAI ban đầu, là sự ra đời của các phiên bản mớihơn như: SLEDAI-2K, SELENA-SLEDAI, MEX-SLEDAI Phiên bản MEX-SLEDAI được loại bỏ các xét nghiệm để giảm chi phí trong mỗi lần đánh giá [37].Tuy nhiên, phiên bản này cần được nghiên cứu thêm, hiện tại MEX-SLEDAI ítđược sử dụng trong các nghiên cứu và chỉ giới hạn tại vài trung tâm ở Mỹ La-tinh[74] Phiên bản SELENA-SLEDAI thay đổi một số mô tả ban đầu trong SLEDAI,tuy nhiên những thay đổi này vẫn chưa được kiểm định, vì thế phiên bản này thiếutính chặt chẽ khi sử dụng trong các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng [74].

Phiên bản SLEDAI-2K được Gladman D.D giới thiệu đầu tiên trong mộtnghiên cứu công bố năm 2002 Trong nghiên cứu này, Gladman D.D thẩm định và

so sánh giá trị của 2 thang điểm SLEDAI và SLEDAI-2K Kết quả cho thấy 2 thangđiểm có tương quan chặt chẽ với nhau (hệ số tương quan r = 0,97) [33] Trongphiên bản SLEDAI, một vài đặc điểm chỉ được tính điểm khi mới xuất hiện, vì thếhoạt tính bệnh dai dẳng (persistent active disease) không được tính điểm Điều này

có thể dẫn đến một sự cải thiện trên điểm số mà trong thực tế không hẳn hoạt tínhbệnh đã cải thiện Các đặc điểm đó là hồng ban, rụng tóc, loét miệng và tiểu protein.Thang điểm SLEDAI-2K cho phép ghi nhận hoạt tính bệnh dai dẳng ở các đặc điểmnày, đây là một cải tiến quan trọng [33], [74] Ví dụ một bệnh nhân lupus BĐHTmới xuất hiện tiểu protein sẽ được cho 4 điểm khi đánh giá bằng thang điểmSLEDAI cũng như SLEDAI-2K Tuy nhiên, nếu sau 1 tháng tiểu protein vẫn còn,thì khi đánh giá lại bằng thang điểm SLEDAI thì điểm số tiểu protein được tính là 0điểm, nhưng nếu đánh giá bằng SLEDAI-2K thì vẫn là 4 điểm Như vậy, mặc dùbệnh nhân vẫn còn tiểu protein nhưng việc đánh giá bằng thang điểm SLEDAI thìhoạt tính bệnh lại được hiểu là đã cải thiện

Một ưu điểm khác của thang điểm SLEDAI-2K là người bác sĩ có thể đánhgiá dễ dàng ngay lần đầu tiếp xúc bệnh nhân vì không cần quan tâm các triệu chứngtrên có phải mới xuất hiện không Touma Z và CS trong nghiên cứu dùng thangđiểm SLEDAI-2K để đánh giá cải thiện hoạt tính bệnh, trong 109 bệnh nhân nghiêncứu chỉ có 11 trường hợp là có phát triển triệu chứng mới so với đánh giá trước đó

và 11 trường hợp thay đổi này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng và khôngcần thay đổi điều trị Tác giả kết luận thang điểm SLEDAI-2K có thể được sử dụngnhư là một thước đo độc lập trong đánh giá hoạt tính bệnh, và sự cải thiện hoạt tínhbệnh ở một cơ quan thường không đi kèm với sự xấu đi của một cơ quan khác [75].Như vậy, thang điểm SLEDAI-2K có thể khắc phục được khuyết điểm của SLEDAItrong việc ghi nhận các triệu chứng đã tồn tại trước đó.

Điểm số SLEDAI-2K phản ánh hoạt tính bệnh tổng thể nhưng cũng có thể đolường hoạt tính mỗi cơ quan khi cần, ví dụ tác giả Mina R trong một nghiên cứu đã

sử dụng tổng điểm các chỉ số của thận trong thang điểm để đánh giá hoạt tính bệnhtại thận [57] Thang điểm SLEDAI-2K đã phát huy được điểm mạnh và khắc phụcđược điểm yếu của thang điểm SLEDAI; đó là lý do mà thang điểm SLEDAI-2Ktrở thành một trong những thang điểm được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứuquan sát và các thử nghiệm lâm sàng [56]

Khi sử dụng phiên bản của thang điểm SLEDAI, khoảng thời gian đánh giáhoạt tính bệnh là trong vòng 10 ngày trước cho đến thời điểm đánh giá Trong khikhoảng thời gian đánh giá hoạt tính bệnh ở các thang điểm khác thường là 30 ngày,

và 30 ngày cũng thường sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng Tuy nhiên, Touma

Z và cộng sự nghiên cứu so sánh việc đánh giá SLEDAI-2K 10 ngày so với 30ngày trên 149 bệnh nhân lupus BĐHT Dựa trên từng chỉ số đánh giá, kết quả ghinhận rằng chỉ 1 bệnh nhân có hồng ban ở da xuất hiện trong khoảng trống đánh giágiữa 10 ngày và 30 ngày, các bệnh nhân còn lại đều có sự thống nhất các chỉ số giữakhoảng thời gian đánh giá là 10 ngày và 30 ngày Từ đó, tác giả khuyến cáo sử dụngSLEDAI-2K 30 ngày [73]

1.3 Viêm thận lupus

1.3.1 Khái niệm và dịch tễ học

Thận là một cơ quan thường bị tổn thương trong lupus BĐHT Ở BN đã đượcchẩn đoán lupus BĐHT, viêm thận lupus (lupus nephritis) được chẩn đoán dựa vàoprotein niệu > 0,5 g/24 giờ và/hoặc trụ niệu bất thường, chủ yếu là trụ hồng cầu[46]

Khoảng 25%-50% trường hợp có biểu hiện bệnh thận trên lâm sàng lúc chẩnđoán lupus BĐHT, 60% trường hợp sẽ có tổn thương thận trong quá trình diễn biếncủa bệnh Đến 90% trường hợp có tổn thương thận trên sinh thiết [20], [28], [31].

1.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm thận lupus

Dựa vào tiêu chuẩn ACR 1997:

 Thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán lupus BĐHT và

 Tiểu protein 24 giờ kéo dài > 0,5g/ngày hoặc

 Hiện diện trụ niệu bất thường

Dựa vào tiêu chuẩn SLICC 2012:

 Thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán lupus BĐHT và

 Tỷ lệ protein/ creatinin > 0,5 mg/mg hoặc protein niệu > 0,5 g/24 giờ hoặc

 Hiện diện trụ hồng cầu trong nước tiểu

Ngoài ra, trong tiêu chuẩn SLICC, các bệnh nhân có tổn thương thận trên sinhthiết phù hợp phân loại giải phẫu bệnh ISN/RPS 2004 (International Society ofNephrology/ Renal Pathology Society – Hội thận học quốc tế/Hội giải phẫu bệnhthận) và có sự hiện diện kháng thể kháng nhân hoặc kháng thể kháng chuỗi đôi là

đủ để chẩn đoán viêm thận lupus [64]

1.3.3 Phân loại mô bệnh học theo ISN/RPS 2004

Nhóm I: viêm thận lupus sang thương tối thiểu (minimal mesangial lupus

Nhóm III: viêm thận lupus khu trú (tổn thương <50% cầu thận) (focal lupus

nephritis)

 Kính hiển vi quang học: tăng sinh nội mạch khu trú và từng phần Có thể

có một vài sang thương liềm (crescent) nhỏ hoặc vài chỗ hoại tử khu trú củabúi mao mạch cầu thận Cũng có thể thấy một ít lắng đọng dưới nội mô(subendothelial deposit) mao mạch cầu thận

 Miễn dịch huỳnh quang: có sự lắng đọng IgG, IgM, IgA, C3, C4, C1q ở cảthành mao mạch và khoảng giang mạch

 Kính hiển vi điện tử: có sự lắng đọng đặc ở dưới nội mô (subendothelialdeposit) và giang mạch Các lắng đọng dưới nội mô thường là kích thướcnhỏ và trung bình

 Chia làm 3 nhóm nhỏ:

III-A: tổn thương hoạt động

III-A/C: tổn thương hoạt động và mạn tính

III-C: tổn thương mạn tính

Nhóm IV: viêm thận lupus lan tỏa (tổn thương ≥ 50% cầu thận) từng vùng

hay toàn bộ (diffuse segmental or global lupus nephritis)

Nhóm IV về cơ bản cũng có các sang thương giống như nhóm III nhưngvới mức độ nặng nề hơn và lan tỏa hơn, ảnh hưởng trên 50% số cầu thận

 Kính hiển vi quang học: hiện tượng tăng sinh nội mạch lan tỏa và nặng nềlàm lấp đầy lòng mao mạch Có thể có hoại tử khu trú của búi mao mạch cầuthận kèm nhiều tế bào chết với hiện tượng vỡ nhân (nuclear debris) và “kếtđặc nhân” (nuclear dust) Thành mao mạch dày và có thể có hình ảnh “cuộndây” (wireloop) Đôi khi có những huyết khối hyaline Sang thương liềmcũng rất thường gặp, có thể ảnh hưởng từ một vài cho đến toàn bộ cầu thận

 Miễn dịch huỳnh quang: cho thấy lắng đọng dạng hạt dày đặc của tất cả cácglobulin miễn dịch và các thành phần bổ thể khoảng giang mạch và ở maomạch cầu thận, chủ yếu là ở dưới nội mô

 Kính hiển vi điện tử: có lắng đọng đặc với kích thước lớn ở mọi nơi, nhiềunhất là ở dưới nội mô.

 Viêm thận lupus nhóm IV cũng được chia làm 3 nhóm nhỏ:

IV-A: tổn thương hoạt động

IV-A/C: tổn thương hoạt động và mạn tính

IV-C: tổn thương mạn tính

Nhóm V: viêm thận Lupus sang thương màng (membranous lupus nephritis).

 Sự tồn tại đồng thời lắng đọng miễn dịch và tăng sinh tế bào vùng giangmạch trong đa số trường hợp giúp phân biệt với bệnh cầu thận màng nguyênphát

 Trong giai đoạn sớm có thể không có bất thường nào trên kính hiển viquang học, nhưng khi quan sát trên KHV huỳnh quang và KHV điện tử cóthể thấy lắng đọng dưới biểu mô Hình ảnh điển hình của sang thương màng

là dày thành mao mạch cầu thận và tạo gai giữa các vùng lắng đọng

 Vì lắng đọng dưới biểu mô (subepithelial deposit) cũng có thể gặp ở cácnhóm tổn thương III, IV; nên chẩn đoán viêm thận lupus nhóm V đơn thuầnchỉ dành cho các trường hợp tổn thương màng ưu thế Khi biến đổi mànghơn 50% tổng mao mạch cầu thận, đi kèm là các tổn thương tăng sinh nộimạch khu trú hoặc lan tỏa và lắng đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mô; sẽđược xếp loại là nhóm V + III hoặc V + IV

Nhóm VI: viêm thận lupus xơ hóa tiến triển (advanced sclerosing lupus

nephritis) (≥ 90% cầu thận xơ hóa toàn bộ không kèm hoạt động lắng đọng)

 Đây là giai đoạn trễ, hình ảnh mô học không đặc hiệu giống như các trườnghợp viêm thận mạn giai đoạn cuối khác, bao gồm xơ hóa cầu thận khu trúhoặc lan tỏa, teo ống thận, xơ hóa mô kẽ Trường hợp này thường là giaiđoạn cuối của viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa

Sự chuyển nhóm (transformation): nhiều báo cáo về viêm thận lupus đã

ghi nhận có sự chuyển loại từ loại này sang loại khác khi sinh thiết thận lần 2 Có

thể từ nhẹ sang nặng hơn như viêm cầu thận trung mô chuyển sang viêm cầu thậntăng sinh khu trú hoặc lan tỏa Hoặc chuyển từ nặng sang nhẹ hơn.

1.3.4 Các vị trí tổn thương thận trong viêm thận lupus

Tổn thương cầu thận

Mọi tổn thương thận do lupus BĐHT hầu như do sự lắng đọng của các phứchợp miễn dịch tại cầu thận Kích thước, điện tích, ái lực của phức hợp miễn dịch,yếu tố huyết động tại chỗ và khả năng làm sạch của tế bào trung mô ảnh hưởng tới

vị trí của phức hợp miễn dịch tại cầu thận Tổn thương cầu thận cũng có thể do tìnhtrạng tăng huyết áp và bất thường đông máu Các nghiên cứu gần đây cho thấy cónhững tổn thương cầu thận hoại tử khu trú từng vùng mà không có lắng đọng phứchợp miễn dịch đáng kể, giống như dạng “pauci-immune”, với có hoặc không cókháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính (ANCA) Đây có thể là một

cơ chế độc lập của tổn thương cầu thận và mạch máu ở một số bệnh nhân viêm thậnlupus Sự hiện diện của các kháng thể kháng phospholipid chống trực tiếp phức hợpphospholipid- β2-glycoprotein và làm thay đổi chức năng nội mạc và tiểu cầu, baogồm sự sản xuất prostacyclin và các yếu tố chống đông nội mạc khác, kích hoạtplasminogen, ức chế protein S hay C, thúc đẩy kết dính tiểu cầu, cũng có khả nănggây ra các tổn thương cầu thận và mạch máu [15]

Bệnh ống thận mô kẽ và mạch máu

Mặc dù một thực tế là viêm thận lupus tác động lên tất cả thành phần của thậnbao gồm cả mô kẽ và mạch máu, nhưng các phân loại mô học hiện nay chỉ dựa trêntổn thương cầu thận [84] Một vài bệnh nhân lại biểu hiện chủ yếu là tổn thương mô

kẽ Những tổn thương hoạt động của ống thận-mô kẽ là phù và thâm nhiễm tế bàoviêm, bao gồm tế bào lympho T (cả tế bào CD4+ và CD8+), bạch cầu đơn nhân vàtương bào Có thể thấy các lắng đọng miễn dịch gồm globulin miễn dịch hay bổ thể

ở ống thận-mô kẽ dọc màng đáy của ống thận và các mao mạch mô kẽ Những biếnđổi nặng và cấp tính ở mô kẽ và lắng đọng miễn dịch ở ống thận-mô kẽ thường gặp

ở bệnh nhân viêm thận lupus nhóm III và IV dạng tăng sinh cấp tính Xơ hóa mô kẽhay teo ống thận là biểu hiện thường gặp ở giai đoạn mạn tính của viêm thận lupus

Các chỉ số hoạt động (active index) và chỉ số mạn tính (chronicity index) được trìnhbày trong phân loại ISN/RPS 2004, và bổ sung chi tiết năm 2018.

Phân loại ISN/RPS 2004 chỉ áp dụng cho tổn thương cầu thận, các tổn thươngmạch máu không được trình bày trong phân loại này Loại tổn thương thường gặpnhất là lắng đọng miễn dịch đơn giản ở mạch máu, thấy nhiều nhất ở những bệnhnhân có kết quả sinh thiết thận nhóm III và IV hoạt động Không phát hiện bấtthường ở các mạch máu trên KHV quang học, nhưng trên MDHQ và KHV điện tử

có những lắng đọng miễn dịch dạng hạt ở lớp áo giữa và lớp áo trong của các mạchmáu nhỏ và tiểu động mạch Bệnh mạch máu hoại tử không do viêm, thường gặpnhất ở các tiểu động mạch của viêm thận lupus nhóm IV hoạt động, là tổn thươnghoại tử dạng fibrin, không thâm nhiễm bạch cầu, gây hẹp đáng kể hay tắc hoàn toànlòng tiểu động mạch Bệnh vi mạch huyết khối ảnh hưởng các mạch máu và cầuthận có thể đi kèm với sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid, hoặc hộichứng tán huyết-ure huyết hoặc hội chứng giống ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyếtkhối, gây ra do kháng thể chống lại men protease cắt yếu tố von Willebrand [15]

Hình 1.2: Các tổn thương thận trên sinh thiết.

A: viêm thận lupus nhóm I B: viêm thận lupus nhóm IIC: viêm thận lupus nhóm III D: viêm thận lupus nhóm IVE: viêm thận lupus nhóm V F: thâm nhiễm mô kẽ

[14], [79].

1.3.5 Bùng phát của viêm thận lupus (renal flare)

Bùng phát của viêm thận lupus cũng như bùng phát lupus BĐHT là sự gia tănghoạt tính bệnh so với trước đó và bệnh nhân vào đợt bùng phát cần một sự thay đổiphương thức điều trị hoặc tăng liều điều trị hiện tại [55] Bùng phát viêm thận lupusđược đặc trưng bởi sự tái phát các triệu chứng, tăng creatinin máu, tăng hoặc xuấthiện lại tiểu protein, tiểu máu, giảm độ lọc cầu thận và các đặc điểm này được quikết cho hoạt tính của bệnh lupus BĐHT [34]

Bùng phát viêm thận lupus chia làm 3 loại [34], các loại này cũng được hiểu làcác biểu hiện của viêm thận lupus Bao gồm:

 Tiểu protein: tăng protein niệu kéo dài (0,5-1g/ngày) sau khi đã đápứng hoàn toàn hoặc tăng protein niệu gấp đôi (>1g/ngày) sau khi đã đápứng một phần

 Kiểu viêm thận: tăng hoặc tái xuất hiện lại hồng cầu trong nước tiểu(±trụ niệu), kèm hoặc không kèm tăng protein niệu, thường kèm theogiảm chức năng thận

 Kiểu viêm thận nặng: tăng hoặc tái xuất hiện cặn lắng hoạt động,kèm creatinine huyết thanh tăng ≥25% giá trị nền

Sự bùng phát có thể được đánh dấu bởi sự thay đổi vài triệu chứng lâm sàng,hơn là chỉ một, đôi khi bệnh có thể bùng phát mà chẳng kèm theo một thay đổi xétnghiệm huyết thanh học nào [34] Hơn nữa, hình ảnh tổn thương thận trên giải phẫubệnh khó có thể dự đoán được nhất là ở các bệnh nhân có tình trạng suy giảm chứcnăng thận [35] Vì vậy, song song với việc tìm kiếm các chỉ dấu sinh học mới nhưcác cytokine hay các phân tử gắn kết tế bào, thì sinh thiết thận vẫn được xem là tiêuchuẩn vàng trong việc đánh giá hoạt tính bệnh trên thận [34]

Các yếu tố nguy cơ của bùng phát thận ở bệnh nhân lupus BĐHT [69]:

Khởi bệnh lupus BĐHT trước 30 tuổi

Giới nam

Người da đen (Mỹ gốc châu Phi)

Trì hoãn điều trị lupus BĐHT

Cần thời gian dài mới đạt được hồi phục

Ở thời điểm hồi phục, bổ thể C4 vẫn còn thấp

Chỉ đáp ứng một phần sau điều trị tấn công

Chỉ số hoạt động cao trên sinh thiết thận

Kèm tăng huyết áp

Những dấu hiệu lupus BĐHT nặng (tổn thương thần kinh hoặc giảm bạchcầu)

Điều trị ức chế miễn dịch liều thấp

1.3.6 Các nghiên cứu đã tiến hành trong và ngoài nước

1.3.6.1 Các nghiên cứu nước ngoài dùng thang điểm SLEDAI-2K

Lần đầu tiên thang điểm SLEDAI-2K được Gladman giới thiệu năm 2002.Qua 18.636 lượt đánh giá, tác giả cho thấy SLEDAI-2K tương quan chặt chẽ vớiSLEDAI (r = 0,97; p = 0,0001), là một thang điểm tốt để tiên đoán tử vong, đolường hoạt tính bệnh tổng thể khi so sánh với SLEDAI [33]

Nghiên cứu so sánh thang điểm SLEDAI-2K với các thang điểm khác đềucho thấy có mức tương quan cao giữa các thang điểm Theo America G Uribe hệ sốtương quan của SLEDAI-2K với các thang điểm SLAM-R, MEX-SLEDAI,SLEDAI-2K biến đổi, PGA lần lượt là 0,595; 0,755; 0,924; 0,677 [76] SLEDAI-2K

là một thang điểm có tính thống nhất cao giữa những người đánh giá, với mức tincậy từ 81,7 đến 100%, khả năng phát hiện bệnh hoạt động cần thay đổi điều trị củathang điểm SLEDAI-2K thấp hơn thang điểm BILAG-2004 [82]

Sử dụng thang điểm SLEDAI-2K trong việc đánh giá hoạt tính bệnh ở cácbệnh nhân lupus BĐHT có nghiên cứu của Haitao Yu và CS hồi cứu 212 BN chothấy có tương quan nghịch giữa nồng độ hemoglobin với điểm số SLEDAI-2K [85].Các tác giả JonnthanYip, Helena Idborg trong các nghiên cứu của mình đều chothấy có sự tương quan giữa albumin máu với điểm số SLEDAI-2K, sự tương quannày chặt chẽ hơn ở các bệnh nhân viêm thận lupus [44], [83] Leung Y.Y trongnghiên cứu 109 bệnh nhân viêm thận lupus cho thấy SLEDAI-2K không liên quanvới protein niệu 24 giờ [51]

1.3.6.2 Nghiên cứu về SLEDAI tại Việt Nam

Ứng dụng thang SLEDAI để theo dõi điều trị bệnh lupus BĐHT có nghiêncứu của Phạm Huy Thông, năm 2004, trên đối tượng BN lupus BĐHT tại khoa Dịứng-Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai, với kết quả cho thấy có giảm điểm sốSLEDAI từ 12,88 xuống 3,71 sau điều trị [8]

Năm 2010, Trần Đăng Quyết nghiên cứu ứng dụng thang điểm SLEDAI trên

34 bệnh nhân lupus BĐHT tại khoa Da Liễu của 2 bệnh viện 103 và bệnh viện 108trong theo dõi điều trị bệnh lupus BĐHT, tác giả cho thấy điểm số SLEDAI sauđiều trị giảm nhiều so với trước điều trị [10]

Năm 2010, Nguyễn Thị Thu Hương và CS nghiên cứu đánh giá mức độ hoạtđộng bệnh lupus BĐHT theo chỉ số SLEDAI trên 78 bệnh nhân điều trị nội trú tạikhoa Cơ Xương Khớp và trung tâm Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng bệnh viện BạchMai Kết quả cho thấy có 67,95% bệnh nhân ở giai đoạn hoạt động nặng Chỉ sốSLEDAI có mối tương quan thuận mức độ trung bình với số lượng hồng cầu niệu[7]

Năm 2010, Nguyễn Thị Ngọc Dung và CS đánh giá mức độ hoạt tính củalupus BĐHT ở 85 trẻ em lần đầu được chẩn đoán lupus BĐHT bằng thang điểmSLEDAI và ECLAM nhập khoa Thận Bệnh viện Nhi Đồng 1 Kết quả ghi nhận94,1% bệnh nhi có mức độ hoạt tính cao và rất cao, SLEDAI ở nhóm viêm thận caohơn có ý nghĩa với nhóm không viêm thận Tuy nhiên, thang điểm này không tươngứng độ nặng của tổn thương thận trên giải phẫu bệnh [6]

Năm 2011, Trần Ngọc Hữu Đức sử dụng thang điểm SLEDAI-2K để đánhgiá hoạt tính của lupus BĐHT khi khảo sát đặc điểm loãng xương ở bệnh nhânlupus BĐHT, được tiến hành tại khoa Cơ Xương Khớp BVCR Tác giả ghi nhận,bệnh nhân lupus BĐHT nằm viện tại khoa Cơ Xương Khớp trong nhóm nghiên cứu(bao gồm cả viêm thận lupus và viêm khớp lupus) có mức độ hoạt động mạnh vớiđiểm số SLEDAI-2K trung bình là 15,43 [11]

Năm 2016, Lê Thúy Hằng và CS nghiên cứu kết hợp cắt ngang, tiến cứu vàhồi cứu, ứng dụng thang điểm SLEDAI trên 114 đối tượng viêm thận lupus mới

chẩn đoán bao gồm cả các bệnh nhân có suy thận nhập khoa Thận bệnh viện BạchMai Kết quả ghi nhận mức hoạt tính bệnh tập trung chủ yếu ở nhóm cao hoặc rấtcao [4].

Năm 2017, Thân Thị Thúy Hiền và CS ứng dụng thang điểm SLEDAI-2K đểđánh giá hoạt tính bệnh lupus BĐHT ở trẻ em (tuổi trung bình 11,0 ± 1,7) với thiết

kế nghiên cứu mô tả tiền cứu, tại khoa Thận bệnh viện Nhi Đồng 1 Kết quả nghiêncứu ghi nhận, bệnh nhi có mức hoạt tính bệnh cao (điểm số SLEDAI-2K trung bình

là 17,81 ± 7,4) và tỉ lệ tổn thương thận cao (tổn thương trên sinh thiết nhóm II 14%,nhóm III 57%, nhóm IV 28%) [9]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả, tiến cứu

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian lấy mẫu: 07/2017 – 03/2018

Địa điểm nghiên cứu: Khoa Nội Thận bệnh viện Chợ Rẫy

2.3 Đối tượng nghiên cứu

Dân số mục tiêu: bệnh nhân viêm thận lupus, ≥16 tuổi

Dân số chọn mẫu: bệnh nhân viêm thận lupus ≥16 tuổi nhập khoa Nội BVCR

Thận-Cỡ mẫu, tính theo công thức: n=

 Bệnh nhân được chẩn đoán viêm thận lupus

 Thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán lupus BĐHT theo SLICC 2012 và

 Tỷ lệ protein/creatinin > 0,5 hoặc protein niệu > 0,5 g/24giờhoặc

 Hiện diện trụ hồng cầu trong nước tiểu

 Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân giao tiếp khó, không đồng ý tham gia nghiên cứu hoặc sốliệu không đủ dùng trong phân tích

2.5 Định nghĩa các biến số

2.5.1 Các biến số

Tên biến số Nhóm biến Loại biến Định nghĩa, đo lường, giá trị

Tuổi Độc lập Liên tục Hiệu số năm dương lịch tại

thời điểm lấy mẫu với nămsinh

Nơi sống Độc lập Nhị giá TP.HCM, tỉnh khác

Thời gian chẩn

đoán lupus BĐHT

Độc lập Liên tục Tính từ thời điểm được chẩn

đoán lupus BĐHT đến khi lấymẫu

Thời gian chẩn

đoán viêm thận

lupus

Độc lập Liên tục Tính từ thời điểm được chẩn

đoán viêm thận lupus đến khilấy mẫu

Tiền căn gia đình Độc lập Nhị giá Người có quan hệ họ hàng

Tên biến số Nhóm biến Loại biến Định nghĩa, đo lường, giá trị

trú, không phù

Co giật Phụ thuộc Nhị giá Khởi phát gần đây (trong

vòng 10 ngày đến thời điểmđánh giá) Loại trừ nguyênnhân chuyển hóa, nhiễmtrùng, liên quan thuốc [33].Loạn thần Phụ thuộc Nhị giá Thay đổi khả năng duy trì các

hoạt động hằng ngày do rốiloạn nặng nhận thức về thực

tế Bao gồm hoang tưởng, nộidung tư duy không mạch lạc,không liên quan, suy nghĩnghèo nàn, không logic vàhành vi kì lạ, không có tổchức Loại trừ do thuốc hoặctăng ure huyết [33]

Hội chứng não

thực thể

Phụ thuộc Nhị giá Thay đổi chức năng trí não

như giảm định hướng, giảmtrí nhớ hoặc các hoạt động trítuệ khác (mới xảy ra hay biểuhiện lâm sàng rất thay đổi).Bao gồm ý thức u ám kèmgiảm khả năng tập trung vàkhông khả năng chịu đựng và

ít nhất 2 trong các điều sau:rối loạn nhận thức, nói rời rạc,mất ngủ hoặc ngủ ngày, tănghoặc giảm các hoạt động tâm