Đánh giá vai trò của điện cơ sợi đơn độc dùng kim đồng tâm trên bệnh nhân bệnh nhược cơ

Trong khi đó, điện cơ sợi đơn độc lại có độ nhạy cao hơn, có thể lên đến 99%và thường được sử dụng để xác định chẩn đoán ở những bệnh nhân có kháng thể âmtính [34].. Tuy nhiên với giá th

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu nêu trong khóa luận là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả

Võ Ngọc Chung Khang

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục đối chiếu Anh – Việt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ 4

1.2 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC 5

1.3 KHÁI QUÁT DẪN TRUYỀN THẦN KINH CƠ 6

1.4 LÂM SÀNG BỆNH NHƯỢC CƠ 9

1.5 PHÂN ĐỘ NHƯỢC CƠ 9

1.6 CHẨN ĐOÁN BỆNH NHƯỢC CƠ 12

1.6.1 Tensilon test (Edrophonium) 12

1.6.2 Kháng thể kháng thụ thể acetylcholine 12

1.6.3 Kháng thể MuSK (Muscle specific kinase antibodies) 13

1.6.4 Điện cơ 13

1.7 CÁC CẬN LÂM SÀNG THIẾT YẾU TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH NHƯỢC CƠ 13

1.7.1 Các xét nghiệm thường quy 13

1.7.2 Xét nghiệm các kháng thể đặc hiệu 14

1.7.3 Hình ảnh học 15

1.7.4 Chẩn đoán điện 15

1.8 ĐIỆN CƠ SỢI ĐƠN ĐỘC 18

1.8.1 Ghi chọc lọc 18

1.8.2 Kĩ thuật ghi điện cơ sợi đơn độc 19

1.8.3 Mật độ sợi cơ 20

1.8.4 Độ bồn chồn của synapse thần kinh cơ 21

1.8.5 Ứng dụng của điện cơ sợi đơn độc 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 24

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn lựa 24

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Tổ chức nghiên cứu 27

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 27

2.2.3 Cở mẫu 28

2.2.4 Quy trình thực hiện nghiên cứu 28

2.2.5 Định nghĩa biến số 30

2.3 THỐNG KÊ VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 32

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 34

3.1.1 Giới 34

3.1.2 Tuổi 35

3.1.3 Tuổi khởi phát 36

3.1.4 Thời gian mắc bệnh 37

3.1.5 Triệu chứng đầu tiên 37

3.1.6 Nhóm cơ bị ảnh hưởng hiện tại 38

3.1.7 Phân độ nhược cơ 39

3.1.8 Kháng thể kháng thụ thể Acetylcholine 40

3.1.9 Tình trạng u tuyến ức 41

3.1.10 Điều trị hiện tại 41

3.1.11 Kích thích lặp lại với tần số 3Hz 42

3.2 GIÁ TRỊ CỦA ĐỘ BỒN CHỒN GHI BẰNG KIM ĐỒNG TÂM 43

3.2.1 Nhóm chứng 43

3.2.2 Nhóm bệnh 45

3.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ VÀ BỆNH HỌC BỆNH NHƯỢC CƠ VỚI GIÁ TRỊ CỦA ĐỘ BỒN CHỒN GHI BẰNG KIM ĐỒNG TÂM 47

3.3.1 Các yếu tố dịch tễ học 47

3.3.2 Các đặc điểm của bệnh nhược cơ 50

3.4 ĐỘ NHẠY CỦA PHƯƠNG PHÁP GHI ĐIỆN CƠ SỢI ĐƠN ĐỘC BẰNG KIM ĐỒNG TÂM 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58

4.1 MỘT VÀI ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 58

4.1.1 Các đặc điểm dịch tễ học 58

4.1.2 Các đặc điểm liên quan đến bệnh 59

4.2 GIÁ TRỊ ĐỘ BỒN CHỒN GHI BẰNG KIM ĐỒNG TÂM 65

4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ VÀ BỆNH HỌC BỆNH NHƯỢC CƠ VỚI GIÁ TRỊ ĐỘ BỒN CHỒN GHI BẰNG KIM ĐỒNG TÂM 67

4.4 ĐỘ NHẠY CỦA PHƯƠNG PHÁP GHI ĐIỆN CƠ SỢI ĐƠN ĐỘC BẰNG KIM ĐỒNG TÂM 69

KẾT LUẬN 74

KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1: Thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu

Phụ lục 2: Phiếu thu thập số liệu

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

Diện tích dưới đường congCMAP Compound muscle action potential

Điện thế hoạt động toàn phần của một cơ bắpLRP4 Lipoprotein related protein 4

Protein 4 liên quan lipoproteinMEEP Miniature endplate potential

Điện thế nhỏ của tấm tận cùngMCD Mean consecutive diffences

Hiệu số trung bình kế tiếp

Hiệu số trung bình của các giá trị sắp xếp lạiMUAP Motor unit action potential

Điện thế hoạt động của đơn vị vận độngMuSK Muscle specific kinases

Kinase chuyên biệt cơROC Reciever operating characteristic

Đường cong ROCSFAP Single fiber action potential

Điện thế hoạt động sợi cơSFEMG Single fiber electromyography

Điện cơ sợi đơn độc

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1-1 Đặc điểm mối tương quan giữa hiệu giá kháng thể kháng thụ thểacetylcholine và mối tương quan lâm sàng 14Bảng 1-2 Những giá trị tham khảo của MCD 22Bảng 3-1 Giá trị độ bồn chồn ghi bằng kim đồng tâm ở cơ trán bằng phương pháp

co cơ chủ ý ở nhóm đối tượng khỏe mạnh 44Bảng 3-2 Giá trị độ bồn chồn ghi bằng kim đồng tâm ở cơ trán bằng phương pháp

co cơ chủ ý ở nhóm bệnh nhân nhược cơ 46Bảng 3-3 Ảnh hưởng của tuổi đến giá trị MCD trung bình và MCD thứ 18 ở nhómđối tượng khỏe mạnh 47Bảng 3-4 Ảnh hưởng của tuổi đến giá trị MCD trung bình và MCD thứ 18 ở hómbệnh nhân nhược cơ 48Bảng 3-5 Ảnh hưởng của giới đến giá trị MCD trung bình và MCD thứ 18 ở nhómbệnh nhân nhược cơ 49Bảng 3-6 Ảnh hưởng của tuổi khởi phát bệnh đến giá trị MCD trung bìnhvà MCDthứ 18 ở nhóm bệnh nhân nhược cơ 50Bảng 3-7 Ảnh hưởng của phân độ nhược cơ (theo MGFA) đến giá trị MCD trung vàMCD thứ 18 ở nhóm bệnh nhân nhược cơ 51Bảng 3-8 Ảnh hưởng của kháng thể kháng thụ thể acetylcholine đến giá trị MCDtrung và MCD thứ 18 ở nhóm bệnh nhân nhược cơ 52Bảng 3-9 Ảnh hưởng của tình trạng u tuyến ức đến giá trị MCD trung bình và MCDthứ 18 ở nhóm bệnh nhân nhược cơ 53Bảng 3-10 Ảnh hưởng của kết quả kích thích lặp lại với tần số 3Hz đến giá trị MCDtrung bình và MCD thứ 18 ở nhóm bệnh nhân nhược cơ 54

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3-1 Tỷ lệ giới tính trong nhóm nghiên cứu 34

Biểu đồ 3-2 Tỷ lệ các nhóm tuổi trong mẫu nghiên cứu 35

Biểu đồ 3-3 Tuổi khởi phát bệnh nhược cơ của nhóm bệnh nhân nhược cơ 36

Biểu đồ 3-4 Tỷ lệ nhóm khởi phát bệnh nhược cơ 36

Biểu đồ 3-5 Thời gian mắc bệnh của mẫu nghiên cứu 37

Biểu đồ 3-6 Tỷ lệ nhóm triệu chứng khởi phát ở nhóm bệnh nhân nhược cơ 37

Biểu đồ 3-7 Số lượng bệnh nhân nhược cơ trong nghiên cứu với các nhóm cơ bị ảnh hưởng 38

Biểu đồ 3-8 Tỷ lệ bệnh nhân nhược cơ nghiên cứu theo phân loại MGFA 39

Biểu đồ 3-9 Tỷ lệ kháng thể kháng thụ thể acetylcholine ở bệnh nhân nhược cơ trong mẫu nghiên cứu 40

Biểu đồ 3-10 Tỷ lệ u tuyến ức ở bệnh nhân nhược cơ trong mẫu nghiên cứu 41

Biểu đồ 3-11 Thống kê điều trị hiện tại trong các phân độ nhược cơ của mẫu nghiên cứu 41

Biểu đồ 3-12 Kết quả thực hiện nghiệm pháp kích thích lặp lại với tần số 3Hz theo từng phân loại mức độ bệnh nhược cơ MGFA 42

Biểu đồ 3-13 Tần suất phân phối các giá trị MCD ở nhóm đối tượng khỏe mạnh 44

Biểu đồ 3-14 Kết quả thực hiện điện cơ sợi đơn độc dùng kim đồng tâm 45

Biểu đồ 3-15 Đường cong ROC vẽ từ 20 cá thể bình thường và 30 bệnh nhân nhược cơ sử dụng kim đồng tâm để ghi độ bồn chồn ở cơ trán bằng phương pháp co cơ chủ ý 56

DANH MỤC HÌNH

Hình 1-1 Tiếp hợp thần kinh cơ và cơ chế sinh bệnh học 8Hình 1-2 Phân nhóm dưới nhóm của bệnh nhược cơ và các tình trạng đi kèm 11Hình 1-3 Diện ghi tương đối và mối liên hệ với các sợi cơ của các loại kim 18Hình 2-1 Các tín hiệu điện chấp nhận được 26Hình 2-2 Các sóng không được chấp nhận cho khảo sát 27Hình 3-1 Các cặp điện thế hoạt động sợi cơ ghi nhận được trong nghiên cứu 43

Nghiệm pháp kích thích thần kinh lặp lại là một trong những xét nghiệm chẩnđoán điện được sử dụng nhiều nhất để chẩn đoán rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ[27] Nghiệm pháp kích thích lặp lại cho kết quả bất thường trong 75% đến 85%trường hợp nhược cơ toàn thể [28],[34], và ít hơn 50% trường hợp nhược cơ thể mắt[28] Trong khi đó, điện cơ sợi đơn độc lại có độ nhạy cao hơn, có thể lên đến 99%

và thường được sử dụng để xác định chẩn đoán ở những bệnh nhân có kháng thể âmtính [34]

Điện cơ sợi đơn độc được phát triển vào đầu những năm 1960 bởi hai nhà điện

cơ Stalberg và Ekstedt [34] Kim sợi đơn độc là một loại kim nhỏ với bề mặt ghinằm ở mặt bên của kim, cách đầu kim khoảng 3mm, cho phép ghi được điện thếhoạt động của một hoặc nhiều hơn điện thế hoạt động sợi cơ riêng lẽ, từ đó tính toánđược độ bồn chồn xuất phát từ hai sợi cơ của một đơn vị vận động [34] Đo độ bồnchồn thực hiện bằng kim sợi đơn độc hiện là xét nghiệm chẩn đoán điện có độ nhạy

cao nhất [8],[34],[36] Tuy nhiên với giá thành cao cũng như về vấn đề lây truyềntác nhân gây bệnh, việc sử dụng một loại kim khác thay thế để đo độ bồn chồn cógiá trị chẩn đoán gần tương tự như kim sợi đơn độc đang dần được nghiên cứu[8],[36].

Các tác giả Buchman và Tutkavul sử dụng kim đơn cực để dần thay thế cho kimsợi đơn độc và cũng ghi nhận kết quả có thể chấp nhận được để phân biệt các giá trị

độ bồn chồn của người bình thường và của bệnh nhân nhược cơ [10],[41] Sau đó,kim đồng tâm cũng được sử dụng và ghi nhận độ nhạy trong đánh giá bệnh nhược

cơ dao động từ 67% đến 96% trong nghiên cứu của Sarrigiannis, Benetar vàMachado [8],[24],[36]

Tuy nhiên, các nghiên cứu này đều có đặc điểm chung là sử dụng giá trị thamkhảo của kim sợi đơn độc, vì thế có thể làm giảm độ nhạy của điện cơ sợi đơn độcbằng kim đồng tâm Vì vậy, khi thực hiện ghi độ bồn chồn được ghi bằng kim đồngtâm, với diện tích ghi bề mặt lớn hơn, các kết quả ghi được sẽ cần có một khoảnggiá trị bình thường riêng, không thể áp dụng các tiêu chuẩn bình thường của điện cơkim sợi đơn độc [14]

Tháng 3 năm 2016, một nghiên cứu đa trung tâm của Stalberg và cộng sự đã cho

ra một bảng các giá trị bình thường của độ bồn chồn ghi bằng kim đồng tâm ở cácnhóm cơ vòng mắt, cơ trán và cơ duỗi chung các ngón ở các đối tượng khỏe mạnh[38] Nghiên cứu với tiêu chuẩn chọn mẫu chặt chẽ, cùng với các bản ghi điện cơvới các tiêu chuẩn chấp nhập cho các tín hiệu điện, đã tạo nên một mốc quan trọngtrong công tác chẩn đoán điện

Với các tiêu chuẩn chấp nhận tín hiệu ghi chặt chẽ hơn, điện cơ sơi đơn độc dùngkim đồng tâm vẫn hiệu quả trong việc chẩn đoán bệnh nhược cơ? Vì vậy chúng tôitiến hành nghiên cứu đánh giá độ chính xác của điện cơ sợi đơn độc dùng kim đồngtâm thực hiện ở cơ trán bằng kỹ thuật co cơ chủ ý với mục tiêu:

1 Xác định giá trị độ bồn chồn ghi bằng kim đồng tâm ở cơ trán của các cá thểkhỏe mạnh bằng phương pháp co cơ chủ ý

2 Xác định mối liên quan của các yếu tố dịch tễ và bệnh học bệnh nhược cơ vớigiá trị độ bồn chồn ghi bằng kim đồng tâm.

3 Đánh giá độ nhạy của kĩ thuật dùng điện cơ sợi đơn độc dùng kim đồng tâmthực hiện ở cơ trán với phương pháp co cơ chủ ý

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

1.1 SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ [20]

Người đầu tiên mô tả căn bệnh nhược cơ là bác sĩ Thomas Williams Năm 1672,ông mô tả trên lâm sàng bệnh nhược cơ với các triệu chứng yếu cơ tiến triển dầntrong ngày, kèm theo liệt cơ lưỡi tăng dần khi nói to, nói nhiều

Đến năm 1877, bác sĩ và nhà khoa học Samme Wilks cũng mô tả một trường hợplâm sàng bị ông nghi ngờ mắc bệnh nhược cơ Bệnh nhân nữ này bị liệt các cơ vậnnhãn, đi lại khó khăn và tử vong sau 1 tháng phát bệnh do yếu liệt các cơ hô hấp.Năm 1879, bác sĩ Wilhelm Erb, người tạo nền tảng cho thần kinh học hiện đại ởĐức đã mô tả ba trường hợp bệnh nhược cơ Năm 1893, bác sĩ lâm sàng SamuelGoldflam, sau khi mô tả 3 trường hợp lâm sàng và xem xét các y văn trước đó đãđưa ra một mô tả gần như toàn bộ về bệnh nhược cơ Ông phân tích các biểu hiệnlâm sàng khác nhau của bệnh nhược cơ, mức độ nặng cũng như tiên lượng khácnhau ở từng trường hợp

Năm 1900, Campell và Bramwel đã nghiên cứu 60 trường hợp nhược cơ trong yvăn và ghi nhận triệu chứng nhiều nhất là yếu cơ dao động trong ngày, thay đổitừng ngày, với yếu cơ thường khởi đầu với sụp mi và nhìn đôi Mối liên hệ giữa tiếphợp thần kinh và bệnh nhược cơ nổi bật lên vào năm 1930 khi May Walker pháthiện hiệu quả của việc dùng thuốc kháng men cholinesterase ở những bệnh nhânnày Trong những năm 1960, Simpson và cộng sự, đề nghị bệnh nhược cơ là bệnh

có nguồn gốc tự miễn, ức chế dẫn truyền thần kinh qua trung gian kháng thể Nhữngnăm 1970, Patrick và Lindstrom đã xác định được kháng thể kháng thụ thểacetylcholine

Cho đến nay, với các bằng chứng khoa học, bệnh nhược cơ đã dần được sáng tỏ.Đây là một bệnh tự miễn, với tụ kháng thể kháng thể kháng thụ thể acetylcholine tại

màng sau synapse, và việc sản xuất ra kháng thể này có thể liên quan đến tuyến ức[16].

1.2 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC

Bệnh nhược cơ là một bệnh tương đối không thường gặp, với tần suất mới mắckhoảng 6 đến 8 người trong một triệu dân và tỷ lệ hiện mắc khoảng 120 bệnh nhântrong một triệu dân [35] Tỷ lệ hiện mắc bệnh nhược cơ tăng dần trong những nămqua là do dân số trở nên già hóa, đời sống của các bệnh nhân được kéo dài, cũngnhư việc nhận biết được bệnh sớm hơn [5]

Bệnh nhược cơ có thể xảy ra ở bất cứ độ tuổi nào, nhưng có xu hướng phân bốthay đổi theo tuổi và giới tính: phụ nữ bị ảnh hưởng nhiều hơn nam giới gấp 3 lần ở

độ tuổi dưới 40 tuổi, trong khi đó tỉ lệ mới măc gần như ngang băng giữa phụ nữ vànam giới sau tuổi trưởng thành và sau 40 tuổi [19] Sau 50 tuổi, tỉ lệ mới mắc ở namgiới lại cao hơn [19] Nhược cơ thanh thiếu niên liên quan đến yếu tố tự miễn chiếmkhoảng 10 -15% các trường hợp lâm sàng ghi nhận tại Bắc Mỹ [32] Tuy nhiên tỷ lệnày lại nhiều hơn ở châu Á như Trung Quốc, ghi nhận gần 50% bệnh nhân khởiphát dưới 15 tuổi và đa phần biểu hiện chỉ ở mắt đơn thuần [44]

Ở trẻ sơ sinh, một dạng nhược cơ thoáng qua, hay còn gọi là nhược cơ sơ sinh, cóthể xảy ra do truyền kháng thể từ mẹ qua nhau thai Hiếm gặp hơn, một dạng nhược

cơ không liên quan đến yếu tố miễn dịch, được gọi là hội chứng nhược cơ bẩm sinh,

có thể do nguyên nhân đột biến gen ảnh hưởng tiếp hợp thần kinh cơ [7]

Các bệnh lý đi kèm thì thường gặp ở bệnh nhân nhược cơ và nên luôn luôn cầnxem xét ở mọi bệnh nhân nhược cơ [16] Khoảng 15% bệnh nhân nhược cơ có mộtbệnh lý tự miễn thứ hai đi kèm [29] Bệnh lý tuyến giáp là bệnh đi kèm thường gặpnhất trong bệnh nhược cơ, tiếp theo là bệnh lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớpdạng thấp [16]

1.3 KHÁI QUÁT DẪN TRUYỀN THẦN KINH CƠ

Dẫn truyền thần kinh cơ phụ thuộc vào sự phóng thích acetylcholine được dự trữtrong các túi tại đầu tận cùng của neuron vận động vào khe synapse Bình thườngmỗi túi chứa khoảng 5000 – 10000 phân tử acetylcholine [11] Khi một kích thíchtới đầu tận cùng của dây thần kinh vận động, các nang này sẽ phóng thích ra phân

tử acetylcholine, tạo ra một thay đổi điện thế ở màng sau tiếp hợp là 1mV [21].Điều này được tạo ra trong suốt thời gian nghỉ và tạo nên điện thế tấm tận cùng tớithiểu [21] Điện thế tấm tận tối thiểu thì dưới ngưỡng hoạt động và vì thế không tạođược điện thế hoạt động [11]

Số lượng túi được phóng thích sau mỗi điện thế hoạt động phụ thuộc vào sốlượng túi có sẵn và khả năng phóng thích Trong điều kiện bình thường, mỗi điệnthế hoạt động thần kinh đơn độc gây phóng thích 50 – 300 túi, trung bình khoảng 60túi [21] Bởi vì mỗi túi phóng thích tạo ra một sự thay đổi điện thế 1mV tại màngsau tiếp hợp, nên mỗi đợt phóng thích tạo ra sự thay đổi trung bình khoảng 60mV,hay còn được gọi là điện thế tấm tận cùng [11]

Achtylcholine được phóng thích từ các túi sẽ kết hợp với thụ thể tại màng sausynapse, làm mở các kênh trong thụ thể acetylcholine, cho các ion chủ yếu là natri

đi vào, gây khử cực màng sau synapse thần kinh cơ Nếu sự thay đổi này đủ lớn sẽtạo ra một điện thế hoạt động, theo cơ chế tất cả hoặc không có gì, làm co cơ [11].Qua trình này kết thúc nhanh chóng bằng việc acetylcholine tách rời khỏi thụ thể và

bị phân hủy bởi men acetyl cholinesterase

Trong điều kiện bình thường, số túi được phóng thích từ màng trước synapse tạo

ra một điện thế tấm tận cùng vượt quá ngưỡng cần để hoạt hóa điện thế màng sausynapse (7 – 20mV) Điều này tạo nên yếu tố an toàn [21] Yếu tố an toàn luôn tạomột điện thế tấm tận cùng luôn đạt ngưỡng, tạo ra điện thế hoạt động sợi cơ theonguyên lý tất cả hoặc không và ngăn cản sự thất bại dẫn truyền thần kinh cơ, ngay

cả khi có điện thế hoạt động lặp lại [21]

Bên cạnh đó cũng có sự tham gia của ion canxi liên quan đến hoạt động dẫntruyền thần kinh cơ [11],[21] Ion canxi đi vào trong tế bào, giúp cho sự phóng thíchactylecholine dự trữ trong các túi tại đầu tận synapse Tần số thần kinh vận động bịkích thích lặp lại khiến cho sự tích tụ canxi có vai trò tăng cường hay không trong

sự phóng thích acetylcholine Tần số kích thích lặp lại chậm (< 5Hz) ngăn cản tích

tụ ion canxi trong tế bào; ngược lại, nếu kích thích quá nhanh, dòng canxi được tăngcường mạnh và khả năng phóng thích acetyl choline cũng tăng [11],[21] Điều nàygiúp giải thích vai trò của chuỗi kích thích lặp lại trong chẩn đoán bênh nhược cơcũng như hội chứng nhược cơ

Hình 1-1 Tiếp hợp thần kinh cơ và cơ chế sinh bệnh họcDẫn truyền thần kinh cơ bao gồm sự phóng thích acetylcholine ở màng trước synapse, sau đó gắn kết vào thụ thể acetylcholine ở màng sau synapse Các thụ thể này tương tác với protein ở màng tế bào như Dok7 và rapsyn Đột biến Dok7 và rapsyn thì quan trọng trong phát biểu hiện bệnh lý nhược cơ bẩm sinh Kháng thể kháng thụ thể acetylecholine, cũng như kháng thể kháng kinase chuyên biệt cơ MuSK và kháng thể kháng protein 4 lên quan lipoprotein LRP4, gây nên bệnh nhược cơ Kháng thể kháng thụ thể protein trong cơ titin

và ryanodine liên quan đến các dưới nhóm của bệnh nhược cơ Acetylcholine bị ly giải bởi men cholinesterase, và thuốc ức chế men cholinesterase làm cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân nhược cơ.

(Nguồn: Gilhus Nils E (2016), "Myasthenia Gravis".New England Journal of Medicine, 375 (26), pp.

2570-2581)

1.4 LÂM SÀNG BỆNH NHƯỢC CƠ

Dấu hiệu và triệu chứng chính của rối loạn tiêp hợp thần kinh cơ màng sausynapse, cụ thể là nhược cơ, là yếu cơ dao động [16],[27] Mức độ của yếu cơ phụthuộc một phần vào sự gắng sức của một nhóm cơ, nhưng cũng thay đổi theo thờigian, thường giảm khi hoạt động và cải thiện yếu cơ sau khi nghỉ ngơi Bệnh nhânnhược cơ có thể biểu hiện các triệu chứng rất đa dạng, từ sụp mi, song thị, nói khó,nuốt khó thậm chí đến yếu cơ vùng mặt, khó thở, yếu cơ chi và thân trục Yếu cơmắt, biểu hiện lúc đầu có thể là sụp mi hay song thị là biểu hiện đầu tiên thường gặpnhất của khoảng 85% bệnh nhân nhược cơ [19] Bệnh nhược cơ có thể diễn tiếnthành toàn thể trong vòng hai năm khởi phát bệnh Yếu cơ vùng mặt thì khá thườnggặp, và nhiều bệnh nhân có thể tự nhận biết khi mắt không nhắm kín hay yếu cơ nửamặt dưới Yếu cơ hành não, biểu hiện bằng nuốt khó, nói khó, khó nhai là triệuchứng đầu tiên của 15% trường hợp bệnh nhân nhược cơ [19] Yếu nhóm cơ hô hấpthì hiếm khi là biểu hiện đầu tiên của bệnh, nhưng nếu diễn tiến nặng hơn có thểdẫn tới suy hô hấp và đe dọa tính mạng [27] Mặc dù hiếm, yếu cơ phân bố chủ yếu

ở vòng đai hay thậm chí khu trú hơn ở một nhóm cơ đơn độc cũng có thể xảy ra ởnhững bệnh nhân nhược cơ [30]

Diễn tiến của bệnh nhược cơ rất đa dạng Nhiều bệnh nhân có thể biểu hiện xấuhơn tình trạng yếu cơ sau nhiễm trùng, sang chấn tâm lý, phẫu thuật, thuốc, và đặcbiệt là trong năm đầu của bệnh Diễn tiến tới mức độ nặng nhất của bệnh thườngdiễn ra trong vòng hai năm đầu sau khởi phát bệnh [19] Sự thoái lui bệnh tự phátkéo dài có thể không thường gặp, nhưng cũng có ghi nhận ở 10 – 20% bệnh nhânnhược cơ [19]

1.5 PHÂN ĐỘ NHƯỢC CƠ

Nhược cơ là một trong những rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ thường gặp nhất.Tuy nhiên, hệ thống phân loại và tính điểm lường giá cho nhược cơ lại không đượcphát triển sớm Osserman và cộng sự đã phân loại bệnh nhược cơ thành 5 nhóm [2]:

I: Nhược cơ thể mắt: với triệu chứng sụp mi, nhìn đôi

IIA: Nhược cơ toàn thể nhẹ, đáp ứng tốt với thuốc, không có cơn nhược cơ.IIB: Nhước cơ toàn thể trung bình, hệ cơ hành não, không có cơn nhược cơ

III: Nhược cơ bùng nổ cấp tính, cơn suy hô hấp

IV: giống nhóm III, nhưng diễn tiến chậm (từ I sang II diễn tiến hơn 2 năm)Tuy nhiên, phân độ của Osserman cũng gặp một vài thiếu sót Bao gồm các địnhnghĩa mô tả, có nhiều cá thể thỏa mãn hơn một phân nhóm Vì thế, năm 1997, Hiệphội nhược cơ Hoa Kì (MGFA) đã phân nhóm nhược cơ lại thành 5 nhóm, với mô tảphân nhóm “ nhẹ, trung bình, nặng” lấy từ bảng phân loại cũ với cách thể hiện đầy

đủ hơn mô tả triệu chứng [2]

1: Nhược cơ thể mắt, có thể là sụp mi, không có yếu cơ khác

2: Nhược cơ thể mắt và yếu nhóm cơ khác nhẹ

a Yếu chủ yếu cơ chi hay thân trục

b Yếu chủ yếu cơ hành não và hô hấp

3: Nhược cơ thể mắt và yếu nhóm cơ khác trung bình

a Yếu chủ yếu cơ chi hay thân trục

b Yếu chủ yếu cơ hành não và hô hấp

4: Nhược cơ thể mắt và yếu nhóm cơ khác nặng

a Yếu chủ yếu cơ chi hay thân trục

b Yếu chủ yếu cơ hành não và hô hấp

5: Bệnh nhân đặt nội khí quản, cần hỗ trợ thông khí

Băng phân loại này không nhằm mục đích như là một thang đo lường kết cục củabệnh Mục đích chính của bảng phân loại mới này là để phân nhóm bệnh nhân cócùng biểu hiện lâm sàng

Bên cạnh đó, những bệnh nhân nhược cơ đều được khuyến cáo phân thành cácdưới nhóm [18],[27],[45] Các phân nhóm dưới nhóm của bệnh nhược cơ chủ yếuđược phân loại dựa trên tình trạng kháng thể và biểu hiện lâm sàng, bao gồm khởiphát sớm, khởi phát muộn, u tuyến ức, MuSk, LRP4, kháng thể âm tính, và nhược

cơ thể mắt [17],[18] Việc phân loại dưới nhóm nhằm để chẩn đoán, tối ưu hóa điềutrị và tiên lượng bệnh [16],[18]

Hình 1-2 Phân nhóm dưới nhóm của bệnh nhược cơ và các tình trạng đi kèmHình (A) -Các phân nhóm dưới nhóm của bệnh nhược cơ được định nghĩa dựa trên lâm sàng, kháng thể,

và sự hiện diện của tuyến ức Hình (B) – Những bệnh nhược cơ thường có những bệnh lý đi kèm liên quan tới bệnh (đặc biệt u tuyến ức và tình trạng tự miễn), gây ra bởi điều trị hay không liên quan tới bệnh (MuSK:

kinase đặc hiệu cơ; LRP4 protein 4 liên quan lipoprotein)

(Nguồn: Gilhus Nils E (2016), "Myasthenia Gravis".New England Journal of Medicine, 375 (26), pp.

2570-2581.)

(A) Phân nhóm dưới nhóm bệnh nhược cơ

Khởi phát muộn Khởi phát sơm Nhược cơ thể mắt Kháng thể âm tính

U tuyến ức MuSK LRP4

1.6 CHẨN ĐOÁN BỆNH NHƯỢC CƠ

Chẩn đoán bệnh nhược cơ chủ yếu dựa vào trên bệnh sử và thăm khám lâm sàng[16],[27] Một số kỹ thuật và nghiệm pháp có thể góp phần chẩn đoán:

1.6.1 Tensilon test (Edrophonium)

Đây là một test thuốc dễ làm, cho kết quả nhanh, có giá trị chẩn đoán nhưng phảithực hiện ở một nơi có đầy đủ điều kiện cấp cứu hạ huyết áp, ngất hay suy hô hấp.Phải chuẩn bị sẵn atropine trong trường hợp bệnh nhân bị tác dụng phụ của thuốclàm chậm nhịp tim [31] Cần chọn một trong hai nhóm cơ để khảo sát khi thực hiệnnghiệm pháp, thường chọn các cơ dễ khảo sát như cơ hầu họng, cơ nâng mi hay cơvận nhãn Trước hết tiêm tĩnh mạch 0.1 ml (1mg) để kiểm tra sự thay đổi nhịp tim

và các tác dụng phụ Sau 1 phút nếu không có tác dụng phụ xảy ra, tiêm thêm 3mg

và quan sát sự cải thiện của bệnh nhân Nếu bệnh nhân cải thiện tốt có thể ngừngtest Sau 1 phút, nếu bệnh nhân vẫn chưa có cải thiện, tiêm thêm 3mg và chờ thêm 1phút nữa, nếu vẫn không cải thiện thì tiêm thêm 3mg cuối cùng Nếu bệnh nhân cótriệu chứng muscarinic như tăng tiết nước bọt, mồ hôi… trong lúc thực hiện test,chứng tỏ liều thuốc đã đủ giúp cải thiện triệu chứng thì có thể ngưng nghiệm pháp

Độ nhạy của nghiệm pháp từ 71,5 đến 95% [31]

Nghiệm pháp túi nước đá có thể được thực hiện bằng cách để túi nước đá lên mắttrong 2 đến 5 phút và đánh giá sự cải thiện của sụp mi [27],[31] Nghiệm pháp nàythường được sử dụng khi bệnh nhân có chống chỉ định với nghiệm phápedrophonium

1.6.2 Kháng thể kháng thụ thể acetylcholine

Kháng thể này hiện diện trong 80% bệnh nhân nhược cơ (khoảng 50% ở bệnhnhân nhược cơ thể mắt và 80% ở thể nhược cơ toàn thân) [27],[42] Nồng độ khángthể kháng thụ thể acetyl choline thay đổi khá đa dạng trên các bệnh nhân nhược cơ,

vì vậy nó không được dùng để đánh giá diễn tiến của bệnh [17],[18],[27]

1.6.3 Kháng thể MuSK (Muscle specific kinase antibodies)

Khoảng 40% bệnh nhân âm tính với kháng thể kháng thụ thể acetylcholine cókháng thể MuSK [26] Những bệnh nhân có kháng thể MuSK thường là phụ nữ trẻtuổi (< 40 tuổi), ít dương tính với Tensinlon test, các triệu chứng hành não thườngnổi trội lúc khởi phát và hay bị yếu cơ ngửa cổ, cơ vùng vai và hô hấp [13],[33]

1.6.4 Điện cơ

Nghiệm pháp kích thích lặp lại đã và đang được ứng dụng rộng rãi trong công tácchẩn đoán bệnh nhược cơ Phương pháp này có độ nhạy thay đổi tùy thuộc vào sốlượng cơ, vị trí cơ và tình trạng yếu của cơ được khảo sát Tuy nhiện độ nhạy củaphương pháp này nhìn chung khoảng 70% trong chẩn đoán bệnh nhược cơ và thấphơn khoảng 50% trong bệnh nhược cơ nhẹ hoặc nhược cơ thể mắt [28]

Điện cơ sợi đơn dộc là một kĩ thuật có độ nhạy cao hơn, tùy thuộc vào từng trungtâm nghiên cứu mà độ nhạy có thể lên tới trên 90% đến 99% [28],[36] Tuy nhiên,bất thường trên điện cơ sợi đơn độc không chỉ gặp trong bênh nhược cơ mà còn cóthể gặp trong bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh neuron vận động, bệnh cơ và bệnh tạitiếp hợp thần kinh cơ khác như hội chứng Eaton – Lambert

1.7 CÁC CẬN LÂM SÀNG THIẾT YẾU TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH NHƯỢC CƠ

Các xét nghiệm trong chẩn đoán bệnh nhược cơ bao gồm các xét nghiệm thườngquy, các kháng thể đặc hiệu, hình ảnh học và chẩn đoán điện

1.7.1 Các xét nghiệm thường quy

Một số trường hợp báo cáo ghi nhận có mối liên hệ giữa bệnh nhược cơ với cácbệnh tự miễn khác, bao gồm viêm tủy thị thần kinh, bệnh lý tuyến giáp tự miễn,lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp Vì thế cần thực hiện xét nghiệm yếu

tố dạng thấp, kháng thể kháng nhân và tuyến giáp, nhằm loại trừ các bệnh có thểkèm theo trong bệnh nhược cơ [16]

1.7.2 Xét nghiệm các kháng thể đặc hiệu

Kháng thể kháng thụ thể acetylcholine gần như được thử thường quy trong côngtác chẩn đoán bệnh Kháng thể này hiện diện trong 80% bệnh nhân nhược cơ(khoảng 50% ở bệnh nhân nhược cơ thể mắt và 80% ở thể nhược cơ toàn thân)[27],[42] Độ nhạy của xét nghiệm có thể lên đến 100% [17] Tuy nhiên, kháng thểnày cũng có một tỷ lệ dương tính giả trên nhóm bệnh nhân u tuyến ức không cónhược cơ, hội chứng nhược cơ Eaton – Lambert, ung thư phổi thế bào nhỏ, viêmkhớp dạng thấp và một số ít trên nhóm bệnh nhân trên 70 tuổi [29]

Bảng 1-1 Đặc điểm mối tương quan giữa hiệu giá kháng thể kháng thụ thể

acetylcholine và mối tương quan lâm sàng [3]

thể [27] Hiệu giá kháng thể giảm tương quan với thuyên giảm vững bền do dùngprednisone hoặc azathioprine[17].

Bên cạnh đó, kháng thể kháng kinase đặc hiệu của cơ (anti-muscle-specifickinase antibody, anti-MuSK ab) là một kháng thể quan trọng trong bệnh nhược cơ.Như đã đề cập, kháng thể kháng kinase đặc hiệu cơ ghi nhận ở những bệnh nhânyếu cơ hô hấp, yếu cơ vùng cổ vai mà lại không bị yếu cơ vùng mắt Những bệnhnhân này có khuynh hướng đáp ứng với thuốc ức chế acetylcholine esterase kémhơn và có thể yếu nặng hơn khi dùng các thuốc này [26]

Ngoài ra cũng ghi nhận có mối liên quan giữa bệnh nhược cơ và kháng thể kháng

cơ vân (anti-striated muscle antibody), kháng thể kháng protein 4 liên quanlipoprotein và kháng thể kháng vân (antistriational antibody) [17]

1.7.3 Hình ảnh học

10% trường hợp bệnh nhân nhược cơ có u tuyến ức đi kèm, và tỉ lệ này tăng theotuổi [16] Vì thế nên thực hiện thường quy chụp cắt lớp vi tính lồng ngực thườngquy cho tất cả các bệnh nhân nhược cơ, đặc biệt ở người lớn tuổi để tìm u tuyến ứchoặc tăng sản tuyến ức

1.7.4 Chẩn đoán điện

Chẩn đoán điện là một thành phần cần thiết trong chẩn đoán bệnh nhược cơ.Thường hữu ích trong việc chẩn đoán ở những bệnh nhân với kháng thểacetylcholine âm tính, đáp ứng với tensinlon test âm tính hay không rõ ràng hay códấu hiệu nghi ngờ trên lâm sàng

1.7.4.1 Đo dẫn truyền vận động:

Đo dẫn truyền vận động thường quy, bao gồm biên độ CMAP bình thường trongbệnh nhược cơ Một kích thích trên ngưỡng ở dây thần kinh vận động gây ra việcphòng thích acetylcholine và rạo ra điện thế tấm tận cùng màng sau synapse Vì thếcác điện thế hoạt động sợi cơ được tạo ra ở tất cả các sợi cơ, tạo ra một CMAP bìnhthường Thỉnh thoảng trong cơn nhược cơ có thể ghi nhận được biên độ CMAP ở

giớ hạn trên của bình thường hay giảm nhẹ do hiện tượng phong bế thần kinh cơ tạimàng sau synapse nặng [21] Bên cạnh đó, ở những bệnh nhân dùng một lượng lớnthuốc ức chế men cholinesterase, có khuynh hướng ghi được nhiều CMAP sau mộtkích thích đơn độc tại một dây thần kinh [21].

1.7.4.2 Kích thích thần kinh lặp lại với tần số thấp

Kích thích thần kinh lặp lại với tần số thấp dẫn tới giảm số lượng phóng thích dogiảm tức thì trữ lượng acetylcholine Việc này làm cho các điện thế tấm tận cùngkhông đạt tới ngưỡng để tạo nên một điện thế hoạt động Việc giảm các điện thếhoạt động sợi cơ được biểu hiện ra bên ngoài bằng việc giảm biên độ CMAP khikích thích thần kinh lặp lại với tần số thấp [11] Việc giảm biên độ CMAP nhiềunhất trong bệnh nhược cơ xảy ra giữa đáp ứng thứ nhất và thứ hai, nhưng biện độCMAP tiếp tục giảm tới đáp ứng thứ ba và thứ tư Thông thường, sau đáp ứng thứnăm hay thứ sáu, trữ lượng thứ phát acetylcholine được huy động và không ghinhận tiếp theo sự giảm biên độ CMAP nữa Việc này tạo nên sự cân bằng, và đôilúc làm cải thiện nhẹ biên độ CMAP sau kích thích thứ năm hay thứ sáu, tạo nênđặc tính trong kích thích lặp lại với tần số thấp việc giảm biên độ CMAP theo hìnhchữ U Biên độ CMAP giảm > 10% là bất thường và loại trừ dương tính giả, giảm 5– 10% còn nghi ngờ [1]

Kích thích thần kinh lặp lại trong bệnh nhược cơ được thực hiện ở cả nhóm cơgốc chi và ngọn chi [21] Thường thực hiện kích thích lặp lại ở các cơ yếu trên lâmsàng, thường gốc chi chọn cơ thang trong nhược cơ toàn thể và cơ vùng mặt: cơvòng mi và cơ cánh mũi trong nhược cơ thể mắt Thực hiện ở cơ gốc chi làm tăng

độ nhạy của chẩn đoán nhược cơ So sánh kỹ thuật khi thực hiện ở ngọn chi (cơdạng ngắn ngón út), kích thích thần kinh lặp lại với tần số thấp ở cơ còng mắt và cơthang làm tăng tương ứng độ nhạy của chẩn đoán khoảng 5 – 10% Nhiệt độ dacũng ảnh hưởng tới kết quả thực hiện: nhiệt độ cao biểu hiện rõ hơn, nhiệt độ thấplàm giảm biểu hiện nhược cơ Nên cho bệnh nhân ngưng thuốc kháng mencholinesterase ít nhát 1 ngày trước khi thực hiện kĩ thuật [11]

Khi thực hiện kích thích thần kinh lặp lại tần số thấp không rõ ràng, nên thựchiện thử nghiệm co cơ mạnh trường diễn hay co cơ kiểu tetani (tetanic contraction)[11],[21] Sau khi thực hiện kích thích thần kinh lặp lại lúc nghỉ, bệnh nhân đượcyêu cầu co cơ chủ ý tối đa chống lại sức cản trong khoảng 1 phút Sau đó, kích thíchthần kinh lặp lại được thực hiện mỗi 30 -60 giây trong 4 – 5 phút Hiện tượng tăngcường sau co cơ (posttetanic potentiation) ghi nhận biện độ co cơ CMAP tăng trởlại, thậm chí có thể cho hình ảnh kích thích thần kinh lặp lại bình thường, xảy ratrong 2 phút đầu tiên sau co cơ Nhưng sau đó xảy ra hiện tượng kiệt sức sau co cơtetani (posttetanic exhaustion) Hiện thượng thường xảy ra sau 4 -6 phút sau co cơ,lúc này hiện tượng suy giảm biên độ CMAP trên kích thích lặp lại với tần số thấptrở nên rõ ràng hơn [21].

1.7.4.3 Kích thích thần kinh lặp lại với tần số cao

Kích thích thần kinh lặp lại tân số cao thường không cần thiết trong chẩn đoánnhược cơ Tuy nhiên, cần xem xét thực hiện khi nghi ngờ rối loạn tiếp hợp thầnkinh cơ ở màng trước synapse hay khi biên độ CMAP ở giới hạn dưới bình thườnghay giảm Kích thích lặp lại này thường được thực hiện với tần số 20 – 50Hz vàthường gây đau cho bệnh nhân Vì vậy các nhà điện cơ thường thực hiện kích thíchlặp lại với tần số thấp sau co cơ chủ ý

1.7.4.4 Điện cơ kim

Thực hiện điện cơ thường quy trong bệnh nhược cơ dùng để loại trừ bệnh lý thần

cơ khác gây yếu chi như bệnh neuron vận động, bệnh thần kinh ngoại biện hay bệnh

cơ Mặc dù điện cơ kim thường bình thường trong bệnh nhược cơ nhưng cũng cóthể ghi nhận một số bất thường khi bệnh nhược cơ mạn tính và nặng [21]

1.7.4.5 Điện cơ sợi đơn độc

Điện cơ sợi đơn độc được phát triển vào đầu những năm 1960 bởi hai nhà điện

cơ Stalberg và Ekstedt [34] Điện cơ sợi đơn độc là một kĩ thuật ghi điện cơ chọnlọc 1 – 2 điện thế hoạt động của sợi cơ MFAP (không phải của từng MUAP) [34].Mỗi điện thế hoạt động của sợi cơ được phân bố bởi một đơn vị vận động riêng lẻ

Mặc dù điện cơ sợi đơn độc có thể thực hiện cho một số bệnh thần kinh cơ, nhưngthường được dùng nhiều nhất trong khảo sát các bệnh thần kinh cơ, đặc biệt là bệnhnhược cơ.

1.8 ĐIỆN CƠ SỢI ĐƠN ĐỘC

1.8.1 Ghi chọc lọc

Điện cơ sợi đơn độc ghi được điện thế chọn lọc của từng sợi cơ là do hai đặc tính

kĩ thuật của điện cơ kim chuyên dụng

Kim sợi đơn độc với bề mặt ghi nhỏ (25µm) làm hạn chế số lượng điện thế hoạtđộng của từng sợi cơ có thể ghi được, tạo nên một diện ghi hiệu quả khoảng300µm3, so với kim đồng tâm diện ghi hiệu quả khoảng 1 cm3 [21] Việc dùng kimsợi đơn độc tái sử dụng làm tăng nguy cơ truyền nhiễm các bệnh như bệnh prion[8],[36] Tuy nhiên, gần đây, kim đồng tâm ngày càng được quan tâm, do có nhiềutuận lợi về mặt kinh tế cũng như tính sẵn có, giảm nguy cơ lây lan các bệnh truyềnnhiễm Các nghiên cứu gần đây ghi nhận độ nhạy và độ đặc hiệu của điện cơ sợiđơn độc ghi bằng kim đồng tâm có độ nhạy và độ đặc hiệu gần như tương đươngvới kim sợi đơn độc [36] Tuy nhiên, điện thế ghi được với kim đồng tâm có thểkhông đại diện cho một sợi cơ đơn độc mà có thể bởi hai hay ba sợi đơn độc [21]

Hình 1-3 Diện ghi tương đối và mối liên hệ với các sợi cơ của các loại kim

Hình (1) Diện ghi tương đối của cho gai của điện thế đơn vị vận động của 3 lloaij kim khác nhau; Hình

(2) Mối liên hệ với các sợi cơ liền kề của 4 loại kim

(Nguồn: Stalberg E V., Sanders D B (2009), "Jitter recordings with concentric needle

electrodes".Muscle Nerve, 40 (3), pp 331-9.)

Điểm khác biệt chủ yếu của kim đồng tâm và kim sợi đơn độc là diện ghi bềnmặt [39] Kim đồng tâm có diện ghi hình oval ở đầu kim Diện ghi càng lớn dễ gây

ra hiệu ứng thông nối giữa các trường điện xung quanh sợi cơ, và do đó biện độhoạt động thu được nhỏ hơn so với kim nhỏ hơn ở cùng vị trí Mặt khác, kim đồngtâm với diện ghi lớn sẽ ở gần nhiều sợi cơ hơn so với kim nhỏ hơn, từ đó nhiều điệnthế hoạt động sợi cơ sẽ được ghi nhận lại và tạo thành tổng hợp các tín hiệu [39]

Sử dụng bộ lọc với tần số cao khoảng 500Hz, những sợi cơ ở xa với tần số phóngđiện thấp hơn nhiều so với những sợi cơ ở gần, và những điện thế đó sẽ bị loại bỏbởi bộ lọc [21] Tuy nhiên việc này cũng làm tăng cường các gai lên điện thế đơn vịvận động ghi bằng kim đồng tâm, mà một trong số các gai đó có thể lại là điện thếhoạt động sợi cơ [39]

Điện thế của đơn vị vận động ghi được bằng kim đồng tâm biểu hiện bằng tổngcủa các điện thế hóa động sợi cơ từ tất cả các cơ của một đơn vị vận động nằmtrong diện ghi của điện cực [39] Diện ghi của kim đồng tâm càng lớn, càng nhiềusợi cơ được ghi, và do đó càng nhiều tín hiệu điện tổng hợp được ghi Khi hai điệnthế hoạt động sợi cơ di chuyển cùng nhau và chồng lên nhau toàn bộ, độ bồn chồntổng hợp ghi nhận được luôn luôn nhỏ hơn độ bồn chồn của hai thành phần [39] Do

đó, sư tăng lên của độ bồn chồn có thể bị bỏ sót do hiện tượng tổng hợp các tín hiệuđiện này

1.8.2 Kĩ thuật ghi điện cơ sợi đơn độc

Phức hợp gai sóng của mỗi sợi cơ đơn độc thuộc cùng một đơn vị vận động đượchoạt hóa bằng cách co cơ chủ ý hay bằng kích thích điện [21]

Hoạt hóa bằng co cơ chủ ý (voluntary activation): đòi hỏi sự hợp tác của bệnh

nhân Bệnh nhân được yêu cầu co cơ một cách nhẹ nhàng, vừa phải Kim được đưagần vào vùng của tấm tận cùng, xoay trở kim sao cho ghi được hai hoặc nhiều điệnthế và cố định điện thế thứ nhấy trên màn hình Mục đích của việc làm này là kíchhoạt để ghi được một điện thế và đồng thời lúc đó cũng ghi được điện thế khác cốdịnh về thời gian cũng được chi phối cởi cùng một sợi trục Mỗi lần ghi cần có từ

50 đến 100 lần phóng xung chồng lên nhau của một cặp điện thế Một số phóngxung chồng lên nhau, nhưng cũng có thể dao động, tạo nên độ bồn chồn thay đổi từ

5 µs đến 50 µs, có thể do chậm qua tiếp hợp thần kinh cơ mà còn biến thể dẫntruyền tại thần kinh và cơ Sau khi ghi được một cặp, kim được di chuyển tới vị trígần kề để ghi cặp điện thế khác Mỗi cơ khảo sát 3 – 4 vị trí và cố gắng ghi được ítnhất 20 cặp điện thế thế trên những phần khác nhau của cùng một cơ đó Kỹ thuậtnày đòi hỏi sự hợp tác của bệnh nhân và tốn thời gian

Kích thích bằng điện (electrical stimulation): kỹ thuật này hữu ích ở những

bệnh nhân khó duy trì co cơ chủ ý, khi có run, ở trẻ nhơ kém hợp tác hay khi muốnkiểm soát tần suất co cơ chính xác và khi muốn đánh giá tần suất co cơ lên độ bồnchồn Tần số kích thích thường khoảng 2 -10Hz sao cho gây co cơ nhẹ Điện cựcSF-EMG được đâm vào vùng cơ ghi đó Phương pháp này chỉ cần ghi một điện thểcũng đo được độ bồn chồn Khi kích thích dưới ngưỡng có thể làm cho độ bồn chồntăng lên Vì vậy chỉ ghi độ bồn chồn khi tăng cường độ kích thích lên mà độ bồnchồn không giảm đi nữa Ưu điểm của phương pháp này giúp tiết kiệm thời gianthực hiện nghiệm pháp

1.8.3 Mật độ sợi cơ

Bằng cách đếm số lượng từng sợi cơ trong một đơn vị vận động trong khẩu kínhghi của điện cực tại các vị trí khác nhau, có thể tính toán được số lượng sợi cơ trungbình của một đơn vị vận động Và chúng ta chỉ đo được mật độ sợi cơ bằng phươngpháp dùng kim sợi đơn độc, không thể dùng kim đồng tâm thông thường [1] Mật

độ sợi cơ cao là chỉ điểm cho tình trạng tái phân bố thần kinh, và thường ghi nhậntrong bệnh lý thần kinh ngoại biên [11],[34] Không ghi nhận thay đổi mật độ sợi cơtrong rối loạn dẫn truyền qua tiếp hợp thần kinh – cơ Vì vậy phần lớn các nhà điện

cơ không đo mật độ sợi cơ khi thực hiện hiện trên những bệnh nhân nghi ngờ rốiloạn dẫn truyền qua tiếp hợp thần kinh cơ như nhược cơ [34]

1.8.4 Độ bồn chồn của synapse thần kinh cơ

Độ bồn chồn hay dao động của thần kinh – cơ phản ánh dẫn truyền qua synapsethần kinh cơ [34] Khi cho bệnh nhân co cơ, ta ghi lại được hai điện thế xuất phát từhai sợi cơ của cùng một đơn vị vận động Khoảng cách giữa hai điện thế này phảnánh sự chênh lệch thời gian khi dẫn truyền qua các nhánh thần kinh có độ dài khácnhau Khi tốc độ dẫn truyền qua tiếp hợp thần kinh cơ không ổn định, khoảng cáchgiữa hai điện thế này cũng không ổn định Khi ta cố định giá trị điện thế thứ nhất thìđiện thế thứ hai dao động qua lại liên tục trong các lần phóng xung điện kế tiếp, tạothành các khoảng liên điện thế IPI Từ đó người ta tính được giá trị trung bình củacác hiệu số kế tiếp MCD bằng công thức [34]:

| | | | | |

Để giảm thiểu biến động của IPI, người ta sắp xếp lại theo thứ tự các giá trị củaIPI, tính trung bình của các hiệu số giữa các IPI theo trật tự sắp xếp mới Kết quảnày được gọilà hiệu số trung bình của các giá trị săp xếp lại MSD Nếu tỉ lệMCD/MSD > 1,25 thì MSD được dùng làm biểu thị độ bồn chồn của thần kinh cơ

Bảng 1-2 Những giá trị tham khảo của MCD [38]

Độ bồn chồn có thể được biêu hiện bằng: giá trị trung bình của các MCD của tất

cả các cặp sóng có được; hay tỷ lệ phần trăm của hiện tượng phong bế; hay tỷ lệphần trăm của những cặp có độ bồn chồn vượt quá giới hạn bình thường

chung Điện cực kim đồng tâm với kỹ thuật co cơ chủ ý

Điện cực kim đồng tâm với kỹ thuật kích thích điện

Người ta gọi độ bồn chồn của một cơ là bất thường khi độ bồn chồn trung bìnhvượt trên giới hạn trên của cơ đó; hay trên 10% các cặp có tăng độ bồn chồn.

1.8.5 Ứng dụng của điện cơ sợi đơn độc

Điện cơ sợi đơn độc có vai trò to lớn trong công tác chẩn đoán bệnh trong nhữngtrường hợp bệnh nhẹ hay còn nghi ngờ, từ các bệnh tiếp hợp thần kinh cơ, bệnhthần kinh ngoại biên, bệnh cơ hay bệnh neuron vận động [1],[34] Ngoài ra, điện cơsợi đơn độc còn là một công cụ giúp theo dõi, đánh giá và tiên lượng trên bệnh nhânnhược cơ [6]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Dân số mục tiêu: Các bệnh nhân được chẩn đoán nhược cơ từ 18 đến 60 tuổiDân số chọn mẫu: trong khoảng thời gian từ tháng 12/2017 đến tháng 3/2018,chọn các bệnh nhân, chọn các bệnh nhân tại khoa Thần kinh tổng quát hay tại phòngkhám bệnh viện nhân dân 115 và được chẩn đoán là bệnh nhược cơ

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn lựa

 Nhóm chứng:

Đối tượng khỏe mạnh có độ tuổi từ 18 đến 60 tuổi

Chấp nhận thỉnh thoảng có dùng thuốc giảm cholesterol (ví dụ statin) hoặc thuốcgiảm đau

 Nhóm bệnh:

Các bệnh nhân được chẩn đoán là nhược cơ với triệu chứng yếu cơ dao động vàmột trong các tiêu chuẩn sau: (1) đáp ứng với test thuốc pyridostigmine, (2) bấtthường kháng thể kháng thụ thể acetylcholine (AChR-ab); (3) nghiệm pháp kíchthích thần kinh lặp lại với tần số 3Hz dương tính

Bệnh nhân chưa được thực hiện kĩ thuật đo điện cơ sợi đơn độc trước đó

Bệnh nhân ngưng sử dụng pyridostigmine 24 giờ trước khi thực hiện để tránh chelấp đi bất thường độ bồn chồn bởi thuốc ức chế men cholinesterase

Bệnh nhân đến đang điều trị tại khoa hay đến khám tại phòng khám thần kinhbệnh viện 115

Tuổi từ 18 trở lên

 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bị các bệnh thần kinh ảnh hưởng đến tiếp hợp thần kinh cơ, bệnh thần kinh nóichung hoặc những bệnh có thể biến chứng thần kinh như bệnh đái tháo đường.Tiền sử gia đình có bất kì một bệnh thần kinh cơ nào

Đang điều trị các thuốc tác động lên hệ thần kinh ngoại biên như thuốc chẹn thụthể β, thuốc chẹn kênh can-xi, kháng sinh nhóm aminoglycoside, macrolide,fluoroquinolones, hoặc các thuốc chống loạn nhịp

Nghiện thuốc hoặc lạm dụng rượu

Tiền sử có tiêm độc tố botulinum vào bất kì cơ nào ở thời điểm nào

 Tiêu chuẩn chấp nhận tín hiệu ghi:

Đây là phần chủ yếu trong phân tích độ bồn chồn ghi bằng kim đồng tâm, vì vậychúng tôi chấp nhận những tiêu chuẩn chọn mẫu khắt khe hơn so với kim sợi đơnđộc, với những tiêu chuẩn chọn sóng trong nghiên cứu đa trung tâm của Stalberg[38] Các tiêu chuẩn chất lượng để tín hiệu ghi được chấp nhận là:

Từng gai sóng phải có chủ yếu 1 đỉnh dương và 1 đỉnh âm

Pha dốc lên của đoạn đầu của sóng phải có độ dốc hằng định, không có chỗ lồi rahoặc lòm vào (kiểm tra bằng cách xem một đường dốc lên song song với nó) Cáchxem tốt nhất là xếp chồng hình của 5 – 10 đường ghi lên nhau, không cần nhiều hơn(vì nếu nhiều hơn thì khuynh hướng chậm lại của các đường về ghi, có thể gây cảmnhận sai về độ bồn chồn) Có thể chấp nhận dao động nhỏ về độ song song hoặckhông đều về hình dạng, nếu xuất hiện ở đỉnh dương, nhưng chỉ khi dưới đườngđẳng điện

Các đỉnh của đường ghi phải rõ ràng và có hình dạng hằng định Bằng phươngpháp đặt điểm cố định ghi tại sóng, khi các đỉnh nằm thẳng hàng ở một vị trí cốđịnh, thì đoạn dốc lên của sóng đi ngay trước đó không có bất kì xê dịch nào về mặtthời gian

Các làn sóng kế tiếp nhau không được giao động nhìn rõ về biên độ Tuy nhiên,vẫn có thể chấp nhận các các biến đổi chậm chạp về biên độ, thường do điện cực bị

xê dịch gây ra

Đường đẳng điện phía trước, ở sau của những sóng ghi được, phải hằng định,trong khi đang có phóng điện kế tiếp nhau, nhằm tránh nguy cơ các sóng này bị cácđơn vị vận động hoạt hóa khác tác động tới

Biên độ của sóng phải lớn hơn 50uV Tiêu chuẩn chuẩn này thực ra đã có sẵntrong các tiểu chuẩn ban đầu, do những sóng có biên độ thấp không thể nào chồngcác đường ghi lên nhau rõ ràng

Hình 2-1 Các tín hiệu điện chấp nhận được

Cả hai sóng ở hình (A) đều chấp nhận được Ở hình (B), một điện thế hoạt động thêm vào ở phần dương của pha lên (mũi tên trong hình) Tín hiệu nhiễu phía trước đỉnh sóng đo được > 150us, do đó chấp nhận được ở hình (C) và (D), các thành phần của sóng nhọn có pha dốc đi lên song song với nhau, và không có các chỗ lõm vào trong phần âm tính cảu chúng Hình (C), sóng nhọn thứ hai bị nhiễu ở ngay đầu của phần dương tính, nhưng nhiễu này không ảnh hưởng đến phần âm (trên đường đẳng điện) tiếp theo đi sau đó Ở hình (E)

và (F), các sợi cơ từ xa làm nâng các sóng chậm lên, các sóng chậm này sẽ không được đo lường (mũi tên).

Các sóng nhọn nét khác trong hình (E) và (F) đều được chấp thuận.

(Nguồn: Stålberg Erik, Sanders Donald B., Ali Sajjad, Cooray Gerald, Leonardis Lea, et al (2016),

"Reference values for jitter recorded by concentric needle electrodes in healthy controls: A multicenter

study".Muscle & Nerve, 53 (3), pp 351-362.)

Hình 2-2 Các sóng không được chấp nhận cho khảo sát

Hình (A), chỗ khuyết phía dưới âm tính (trên đường đẳng điện) của đường đẳng điện (mũi tên) có ảnh hưởng rõ ràng trên đỉnh của sóng Hình (B), thành phân ở giữa mũi tên có biến đổi về hình dáng Hình (C), đỉnh của thành phần thứ hai (mũi tên) quá tù, đỉnh này sẽ bị loại bỏ và không có điển đánh dấu trên thành phần này Hình (D) và hình (E) ghi nhận các sóng giả, trong khi đó ở hình (F) thì thành phần thứ hai (mũi

tên) không thỏa mãn được tiêu chi song song với nhau (Nguồn: Stålberg Erik, Sanders Donald B., Ali Sajjad, Cooray Gerald, Leonardis Lea, et al (2016),

"Reference values for jitter recorded by concentric needle electrodes in healthy controls: A multicenter

study".Muscle & Nerve, 53 (3), pp 351-362.)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Tổ chức nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang mô tả

Nơi tiến hành nghiên cứu: phòng điện cơ bệnh viện Nhân dân 115

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 11/2017 đến tháng 04/2018: tiến hành lấy mẫu và phân tích số liệu

Từ tháng 05/2018 đến tháng 07/2018: phân tích số liệu và báo cáo kết quả

2.2.4 Quy trình thực hiện nghiên cứu

Các đối tượng thỏa mãn tiêu chí chọn mẫu trong nhóm bệnh và nhóm chứngđược đưa vào nghiên cứu

Bảng đồng thuận chấp nhận tham gia nghiên cứu được kí kết trước khi tiến hànhnghiên cứu

Các bệnh nhân trong nhóm chứng được ngưng dùng pyridostigmine 24h trướckhi thực hiện kĩ thuật

 Các thông tin hành chính của bệnh nhân:

+ Tình trạng U tuyến ức kèm theo

+ Kháng thể kháng thụ thể Acetylcholine nếu có

 Thông tin ghi nhận trên điện cơ: được tiến hành trên máy điện cơ

VIKING+ Đo dẫn truyền thần kinh để loại trừ các bệnh thần kinh cơ khác đi kèm

+ Nghiệm pháp kích thích thần kinh lặp lại với tần số 3Hz được thực hiện ở cácnhóm cơ ngọn chi và gốc chi (thần kinh mặt ghi tại cơ vòng mi, thần kinh phụ ghitại cơ thang và thần kinh trụ ghi tại cơ dạng ngắn ngón út)

+ Ghi độ bồn chồn:

Nghiên cứu được tiến hành với kim đồng tâm với đường kính 0.35 mm và diệntích ghi bề mặt là 0.07 mm2, 28G (kim đồng tâm Spes Medica, D039035302,Genova, Italy)

Bộ lọc tần số cao và thấp được cài đặt ở mức tần số tương ứng là 1 kHz và 10kHz

Kim đồng tâm ghi ở cơ trán khi cho bệnh nhân thực hiện co cơ chủ ý

Sau khi cho bệnh nhân tự co cơ tối thiểu, ghi nhận được hai hay nhiều điện thế(xuất phát từ hai sợi cơ của cùng một đơn vị vận động) Khoảng cách giữa hai điệnthế này phản ánh sự chênh lệch về thời gian do độ dài của nhánh thần kinh khácnhau gây ra

Tín hiệu điện ghi nhận được chấp thuận khi thỏa tiêu chí nhận vào của tiêu chuẩnchấp nhận tín hiệu ghi

Với mỗi cặp điện thế ghi được, độ bồn chồn được xử lý và tính toán thông quaphần mềm được cài đặt sẵn, cho ra giá trị trung bình của các hiệu số kế tiếp (MCD)

và hiệu số trung bình của những số liệu được sắp xếp lại (MSD)

Tín hiệu ghi điện bị loại bỏ khi có sự chồng lấp điện thế, ít hơn 20 phóng điệnliên tiếp được ghi nhận, khoảng liên điện thế IPI nhỏ hơn 4ms, hay có sự thay đổi

tần số phóng điện (MCD/MSD > 1.25, lúc này MSD được dùng để biểu thị độ bồnchồn của thần kinh cơ)

Độ bồn chồn được ghi nhận là bất thường nếu: (1) giá trị trung bình của cácMCD trên giới hạn trên bình thường (UNL) của nhóm chứng; (2) > 10% từng giá trịriêng lẻ MCD trong từng bản ghi lớn hơn giới hạn trên bình thường (UNL) củanhóm chứng

Nhiệt độ da được duy trì trên 30OC

2.2.5 Định nghĩa biến số

Tuổi: tính theo năm tròn, sau đó phân làm 4 nhóm: 18 - 20 tuổi, 20 - 30 tuổi, 30

– 40 tuổi, 40 – 50 tuổi và 50 – 60 tuổi

Giới: biến nhị giá, có hai giá trị là nam và nữ.

Tuổi khởi phát: tính theo tháng tròn, xác định tại thời điểm xuất hiện triệu đầu

tiên Dựa theo cách tính sau:

Tuổi khởi phát (tháng) = Tháng-năm (cơn đầu tiên) – Tháng-năm (sinh)

Thời gian bị bệnh: tính theo tháng tròn, xác định từ lúc khởi phát đến thời điểm

nghiên cứu Dựa vào cách tính sau:

Thời gian bệnh (tháng) = Tháng-năm (khảo sát) – Tháng-năm (cơn đầu)

Nhóm khởi phát bệnh nhược cơ: là biến nhị giá, có hai giá trị là nhóm khởi

phát sớm (trước 40 tuổi) và nhóm khởi phát muộn (sau 40 tuổi)

Thời gian bị bệnh: tính theo tháng tròn, xác định từ lúc khởi phát đến thời điểm

nghiên cứu Dựa vào cách tính sau:

Thời gian bệnh (tháng) = Tháng-năm (khảo sát) – Tháng-năm (cơn đầu)

Triệu chứng đầu tiên: là biến danh định, gồm (1) Mắt, (2) Hành não, (3) Chi,

(4) Hô hấp