Đánh giá hiệu quả của việc áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện đại học y dược thành phố hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---TRẦN NGỌC PHƯƠNG MINH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-TRẦN NGỌC PHƯƠNG MINH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - 2019 .

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-TRẦN NGỌC PHƯƠNG MINH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Ngành: Dược lý – Dược lâm sàng

Mã số: 60 72 04 05

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS DS Đặng Nguyễn Đoan Trang .

TÓM TẮT TIẾNG VIỆT

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA VIỆC ÁP DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Trần Ngọc Phương Minh 1 , Đặng Nguyễn Đoan Trang 1,2*

TÓM TẮT

Mở đầu: Việc theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu phù hợp theo hướng dẫn đem lại

hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và an toàn trong sử dụng vancomycin trong 2 giai đoạn trước

và sau khi có hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu

Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang mô tả theo 2 giai đoạn (trước-sau khi áp dụng hướng

dẫn theo dõi nồng độ vancomycin) trên những trường hợp chỉ định vancomycin truyền tĩnhmạch Bệnh nhân bị loại ra khỏi nghiên cứu nếu thời gian sử dụng thuốc dưới 3 ngày, dưới

18 tuổi, không có chẩn đoán nhiễm khuẩn, có thay đổi về dược động học (có thai, lọc máu,

bị mất dịch ngoại bào như bỏng, nôn nhiều, tiêu chảy nặng, xơ nang, phù hay cổ trướng)

Kết quả: Số lượng bệnh nhân thoả tiêu chuẩn chọn mẫu ở 2 giai đoạn trước-sau khi áp dụng

hướng dẫn lần lượt là 200 và 105 So với giai đoạn trước khi có hướng dẫn, giai đoạn saukhi có hướng dẫn cho thấy có sự gia tăng tỷ lệ theo dõi nồng độ vancomycin 83,8% so với43,5%, p < 0,001 và giảm thời gian nằm viện 19,0 ± 19,0 so với 28,0 ± 24,0, p=0,002 Có

sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt khoảng trị liệu 10-20 µg/mL 70,5%

so với 59,8%, p=0,138 và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ nồng độ đáy đạt mục tiêu theoloại nhiễm khuẩn 55,7% so với 40,2%, p=0,041 ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn Tỷ lệ phátsinh độc tính trên thận giảm ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn so với giai đoạn trước khi cóhướng dẫn 1,9% so với 5,5%, p=0,231

Kết luận: Áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu làm tăng tỷ lệ

bệnh nhân đạt khoảng trị liệu và nồng độ đáy mục tiêu, làm giảm thời gian nằm viện và độctính trên thận

Từ khóa: theo dõi nồng độ, khoảng trị liệu, mục tiêu điều trị, vancomycin.

1 Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

2 Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

*Tác giả liên lạc: PGS TS Đặng Nguyễn Đoan Trang ĐT: 0909907976 Email:

trang.dnd@umc.edu.vn

.

Introduction: Therapeutic monitoring of vancomycin levels was associated with improving

treatment outcomes and preventing nephrotoxicity and antibiotic resistance

Objectives:The study was designed to evaluate efficacy and safety of using vancomycin intwo phases, before and after the implementation of vancomycin dosing and monitoringprotocol at University Medical Center Hochiminh City (UMC HCMC)

Methods: A descriptive cross-sectional study in two phases (before – after theimplementation of vancomycin dosing and monitoring protocol) was conducted on patientsreceiving intermittent infusion of vancomycin Exclusion factors include treatment duration

of less than 3 days, patients younger than18 years old, patients with no diagnosis of infection

or with unstable pharmacokinetics (pregnancy, hemodialysis, extreme extracellular fluidloss including burns,vomiting or severe diarrhea, cystic fibrosis, edema or ascites).The datacollected was analyzed using SPSS 22.0 software

Results: A total of 200 patients and 105 patients were collected into the study in thepreimplementation phase (phase 1) and postimplementation phase (phase 2), respectively.The rate of monitoring vancomycin concentration increased (83,8% vs 43,5%, p < 0,001)

and the duration of therapy decreased (19,0 ± 19,0 vs 28,0 ± 24,0, p = 0,002) in phase 2

compared to phase 1 There was an increase in the proportion of patients with at least 1concentration achieving the therapeutic range (70.5% vs 59.8%, p = 0.138), an increase inthe proportion of patients with at least 1 concentration achieving targeted level and a lowerincidence of nephrotoxicity (1,9% vs 5,5%, p = 0.231)

Conclusion: Applying a protocol for therapeutic monitoring of vancomycin increases thepercentage of patients reaching the therapeutic range and targeted level, reduces the duration

of therapy and reduces nephrotoxicity

Keywords: Therapeutic drug monitoring, therapeutic range, targeted level, vancomycin.

1 Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

2 Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

*Tác giả liên lạc: PGS TS Đặng Nguyễn Đoan Trang ĐT: 0909907976 Email:

trang.dnd@umc.edu.vn

.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN 3

1.1.1.Cấu trúc vancomycin 3

1.1.2.Cơ chế tác động của vancomycin 3

1.1.3.Phổ kháng khuẩn 4

1.1.4.Dược động học và mô hình dược động học của vancomycin 4

Dược động học 4

Mô hình dược động của vancomycin 6

1.1.5.Chỉ định và chống chỉ định 7

Chỉ định 7

Chống chỉ định 8

1.1.6.Liều dùng và cách dùng 8

1.1.7.Tác dụng không mong muốn 10

1.1.8.Tương tác thuốc 11

1.1.9.Đặc điểm PK/PD của vancomycin 11

1.2.CÁC HƯỚNG DẪN VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU 12

1.2.1.Một số hướng dẫn trên thế giới về theo dõi nồng độ vancomycin 12

1.2.2.Hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin tại Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh 16

1.3.CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NGOÀI NƯỚC 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn 23

Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2.Thời gian nghiên cứu 23

2.2.3.Cỡ mẫu 23

.

2.2.4.Cách thức tiến hành 24

Thiết kế nghiên cứu 24

Các nội dung nghiên cứu 24

Xử lý và trình bày số liệu 27

2.3.ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 27

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28

3.1.KẾT QUẢ 29

3.1.1.Đặc điểm sử dụng vanomycin và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin trước và sau khi áp dụng hướng dẫn 29

Đặc điểm mẫu nghiên cứu 29

Khảo sát việc sử dụng vancomycin 36

3.1.2.Khảo sát và so sánh hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn TDM vancomycin 44

3.1.2.1.Kết quả điều trị dựa trên hồ sơ bệnh án 44

3.1.2.2.Đáp ứng lâm sàng 44

3.1.2.3.Đáp ứng cận lâm sàng 45

3.1.2.4.Thời gian nằm viện 46

3.1.2.5.Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 46

3.1.3.Khảo sát và so sánh các biến cố bất lợi trên thận trước và sau khi áp dụng hướng dẫn TDM vancomycin 47

3.2.BÀN LUẬN 49

3.2.1.Đặc điểm sử dụng vancomycin và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ trước và sau khi áp dụng hướng dẫn 49

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 49

Đặc điểm sử dụng vancomycin 51

So sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin 54

3.2.2.Hiệu quả điều trị 55

Kết quả điều trị dựa trên hồ sơ bệnh án 55

Đáp ứng lâm sàng 56

.

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 59

4.1.KẾT LUẬN 59

4.1.1.Đặc điểm sử dụng và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin 59 4.1.2.Hiệu quả điều trị 59

4.1.3.Độc tính trên thận 60

4.2.ĐỀ NGHỊ 60

4.2.1.Đề xuất từ kết quả nghiên cứu 60

4.2.2.Ưu điểm và hạn chế của đề tài 60

Ưu điểm 60

Hạn chế 61

4.2.3.Hướng phát triển của đề tài 61

TÀI LIỆU THAM KHẢO 62

PHỤ LỤC 68

Phụ lục 1: Hướng dẫn sử dụng và theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu của vancomycin tại bệnh viện Đại Y Dược thành phố Hồ Chí Minh 69

Phụ lục 2: Các thang điểm được sử dụng trong nghiên cứu 82

Phụ lục 3: Mẫu thu thập số liệu theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu của vancomycin 84

.

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU

THUẬT NGỮ

ACEi Angiotensin converting enzyme

inhibitor

Thuốc ức chế men chuyểnangiotensin

ADE Adverse Drug Event Biến cố bất lợi do thuốc

ARBs Angiotensin II receptor blockers Thuốc chẹn thụ thể angiotensin IIAUC/MIC Area under the curve/ Minimum

inhibitory concentration

Diện tích dưới đường cong/ nồng độ

ức chế tối thiểu

CRCL Creatinine clearance level Độ thanh thải creatinin

CrCl Creatinine clearance Thanh thải creatinin

CRRT Contimuous Renal Replacement

CVVHD Continuous veno-venous hemodialysis Chạy thận nhân tạo tĩnh mạch – tĩnh

mạch liên tụcGFR Glomerular filtration rate Tốc độ lọc cầu thận

HCAP Health care-associated pneumonia Viêm phổi liên quan chăm sóc y tế

MR - CNS Methicillin – Resistant Coagulase

TDM Therapeutic Drug Monitoring Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu .

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của phân tử vancomycin 3

Hình 1.2 Mô hình dược động học của vancomycin 7

Hình 3.1 Sơ đồ chọn mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 28

Hình 3.2 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi ở 2 giai đoạn 29

Hình 3.3 Sự phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 29

Hình 3.4 Sự phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trong mẫu nghiên cứu 31

Hình 3.5 Sự phân bố mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn theo CCI 31

Hình 3.6 Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin 32

Hình 3.7 Số lượng kháng sinh kết hợp 37

Hình 3.8 Số lượng thuốc kết hợp kết hợp làm tăng nguy cơ độc tính thận 38

Hình 3.9 Sự phân bố chỉ định vancomycin ở 2 giai đoạn 39

Hình 3.10 Sự phân bố liều ban đầu của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 40

Hình 3.11 Sự phân bố khoảng cách liều vancomycin ban đầu 40

Hình 3.12 Sự phân bố nồng độ đáy trong tổng số mẫu đo nồng độ đáy ở 2 giai đoạn 41

Hình 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy trong khoảng 10 – 20 mcg/mL 42

Hình 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt mục tiêu theo loại nhiễm khuẩn 42

Hình 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân thực hiện TDM đúng khuyến cáo ở 2 giai đoạn 42

Hình 3.16 Tỷ lệ tuân thủ theo dõi nồng độ đáy hàng tuần ở 2 giai đoạn 43

Hình 3.17 Tỷ lệ tuân thủ theo dõi chức năng thận hàng tuần ở 2 giai đoạn 43

Hình 3.18 Sự phân bố thời điểm đo nồng độ đáy ở 2 giai đoạn 44

.

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thời gian bán thải và thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin 6

Bảng 1.2 Công thức tính CrCL ở người lớn 9

Bảng 1.3 Chỉ định và khoảng nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin 10

Bảng 1.4 Đặc điểm của một số hướng dẫn dựa trên phân tích tổng quan hệ thống 13 Bảng 1.5 Điểm đồng thuận cho các hướng dẫn thực hành lâm sàng TDM của vancomycin 14

Bảng 1.6 Các khuyến cáo từ các hướng dẫn thực hành lâm sàng 15

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu 17

Bảng 2.1 Các nội dung cần khảo sát trong nghiên cứu 24

Bảng 2.2 Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính trên thận theo tiêu chí creatinin của RIFLE 26

Bảng 3.1 Thông số cân nặng và BMI của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 30

Bảng 3.2 Chức năng thận của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin 32

Bảng 3.3 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 33

Bảng 3.4 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo loại nhiễm khuẩn 34

Bảng 3.5 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân phân lập vi khuẩn gram dương và Staphylococci kháng methicilin ở 2 giai đoạn 36

Bảng 3.7 MIC vancomycin ở bệnh nhân phân lập MRSA hoặc MR – CNS 36

Bảng 3.8 Tần suất sử dụng các loại kháng sinh phối hợp với vancomycin 37

Bảng 3.9 Tần suất sử dụng các thuốc kết hợp làm tăng nguy cơ độc tính trên thận 38 Bảng 3.10 Thời gian sử dụng vancomycin ở 2 giai đoạn 39

Bảng 3.11 Tỷ lệ sử dụng liều nạp trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 39

Bảng 3.12 Kết quả điều trị của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 44

Bảng 3.13 Đáp ứng lâm sàng của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn 45

Bảng 3.14 Đáp ứng cận lâm sàng ở 2 giai đoạn trên bệnh nhân phân lập vi khuẩn gram dương 45

Bảng 3.15 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân phân lập vi khuẩn gram dương và có TDM vancomycin 47

Bảng 3.16 Độc tính trên thận của 2 giai đoạn 47

.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin được khuyến cáo như lựa chọn đầu tay trong điều trị

Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) và các vi khuẩn gram dương đề

kháng kháng sinh nhóm beta-lactam khác Mặc dù hiệu quả của vancomycin đã đượcchứng minh qua gần 6 thập kỷ sử dụng, việc tìm được một liều lượng thích hợp

vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus vẫn gặp nhiều khó

khăn trên thực hành lâm sàng do nhiều nguyên nhân: sự leo thang MIC củavancomycin, sự đề kháng của các chủng MRSA hoặc sự phức tạp do đặc tính dượcđộng học và dược lực học (PK/PD) của thuốc Do đó, việc hiểu rõ các đặc tính dượcđộng học và dược lực học của vancomycin để có thể thiết lập chế độ điều trị hợp lýrất cần thiết đối với bác sĩ và dược sĩ trên thực hành lâm sàng [10]

Năm 2011, hướng dẫn về thực hành Dược lâm sàng của Hội Dược Sĩ Hệ Thống

Y Tế Mỹ, Hội Bệnh Nhiễm Khuẩn Mỹ và Hội Dược Sĩ Bệnh Nhiễm Mỹ có đề cậpđến các khuyến cáo về liều và việc theo dõi trị liệu khi dùng vancomycin Ngoài ra,cũng có nhiều hướng dẫn về liều và theo dõi trị liệu khi dùng vancomycin được đưa

ra ở nhiều quốc gia và vùng lãnh thổ khác trong những năm gần đây Việc theo dõinồng độ thuốc trong máu (TDM) được khuyến cáo nhằm nâng cao hiệu quả điều trị

và hạn chế các tác dụng phụ không mong muốn Theo các hướng dẫn này, theo dõinồng độ đáy là phương pháp tương đối chính xác và thực tế nhất để theo dõi và hiệuchỉnh liều vancomycin [31, 54]

Hiện nay, việc theo dõi nồng độ vancomycin trong máu một cách thường quy

đã được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều nước và được thực hiện rộngrãi trong các bệnh viện Tại Việt Nam, mặc dù đã có một số nghiên cứu tiến hànhtheo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu, việc theo dõi nồng độ này chưa được tiếnhành một cách thường quy Nhằm tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin đảm bảo hiệuquả, giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh đề tài

nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của việc áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ

vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh”,

được tiến hành với những mục tiêu sau:

.

1 Khảo sát việc sử dụng và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycintrước và sau khi áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trongtrị liệu.

2 Khảo sát hiệu quả điều trị với vancomycin và yếu tố liên quan đến hiệuquả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn dõi nồng độ vancomycintrong trị liệu

3 Khảo sát và so sánh các biến cố bất lợi (ADE) trên thận trước và sau khi

áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu

.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN

1.1.1 Cấu trúc vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh nhóm glycopeptid, có công thức phân tử

chắc

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của phân tử vancomycin

Vancomycin là glycopeptid được phân lập từ Streptomyces orientalis, có trọng lượng

phân tử 1449,27 dalton, tan trong nước và khá ổn định [3]

1.1.2 Cơ chế tác động của vancomycin

.

Vancomycin có nhiều cơ chế tác động như ngăn cản tổng hợp và lắp ráp thành tế bàocủa vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng sinh chất vi khuẩn và ngăn cản chọn lọcquá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn.

Vancomycin ngăn cản sự polymer hóa của phức hợp pentapeptid-lipid trong việc hình thành màng tế bào ở đầu D-alaninyl-D-alanin củatiền chất của peptidoglycan trong giai đoạn cuối của quá trình sinh tổng hợp Bằngcách liên kết chặt chẽ với đầu carboxyl tự do của peptid liên kết chéo, vancomycincản trở không gian liên kết với enzym peptidoglycan synthetase Hoạt động này diễn

phosphodisaccharid-ra vào giai đoạn sớm và ở điểm khác với điểm tác động của penicillin vàcephalosporin Do đó, không có đề kháng chéo và cạnh tranh điểm tác động giữa cácnhóm kháng sinh này Tương tự β-lactam, vancomycin chỉ tác động trên vi khuẩnsống Tuy nhiên, hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin chỉ giới hạn ở vi khuẩn gramdương vì phân tử thuốc quá lớn để vượt qua màng ngoài của vi khuẩn gram âm.Các yếu tố cản trở hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin là môi trường thiếu oxy, phatăng trưởng của vi khuẩn… Vancomycin có khả năng diệt khuẩn trong điều kiện hiếukhí tốt hơn trong môi trường kỵ khí [15, 42]

1.1.3 Phổ kháng khuẩn

Vancomycin có tác động chủ yếu trên vi khuẩn gram dương như Staphylococcus,

Streptococcus và Enterococcus, đặc biệt Staphylococci (kể cả MRSA) Vi khuẩn

nhạy cảm khi MIC ≤ 4mcg/mL [3, 15] Vancomycin còn có tác động trên

Streptococcus spp., Listeria monocytogenes, Bacillus spp., Corynebacteria và các vi

khuẩn kị khí như vi khuẩn bạch hầu, các loài Clostridium bao gồm Clostridium

perfringen và Clostridium difficile Vancomycin không có tác dụng trên vi khuẩn

gram âm, các vi khuẩn không điển hình, nấm và virus [15]

Vancomycin có tác động hiệp lực với gentamicin và streptomycin trên Enterococcus

faecium và Enterococcus faecalis [3].

.

Vancomycin không hấp thu qua đường tiêu hóa, do đó, chỉ được sử dụng tiêm tĩnhmạch để điều trị nhiễm khuẩn hệ thống Sinh khả dụng đường uống của vancomycin

thường khoảng <5%, sinh khả dụng tăng lên trong tiêu chảy do C difficile và viêm

ruột kết và/hoặc suy thận nặng [36]

Chỉ sử dụng tiêm tĩnh mạch không tiêm bắp vì gây hoại tử mô Thuốc đạt nồng độđỉnh sau 2 giờ [3, 36]

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch , thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịchcủa cơ thể Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch màngngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch Một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật.Vancomycin hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm Nồng

độ thuốc vào dịch não tủy vào khoảng 21 – 22% nồng độ thuốc trong huyết thanh khinghiên cứu trên một số lượng nhỏ người bệnh bị viêm màng não [4]

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc khoảng 30 – 60%, có thể giảm xuống

19 – 29% ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối).Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuốn rốn Vancomycin có thải trừ vàosữa Thể tích phân bố của thuốc dao động từ 0,2 đến 1,25 lít/kg [4]

Thời gian bán thải thuốc ở người bệnh có chức năng thận bình thường từ 4 – 7 giờ,

có thể kéo dài hơn ở người bị suy thận

Thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin thường cần khoảng 4-5 lần thờigian bán thải Sau 5 thời gian bán hủy thì nồng độ vancomycin trung bình đạt 97%của trạng thái cân bằng

.

Thời gian bán thải và thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin thay đổi theonhóm tuổi (bảng 1.1).

Bảng 1.1 Thời gian bán thải và thời gian đạt trạng thái cân bằng của vancomycin

Đối tượng Thời gian bán thải

trung bình (giờ)

Thời gian đạt trạng thái cân bằng (giờ)

Người lớn (>=16 tuổi - < 65 tuổi)

Người lớn suy thận trung bình đến nặng

(ClCr 10 – 60 mL/phút/1,73m2)

Người cao tuổi (>=65 tuổi)

7 ± 1,5

32 ± 1912,1 ± 0,8

28 – 432,7 – 10,6 ngày

57 – 65

Sau khi uống vancomycin bài tiết chủ yếu qua phân [4]

Mô hình dược động của vancomycin

Sau khi được hấp thu vào máu, vancomycin thể hiện mô hình dược động học hai hoặc

ba ngăn Sau khi tiêm truyền, nếu theo mô hình dược động hai ngăn, nồng độ thuốctrong huyết thanh giảm nhanh chóng do sự phân phối thuốc từ máu vào các mô (pha

α hay pha phân bố) Trong khoảng 30-60 phút sau tiêm truyền, nồng độ vancomycinhuyết thanh giảm từ từ và tốc độ thải trừ không đổi, do đó, đường cong tỷ lệ nồng độ/thời gian thay đổi theo chức năng thận (pha thải trừ hay pha β) Với những trườnghợp có đường cong nồng độ/ thời gian của vancomycin theo mô hình dược động học

ba ngăn, pha phân bố trung gian xuất hiện giữa các phần α và β trên đồ thị Mặc dùnhững mô hình này rất quan trọng để hiểu một cách hệ thống động học củavancomycin trong cơ thể, trên lâm sàng, các mô hình này rất khó sử dụng do sự phứctạp về mặt toán học Chính vì thế, mô hình động học một ngăn được sử dụng phổ biến

và cho phép tính toán liều khá chính xác [11]

.

Hình 1.2 Mô hình dược động học của vancomycin

Đặc biệt, vancomycin được chỉ định điều trị trong các trường hợp nhiễmStaphylococci kháng methicilin như áp xe não và viêm màng não, viêm màng bụng

do thẩm phân, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim, nhiễm Staphylococcus

epidermidis do ống thông, nhiễm khuẩn da - mô mềm, xương khớp Vancomycin còn

được chỉ định trong nhiễm khuẩn nặng do Enterococci kháng ampicillin

Ngoài ra, vancomycin còn được chỉ định trong phòng ngừa trong phẫu thuật đặt các

bộ phận giả ở vùng có tỷ lệ ORSA cao hay bệnh nhân có mang ORSA (oxacillin

resistant Staphylococcus aureus).

Dạng uống

Được chỉ định trong điều trị viêm ruột kết màng giả do Clostridium difficile khi không

đáp ứng, không dung nạp hoặc đề kháng metronidazol [3, 5, 36]

Truyền tĩnh mạch: Thêm 10 mL nước vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc 20 mL vào

lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn để được dung dịch chứa 50 mg/mL Dung dịchnày có thể bền vững trong 14 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh Dung dịch chứa 500

mg (hoặc 1 g) vancomycin phải được pha loãng trong 100 mL (hoặc 200 mL) dungmôi, và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút Dung dịch vancomycin cóthể pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%, có thể bền vững 14ngày nếu để trong tủ lạnh; hoặc với dung dịch tiêm truyền Ringer lactat, hoặc Ringerlactat và dextrose 5%, có thể bền vững trong 96 giờ nếu để tủ lạnh

Cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh và trong khi truyền phải theo dõi chặt chẽ để pháthiện hạ huyết áp nếu xảy ra

Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: Cho 1 - 2 gamvancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ để truyềnnhỏ giọt trong 24 giờ

Liều dùng

 Liều tải

Được khuyến cáo ở đối tượng nhiễm khuẩn nặng hoặc đe dọa tính mạng nhằm đẩynhanh thời gian đạt nồng độ đáy mục tiêu Các loại nhiễm khuẩn nặng đe dọa tínhmạng bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tủy xương,viêm phổi, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm màng não

.

Người lớn: 15 – 20 mg/kg (cân nặng thực tế) mỗi 8 – 12 giờ và không vượt quá 2g

cho một liều

Đánh giá chức năng thận và tính độ thanh thải creatinin (CrCL) để sử dụng tính liềuvancomycin trên đối tượng người lớn

Bảng 1.2 Công thức tính CrCL ở người lớn

Tính độ thanh thải cretinin

- Nếu cân nặng thực tế của bệnh nhân ≤ 130% cân nặng lý tưởng sử dụng

công thức Cockcroft-Gault

- Nếu cân nặng thực tế của bệnh nhân > 130% cân nặng lý tưởng (béo phì) sửdụng công thức Salazar & Corcoran hoặc sử dụng công thức Cockcroft-Gault theo cân nặng điều chỉnh (ABW)

ABW (kg) = [0.4 x (TBW - IBW)] + IBW

Xác định khoảng cách liều dựa trên chức năng thận

Độ thanh thải creatinin Khoảng cách liều

10 – 19 mL/phút Mỗi 36 – 48 giờ

 Theo dõi điều trị (nồng độ đáy vancomycin)

Theo dõi nồng độ đáy vancomycin nên được chỉ định ở những bệnh nhân sử dụngnhiều hơn 3 ngày Mẫu đo nồng độ đáy được lấy 30 phút trước liều tiếp theo, thườngbắt đầu trước liều thứ tư hoặc thứ 5 Nồng độ đáy mục tiêu theo vị trí nhiễm khuẩncủa vancomycin được trình bày trong bảng 1.2

.

Bảng 1.3 Chỉ định và khoảng nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin

Chỉ định Khoảng nồng độ đáy mục tiêu

Nhiễm khuẩn huyết/ Sốc nhiễm khuẩn huyết 15-20 mcg/mL

Viêm tủy xương/ Viêm khớp nhiễm khuẩn 15-20 mcg/mL

1.1.7 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn liên quan đến vancomycin bao gồm: sốt, phát ban,viêm tĩnh mạch, tác dụng phụ trên huyết học, độc tính trên thận, trên tai và các tácdụng phụ liên quan đến tiêm truyền

- Nhiều tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền xảy ra do công thức ban đầukhông tinh khiết đã được hạn chế đáng kể nhờ công thức mới Tiêm truyềnnhanh gây hội chứng người đỏ (chóng mặt, giảm huyết áp, ban đỏ, ngứa, sunghuyết phát tán) do vancomycin tác động trên tế bào mast gây phóng thíchhistamin, khắc phục bằng cách tiêm truyền ít nhất 60 phút, dùng trước thuốckháng histamin

.

- Độc tính trên tai của vancomycin được ghi nhận khi ở nồng độ đỉnh (80-100mcg/mL) Khi thuốc trong huyết thanh có nồng độ < 60 mcg/mL, độc tính trêntai ở mức tối thiểu Tránh dùng chung với các thuốc gây độc tai nhưaminoglycosid.

- Độc tính trên thận của vancomycin có liên quan đến việc sử dụng liều cao,nồng độ đáy cao trong huyết thanh, thời gian sử dụng kéo dài và sử dụng đồngthời với các thuốc làm tăng nguy cơ độc thận khác [3, 15, 32, 33, 36]

Dùng đồng thời với dexamethason làm giảm hiệu quả điều trị viêm màng não của

vancomycin Trong phác đồ điều trị viêm màng não do Pneumococcus, dexamethason

thường được chỉ định để hạn chế tác động của sự nhiễm khuẩn Thuốc có tác dụnglàm giảm viêm hàng rào máu - não và do vậy sẽ làm giảm đáng kể khả năng thấmvào não của vancomycin vì thuốc chỉ có khả năng vào dịch não tủy khi màng não bịviêm [4, 11]

1.1.9 Đặc điểm PK/PD của vancomycin

Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và nồng độ đỉnh không cómối tương quan với tốc độ và mức độ diệt khuẩn Chiến lược chỉnh liều là tối ưu hóathời gian nồng độ thuốc ở những vị trí nhiễm khuẩn cao hơn MIC của vi khuẩn Trướcđây, vancomycin được cho rằng có đặc điểm dược động học tương tự kháng sinh β-lactam với giá trị PK/PD đặc trưng là T/MIC do có cơ chế tác động tương tự (ngăncản sự tổng hợp màng tế bào vi khuẩn) Tuy nhiên, gần đây, AUC/MIC được chứngminh là giá trị PK/PD dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin tốt nhất Theo đó,

.

để diệt được các chuỗi vi khuẩn có MIC ≤ 1 mcg/mL, thì mục tiêu AUC phải đạt là

AUC của kháng sinh sao cho phù hợp với MIC của vi khuẩn và cần phải theo dõinồng độ thuốc trong điều trị (nồng độ đáy)

Nồng độ đỉnh là nồng độ cao nhất của vancomycin trong máu, được đo khoảng 1 giờsau khi ngưng truyền thuốc Mục tiêu nồng độ đỉnh trong máu là 30 - 40 mcg/mL.Nếu nồng độ đỉnh lớn hơn 80 mcg/mL có thể gây độc tính trên thận hoặc trên tai Tuynhiên, thông thường, thông số này không cần phải đo khi thực hiện TDM

Nồng độ đáy là nồng độ thấp nhất của vancomycin, được đo 30 phút trước liều kếtiếp, thường bắt đầu trước liều thứ 4 hoặc thứ 5 Đối với vancomycin, mục tiêu nồng

độ đáy là 10 - 20 mcg/mL tùy theo vị trí nhiễm khẩn MRSA nhạy nếu có MIC nhỏhơn hoặc bằng 2 mcg/mL [14, 21, 32]

1.2 CÁC HƯỚNG DẪN VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN

TRONG TRỊ LIỆU

1.2.1 Một số hướng dẫn trên thế giới về theo dõi nồng độ vancomycin

Bảng 1.4 tổng hợp một số hướng dẫn về chế độ liều và theo dõi nồng độ vancomycintrong trị liệu trên thế giới dựa trên phân tích tổng quan hệ thống của Zhi-Kang Ye vàcộng sự [58]

Thông tin tóm lượt về các nội dung chính từ các hướng dẫn thực hành lâm sàng theodõi nồng độ vancomycin được trình bày trong bảng 1.6

.

Bảng 1.4 Đặc điểm của một số hướng dẫn dựa trên phân tích tổng quan hệ thống

tắt

Năm ban hành Quốc gia/ vùng

Qui

Số tác giả

Số tài liệu tham khảo

Hướng dẫn thực hành theo dõi thuốc trong trị liệu của

vancomycin: một đánh giá đồng thuận của Hiệp hội hóa trị liệu

Nhật Bản và Hiệp hội theo dõi thuốc trong trị liệu Nhật Bản

Liều vancomycin và theo dõi nồng độ vancomycin trong huyết

thanh phần hướng dẫn các bệnh truyền nhiễm

LOS

Theo dõi thuốc trong trị liệu của vancomycin Hướng dẫn khu vực

trong chăm sóc sức khỏe vùng và sức khỏe vùng ven Vancouver

VAN

Kê đơn vancomycin và hướng dẫn theo dõi thuốc trong trị liệu COR 2010 Anh, Cornwall Vùng RCHNHS 7 3 Hướng dẫn về liều vancomycin đường tĩnh mạch ở người lớn DEV 2010 Anh, Devon và Exeter Vùng RDENHS NR NR Theo dõi trị liệu vancomycin ở bệnh nhân người lớn: Một đánh

giá đồng thuận của Hiệp hội dược sĩ hệ thống y tế Hoa Kỳ

Hướng dẫn liều dùng và theo dõi vancomycin ở bệnh nhân người

lớn

WOR

gia

File NHS

AME: American; ASHP: American Society of Health-System Pharmacists; IDSA: Infectious Diseases Society of America; SIDP: Society of Infectious Diseases Pharmacists; LOS: Los Angeles; VAGLAHS: VA

Greater Los Angeles Healthcare System; JAP: Japanese; JSC: Japanese Society of Chemotherapy; JSTDM: Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring VAN: Vancouver; VCH: Vancouver Costal Health; PHC: Providence Health Care; AHS: ALB: Alberta; Alberta Health Services; NHS: National Health Services; File NHS ADTC: File National Health Services Board Area Drugs and Therapeutics Committee; CAL: Calderdale; CHNHS: Calderdale and Huddersfield NHS; DEV: Devon; RDENHS: Royal Devon and Exeter NHS; COR: Cornwall; RCHNHS: Royal Cornwall Hospitals NHS; BAT: Bath; RUHBNHS: Royal United Hospitals Bath NHS; SAP: Scottish Antimicrobial Prescribing; SAPG: Scottish Antimicrobial Prescribing Group; WOR: Worcestershire; WAHNHS: Worcestershire Acute Hosptials NHS; NR: not reported

.

Bảng 1.5 Điểm đồng thuận cho các hướng dẫn thực hành lâm sàng TDM của vancomycin

Hướng dẫn Năm ban hành

Sự tham gia của các bên liên quan (%)

Sự nghiêm ngặt của quá trình phát triển (%)

Sự rõ ràng trong trình bày (%)

Khả năng ứng dụng (%)

Biên tập độc

Trung bình

.

Bảng 1.6 Các khuyến cáo từ các hướng dẫn thực hành lâm sàng

liều

Trước liều

Đỉnh và đáy

Trước

Thời gian lấy mẫu đáy

Trong vòng 30 phút

NR

Trong vòng

30 phút

NR

Trong vòng 30 phút

Trong vòng 60 phút

Trước liều thứ 5

Trước liều thứ

4 hoặc 5

Không sớm hơn liều thứ 3

Sau ít nhất 2 liều

Trước liều duy trì thứ 2

Trước liều thứ 3,

4 hoặc 5

NR

Trước liều thứ

3 hoặc thứ 4

Trước liều thứ 3 hoặc thứ 4

Trong vòng 48 giờ bắt đầu điều trị

Trước liều thứ

3 hoặc thứ 4

Tần suất TDM (bệnh nhân có chức

năng thận bình thường)

Hàng tuần

Tùy thuộc tình trạng lâm sàng

Hàng tuần

Hàng tuần

Hàng tuần

Sau 4 ngày

2 lần/

tuần

Mỗi 2 – 3 ngày

Mỗi 3 –

4 ngày

Nồng độ đáy mục tiêu (mcg/mL) 10-20 10-20 10-20 < 20 5-20 10-20 10-20 10-20 10-15 5-15 10-20 5-15 Nồng độ đáy mục tiêu ở các nhiễm

Nồng độ cao hơn a

Tối đa 2500 mg/liều

NR: not reported

.

1.2.2 Hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin tại Bệnh viện Đại học Y Dược

thành phố Hồ Chí Minh

Hướng dẫn này được xây dựng bởi Bộ phận Dược lâm sàng Bệnh viện Đại học YDược thành phố Hồ Chí Minh và được thẩm định bởi Hội đồng thuốc và điều trị trướckhi ban hành áp dụng chính thức tại bệnh viện

Hướng dẫn bao gồm các nội dung:

Nội dung chi tiết của Hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu của Bệnhviện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh được trình bày ở Phụ lục 1

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NGOÀI NƯỚC

Tóm tắt nghiên cứu về TDM vancomycin trên thế giới và trong nước được trình bàytrong bảng 1.7

.

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu

Nghiêncứuđoàn hệtiến cứu

116bệnhnhân

Bệnh nhân điềutrị vancomycinhơn 4 ngày, > 18tuổi, ClCr > 20mL/ phút, không

có giảm bạch cầukhi bắt đầu điềutrị và không nằmtại đơn vị chămsóc tích cực

TDM vancomycin giúp giảm tỷ lệ suy thậnliên quan đến vancomycin (TDM 7%;không TDM 24%), liều và thời gian sử dụngthuốc được rút ngắn

sự phù hợp của lấy mẫu huyết tươngtrước và sau khi thực hiện hướng dẫn

Nghiêncứu tiếncứu

479bệnhnhân

Bệnh nhân > 18tuổi sử dụngvancomycintruyền tĩnh mạch

Tỷ lệ kê đơn có liều phù hợp tăng từ 51% ởgiai đoạn trước khi có hướng dẫn (128/253)lên 78% (155/200) (p < 0,03) sau khi cóhướng dẫn Tương tự, sự phù hợp của việclấy mẫu nồng độ đáy ở trạng thái ổn địnhtăng từ 36% ở giai đoạn trước lên 55%(106/191) (p < 0,03) ở giai đoạn sau Cụ thể,thời điểm lấy nồng độ đáy phù hợp (trongvòng 30 phút trước liều tiếp theo) tăng từ37% (64/173) ở giai đoạn trước lên 78%(149/191) ở giai đoạn sau khi thực hiệnhướng dẫn (p < 0,0001)

.

Hiệu quả của chương trình hướng dẫn

về liều và theo dõi nồng độvancomycin do dược sĩ quản lý(nhóm POST) so với nhóm do bácbác sĩ quản lý (nhóm PRE)

Nghiêncứuđoàn hệ

188bệnhnhân

Bệnh nhân sửdụng

vancomycin ítnhất 3 liều và có

ít nhất 1 lần đonồng độ đáy loạitrừ những bệnhnhân lọc thận,bệnh nhân ởnhóm PRE táinhiễm khuẩn

Liều ban đầu có nhiều khả năng được tối ưuhóa hơn ở nhóm POST 27% so với 90%, p

< 0,0001, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáytrong khoảng mục tiêu tăng ở nhóm POSTvới nhóm PRE 24% lên 44%, p = 0,01, giảm

số nồng độ đáy cần thực hiện trên 1 bệnhnhân từ 1,48 so với 1,16, p = 0,007, giảm tỷ

lệ nồng độ đáy dưới ngưỡng từ 44% so với5%, p < 0,0001, giảm nồng độ đáy trênngưỡng 76% còn 56%, p = 0,01, giảm tỷ lệthay đổi liều không phù hợp từ 31% xuống3%, p = 0,003, giảm tỷ lệ duy trì liều khôngphù hợp 5% còn 0%, p = 0,025

Nghiêncứu hồicứu

465bệnhnhân

Bệnh nhân > 18tuổi, creatinin ≥

40 mL/ phút(Cockcroft –Gault)

Loại trừ bệnhnhân sử dụng 1lần duy nhất, lọcthận, dự phòngphẫu thuật, cóthai, trẻ em

Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy trongkhoảng mục tiêu ở nhóm có hướng dẫn cụthể (PRO) của vancomycin so với nhómtheo hướng dẫn chung (STA) 71% so với34%, p < 0,0001, với nồng độ đáy trung bìnhcủa lần đầu tiên 9,44 ± 4,2 mcg/mL ở nhómtheo hướng dẫn chung so với 15,58 ± 6,5mcg/mL ở nhóm theo hướng dẫn cụ thể, p <0,0001 Biến cố suy thận cấp thì tương tựnhau ở 2 nhóm (3,7% STA và 4,0% PRO, p

= 0,86) và biến cố giảm tiểu cầu (7,9% STABản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Hoa Kỳ

[35]

trường đại học, dựa trên phần trămbệnh nhân nhận liều mục tiêu theocân nặng khuyến cáo

sau canthiệp

loại trừ bệnhnhân có độ thanhthải creatinin ≤

60 mL/ phút hoặcchỉ định dựphòng hoặc sốtgiảm bạch cầu

có ý nghĩa thống kê ở nhóm sau can thiệp (p

< 0,001) Sau khi có sự can thiệp của dược

sĩ có thêm 50% bệnh nhân được dùng liềutối ưu (p < 0,001) Bệnh nhân trong chươngtrình thử nghiệm cũng có thời gian điều trịngắn hơn (10,0 ngày so với 8,4 ngày, p <0,003) và độc tính trên thận mới mắc giảmhơn (8,7% so với 3,2%, p = 0,006)

Nghiêncứu hồicứu

564bệnhnhân

Bệnh nhân ≥ 18tuổi, sử dụngvancomycin > 48giờ và có nồng độđáy vancomycingần trạng thái ổnđịnh, loại trừtrường dùng dựphòng phẫu thuật

Trong giai đoạn nghiên cứu có tổng cộng

278 bệnh nhân ở giai đoạn trước khi có canthiệp và 286 bệnh nhân ở giai đoạn sau khican thiệp Có sự tăng rõ rệt tỷ lệ bệnh nhânđạt khoảng trị liệu (50,5% so với 79,7%, p

= 0,0001) và tăng tỷ lệ trong khoảng trị liệu(31,6% so với 59,1%, p = 0,0001) Sốtrường hợp sử dụng vancomycin tăng 5% vàthời gian điều trị giảm 19,5%

và 1 năm sau thực hiện hướng dẫntheo dõi vancomycin do dược sĩ soạnthảo Mục tiêu phụ là xác định tỷ lệnồng độ thuốc trong huyết thanhtrong khoảng trị liệu và tuân thủ theodõi độc tính thận

Nghiêncứu hồicứu, đơntrungtâm

198bệnhnhân

Bệnh nhân trongviện dưỡng lãođược chỉ địnhvancomycintruyền tĩnh mạch

Tỷ lệ mắc AKI chung giảm từ 16,3% (8/49)còn 4,7% (7/149) (p = 0,013) Thực hiệntheo dõi độc tính thận hàng tuần thông quacác thông số creatinin huyết thanh và urehuyết tăng từ 71% (35/49) còn 85%(126/149) (p = 0,041) Tỷ lệ nồng độ đáyvancomycin trong khoảng 10 – 20 mcg/mLkhông có sự khác biệt giữa 2 giai đoạn,nhưng tỷ lệ nồng độ > 20 mcg/mL giảm từ31% (15/49) còn 17% (26/149)

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Nghiêncứu hồicứu

258bệnhnhân

Bệnh nhân được

vancomycintruyền tĩnh mạch

Tỷ lệ có thực hiện TDM đúng hướng dẫn ởnhóm có can thiệp của dược sĩ cao hơn có ýnghĩa thống kê so với nhóm không có caothiệp của dược sĩ 87,0% (87/100) so với69,6% (110/158), p < 0,01, tỷ lệ nồng độ đáyđầu tiên lấy vào ngày thứ 3 sau khi đạt trạngthái ổn định tăng có ý nghĩa thống kê 51,0%(51/100) so với 37,3% (53/142), p < 0,05

So với nhóm không có can thiệp của dược

sĩ, tỷ lệ bệnh nhân nhận vancomycin liềuđầu tiên phù hợp và đạt khoảng trị liệu mụctiêu đầu tiên ở nhóm có can thiệp của dược

sĩ tăng có ý nghĩa thống kê 87,4% (76/87)

so với 68,2% (75/110), 51,7% (45/87) sovới 30,9% (34/110), cả hai p < 0,01, tỷ lệbệnh nhân điều chỉnh liều vancomycin dựatrên kết quả TDM cũng tăng có ý nghĩathống kê, 54,0% (47/87) so với 15,5%(17/110), p < 0,01, tỷ lệ nồng độvancomycin trong huyết thanh đạt 10 – 20mcg/mL tăng 70,1% (61/87) so với 32,7%(36/110), p < 0,01)

Tại Việt Nam

1 Lê Vân Anh - Khảo sát nồng độ đáy (Ctrough ) và Tiến cứu 256 Bệnh nhân điều - Số bệnh nhân đạt AUC0-24/MIC tăng khi

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

[2] tiêu của vancomycin trên bệnh nhân

nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện BạchMai với MIC giả định

- Từ đó xác định được khả năng thaythế của nồng độ đáy và đích nồng độđáy phù hợp của vancomycin, là cơ

sở tiến hành giám sát nồng độvancomycin trong máu thường quinhằm đảm bảo sử dụng thuốc nàyhiệu quả và an toàn

3/2012 tới tháng12/2012

1; 1,5; 2 mg/L tương ứng là 86,6%; 56,6%;30%

- Có mối liên quan giữa nồng độ đáy và

giá trị AUC0-24 /MIC mục tiêu Khi nồng độđáy ≥10 mcg/mL, khả năng đạt AUC0-

24 /MIC mục tiêu trên quần thể bệnh nhân cóMIC≤ 1,5 mg/L là trên 80% Do đó có thể

sử dụng nồng độ đáy để dự đoán khả năngđạt AUC0-24 /MIC mục tiêu trên quần thểbệnh nhân tại Bệnh viện Bạch Mai

- Có thể sử dụng nồng độ đáy để dự đoánkhả năng đạt AUC0-24 /MIC mục tiêu vàdùng trị số này thay thế cho chỉ số AUC0-

24/MIC khi giám sát điều trị

- Phân tích khả năng đạt nồng độthuốc đích trong quá trình điều trị vànguy cơ gặp biến cố bất lợi trên thậnkhi áp dụng phác đồ này

Nghiêncứu tiếncứu, canthiệp

55bệnhnhân

Tất cả bệnh nhânđiều trị tại Khoahồi sức tích cực

- Áp dụng được phác đồ truyền tĩnh mạchliên tục vào thực hành với tỷ lệ bệnh nhân

sử dụng đúng phác đồ đề ra là 65% Nhữngvấn đề dẫn đến không sử dụng đúng phác đồbao gồm ngừng truyền liên tục, không hiệuchỉnh liều theo phác đồ, sử dụng sai liều nạphoặc liều duy trì

- Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một mẫu địnhlượng đạt nồng độ đích 20 – 30 mg/L là90,9% (lên đến 97,2% ở nhóm sử dụng phác

đồ hoàn toàn), thời gian cần thiết để đạtnồng độ đích đầu tiên là 40 giờ (2 ngày);nồng độ vancomycin trung bình trong cả đợtđiều trị (lên đến 75,3% ở nhóm sử dụngđúng phác đồ hoàn toàn)

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

- Phân tích tính phù hợp trong sửdụng vancomycin trên các bệnh nhânđiều trị tại Khoa hồi sức tích cực

Cắtngang

mô tả

138bệnhnhân

Tất cả bệnh nhânđiều trị tại Khoahồi sức tích cực

có chỉ định dùngvancomycin, loạitrừ bệnh nhân sửdụng dưới 3 ngày

và bệnh nhânkhông tiếp cậnđược hồ sơ bệnh

án trong quá trìnhthu thập

- 94% trường hợp chỉ định vancomycin theokinh nghiệm

- Chế độ liều nạp được áp dụng ở 21% bệnhnhân, dao động từ 20 mg/kg đến 40 mg/kg,mức liều duy trì phổ biến 1g mỗi 12 giờ vớichức năng thận bình thường và 1g mỗi 24giờ với trường hợp suy giảm chức năngthận

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận là2,9%, trên 90% bệnh nhân được chỉ định xétnghiệm đo nồng độ creatinin huyết thanhđịnh kỳ 1 – 3 ngày/ lần

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ ChíMinh

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

- Bệnh nhân dùng vancomycin dưới 72 giờ

- Bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn

- Bệnh nhân có thay đổi dược động học (chủ yếu là thể tích phân bố) của thuốc,

bao gồm:

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế cắt ngang chia làm 2 giai đoạn trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

sử dụng vancomycin

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu được chia làm 2 giai đoạn: Trước khi áp dụng hướngdẫn từ tháng 01 đến tháng 05 năm 2017 và sau khi áp dụng hướng dẫn từ tháng 03đến tháng 04 năm 2019

2.2.3 Cỡ mẫu

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tất cả các hồ sơ thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu và không thuộc tiêu chuẩn loại trừthu thập trong 2 giai đoạn nghiên cứu.

2.2.4 Cách thức tiến hành

Thiết kế nghiên cứu

- Thiết kế biểu mẫu thu thập thông tin

- Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án (các thông tin về đặc điểm chung của bệnh

nhân, tình trạng của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin, đặcđiểm sử dụng vancomycin, kết quả theo dõi nồng độ vancomycin trong huyếtthanh, biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng)

- Xử lý thống kê

- Ghi nhận các can thiệp dược lâm sàng trên việc tuân thủ hướng dẫn TDM.

- Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án (các thông tin về đặc điểm chung của bệnh

nhân, tình trạng của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin, đặcđiểm sử dụng vancomycin, kết quả theo dõi nồng độ vancomycin trong huyếtthanh, biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng)

- Xử lý thông kê

Các nội dung nghiên cứu

Các nội dung cần khảo sát trong nghiên cứu và cách trình bày số liệu được trình bàytrong bảng 2.1

Bảng 2.1 Các nội dung cần khảo sát trong nghiên cứu

1 Khảo sát việc sử dụng và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

a Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

b Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin

Các bệnh lý mắc kèm

Chức năng thận của bệnh nhân

Độ thanh thải creatinin (mL/phút) (công thức

c Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

Đặc điểm loại bệnh lý nhiễm khuẩn (Phức tạp/ Nhẹ)b Tỷ lệ %

Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu

 Khảo sát việc sử dụng vancomycin

a Các thuốc sử dụng đồng thời với vancomycin

c Kết quả theo dõi nồng độ vancomycin

Tần suất theo dõi nồng độ vancomycin

Tỷ lệ bệnh nhân thực hiện TDM vancomycin Tỷ lệ %

 So sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin

Sự phân bố kết quả đo nồng độ đáy trong mẫu

nghiên cứu

Tỷ lệ %

Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu nồng độ độ

Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu nồng độ đáy

đạt mục tiêu theo vị trí nhiễm khuẩn

Chi-square test

Mức độ tuân thủ hướng dẫn

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Thời điểm đo nồng độ đáy lần đầu tiên Chi-square test

2 Khảo sát và so sánh hiệu quả điều trị với vancomycin và yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

Khảo sát hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị Hồi quy logistic

So sánh hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

Kết quả điều trị dựa trên hồ sơ bệnh án Chi-square test

Mann Whitney

3 Khảo sát và so sánh các biến cố bất lợi trên thận trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

Khảo sát biến cố bất lợi trên thận trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận trên bệnh

So sánh biến cố bất lợi trên thận trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận trên bệnh

nhân sử dụng vancomycin

Chi-square testMức độ nghiêm trọng của độc tính thận Chi-square test

L – Mất Suy thận cấp dai dẳng = mất chức năng thận hoàn toàn > 4 tuần

 So sánh hai giá trị trung bình bằng T-test (nếu phân phối chuẩn)

 So sánh nhiều giá trị trung bình bằng test ANOVA one-way (nếuphân phối chuẩn) hoặc Kruskal Wallis (nếu phân phối không chuẩn)

là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.3 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Đây là nghiên cứu dựa trên việc thu thập dữ liệu từ hồ sơ điều trị nội trú của ngườibệnh Tất cả các thông tin về bệnh nhân sẽ được bảo mật hoàn toàn và chỉ phục vụcho mục đích nghiên cứu khoa học

Nghiên cứu đã được Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại học Y DượcThành phố Hồ Chí Minh phê duyệt

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Trong thời gian thực hiện nghiên cứu, ở giai đoạn 1 (trước khi có hướng dẫn) có 200bệnh nhân được chọn và giai đoạn 2 (sau khi có hướng dẫn) có 105 bệnh nhân đượcchọn và tiến hành khảo sát Mẫu nghiên cứu thu thập được trình bày hình bên dưới:

Hình 3.1 Sơ đồ chọn mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạnTrong thời gian thực hiện nghiên cứu nhóm nghiên cứu cũng đã ghi nhận được cáccan thiệp của bộ phận dược lâm sàng cụ thể như sau:

Đối tượng bác sĩ:

- Tập huấn hướng dẫn về liều dùng và điều chỉnh liều, theo dõi nồng độ

vancomycin và chức năng thận khi sử dụng

- Trực tiếp liên hệ với bác sĩ điều trị trong trường hợp cần điều chỉnh chỉ định

vancomycin trong quá trình kiểm tra hồ sơ bệnh án

- Hội chẩn sử dụng thuốc vancomycin đặc biệt trên bệnh nhân suy giảm chức

năng thận

Đối tượng điều dưỡng:

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

3.1 KẾT QUẢ

3.1.1 Đặc điểm sử dụng vanomycin và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ

vancomycin trước và sau khi áp dụng hướng dẫn

Đặc điểm mẫu nghiên cứu

a Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi được trình bày trong hình 3.2

Hình 3.2 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi ở 2 giai đoạn

Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ở giai đoạn 1 là 61,5 ± 15,3 và

ở giai đoạn 2 là 59,8 ± 16,1, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa 2 giai đoạn,

p = 0,365 Trong đó, độ tuổi thấp nhất và cao nhất được ghi nhận ở giai đoạn 1 là 22tuổi và 98 tuổi, ở giai đoạn 2 lần lượt là 20 tuổi và 94 tuổi

Sự phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn được thể hiện trong hình 3.3

Hình 3.3 Sự phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn

5,5

63

31,5 7,6

68,6

23,8

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0 20 40 60 80 100

Giai đoạn 1 Giai đoạn 2

Trong mẫu nghiên cứu ở giai đoạn 1 có 200 bệnh nhân bao gồm có 109 nam và 91

nữ, giai đoạn 2 có 105 bệnh nhân bao gồm có 65 nam và 40 nữ, sự khác biệt không

có ý nghĩa thống kê giữa 2 giai đoạn, p = 0,215

Các thông số về cân nặng và BMI của mẫu nghiên cứu được ghi nhận qua hồ sơ bệnh

án ở 2 giai đoạn được trình bày trong bảng 3.1, sự khác biệt không có ý nghĩa thống

kê giữa 2 giai đoạn, p = 0,369 và p = 0,125

Bảng 3.1 Thông số cân nặng và BMI của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn

Tiêu chí Giai đoạn 1 (n = 200) Giai đoạn 2 (n = 105) P Cân nặng, TB ± ĐLC a

Cân nặng lớn nhất

Cân nặng nhỏ nhất

58,0 ± 15,815034

55,0 ± 15,09030

22,5 ± 5,933,113,3

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.