Áp dụng quy trình tdm để theo dõi nồng độ acid valproic trong máu bệnh nhân điều trị động kinh

Mục tiêu: áp dụng việc đo nồng độ acid valproic trên bệnh nhân động kinh để hiệuchỉnh điều trị, mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và các yếu tố khác.. Kết luận: theo dõi nồng độ a

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN MẠNH HÙNG

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.Các số liệu, kết quả nêu trong báo cáo này là trung thực vàchưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Người cam đoan

Huỳnh Linh Tý

TÓM TẮT

Acid valproic (VPA) là thuốc chống động kinh được sử dụng rộng rãi trong điều trịtại nhiều quốc gia trên thế giới, bao gồm Việt Nam Tuy nhiên, acid valproic có giớihạn trị liệu hẹp (nồng độ nồng độ trong huyết thanh là 50 - 100µg/ml) và đặc điểmdược động học phức tạp cho từng cá thể làm ảnh hưởng hiệu quả điều trị và độctính

Mục tiêu: áp dụng việc đo nồng độ acid valproic trên bệnh nhân động kinh để hiệuchỉnh điều trị, mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và các yếu tố khác

Phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang từ tháng 12/2017 đến 06/2018 tại khoaNội thần kinh, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định Nồng độ thuốc trong huyết thanhđược đo bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực

Kết quả: qua nghiên cứu cho thấy có 60 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, độ tuổitrung bình 48,18 ± 17,77 (năm), bệnh nhân có tuân thủ sử dụng thuốc cao chiếm tỉ

lệ 28,3% Liều VPA trung bình là 13,18 ± 7,20 mg/kg/ngày Nồng độ thuốc acidvalroic trong máu đo được nằm trong khoảng từ 0,93 – 109,61 µg/ml, nồng độ trungbình là 43,73 ± 28,00 µg/ml; Có 61,7% bệnh nhân dưới khoảng trị liệu, 36,7% bệnhnhân trong khoảng trị liệu và 1,6% trên khoảng trị liệu Phân tích cho thấy có mốiliên hệ giữa nồng độ thuốc động kinh trong máu với liều sử dụng trong ngày

Kết luận: theo dõi nồng độ acid valproic trong máu sẽ hữu ích trong hỗ trợ kiểmsoát cơn động kinh, điều chỉnh liều sử dụng trên bệnh nhân

Từ khóa: theo dõi nồng độ thuốc trong máu, acid valproic, độc tính

Valproic acid (VPA) is broadly used in the treatment of epilepsy in many countriesaround the world, including Vietnam However, valproic acid has narrowtherapeutic range (serum concentrations of 50 – 100 µg/ml) and complexpharmacokinetic properties leading to affect the therapeutic effect and side effects

Objective: the aim of this study was to apply therapeutic drug monitoring ofvalproic acid in adjustment for epilepsy treatment, the relationship between blooddrug levels and other factors

Methods: a descriptive cross-sectional study in which data collection was done formDecember 2017 to June 2018 at Neurology department at Gia Dinh people’shospital Steady state trough plasma concentration was determined by fluorescencepolarization immunoassay (FPIA)

Results: the study included a total of 60 patients with a mean age of 48.18 ± 17.77(years) Patient with high adherence rate 28.3% Mean VPA dose were 13.18 ± 7.20mg/kg/day Patient's serum concentrations of acid valproic ranged from 0.93 -109.61 µg/ml with a mean value of 43.73 ± 28.00 µg/ml, there is 61.7% of thepatients were in subtherapeutic range, the feature for in therapeutic range and thetoxic range were 36.7% and 1.6%, respectively There’s a relation betweentherapeutic drug monitoring with prescribed daily dosage

Conclusion: it was documented shows that monitoring of acid valproicconcentration contribute to optimize the treatment of epileptic patients and adjustingdose

Keys words: therapeutic drug monitoring, valproic acid, side effects

MỤC LỤC

TÓM TẮT iii

ABSTRACT iv

MỤC LỤC v

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC CÁC BẢNG vii

DANH MỤC CÁC HÌNH viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh động kinh 3

1.2 Thuốc điều trị động kinh 8

1.3 TDM các thuốc chống động kinh 18

1.4 Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic 21

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35

3.1 Khảo sát việc sử dụng thuốc chống động kinh tại khoa nội thần kinh bệnh viện Nhân dân Gia Định 35

3.2 Thực hiện TDM acid valproic trong máu của bệnh nhân để hiệu chỉnh điều trị 44

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 59

4.1 Kết luận 59

4.2 Đề nghị 60

TÀI LIỆU THAM KHẢO 62

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AED Antiepileptic drug (thuốc chống động kinh)

AUC Area under the curve (diện tích dưới đường cong)

BUN Blood urea nitrogen (nitơ của urê trong máu)

FPIA Fluorescence Polarization Immunoassay Assay

(Định lượng miễn dịch huỳnh quang phân cực)ILAE International League Against Epilepsy

(Liên hội chống động kinh thế giới)

Kel Hằng số thải trừ

MMAS-8 Morisky Medication Adherence Scales 8 (thang phân loại tuân

thủ thuốc của Morisky)PDD Prescribed daily dosage (liều kê toa trong ngày)

T1/2 Thời gian bán thải của thuốc

TDM Therapeutic drug monitoring

Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu

Vd Thể tích phân bố biểu kiến

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tỉ lệ động kinh xếp theo cấu trúc giải phẫu bệnh 6

Bảng 1.2 Những yếu tố có thể gây khởi phát cơn động kinh 8

Bảng 1.3 Thuốc điều trị theo cơn động kinh 10

Bảng 1.4 Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic 22

Bảng 2.1 Bảng phân loại các biến 28

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá các biến 29

Bảng 2.3 Biểu mẫu đánh giá tình trạng bệnh nhân 33

Bảng 3.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu 35

Bảng 3.2 Đặc điểm về lâm sàng của dân số nghiên cứu 36

Bảng 3.3 Đặc điểm về yếu tố khởi phát động kinh 37

Bảng 3.4 Đặc điểm về tuân thủ điều trị 39

Bảng 3.5 Đặc điểm về số lượng thuốc sử dụng 40

Bảng 3.6 Liều sử dụng của acid valproic 41

Bảng 3.7 Liều xác định hàng ngày và liều kê toa 42

Bảng 3.8 Đặc điểm về hiệu quả điều trị 42

Bảng 3.9 Tỉ lệ xuất hiện tác động bất lợi 43

Bảng 3.10 Đặc điểm về tương tác thuốc 44

Bảng 3.11 Kết quả đo nồng độ acid valproic trong máu 44

Bảng 3.12 Nồng độ acid valproic và các yếu tố ảnh hưởng 45

Bảng 3.13 Nồng độ acid valproic và liều sử dụng 47

Bảng 3.14 Mối liên hệ giữa nồng độ acid valproic và liều/cân nặng 47

Bảng 3.15 Tỉ lệ can thiệp của dược sĩ 48

Bảng 3.16 Thông tin và hướng xử trí nhóm bệnh nhân có nồng độ acid valproic dưới khoảng trị liệu và trên khoảng trị liệu chi tiết 49

Bảng 3.17 Thông tin và hướng xử trí nhóm có nồng độ acid valproic trong khoảng trị liệu 53

Bảng 3.18 Tính cần thiết thực hiện TDM acid valproic 56

Bảng 3.19 Tỉ lệ đồng thuận của chuyên gia về hướng xử trí 56

Bảng 3.20 Ví dụ về hướng xử trí của chuyên gia 57

DANH MỤC CÁC HÌNH

Biểu đồ 1.1 Công thức acid valproic 11

Biểu đồ 1.2 Dược động học phi tuyến tính của acid valproic 13

Biểu đồ 1.3 Dược động học nồng độ toàn phần và tự do của acid valproic 14

Biểu đồ 3.1 Các yếu tố khởi phát động kinh 38

Biểu đồ 3.2 Số lượng thuốc sử dụng 41

Biểu đồ 3.3 Các tác động bất lợi trong quá trình điều trị 43

Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ các can thiệp của nhóm nghiên cứu 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Động kinh (ĐK) là một trong những bệnh thần kinh thường gặp, ảnh hưởng đến mọingười thuộc mọi lứa tuổi trên khắp thế giới Động kinh là một bệnh mạn tính vớitriệu chứng là tái phát cơn co giật Năm 2009, tổ chức y tế thế giới (WHO) ước tính

có khoảng 50 triệu người có bệnh động kinh với khoảng 90% số ca ở các nước pháttriển Riêng ở Mỹ, có hơn 2 triệu người bị ảnh hưởng [6] Theo thống kê, khoảng142.000 người chết vì động kinh mỗi năm, chiếm tỉ lệ 0,2% số tử vong trên thế giới[40] Bệnh động kinh cũng là một bệnh xã hội, hậu quả của bệnh đối với bệnh nhân

và toàn thể xã hội khá nặng nề, đòi hỏi phải có sự quan tâm đáng kể của ngành y tế

và toàn xã hội để có thể khống chế được cơn co giật, điều trị được động kinh vàđem lại cho bệnh nhân một cuộc sống gần như bình thường

Trong khoảng 25 năm trở lại đây, có khoảng 14 thuốc chống động kinh thế hệ mớiđược đưa vào thị trường tại Mỹ và Châu Âu như: eslicarbazepin acetat, felbamat,gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, vigabatrin,oxcarbazepin… với ưu điểm là khoảng điều trị rộng hơn và ít tác dụng phụ hơn thế

hệ đầu [26] Mục tiêu chính của việc điều trị động kinh là ngăn các cơn co giật vàgiúp cải thiện cuộc sống của bệnh nhân Giữa nhiều phương pháp điều trị, việc sửdụng thuốc chống động kinh (AED) là phương pháp chính để ngăn chặn cơn cogiật Việc lựa chọn các AED cho từng bệnh nhân cụ thể nên căn cứ vào hiệu quảcủa AED với các tiêu chí như sự an toàn, khả năng dung nạp, đặc điểm dược độnghọc và giá cả [6] Tại Việt Nam, tính theo hiệu quả - chi phí, nhóm thuốc điều trịđộng kinh thế hệ đầu vẫn được ưu tiên lựa chọn, tỉ lệ sử dụng phân phối như sauphenytoin > acid valproic > carbamazepin > phenobarbital (67%, 18%, 9%, và 4%)[4]

Việc theo dõi nồng độ các thuốc chống động kinh được thực hiện vào thập niên 50

và 60 khi thuốc có dược động học phức tạp, khó khăn trong kiểm soát động kinh vànguy cơ xảy ra độc tính Các nghiên cứu khảo sát nồng độ thuốc động kinh cho thấy

tỉ lệ bệnh nhân sử dụng acid valproic trong khoảng trị liệu là 62% và trên khoảng trịliệu là 18% [21], [36] Tổ chức chống động kinh thế giới khuyến cáo thực hiện

TDM trong quá trình dò liều và khi thiết lập nồng độ trị liệu cá nhân Vì thế, việc sửdụng qui trình TDM được nhiều bệnh viện trên thế giới áp dụng.

Ở Việt Nam, việc khảo sát sử dụng thuốc chống động kinh trong điều trị động kinh

và thực hiện TDM để theo dõi hiệu quả và an toàn trong điều trị động kinh chưađược quan tâm nhiều Với mong muốn nâng cao hiệu quả và an toàn trong điều trịđộng kinh, chúng tôi thực hiện đề tài "Áp dụng quy trình TDM để theo dõi nồng độacid valproic trong máu bệnh nhân điều trị động kinh" với các mục tiêu cụ thể sau:

1 Khảo sát việc sử dụng acid valproic trong điều trị động kinh tại khoa nội thầnkinh bệnh viện Nhân dân Gia Định

2 Thực hiện TDM acid valproic trong máu của bệnh nhân để hiệu chỉnh điều trị

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh động kinh

Đại cương 1.1.1.

Động kinh là triệu chứng biểu hiện sự bất thường chức năng của não bộ Cơn độngkinh là biểu hiện lâm sàng của sự phóng điện bất thường, kịch phát, quá mức vàđồng thời của một nhóm tế bào thần kinh của não Cơn ĐK thường xảy ra cấp tính,đột ngột, nhất thời, đa dạng và có liên quan đến vùng não bộ phóng điện bất thườngvới nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau về vận động, cảm giác, biến đổi ý thức,hành vi, tâm thần, triệu chứng tự động, giác quan Bệnh động kinh là sự tái diễn từhai cơn động kinh trở lên cách nhau trên 24 giờ, không phải do sốt cao và cácnguyên nhân cấp tính khác như rối loạn chuyển hóa, ngừng thuốc hay ngừng rượuđột ngột gây ra [4]

Tần suất mới mắc ĐK khoảng 44/100.000 dân trong vòng 1 năm Tần suất này caohơn ở những nước đang phát triển và hay gặp ở những bệnh nhân trẻ với trên 2/3trường hợp khởi bệnh ở trẻ em, tuy nhiên bệnh cũng thường gặp ở người trên 60tuổi [3], [37]

Nam giới có tỉ lệ mắc cao hơn so với nữ giới [37] Tỉ lệ mới mắc nam: nữ = 1,7:1[4]

Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, bệnh nhân động kinh thường được chẩn đoán

và theo dõi ngoại trú, tuy nhiên bệnh nhân có thể vào viện do trạng thái động kinhnhư nhiều cơn co giật xảy ra liên tiếp hay các cơn động kinh chưa được kiểm soáttốt, hay bệnh nhân động kinh có thể vào viện vì một lí do khác [4]

Phân loại động kinh 1.1.2.

Sự phân loại cơn động kinh được dựa trên cơ sở của những tiêu chuẩn khác nhau,bao gồm: loại cơn động kinh, vị trí giải phẫu của động kinh, triệu chứng và nguyênnhân [37]

Bảng phân loại được đề cập nhiều nhất là bảng phân loại động kinh của Liên hộiQuốc tế chống động kinh (gọi tắt là phân loại 1981) dựa trên tiêu chuẩn về: cơn cogiật lâm sàng, EEG trong cơn và EEG ngoài cơn Hệ thống phân loại này có nhiều

thiếu sót, chẳng hạn việc lấy rối loạn nhận thức làm cơ sở phân biệt ĐK cục bộ đơngiản và phức tạp khó chính xác vì rối loạn nhận thức không dễ thống kê và địnhnghĩa thế nào là "rối loạn nhận thức" đang được bàn cãi Tuy nhiên, cho đến nay hệthống phân loại năm 1981 vẫn áp dụng ở nhiều cơ sở y tế vì dễ thực hiện và có hiệuquả thực tiễn.

Nhận thấy hệ thống phân loại có hạn chế về tiên lượng và không cung cấp đủ thôngtin đánh giá tiền phẫu Hội nghị ILAE đề xuất việc phân loại ĐK và hội chứng ĐKnăm 1989 dựa trên hai trục chính là triệu chứng học của bảng phân loại năm 1981

và nguyên nhân

Phân loại theo triệu chứng:

 Cơn ĐK toàn thể: triệu chứng lâm sàng xuất hiện đột ngột cả hai bên, điện nãohoạt động kịch phát đồng bộ đối xứng hai bán cầu

 Cơn ĐK cục bộ: các triệu chứng xuất hiện ở một vùng hoặc một bên bán cầu (tại ổđộng kinh) Điện não hoạt động kịch phát tại một vùng nhất định và ở một bên báncầu Giai đoạn sau có thể xuất hiện cả hai bán cầu (toàn thể hóa thứ phát)

 Cơn ĐK không xác định được cục bộ hay toàn thể do thiếu thông tin hoặc khôngphù hợp để phân loại

Phân loại theo nguyên nhân:

 Cơn ĐK nguyên phát: cơn ĐK không liên quan đến bất kỳ tổn thương nào tại não,tiền sử hoặc xét nghiệm thấy có liên quan đến yếu tố di truyền Nhóm động kinhnày thường xuất hiện ở lứa tuổi dưới 20, đặc biệt ở tuổi trẻ em

 Cơn ĐK triệu chứng: cơn xuất hiện do tổn thương cấu trúc của não được xác địnhbằng triệu chứng lâm sàng hoặc hình ảnh học như viêm màng não, chấn thương, unão, bệnh lý mạch máu não…

 Cơn ĐK căn nguyên ẩn: cơn ĐK không thuộc nhóm nguyên phát; bệnh sử, thămkhám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng không chỉ ra được tổn thương não để

có thể giải thích hợp lý các cơn Cần theo dõi phát hiện sớm nguyên nhân khi có thể

để điều trị hiệu quả

Nguyên nhân động kinh 1.1.3.

 Dựa theo nguyên nhân, các cơn động kinh có thể chia làm hai nhóm chính:

 Các cơn ĐK tự phát là các cơn ĐK không thể tìm thấy nguyên nhân và yếu tốnguy cơ (thuộc nhóm ĐK nguyên phát hoặc căn nguyên ẩn)

 Các cơn ĐK thứ phát (các cơn ĐK triệu chứng) là các cơn ĐK liên quan chặt chẽđến rối loạn chuyển hóa, ngộ độc, tổn thương của hệ thần kinh hoặc một bệnh toànthân

 Các nguyên nhân ĐK thường gặp [3], [19]

Các nguyên nhân trong thời kỳ chu sinh: bất thường trong quá trình tạo cuốn não,ngộ độc thuốc từ mẹ sang thai nhi

Các bệnh nhiễm khuẩn: tỉ lệ mới mắc ĐK trong nhóm người bị viêm não hoặc viêmmàng não tăng hơn so với nhóm người bình thường 7 lần

Chấn thương sọ não: khoảng 1/3 số người bị chấn thương sọ não có cơn ĐK sauchấn thương Các tổn thương thùy trán và vùng trung tâm hay gây ĐK nhất, loạicơn ĐK hay gặp là co cứng - co giật Sau khi bị chấn thương sọ não 5 năm, khảnăng bị ĐK đối với chấn thương nhẹ, trung bình và nặng lần lượt là 0,7%, 1,2% và10%

U não cũng là một nguyên nhân thường gặp gây ĐK

Bệnh mạch máu não là nguyên nhân gây ĐK phổ biến đã được khẳng định ở ngườigià

Phẫu thuật não: dựa trên số liệu của các báo cáo lâm sàng, ở những bệnh nhânkhông có tiền sử bị co giật, tỉ lệ mới mắc tích lũy của ĐK sau phẫu thuật 5 năm là17% Nguy cơ bị ĐK sau phẫu thuật ở người già cao hơn ở những người trẻ

Bệnh lý nhiễm độc và rối loạn chuyển hóa:

+ Nhiễm độc rượu, kim loại nặng (chì, mangan hoặc phospho hữu cơ), thuốc(benzodiazepin, barbituric, theophyllin, isoniazid, penicillin, )

+ Rối loạn chuyển hóa: tăng/giảm đường huyết, điện giải (hạ natri huyết, hạ calcihuyết)

Yếu tố di truyền: bệnh nhân ĐK có các hội chứng rối loạn di truyền liên quan đếngen hoặc nhiễm sắc thể chiếm khoảng 2-3% tổng số bệnh nhân ĐK

Bảng 1.1 Tỉ lệ động kinh xếp theo cấu trúc giải phẫu bệnh

Phân loại động kinh và hội chứng động kinh (1989)

 Động kinh và hội chứng động kinh cục bộ

- Động kinh vô căn (nguyên phát) với khởi phát liên quan đến tuổi

+ Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với hoạt động kịch phát vùng trung tâm-thái dương(vùng Rolando)

+ Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với hoạt động kịch phát vùng chẩm

+ Động kinh lành tính ở trẻ nhỏ với triệu chứng cảm xúc

+ Động kinh nguyên phát khi đọc

- Động kinh căn nguyên ẩn (khi các nguyên nhân chưa tìm ra)

 Động kinh và hội chứng động kinh toàn thể

- Động kinh vô căn (nguyên phát) có liên quan đến tuổi

+ Co giật sơ sinh lành tính có tính gia đình

+ Co giật sơ sinh lành tính

+ Động kinh giật cơ lành tính ở trẻ nhỏ (dưới 12 tháng tuổi)

+ Động kinh cơn vắng ý thức ở trẻ nhỏ

+ Động kinh vắng ý thức ở tuổi thiếu niên

+ Động kinh giật cơ ở tuổi thanh niên.

+ Động kinh cơn lớn khi thức giấc

+ Động kinh xuất hiện khi có tác nhân tán trợ (một số hoàn cảnh đặc biệt)

+ Các động kinh toàn thể khác có thể phân loại giống động kinh toàn thể nguyênphát nhưng không nằm trong các hội chứng đó

- Động kinh căn nguyên ẩn hay động kinh triệu chứng, đặc biệt

+ Các cơn co thắt tuổi thơ (hội chứng West)

+ Hội chứng Lennox-Gastaut

+ Động kinh với những cơn giật cơ ngã sụm

+ Động kinh với những cơn giật cơ mất ý thức

- Động kinh triệu chứng

+ Động kinh không có căn nguyên đặc hiệu

Bệnh não giật cơ sớm

Bệnh não tuổi thơ xuất hiện sớm với hoạt động bùng phát-dập tắt (Hội chứngOhtahara)

Các cơn khác (chưa nêu ở trên)

+ Các hội chứng đặc hiệu: căn nguyên chuyển hóa và thoái hóa có thể xếp vào phầnnày

 Động kinh và hội chứng động kinh không xác định được đặc điểm cục bộ haytoàn thể

- Các hội chứng động kinh có cả cơn cục bộ và cơn toàn thể

+ Hội chứng động kinh sơ sinh

+ Động kinh giật mạnh ở trẻ nhũ nhi (dưới 12 tháng tuổi)

+ Động kinh có các nhọn sóng liên tục trong giai đoạn ngủ với sóng chậm

+ Động kinh mất ngôn ngữ mắc phải (Hội chứng Landau-Kleffner)

- Với cơn không rõ rệt là cục bộ hay toàn thể

 Các hội chứng đặc biệt

- Các cơn động kinh liên quan đến hoàn cảnh đặc biệt với những tình huống gâyđộng kinh thoáng qua

+ Động kinh có liên quan tới sốt.

+ Các cơn chỉ xuất hiện khi có sự cố cấp tính về chuyển hóa hay nhiễm độc nhưrượu, thuốc, sản giật, tăng đường huyết không nhiễm ceton

- Các cơn co giật đơn độc hoặc trong trạng thái động kinh đơn độc

Các yếu tố gây khởi phát cơn động kinh 1.1.4.

Một trong những khía cạnh nặng nề nhất của việc bị động kinh là thiếu khả năng dựđoán khi nào cơn động kinh xảy ra Đối với nhiều người, cơn động kinh có thể xảy

ra mà không có bất kỳ dấu hiệu nào báo trước Nếu có đủ thông tin dự báo trướccơn co giật thì tác động tiêu cực của động kinh sẽ giảm xuống Tại sao cơn co giậtlại xảy ra trong khi bệnh nhân đang làm là một trong những câu hỏi chưa có lời giảiđáp thỏa đáng Trong động kinh vô căn và động kinh có triệu chứng, cơn co giậtthường xảy ra khi bệnh nhân có căng thẳng, kinh nguyệt, thiếu ngủ, sốt, sử dụngrượu bia, rối loạn chuyển hóa, hạ đường huyết

Bảng 1.2 Những yếu tố có thể gây khởi phát cơn động kinh [37]

Thiếu ngủ và mệt mỏi Thay đổi chế độ ăn uống

Ngộ độc thuốc

Kích thích bởi ánh sáng

1.2 Thuốc điều trị động kinh

Năm 1857, thuốc đầu tiên điều trị động kinh là kali bromid Sau đó, Haupmann đãphát hiện ra phenobarbital cũng có tác dụng chống động kinh nhưng ít tác dụng phụhơn kali bromid Năm 1937, Putnam và Merritt nhận thấy phenytoin cũng có tácdụng kháng động kinh Tiếp theo sau đó carbamazepin (1960), muối valproat

(1963) ra đời Vào thập niên 60, benzodiazepin được sử dụng để điều trị trạng tháiđộng kinh và gần đây các thuốc chống động kinh mới được ra đời đã giúp chấtlượng điều trị động kinh được nâng lên một bước rõ rệt như vigabatrin, lamotrigin,gabapentin, topramat, tiagabin, levetiracetam, oxcarbamazepin và zonisamid [3].

Nguyên tắc điều trị bằng AED 1.2.1.

Nguyên tắc chung của sử dụng thuốc chống động kinh là kiểm soát cơn động kinh

và hạn chế thấp nhất tác dụng phụ của thuốc [37], [19]

Chỉ dùng thuốc chống động kinh khi chẩn đoán xác định động kinh Phân loại cơnđộng kinh và hội chứng động kinh để chọn thuốc thích hợp giúp tiên lượng bệnh.Chọn thuốc theo thể trạng bệnh nhân và khả năng cung ứng thuốc [3]

Thuốc điều trị động kinh là điều trị triệu chứng, khi xác định được nguyên nhân nênxem xét điều trị nguyên nhân Dùng thuốc liên tục và đều đặn, không ngừng độtngột Kiểm tra xét nghiệm máu và chức năng gan thận trong thời gian điều trị.Khi điều trị thất bại, cần phải xem xét: tuân thủ điều trị, chẩn đoán động kinh, lựachọn thuốc chống động kinh Nếu có kháng thuốc thực sự, phối hợp phương phápkhác hay phẫu thuật

Theo dõi điều trị và chọn thời điểm ngừng thuốc [28], [37], [19]:

+ Theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào lâm sàng (tần số, cường độ cơn), tiếntriển điện não và chất lượng cuộc sống bệnh nhân

+ Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc và độc tính do quá liều

+ Thời gian điều trị: ngưng thuốc khi không còn cơn lâm sàng và EEG bình thườngsau 5 năm

+ Có một số thể đặc biệt phụ thuộc thuốc phải dùng thuốc suốt đời như động kinhgiật cơ thanh thiếu niên

+ Bắt đầu bằng đơn trị liệu, phối hợp thuốc khi thất bại với đơn trị 2 hay 3 loạithuốc

+ Kết hợp điều trị toàn diện (chăm sóc, quản lý bệnh nhân, quản lý sử dụng thuốc,đặc biệt là công tác tâm lý - tiếp xúc)

Chọn thuốc điều trị động kinh 1.2.2.

Bảng 1.3 Thuốc điều trị theo cơn động kinh [19]

Cơn cục bộ toàn thể thứ phát, co cứng, co giật

Cơn động kinh cục bộ (đơn giản

và toàn thể)

Cơn vắng ý thức

Cơn vắng ý thức điển hình, giật cơ

và mất trương lực cơ Lựa chọn đầu tiên

Acid valproic

Lamotrigin

Topiramat

CarbamazepinPhenytoinLamotriginOxcarbazepinAcid valproic

Acid valproicEthosuximid

Acid valproicLamotriginTopiramat

LamotriginClonazepam

ClonazepamFelbamat

Chọn thuốc theo hội chứng động kinh cũng dựa trên sự nhạy cảm của thuốc đối vớitừng cá thể Nói chung, thuốc động kinh phổ rộng thích hợp cho động kinh toàn thể.Các động kinh toàn thể triệu chứng hoặc căn nguyên ẩn thường khó điều trị và hayphải dùng đa trị liệu Động kinh toàn thể vô căn thường dễ kiểm soát bằng acidvalproic

Đối với ĐK cục bộ, tùy thuộc vào vị trí ổ ĐK mà người ta khuyên dùng các loạithuốc cho phù hợp như [3]:

- ĐK thùy trán hoặc các cơn vận động xảy ra trong đêm: carbamazepin/oxcarbamazepin

- ĐK thùy trán đồng bộ hai bên: valproat, lamotrigin, valproat + lamotrigin,valproat + carbamazepin.

- ĐK thùy chẩm: valproat

- ĐK vùng trung tâm: topiramat

- ĐK thùy thái dương do xơ hồi hải mã: carbamazepin/oxcarbamazepin

Acid valproic 1.2.3.

Biểu đồ 1.1 Công thức acid valproic

Acid valproic được tổng hợp vào năm 1881, nhưng cho đến năm 1963, tác dụngchống ĐK mới được khám phá và sau đó được FDA chấp thuận chỉ định chống ĐKvào năm 1979 [34] Acid valproic là một chất có liên quan hóa học với các axit béo

tự do và được sử dụng trong điều trị các cơn co giật toàn phần, từng phần và vắng ýthức Acid valproic có phổ điều trị các loại ĐK rộng nhất so với các loại thuốcchống động kinh hiện có khác Acid valproic có thể được sử dụng để điều trị cơncấp tính và dự phòng cơn co giật mạn tính Acid valproic cũng là một tác nhân hữuích để điều trị các rối loạn tâm tính lưỡng cực và phòng ngừa đau nửa đầu [7].1.2.3.1 Dạng thuốc và hàm lượng [1]

Thuốc có thể dùng dưới dạng acid valproic, natri valproat hoặc natri valproat phốihợp với acid valproic Hàm lượng và liều lượng tính theo acid valproic

Natri valproat:

Dung dịch uống, siro 250 mg/5ml (5 ml, 10 ml, 480 ml); dung dịch tiêm tĩnh mạch

100 mg/ml (5 ml, chứa natri edetat)

+ Viên nén giải phóng kéo dài 250 mg, 500 mg.

1.2.3.2 Dược lý và cơ chế tác dụng [1], [7].

Acid valproic hoặc natri valproat là thuốc chống động kinh, bị phân ly thành ionvalproat ở đường tiêu hóa Cơ chế tác động chính xác của acid valproic vẫn chưađược biết rõ Tác dụng chống động kinh của valproat có lẽ thông qua chất ức chếdẫn truyền thần kinh là acid gama-aminobutyric (GABA) Valproat có thể làm tăngnồng độ GABA do ức chế chuyển hóa GABA hoặc tăng hoạt tính của GABA ở sausinap Do đó, valproat có thể dùng trong nhiều loại cơn động kinh

1.2.3.3 Dược động học [1], [7].

Acid valproic (hoặc natri valproat) hấp thu nhanh sau khi uống Nồng độ đỉnh ionvalproat trong huyết tương đạt vào 1 - 4 giờ sau khi uống liều duy nhất acidvalproic Khi dùng cùng với thức ăn, thuốc được hấp thu chậm hơn, nhưng khôngảnh hưởng đến tổng lượng hấp thu T1/2 của valproat trong huyết tương nằm trongkhoảng 6 - 16 giờ Thuốc thường có T1/2 ngắn hơn ở bệnh nhân có sử dụng đồngthời các thuốc chống động kinh khác có khả năng gây cảm ứng enzym

Valproat liên kết nhiều (90%) với protein huyết tương ở liều điều trị, tuy nhiên sựliên kết phụ thuộc vào nồng độ và giảm khi nồng độ valproat cao Sự liên kết nàythay đổi tùy theo người bệnh và có thể bị ảnh hưởng bởi các acid béo hoặc cácthuốc liên kết mạnh như với protein như salicylat Protein huyết tương gắn kết vớiacid valproic bị bão hòa ở khoảng trị liệu, điều này dẫn đến sẽ có ít protein gắn kếthơn và nồng độ acid valproic tự do cao hơn khi nồng độ toàn phần cao

Sự phụ thuộc vào nồng độ protein gắn kết của acid valproic dẫn đến thuốc tuân theodược động học phi tuyến tính (biểu đồ 1.2)

Biểu đồ 1.2 Dược động học phi tuyến tính của acid valproic [7]

Nếu một thuốc theo dược động học tuyến tính thì Css hoặc AUC tăng tỉ lệ theo liều(đường thẳng) Nếu một thuốc theo dược động học phi tuyến tính thì Css hoặc AUCkhông tăng tỉ lệ theo liều (đường cong) Nếu một thuốc theo dược động họcMichaelis-Menten (ví dụ: phenytoin, aspirin ) thì khi nồng độ thuốc ở trạng thái ổnđịnh tiến tới Km thì nồng độ trong huyết thanh tăng hơn mong đợi so với liều Nếumột thuốc theo dược động học phi tuyến tính phụ thuộc vào protein gắn kết (ví dụ:acid valproic, dysopyramid ) thì nồng độ toàn phần ở trạng thái ổn định tăng ít hơnmong đợi khi tăng liều

Trong trường hợp của acid valproic, khi tăng liều sử dụng thì nồng độ toàn phần ởtrạng thái ổn định sẽ tăng ít hơn mong đợi nhưng nồng độ tự do ở trạng thái ổn định

sẽ tăng theo tỉ lệ khác Ví dụ: khi liều tăng gấp đôi thì nồng độ toàn phần tăng 1,9 lần nhưng nồng độ tự do tăng gấp đôi (biểu đồ 1.3)

1,6-Có nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để thiết lập nồng độ acid valproic tự do sovới nồng độ toàn phần Theo ước tính có khoảng 5 - 10% nồng độ thuốc ở dạng tự

do so với nồng độ toàn phần ở khoảng trị liệu, do đó, nồng độ thuốc ở dạng tự dotrong khoảng trị liệu của acid valproic được thiết lập ở mức 2,5 – 10 μg/ml [7]

Biểu đồ 1.3 Dược động học nồng độ toàn phần và tự do của acid valproic [7]

Mặc dù nồng độ toàn phần của acid valproic tăng theo dạng phi tuyến tính khi tăngliều (đường nét liền) nhưng nồng độ acid valproic tự do lại tăng tuyến tính (đườngnét đứt) so với liều

Valproat bị chuyển hóa chủ yếu ở gan Các đường chuyển hóa chính là glucuronidhóa, beta oxy hóa ở ty lạp thể và oxy hóa ở microsom Các chất chuyển hóa chínhđược tạo thành là chất liên hợp glucuronid, acid 2 - propyl - 3 - ceto - pentanoic vàcác acid 2 - propyl - hydroxypentanoic Ðường thải trừ chính của các chất chuyểnhóa này qua nước tiểu

Với cùng một liều, nếu bệnh nhân dùng valproat đơn độc, thuốc có T1/2 dài hơn vànồng độ cao hơn so với bệnh nhân dùng đa liệu pháp Ðiều này chủ yếu là do thuốcchống động kinh khác gây cảm ứng enzym làm tăng thanh thải valproat bằng cáchoxy hóa ở microsom Do những thay đổi trong thanh thải valproat này, cần tăngcường theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh, khi dùng thêm hoặc rút bớt thuốcchống động kinh nào đó

Chưa xác định được mối tương quan rõ rệt giữa liều dùng hàng ngày, nồng độ thuốctrong huyết thanh và tác dụng điều trị Tuy nhiên, khoảng trị liệu thường được chấpnhận ở nồng độ 50 - 100 mg/L valproat toàn phần trong huyết tương

1.2.3.4 Chỉ định [1]

Động kinh Dùng đơn độc hoặc phụ trợ trong một số loại cơn sau: Cơn vắng ý thức,cơn động kinh rung giật cơ, cơn động kinh toàn thể, cơn mất trương lực và cơnphức hợp

Liều acid valproic (mg/kg/ngày)

Điều trị phụ trợ cho người bệnh có nhiều loại cơn, toàn thân.

Valproat và ethosuximid có hiệu quả ngang nhau để điều trị cơn vắng ý thức, mặc

dù ethosuximid đôi khi được chọn là thuốc hàng đầu vì có độc tính thấp hơn.Valproat được ưa dùng hơn đối với người bệnh vừa có cơn vắng ý thức vừa có cơn

co giật toàn thân

Nhiều bác sĩ dùng valproat là thuốc hàng hai (sau phenytoin hoặc carbamazepin) đểđiều trị cơn cục bộ Valproat cũng có hiệu lực như phenytoin và carbamazepin đểđiều trị cơn co giật (động kinh lớn) và là thuốc được chọn ưu tiên trị các cơn mấttrương lực và các cơn động kinh rung giật cơ

Chú ý: semisodium valproat còn được dùng để điều trị cơn hưng cảm và để điều trị

dự phòng cơn đau nhức nửa đầu

- Cơn vắng ý thức đơn giản hoặc phức hợp: liều ban đầu thông thường 15mg/kg/ngày, liều lượng có thể tăng 5 - 10 mg/kg/ngày cách nhau 1 tuần cho tới khikiểm soát được cơn co giật hoặc các tác dụng phụ ngăn cản tăng liều thêm

- Liều tối đa khuyến cáo: 60 mg/kg/ngày

- Điều trị trạng thái động kinh kháng thuốc bằng diazepam tĩnh mạch: 400 - 600 mgacid valproic thụt hậu môn hoặc thuốc đạn, cách 6 giờ/1 lần

+ Dạng tiêm tĩnh mạch:

Trong trường hợp không dùng được đường uống, có thể dùng dạng natri valproattiêm tĩnh mạch nhưng nên chuyển sang dạng uống ngay khi có thể

Truyền tĩnh mạch chậm trong vòng 60 phút (< 20 miligam/phút) với khoảng cáchliều tương tự như dạng uống.

+ Liều thông thường ở trẻ em:

Chống co giật: trẻ từ 1 đến 12 tuổi:

Đơn trị liệu: ban đầu uống: 15 45 mg/kg/ngày, liều tăng cách nhau 1 tuần từ 5

-10 mg/kg/ngày khi cần và dung nạp được thuốc

- Đa trị liệu: Uống 30 - 100 mg/kg/ngày

- Điều chỉnh liều dựa theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ chống co giật trong huyếtthanh

 Cách dùng:

+ Acid valproic uống, viên nang acid valproic phải nuốt, không nhai, để tránh kíchứng tại chỗ ở miệng, họng Nếu kích ứng đường tiêu hóa, thuốc có thể uống cùngthức ăn Những bệnh nhân không dung nạp được thuốc do các tác dụng phụ trênđường tiêu hóa có thể chuyển sang dùng natri divalproex

+ Dung dịch uống natri valproat không nên dùng cùng nước soda vì có thể giảiphóng acid valproic gây kích ứng tại chỗ ở miệng, họng và có vị khó chịu

+ Đối với dạng tiêm tĩnh mạch: Nên pha thuốc bằng dung dịch tiêm tĩnh mạchtương hợp (ví dụ: dung dịch dextrose 5%, natri clorid 0,9%, dung dịch Ringerlactat…) Tiêm truyền tĩnh mạch với tốc độ nhanh có thể làm tăng nguy cơ tác dụngkhông mong muốn

+ Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, chậm tiêu, chán ăn

+ Huyết học: giảm tiểu cầu

+ Thần kinh cơ xương: run, yếu cơ.

+ Hệ thần kinh trung ương: mất điều phối vận động, chứng quên, tâm trí bất ổn, sốt,

tư duy bất thường, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ, lo âu, căng thẳng, ớn lạnh, lú lẫn,rối loạn điều phối, ảo giác, rối loạn nhân cách, rối loạn phát âm, hưng cảm

+ Da: ban, thâm tím, lupus ban đỏ, khô da, nhọt đinh, đốm xuất huyết, ngứa, tăngtiết bã nhờn

+ Nội tiết và chuyển hóa: mất kinh, xuất huyết tử cung, giảm protein máu

+ Tiêu hóa: tăng cân, sụt cân, tăng cảm giác thèm ăn, táo bón, nôn, đại tiện mất tựchủ, đầy hơi, viêm dạ dày ruột, viêm lưỡi, viêm tụy, áp-xe quanh răng, thay đổi vịgiác, chảy máu lợi, viêm miệng

+ Tiết niệu sinh dục: viêm bàng quang, bí tiểu, tiểu nhiều, tiểu tiện mất tự chủ, xuấthuyết âm đạo, viêm âm đạo

+ Gan: tăng men gan

+ Phản ứng tại chỗ: đau tại chỗ tiêm, phản ứng tại chỗ tiêm, viêm quanh chỗ tiêm.+ Thần kinh - cơ: đau lưng, dáng đi không bình thường, đau khớp, viêm khớp, tăngtrương lực cơ, chuột rút chân, đau cơ, đau gáy, cứng gáy, dị cảm, tăng phản xạ.+ Mắt: rung giật nhãn cầu, khô mắt, đau mắt, rối loạn thị lực

+ Tai: ù tai, đau tai, điếc, viêm tai giữa

+ Hô hấp: viêm hầu - họng, viêm phế quản, viêm mũi, khó thở, ho, chảy máu cam,viêm phổi, viêm xoang

+ Khác: toát mồ hôi

1.2.3.8 Tương tác thuốc [1]

Ảnh hưởng trên chuyển hóa hoặc vận chuyển thuốc: acid valproic là cơ chất củaCYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2E1, ức chế CYP2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (yếu), cảm ứngCYP2A6 (yếu) [1], [7]

- Tăng tác dụng/ độc tính:

+ Acid valproic và dẫn chất có thể làm tăng nồng độ và tác dụng của barbiturat,ethosuximid, primidon, risperidon, rufinamid, thuốc chống trầm cảm ba vòng,vorinostat, zidovudin

+ Nồng độ, tác dụng của acid valproic và dẫn chất có thể tăng lên do:Chlorpromazin, felbamat, salicylat, topiramat

Tương tác với rượu, thức ăn, thảo dược:

+ Tránh dùng cùng rượu (có thể làm tăng ức chế thần kinh trung ương)

+ Thức ăn có thể làm chậm nhưng không làm giảm mức độ hấp thu thuốc Sữakhông ảnh hưởng đến hấp thu thuốc

+ Thảo dược/thực phẩm chức năng: tránh dùng đồng thời với các chế phẩm điều chế

từ Anh Thảo do làm giảm ngưỡng động kinh

1.2.3.9 Thông tin quy chế [1]

Acid valproic có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm

2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế,năm 2015

1.3 TDM các thuốc chống động kinh

Có nhiều lý do để giải thích cho việc TDM là hữu ích trong kiểm soát đáp ứng lâmsàng của việc sử dụng AED Một trong những lý do phổ biến nhất là dược động họccủa thuốc cho thấy sự thay đổi đáng kể nồng độ thuốc giữa các cá thể Nếu dượcđộng học là nhất quán và có thể dự đoán được thì việc hiệu chỉnh liều có thể đượcthực hiện mà không dùng đến TDM Chuyển hóa (biến đổi sinh học) là yếu tố dượcđộng học chính ảnh hưởng đến nồng độ AED [25]

TDM các AED đối mặt với ba thử thách:

+ Cơn co giật xảy ra bất thường, đôi khi với khoảng thời gian dài giữa các cơn.+ Các AED có thể gây ra tác dụng phụ có hại, khó có thể phân biệt với các bệnhthần kinh khác.

+ Khó đánh giá hiệu quả lâm sàng qua các xét nghiệm hay các quy trình chẩn đoán[25]

Phenytoin, phenobarbital, ethosuximid, carbamazepin và acid valproic được xem lànhững thuốc thiết yếu trong chống co giật Những thuốc chống ĐK này có khoảngtrị liệu hẹp và gây nhiều tương tác thuốc, vì thế có thể gây tác động bất lợi cho bệnhnhân [10]

Tính chất các thuốc cần theo dõi trị liệu 1.3.1.

- Thuốc có khoảng trị liệu hẹp

- Không có thông số lâm sàng nào rõ ràng cho phép hiệu chỉnh liều lượng thuốc

- Không dự đoán trước được mối liên quan giữa liều dùng và đáp ứng trên lâm sàng

nhưng có mối liên hệ chặt giữa nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả trị liệu

- Độc tính của thuốc nặng, dẫn đến phải nằm viện, tổn thương cơ quan đích không

hồi phục hay có thể gây tử vong cho bệnh nhân

- Đối với các thuốc có khả năng gắn kết protein cao (> 80%), có mối liên quan rõ

ràng hơn giữa nồng độ thuốc tự do và hiệu quả lâm sàng hơn là tổng nồng độ thuốc

và hiệu quả lâm sàng Điều này đặc biệt quan trọng đối với nhóm bệnh nhân đặcbiệt như bệnh nhân suy gan, suy thận, người lớn tuổi hay người bệnh nặng, có sựtăng nồng độ thuốc tự do trong máu Vì vậy, ở những bệnh nhân này, việc theo dõinồng độ thuốc tự do trong máu quan trọng hơn so với theo dõi nồng độ thuốc toànphần [30]

Theo dõi trị liệu AED 1.3.2.

Việc theo dõi nồng độ AED trong máu trong điều trị động kinh là cần thiết vì có sựtương quan tốt giữa tác dụng dược lực và nồng độ AED trong máu hơn là liều dùng[30]

Trong điều trị động kinh cần cá nhân hóa liều dùng, nhưng chỉ dựa vào lâm sàng thìgặp nhiều khó khăn như [32]:

- AED chỉ dùng để dự phòng cơn động kinh nên khó dò nhanh liều dùng để tạo rahiệu quả kiểm soát động kinh lâu dài.

- Khó khăn trong phân biệt dấu hiệu lâm sàng của kiểm soát kém động kinh và độctính của AED

- Không có marker xác định hiệu quả hay độc tính của AED

Chỉ định đo AED 1.3.3.

 Nồng độ thuốc đã ổn định: việc chỉ định đo được tiến hành trong trường hợp sau[17], [32], [38]:

- Khi bắt đầu điều trị với một thuốc điều trị ĐK

- Khi đạt đáp ứng lâm sàng (không có cơn động kinh và tác dụng phụ) để thiết lậpkhoảng trị liệu cá nhân

- Sau khi thay đổi liều lượng thuốc, đặc biệt đối với thuốc có động học phi tuyếntính

- Để chẩn đoán khi có dấu hiệu độc tính do AED hay không đáp ứng điều trị dù đãdùng liều hợp lý:

+ Có dùng kèm với thuốc có khả năng ảnh hưởng đến chuyển hóa của AED

+ Nghi ngờ bệnh nhân không tuân thủ điều trị

+ Khi dược động học khó dự đoán do sinh lý hay bệnh lý: có thai, bệnh gan, giảmalbumin, bệnh thận

 Nồng độ thuốc chưa ổn định: chỉ định đo trong các trường hợp sau [39]:

- Trong vòng 6 giờ bị động kinh

- Động kinh thường xuyên mà không lý giải được căn nguyên

- Nghi ngờ độc tính

- Nghi ngờ không tuân thủ điều trị

Chỉ định đo dạng tự do của thuốc chống động kinh 1.3.4.

- Khi thuốc gắn kết cao với protein huyết tương ( > 85% )

- Bệnh nhân có giảm protein huyết tương như: ure huyết cao, suy gan mạn, bỏng,người cao tuổi, phụ nữ có thai, AIDS

- Tương tác thuốc dạng cạnh tranh gắn kết với protein huyết tương

Chỉ định theo dõi dạng tự do của phenytoin và acid valproic:

+ Bệnh nhân có nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu nhưng có biểu hiện độc tính+ Người lớn tuổi, phụ nữ có thai và trẻ sơ sinh

+ Bệnh nhân tăng ure huyết (uremic)

+ Bệnh nhân có albumin < 2,5 g/dL

+ Bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc có khả năng cạnh tranh gắn kết [30], [39]

TDM acid valproic 1.3.5.

Theo nghiên cứu của Mohsen Forooghipour (2009), thì cách thực hiện TDM acidvalproic như sau [14]:

 Về bệnh nhân

+ Tiêu chí lựa chọn:

- Tất cả bệnh nhân sử dụng liều acid valproic liên tục trong ít nhất 5 ngày

- Sử dụng đơn trị liệu acid valproic hoặc sử dụng với thuốc khác nhưng không ảnhhưởng đến dược động học của acid valproic

+ Tiêu chí loại trừ: bệnh nhân có chức năng gan và thận bất thường

+ Bất cứ khi nào lấy mẫu máu thì tất cả các dữ liệu về bệnh nhân (ví dụ như: giớitính, tuổi, trọng lượng cơ thể) và thông tin về thuốc (ví dụ như: thời điểm lấy mẫu,thời gian điều trị, thuốc sử dụng khác, tác động bất lợi) đều được ghi nhận

+ Ngoài ra, một vài xét nghiệm như: BUN, AST, ALT cũng được thực hiện

 Lấy mẫu máu và tiến hành đo

- Mẫu được lấy trước khi dùng liều tiếp theo vào buổi sáng Đo nồng độ đáy củaacid valproic trong huyết thanh

- Định lượng nồng độ acid valproic trong huyết thanh bằng phương pháp miễn dịchhuỳnh quang phân cực (FPIA)

Đo nồng độ toàn phần (gồm dạng tự do và dạng gắn kết với protein huyết tương)của acid valproic, ngưỡng phát hiện là 0,1 µg/ml, khoảng trị liệu là 50-100 µg/ml

1.4 Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic

Bảng 1.4 Các nghiên cứu liên quan đến TDM acid valproic Năm, địa điểm,

tác giả, tên nghiên

cứu

Mục tiêu nghiên

cứu

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

+ Thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên

có đối chứng

+ 180 bệnh nhânđược phân ra làm

2 nhóm: nhóm sửdụng liều đượcchỉnh sao chonồng độ AEDtrong khoảng trịliệu, với nhómcòn lại, thì liềuđược chỉnh trênđáp ứng lâm sàng

+ Không có sựkhác biệt giữa 2nhóm

+ Việc sớm theodõi nồng độ AEDtrong huyết thanhkhông cải thiện kếtquả điều trị tổngthể, và phần lớnbệnh nhân có thểđược điều trị hiệuquả bằng cách điềuchỉnh liều trên cơ

sở lâm sàng

+ Theo dõi nồng

độ trong huyếtthanh của nhữngloại thuốc này ởnhững bệnh nhânđược lựa chọn vàtrong những tìnhhuống đặc biệt cóthể giúp ích hơn sovới các phép đothông thường trong

Năm, địa điểm, tác giả, tên nghiên

cứu

Mục tiêu nghiên

cứu

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

một số lượng lớnbệnh viện

ĐK trong máu

+ Hồi cứu, cắtngang mô tả

+ 417 mẫu máu

+ 62% nồng độacid valproic trongkhoảng trị liệu.+ Theo dõi nồng

độ thuốc trongmáu giúp ích choviệc kiểm soáthiệu quả điều trị vàđộc tính

trong huyết tương

của natri valproat ở

những bệnh nhân

nhi bị động kinh

[22]

Đánh giá ảnhhưởng của tuổi,cân nặng và liềulên nồng độ củanatri valproattrong huyết tương

+ Cắt ngang mô tả+ 132 trẻ em bị

ĐK (từ 4 tháng –

6 tuổi), nồng độnatri valproatđược đo bằngphương phápHPLC

Tuổi, cân nặng vàliều của natrivalproat có ảnhhưởng đến nồng

độ natri valproattrong huyết tương

+ Cắt ngang môtả

+ 18 bệnh nhânđơn trị acidvalproic được lấy

+ Liều trung bìnhcủa acid valproic

là 8,35±1.49mg/kg/ngày vànồng độ đo được là

Năm, địa điểm, tác giả, tên nghiên

cứu

Mục tiêu nghiên

cứu

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

trong trị liệu của

acid valproic trên

bệnh nhân đơn trị

liệu [14]

nồng độ ở trạngthái ổn định bằngphương phápFPIA

50,40±4.18 µg/ml.+ Nồng độ acidvalproic trong vàdưới khoảng trịliệu là 33% và67%

+ Tiến cứu đoànhệ

+ 30 bệnh nhân

+ Nồng độ acidvalproic đo được

là 53.39 ± 4.18µg/ml, có 46,3%

số bệnh nhân cónồng độ trongkhoảng trị liệu.+ Trong tương lai,những nhà lâmsàng có thể từngbước tối ưu hóaliều acid valproiccho bệnh nhân

và trong nước bọtcủa bệnh nhânđang điều trị động

+ Cắt ngang môtả

+ 59 cặp mẫuđược lấy để đonồng độ acidvalproic tronghuyết thanh và

+ Có mối tươngquan giữa nồng độacid valproic tronghuyết thanh vàtrong nước bọt.+ Mối tương quannày có thể tạo điều

Năm, địa điểm, tác giả, tên nghiên

cứu

Mục tiêu nghiên

cứu

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

không xâm lấntrên những bệnhnhân bị ĐK

Mô tả hàng loạtca

Protein gắn kết củavalproat rất khácnhau giữa các bệnhnhân, và nồng độvalproat toàn phầnkhông dự đoánđược nồng độ tự

do, ngay cả khi

do của acidvalproic trongthực tế lâm sàng

+ Tiến cứu đoànhệ

+ 41 bệnh nhânđiều trị nội trú vàngoại trú lấy đượclấy máu để đo

+ Nghiên cứu chothấy ở bệnh nhân

bị giảm albumin,dạng tự do củaacid valproic caohơn, mặc dù nồng

Năm, địa điểm, tác giả, tên nghiên

cứu

Mục tiêu nghiên

cứu

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

valproic trên những

bệnh nhân bị giảm

albumin [11]

dạng tự do củaacid valproic

độ tổng bìnhthường hoặc thấp+ Nồng độ dạng tự

do cao cũng gâytác dụng phụ đáng

kể trên thần kinh.+ Các bác sĩ nên ýthức được ở bệnhnhân giảm albuminthì nồng độ dạng

+ Phân tích – tổnghợp

+ Các bài báođược lấy từ

Google Scholar

+ 171 bài báo cóliên quan đượcchọn ra phân tích.+ TDM cung cấpmột cách tiếp cậnthực tế để điều trịđộng kinh trong đóviệc điều chỉnhliều được thựchiện dựa trên nồng

độ thuốc để tối ưuhóa kết quả lâmsàng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Dân số chung 2.1.1.

Bệnh nhân đến khám bệnh tại khoa nội thần kinh – bệnh viện Nhân dân Gia Định

Dân số mục tiêu 2.1.2.

Bệnh nhân có chẩn đoán bị bệnh động kinh và có sử dụng acid valproic đơn trị hoặcphối hợp acid valproic với các thuốc khác

Tiêu chuẩn chọn mẫu 2.1.3.

- Được chẩn đoán động kinh và có đơn thuốc sử dụng acid valproic

- Lớn hơn 16 tuổi

- Được thông báo về nghiên cứu và đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ 2.1.4.

- Phụ nữ có thai

- Bệnh nhân nghiện rượu hay đang sử dụng rượu

- Bệnh nhân bị xơ gan, có tiền sử hay đang bị viêm gan siêu vi A, B, C

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Cỡ mẫu 2.2.1.

Lấy toàn bộ mẫu trong thời gian nghiên cứu

Thời gian và địa điểm nghiên cứu 2.2.2.

- Thời gian nghiên cứu: 06 tháng (từ 12/2017 đến 06/2018)

- Địa điểm nghiên cứu: tiến hành tại khoa Nội thần kinh - bệnh viện Nhân dân GiaĐịnh - thành phố Hồ Chí Minh

Thiết kế nghiên cứu 2.2.3.

Mô tả cắt ngang

Định nghĩa các loại biến nghiên cứu 2.2.4.

- Biến phụ thuộc là nồng độ của acid valproic trong máu

- Biến độc lập là những biến có thể ảnh hưởng đến nồng độ của acid valproic

Dưới đây là bảng liệt kê các biến sẽ khảo sát:

Bảng 2.1 Bảng phân loại các biến

Biến phụ thuộc

Nồng độ acid valproic Nhị phân Trong khoảng trị liệu,

ngoài khoảng trị liệu

Biến số về bệnh nhân và bệnh động kinh

tuổi, trên 60 tuổiTiền sử gia đình mắc

Dưới 4 triệu VNĐ, từ 4 –

10 triệu VNĐ, trên 10triệu VNĐ

3, từ đại học trở lên

Tiêu chuẩn dùng để đánh giá các biến chính và các biến khác được mô tả trongbảng 2.2.

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá các biến

Khoảng trị liệu (µg/ml)

Trong khoảng trị liệu (50-100 µg/ml)Ngoài khoảng trị liệu (<50 hoặc >100µg/ml)

Hiệu quả điều trị

Tốt : 0 cơn/nămTrung bình : 1-12 cơn/nămKém : >12 cơn/năm

1 thuốc: acid valproic

2 thuốc: acid valproic + carbamazepin;acid valproic + gabapentin; acid

Không: không có tương tác ảnh hưởngđến dược lực và dược động của acidvalproic

Các bước thực hiện nghiên cứu 2.2.5.

2.2.5.1 Khảo sát điều trị bệnh động kinh

- Số liệu được thu thập qua hồ sơ bệnh án và bằng phương pháp phát phiếu khảo sátcho bệnh nhân

- Sử dụng bảng thu thập thông tin gồm các phần: thông tin hành chính, tiền sử, lâmsàng, cận lâm sàng, chẩn đoán, thuốc điều trị động kinh, đánh giá tuân thủ, theo dõiđiều trị (phụ lục 2)

2.2.5.2 Thực hiện đo nồng độ acid valproic trên đối tượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Acid valproic được định lượng bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực(FPIA), cụ thể như sau:

- Chuẩn hóa máy TDx Analyser

- Tiến hành đo nồng độ thuốc trong huyết thanh

- Ghi nhận kết quả

Qui trình lấy mẫu máu

- Đo nồng độ đáy: lấy mẫu ở 0 – 30 phút trước khi dùng liều tiếp theo

- Vị trí lấy mẫu: tĩnh mạch khủy tay và tĩnh mạch cánh tay trong

- Thể tích mẫu: 2-3 ml

- Bảo quản mẫu: trong ống máu đông chứa EDTA và tiến hành quay ly tâm lấyhuyết thanh, định lượng ngay hoặc bảo quản ở nhiệt độ -20 C nếu không địnhlượng được ngay.

Qui trình chuẩn hóa máy

Hóa chất PHTN Calibrator: do hãng Siemens – Đức sản xuất, là loại test địnhlượng, có độ nhạy < 2µg/ml, khoảng tuyến tính từ 0 – 100 µg/ml kỹ thuật sử dụng

là FPIA, sử dụng mẫu huyết thanh hay huyết tương, thời gian trả kết quả trong 10phút

Hóa chất Calibrator Z : do hãng Siemens – Đức sản xuất, là loại test định lượng, có

độ nhạy < 0.3µg/ml, khoảng tuyến tính 0-10µg/ml, sử dụng kỹ thuật FPIA, sử dụngmẫu là huyết thanh hay huyết tương, thời gian trả kết quả là 10 phút

2.2.5.3 Hiệu chỉnh liều theo kết quả đo được [2]

* Phương pháp hiệu chỉnh liều theo dược động học:

- Tính hằng số tốc độ thải trừ (Kel)

Kel chính là độ dốc của đường biểu diễn quá trình thải trừ thuốc, có nghĩa là:

Kel = ln(C1/C2)/(t2-t1)

Trong đó:

C1: là nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm t1

C2: là nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm t2

- Tính T1/2

T1/2 = 0,693/Kel

- Khoảng cách đưa thuốc vào

Ti là khoảng cách đưa thuốc, có nghĩa là thời gian cần thiết sao cho nồng độ thuốcgiảm từ mức đã có (C0) đến trị số mong muốn (C1)