Đánh giá hiệu quả lành vết cắt tầng sinh môn trên sản phụ sinh thường của chế phẩm từ nghệ tại bệnh viện đa khoa tỉnh kiên giang

Trong quá trình chăm sóc vết thương sau khi cắt TSM, mục tiêu lành vếtcắt TSM và giảm đau được đưa lên hàng đầu, không làm ảnh hưởng đến hoạt động và sinh hoạt của sản phụ và chăm sóc bé

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-Nguyễn Hoàng Nguyên

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÀNH VẾT CẮT TẦNG SINH MÔN TRÊN SẢN PHỤ SINH THƯỜNG CỦA CHẾ PHẨM TỪ NGHỆ

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH KIÊN GIANG

Luận văn Thạc sĩ:

Y học cổ truyền

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-Nguyễn Hoàng Nguyên

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÀNH VẾT CẮT TẦNG SINH MÔN TRÊN SẢN PHỤ SINH THƯỜNG CỦA CHẾ PHẨM TỪ NGHỆ TẠI BỆNH

VIỆN ĐA KHOA TỈNH KIÊN GIANG

Ngành: Y học cổ truyền

Mã số : 8720115

Luận văn Thạc Sĩ: Y học cổ truyền

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN THỊ BAY

Thành phố Hồ Chí Minh – 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các dữ liệu,kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳcông trình nào khác

Tác giả

Nguyễn Hoàng Nguyên

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU 3

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN KHOA HỌC 4

1.1 Quan điểm của y học hiện đại về sinh sản và chăm sóc hậu sản 4

1.2 Quan điểm của Y học cổ truyền về chăm sóc hậu sản và vết thương 10

1.3 Nghiên cứu về Nghệ và hoạt chất Curcumin 12

1.4 Công trình nghiên cứu về lành vết cắt TSM 17

1.5 Chế phẩm nghiên cứu: 18

1.6 Đánh giá vết thương cắt TSM 19

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ SỐ LIỆU 36

3.1 Đặc điểm chung của sản phụ trước nghiên cứu 36

3.2 Kết quả nghiên cứu lâm sàng 38

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50

4.1 Về thiết kết nghiên cứu 50

4.2 Kết quả nghiên cứu 51

4.3 Điểm mạnh và hạn chế của đề tài 59

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 61

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Anh

Study of Pain)

Tiếng việt

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thang điểm ASEPSIS đánh giá lành vết thương và nhiễm trùng 19

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của sản phụ trước nghiên cứu 36

Bảng 3.2: Đánh giá lành vết cắt TSM theo thang điểm ASEPSIS 39

Bảng 3.3: Đánh giá tỉ lệ lành vết cắt TSM theo thang điểm ASEPSIS 41

Bảng 3.4: Đánh giá mức độ giảm đau theo thang điểm NRS 43

Bảng 3.5: Mức độ co hồi tử cungtheo thang đo chiều cao tử cung 45

Bảng 3.6 Đặc điểm về sử dụng thuốc giảm đau và tác dụng không mong muốn sản phẩm nghệ 46

Bảng 3.7: Mức độ hài lòng của sản phụ 47

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 : Diễn biến điểm ASEPSIS của hai nhóm theo từng ngày 40Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ điểm ASEPSIS của hai nhóm theo từng ngày……… 42Biểu đồ 3.3: Diễn biến điểm NRS của hai nhóm theo từng ngày 44Biểu đồ 3.4 : Diễn biến chiều cao tử cung của hai nhóm theo từng ngày……….45

DANH MỤC HÌNH ẢNH– SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Các giai đoạn lành vết thương 10

Hình 1.2 Cấu trúc hoạt chất Curcumin 13

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng NF- (κ) B 14

Hình 1.4 Cơ chế tác dụng Curcumin lên quá trình viêm 15

Hình 1.5: Thang điểm cường độ đau dạng số 21

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cắt tầng sinh môn (TSM) được chỉ định trong trường hợp sinh con so, con

to, sinh non [7, 12] với mục đích để thai sổ dễ dàng, không làm rách TSM và vếtkhâu liền tốt [17] Vì vậy, cắt TSM là lựa chọn ưu việt tại thời điểm này để hỗ trợsinh thường tốt nhất

Ghi nhận tại Bệnh viện đa khoa Kiên Giang năm 2016 có tổng số trườnghợp sinh là 11.131 trong đó 58,62% sinh thường Trong đó phần lớn được hỗ trợcắt TSM

Trong quá trình chăm sóc vết thương sau khi cắt TSM, mục tiêu lành vếtcắt TSM và giảm đau được đưa lên hàng đầu, không làm ảnh hưởng đến hoạt động

và sinh hoạt của sản phụ và chăm sóc bé sơ sinh hàng ngày [12] Tuy nhiên, chămsóc vết cắt TSM không tốt dẫn đến nhiễm khuẩn và làm vết CTSM lành kém.Trong thời kỳ này, sản phụ bị hạn chế sử dụng thuốc kháng viêm và giảm đau

Y học cổ truyền (YHCT) từ xưa đã hướng dẫn phương pháp chăm sóc sảnphụ sau sinh và hướng dẫn sử dụng các loại dược liệu như: Hương phụ chế, Sàiđất, Thục địa, Hoài sơn, Đảng sâm, Huỳnh kỳ, Nghệ nhằm mục đích bổ dưỡng,

bổ huyết, tăng co hồi tử cung, sạch sản dịch, tăng tiết sữa… Tuy nhiên, Nghệđược sử dụng nhiều vì đây không chỉ là thuốc mà còn là thực phẩm, gia vị, dễkiếm và dễ dùng Nghệ thường được sử dụng trong một số bệnh như dạ dày, vàng

da, phụ nữ sau sinh nở Nghệ giúp phá huyết ác, huyết tích, chỉ huyết và sinh cơ[6, 9] nên có thể được dùng cho sản phụ sau sinh qua đó giúp làm lành vết thương

và giảm đau Nghệ được dùng cả đường uống và dùng bôi ngoài da [6]

Trong quá trình phát triển, các nhà khoa học nghiên cứu thấy trong Nghệ

có chứa các thành phần như: tinh dầu, chất màu Curcumin,… có tác dụng chống

co thắt, giảm đau, lành vết loét điều dùng trong bệnh đau dạ dày, phụ nữ sinh nởđau bụng [6] viêm loét dạ dày, vết thương lâu liền miệng [11], rách âm đạo sausinh [18] điều này khẳng định kinh nghiệm xưa của dân gian ta hoàn tòan có cơ

sở Với mong muốn hiện đại hóa YHCT, cũng như thêm thuốc mới từ các hợpchất tự nhiên, ngày càng có nhiều thuốc được sản xuất từ Nghệ được sản xuất phục

vụ cho nhu cầu điều trị nhằm khắc phục điểm yếu về tính sinh khả dụng

Vậy câu hỏi đặt ra là chế phẩm Nano Curcumin dùng đường uống có tácdụng chăm sóc lành vết thương và giảm đau cũng như có tác dụng tốt hơn bộtnghệ khô tự nhiên trong hỗ trợ chăm sóc vết thương và giảm đau sau khi cắt TSM

ở sản phụ sau sinh hay không?

3 Xác định tác dụng ngoại ý (nếu có) trong thời gian điều trị vết thương cắtTSM trên sản phụ sinh thường bằng chế phẩm chiết xuất từ Nghệ.

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN KHOA HỌC

1.1 Quan điểm của Y học hiện đại về sinh sản và chăm sóc hậu sản 1.1.1 Sinh lý chuyển dạ, sổ thai bình thường [13]

Khái niệm: chuyển dạ sinh là một quá trình sinh lý làm cho thai và phầnphụ của thai được đẩy ra khỏi tử cung và đường sinh dục của người mẹ

- Sinh non tháng khi tuổi thai từ 22 tuần (154 ngày) đến 36 tuần 6 ngày

- Thai già tháng khi tuổi thai quá 41 tuần (287 ngày)

- Sẩy thai là sự chấm dứt thai nghén trước khi thai có thể sống được, thaidưới 22 tuần, nặng dưới 500g

Các đặc điểm chuyển dạ: chuyển dạ có 3 giai đoạn xóa mở cổ tử cung, sổthai và sổ nhau Cơn co tử cung là động lực của cuộc chuyển dạ sinh, rối loạn cobóp của tử cung có thể làm cho cuộc chuyển dạ bị kéo dài hoặc gây các tai biếncho người mẹ và cho thai nhi

Thời gian chuyển dạ : Ở người con so, thời gian chuyển dạ trung bình từ 16 –

20 giờ Ở người con rạ, thời gian chuyển dạ sinh ngắn hơn, trung bình từ 8 – 12giờ Các cuộc chuyển dạ sinh quá 24 giờ gọi là chuyển dạ kéo dài

Tổn thương trong sinh thường: rách TSM, rách âm đạo và rách tử cung [12].

1.1.2 Thủ thuật cắt TSM [12]

1.1.2.1 Khái niệm cắt khâu TSM

Mục đích cắt chủ động TSM để thai sổ dễ dàng, không làm rách TSM vàvết khâu liền tốt [12], thủ thuật cắt TSM giúp hạn chế tổn thương nặng TSM trongquá trình sổ thai

1.1.2.2 Chỉ định trong trường hợp:[7, 12]

- Người mẹ có TSM cứng, dày, hẹp, âm hộ và TSM phù nề do chuyển dạ kéodài, thăm khám nhiều.

- Trong các bệnh lý của mẹ cần cho thai phải sổ nhanh để đảm bảo sức khỏecho người mẹ: như suy tim, tiền sản giật, tăng huyết áp

- Thai nhi to toàn bộ hoặc đầu to, các kiểu sổ bất thường như sổ chẩm cùng,ngôi mặt, ngôi mông và thai non tháng, thai có nguy cơ bị ngạt

- Thực hiện các thủ thuật như foóc xép, giác hút, đỡ sinh ngôi mông…

1.1.2.3 Chống chỉ định: cắt TSM khi không lấy thai được đường dưới.

1.1.2.4 Chuẩn bị

Người thực hiện: Nữ hộ sinh; Bác sĩ sản khoa

Phương tiện, vật tư, thuốc:

- Bộ cắt khâu TSM bao gồm: 1 kéo thẳng đầu tù, 1 kìm cặp kim, 1 panh đỡkim, 1 panh sát trùng, 1 cốc đựng dung dịch sát trùng

- Chỉ khâu (chỉ vicryl rapid hoặc chỉ cat gut, lanh, )

- 10ml dung dịch sát trùng: povidin hoặc polyvidin…

- 1 bơm tiêm 5ml

- 1 ống Lidocain 2%

Người bệnh: Kiểm tra toàn trạng, mạch, huyết áp, máu âm đạo Phải chắc

chắn không còn sót rau, tử cung co tốt, không rách âm đạo mới tiến hành khâuTSM

1.1.2.5 Các bước tiến hành

Thì 1: Sát trùng vùng âm hộ TSM Thì 2: Gây tê vùng TSM định cắt bằng Lidocain 2% 2ml +3ml nước cất.

Nếu người bệnh đã được gây tê ngoài màng cứng để giảm đau rồi thì không cầngây tê tại chỗ nữa

Thì 3: Cắt TSM:

- Kỹ thuật mà nhiều người áp dụng là cắt chếch 450 tại vị trí 7 giờ Sản phụnằm tư thế đẻ thường, trong cơn co tử cung, khi TSM và âm hộ phồng căng hoặckhi kéo forceps, giác hút dùng một kéo thẳng và sắc cắt chéo 450 từ mép sau của

âm hộ (thường cắt ở bên phải của sản phụ) Cắt 2 – 4 cm tùy mức độ cần thiết.Đường cắt này sẽ cắt các cơ thắt âm hộ, cơ ngang nông và sâu, cùng với thành âmđạo và da dùng TSM.

- Không cắt sâu tới cơ nâng hậu môn

- Không cắt ngang vị trí 9 giờ để tránh vào những tổ chức dễ chảy máu nhưtuyến Bartholin, các tổ chức xốp vùng âm hộ và cũng không cắt theo đường giữa

để tránh nút thớ trung tâm vùng sinh môn, cơ thắt hậu môn và trực tràng

- Thường cắt 1 bên là đủ, nếu cần thiết thì cắt cả 2 bên

+ Mũi khâu vắt thứ hai: bắt đầu từ đỉnh của vết cắt TSM phía ngoài vào tớigốc của màng trinh phía trong Khâu từ phần dưới da cho đến gốc của màng trinhphía trong

+ Khâu vắt dưới da hoặc trong da để tạo cho sẹo TSM nhỏ và mềm mại (Ởnhững cơ sở y tế không có chỉ đảm bảo cho khâu vắt chúng ta có thể khâu mũi rờivới 3 thì khâu như trên Lớp ngoài cùng nên khâu mũi rời bằng chỉ không tiêu và

sẽ cắt chỉ ngoài da sau 5 ngày)

Nếu vết rách sau ở trong âm đạo và rách sâu ở TSM thì chúng ta phải khâumũi rời

Khâu da nên khâu luồn trong da bằng chỉ vicryl rapid để cho sẹo nhỏ và mềmmại

1.1.2.5 Chăm sóc vết cắt TSM và theo dõi [13]

Chăm sóc vết cắt TSM

+ Sản phụ: nữ hộ sinh, y tá thông báo và giải thích cho sản phụ biết thủ thuật

sẽ làm với sản phụ, hướng dẫn sản phụ đi lại, tiểu tiện trước khi chăm sóc

- Dụng cụ:

+ Xe đẩy dụng cụ+ Kẹp dài làm thuốc vô khuẩn+ Bông gòn vô khuẩn

+ Nước chín+ Bốc hay ấm chứa nước+ Bô dẹt, tấm nilon (nếu vệ sinh tại giường)

- Các bước tiến hành

+ Nữ hộ sinh, y tá - điều dưỡng rửa tay+ Hướng dẫn sản phụ tư thế sản khoa ( nếu làm vệ sinh tại giường sản phụnằm đầu cao và lưng cao)

+ Kiểm tra băng vệ sinh để đánh giá sản dịch

+ Dùng bông lau bộ phận sinh dục từ vết khâu lan dần ra xung quanh đồngthời xả nước

+ Thấm khô vết khâu, vị trí từ vết khâu thấm ra ngoài và kiểm tra vết khâuxem có gì bất thường không Nếu có dấu hiệu bất thường báo cáo bác sĩ

+ Lau khô vùng rửa và xung quanh+ Dùng băng vệ sinh

+ Làm vệ sinh 3 – 4 lần trong ngày và sau khi đại, tiểu tiện

+ Cắt chỉ vết khâu theo chỉ định của bác sĩ

- Đánh giá và ghi hồ sơ

+ Đánh giá tình trạng vết khâu TSM: sưng nề? màu đỏ, có mủ?

+ Liền vết thương tốt không?

+ Ghi kết quả vào phiều chăm sóc

sữa Thời kỳ hậu sản được đánh dấu bằng những hiện tượng chính là sự co hồi tửcung, sự tiết sản dịch, sự lên và tiết sữa và những thay đổi tổng quát khác [9]Trong vấn đề chăm sóc hậu sản, chăm sóc và phòng ngừa các biến chứngchảy máu và nhiễm trùng vết cắt TSM được quan tâm hàng đầu bên cạnh đó cầntheo dõi và chăm sóc các vấn đề sau: chăm sóc tinh thần, vệ sinh, theo dõi mạch,huyết áp, nhiệt độ, co hồi tử cung, sản dịch và đại tiểu tiện, chăm sóc TSM, vú và

- Giai đoạn tái tạo (Proliferation): từ 4 đến 21 ngày sau khi xuất hiện vếtthương Giai đoạn này các EGF, TGF-a, và FGF kích thích sự di chuyển và tăngsinh tế bào biểu mô, dẫn đến sự khởi đầu tái tổ hợp vết thương

- Giai đoạn liền sẹo (Remodeling): từ 21 ngày đến 1 năm sau khi xuất hiệnvết thương

Hình 1.1 Các giai đoạn lành vết thương

Vết thương lành nhanh nhất là vết thương vô khuẩn và được may kì đầu.Chăm sóc và xử lý vết thương phần mềm nhằm mục đích là loại trừ các yếu tố, tácnhân gây cản trở sự lành bình thường của vết thương

1.2 Quan điểm của Y học cổ truyền về chăm sóc hậu sản và vết thương 1.2.1 Chăm sóc hậu sản

Trong y thư cổ của Việt Nam, bộ sách “Nam Dược Thần Hiệu” do Đại Y

sư Tuệ Tĩnh biên soạn (thế kỉ XIV) [14] ghi chép trong phần Sản hậu: “Đàn bàsau khi sinh nở, tinh thần hao tổn, khí huyết kém hư, sinh lạc rời rạc, gân xươngyếu đuối, toàn thân như cành liễu trước gió, như cá ngược dòng, lúc này nên chămchú bồ dưỡng, buồng the khép kín, tính tình phải ôn hòa, tay chân thoải mái, nóinăng nhỏ nhẹ, ăn uống điều độ kiên khem, quần áo ấm mát vừa phải, cẩn thận nhưthế thì bệnh sẽ tiêu tan, nếu sai phạm đôi chút thì nguy hại không nhỏ” đây là cáchchăm sóc hướng dẫn cổ xưa Ngoài ra, Y sư Tuệ Tĩnh còn hướng dẫn sản phụcách chăm sóc và sử dụng các vị thuốc để phòng bệnh: “Khi sinh rồi dù có bệnhhay không bệnh, nên cho uống phòng trước thì các bệnh không sinh” Y sư TuệTĩnh sử dụng một số vị thuốc như Nghệ, Kinh giới, lá Quan âm để phòng bệnh

cho sản phụ, dùng Khương hoàng (Nghệ), lá Sen, Hồng hoa điều trị chóang đầu

mờ mắt, dùng Gừng, Nghệ điều trị bụng đau do khí huyết xung lên,…

Hải Thượng Lãn Ông (thế kỷ XVII) [15] trong cuốn Vệ sinh yếu quyết diễn

ca (thượng) – phần Phụ nữ và Phần lĩnh nam bản thảo (thượng) ghi nhận: Uất kim

có tác dụng "Khai kết thông kinh chữa bụng đau, lên da, hành huyết và thông khí”

- Huyết: biểu hiện về sưng nóng, đỏ và lành vết thương Nếu huyết ứ, huyết

hư đều gây chảy máu, chảy nước vàng ở vùng tổn thương; nếu huyết không hư thìnơi tổn thương được nuôi dưỡng tốt cho nên vết thương mau lành…

- Tỳ: liên quan tới cơ nhục, nhiếp huyết và sinh khí huyết của hậu thiên,trăm bệnh đều do Tỳ gây nên và ngược lại Tỳ ảnh hưởng trở lại tới trăm bệnh Dovậy, nếu Tỳ tốt thì vết thương mau lành, ít chảy máu, dễ thoát mủ

- Can: tàng huyết, can chủ cân, chủ sơ tiết, khí huyết đầy đủ nuôi dưỡngcân mạch tốt, người bệnh thư thái, vận động dễ dàng nếu can tốt thì vết thươnglành không ảnh hưởng tới vận động

- Tâm: chủ thần minh, tâm tốt thì huyết đầy đủ, giấc ngủ ngon, mau phụchồi sinh lực

Như vậy đối với sản phụ việc chăm sóc vết thương phần mềm tại âm đạochỉ là một phần trong hỗ trợ phục hồi sức khỏe sản phụ sau khi vượt cạn Tuynhiên, việc chăm sóc này có tốt thì mới giúp được sản phụ tránh các biến chứngnhư nhiễm trùng hậu sản

1.3 Nghiên cứu về Nghệ và hoạt chất Curcumin 1.3.1 Nghiên cứu về Nghệ (Nghệ vàng)

Tác giả Phạm Hoàng Hộ [3] đã thống kê về Nghệ tại Việt Nam gồm 16 loại,trong đó Nghệ - Nghệ vàng với tên khoa học Curcuma longa L (Curcumadomestica Lour) Nghệ thuộc họ Gừng (zingiberaceae)

Thành phần hóa học của Nghệ: [6]

- Chất màu curcumin 0.3%, tinh thể nâu đỏ, ánh tím, không tan trong nước,tan trong rượu, ête, clorofoc Tan trong axit (màu đỏ tươi), trong kiềm (màu đỏ rồingả tím), trong chất béo (dùng để nhuộm các chất béo)

- Tinh dầu 1-5% màu vàng nhạt, mùi thơm

- Tinh bột, canxi oxalat, chất béo

- Củ nghệ chứa 8-10% nước, 6-8% chất vô cơ, 40-50% tinh bột nhựa

Tác dụng YHCT [11]

- Tính vị, qui kinh: Tân, khổ, ôn Vào các kinh can tỳ

- Công năng: Hành khí, phá huyết, chỉ thống, sinh cơ

- Chủ trị: Kinh nguyệt không đều, bế kinh, đau tức sườn ngực, khó thở Phụ

nữ đau bụng sau đẻ do máu xấu không sạch, kết hòn cục, hoặc ứ huyết do sangchấn; viêm loét dạ dày; vết thương lâu liền miệng

- Cách dùng, liều lượng: Ngày dùng 6 – 12 g, dạng thuốc sắc hoặc bột Dùngngoài dưới dạng dịch tươi bôi vào vết thương để chóng lên da non

- Kiêng kỵ: Cơ thể suy nhược, không có ứ trệ, không nên dùng

1.3.2 Nghiên cứu về hoạt chất Curcumin

Curcumin là polyphenol kỵ nước có cấu trúc diferuloylmethan và là hoạtchất chính có tác dụng sinh học của củ Nghệ Curcumin là một hỗn hợp gồmdiferuloylmethan (77%), demethoxyCurcumin (18%) và bisdemethoxyCurcumin(5%) [6]

Các Curcuminoid chính có trong củ Nghệ (Hình 1.2): diferuloylmethan(77%) có hai vòng aryl với một nhóm methoxy và một nhóm hydroxyl trên mỗivòng Tương tự khung cấu trúc này, có một số thay đổi của nhóm methoxy hoặc

hydroxyl trên một hoặc cả hai vòng thơm được gọi là demethoxyCurcumin (17%)

và bis-demethoxyCurcumin (3%) (Hình 1.2) Curcumin có khả năng hòa tan tốttrong aceton, ethanol và dimethyl sulfoxid, nhưng thực tế không tan trong nước

Hình 1.2 Cấu trúc hoạt chất Curcumin

Trong nghiên cứu của Mustafa Kulac và cộng sự [37], chuột gây bỏng sử

100mg/kg trong khoảng 12 ngày Chuột nghiên cứu được chia làm 3 nhóm và quansát vào thời điểm 4 ngày, 8 ngày và 12 ngày Kết quả cho thấy hoạt chất Curcumin

có tác dụng hỗ trợ quá trình lành vết thương và nhân tố bảo vệ các mô vết thương

từ nhiễm trùng, làm giảm viêm và kích thích sự tăng sinh tế bào để hỗ trợ tái cấutrúc mô, lên mô hạt và collagen lắng động tại mô bị tổn thương

Nghiên cứu tác giả Chandana Mohanty (2012) [42] sử dụng băng VOPkhông chứa Curcumin và băng COP chứa Curcumin dùng điều trị vết thương trênchuột, thời điểm quan sát điều trị vào ngày đầu tiên, ngày thứ 4, ngày thứ 8 vàngày thứ 10 Kết quả cho thấy băng COP chứa Curcumin có tác dụng làm lành vết

thương và chống oxy hóa và tác giả ghi nhận các gốc tự do là nguyên nhân chínhgây viêm trong quá trình lành vết thương.

Ảnh hưởng của Curcumin lên quá trình viêm và giảm đau

Viêm là giai đoạn quan trọng thứ hai của quá trình điều trị vết thương, được

mô tả như là bước đầu tiên để tái tạo vết thương tối ưu Khi mô bị tổn thương biểuhiện viêm cấp tính gần như xuất hiện ngay lập tức Khi các phản ứng viêm khôngđược kiểm soát dẫn đến các phản ứng làm tổn thương mô Vì vậy kiểm soát tinhtrạng viêm là cần thiết và có thể tối ưu hóa quá trình lành vết thương

Theo Dania Akbik [20], Curcumin có tác dụng ức chế sự sản sinh yếu tốhoại tử khối u TNF-α và interleukin-1, đây là hai cytokine chính được giải phóng

từ các monocytes và đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa cácđáp ứng viêm Curcumin có tác dụng ức chế hoạt động của NF- (κ) B (nhân tốkappa-tăng cường chuỗi hạt nhân của tế bào B kích hoạt), đây là một yếu tố phiên

mã giúp điều chỉnh hoạt động gen liên quan đến hoạt hóa phản ứng viêm NF- (κ)

B thường được kích hoạt bởi các loại kinaza khác nhau (AKT, PI3K, IKK) vàCurcumin ảnh hưởng đến nhiều đường đi liên quan đến sự kích hoạt này (Hình1.3)

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng NF- (κ) B

Mohanty và cộng sự dùng băng gạc chứa Curcumin-loaded oleic acid basedpolymeric (COP) lên trên vết thương chuột nhận thấy sự giảm sự biểu hiện củap13K và kinase pAKT, do đó dẫn đến ức chế khích hoạt gen NF- (κ) B và giúpgiảm viêm, bên cạnh đó protein I- (κ) B- (α) có liên quan đến sự ức chế con đườngNF- (κ) B [42] Do đó, Mohanty đã chứng minh rằng Curcumin làm giảm viêm tạivết thương do sự ức chế kích hoạt của con đường NF- (κ) B.

Trong nghiên cứu của Nurullahoglu Atalik KE và cộng sự [43] đánh giákhả năng giảm đau của curcumin và Diclophenac trên mô hình chuột và đưa ra kếtluận Curcumin có tác dụng giảm đau nhưng kém hơn Diclophenac

Hình 1.4 Cơ chế tác dụng Curcumin lên quá trình viêm Tác dụng làm giảm gốc tự do ở vết thương

Theo Imlay J A các gốc tự do (ROS) là những sản phẩm phụ không thểtránh khỏi của hô hấp hiếu khí và rất quan trọng trong một số quá trình của tế bào

và chuyển hóa [33] Tuy nhiên, tác giả Kapoor, S và cộng sự [36] nhận định sự

hiện diện kéo dài của ROS ở nồng độ cao tạo ra stress oxy hóa, có thể gây tổnthương nghiêm trọng tế bào Đồng thời các gốc tự do phá vỡ DNA và hoạt hóaenzyme, gây ức chế sự lành vết thương Và gốc tự do ROS được coi là nguyênnhân chính gây viêm trong quá trình lành vết thương.

Tác dụng kháng khuẩn

Đỗ Tất Lợi ghi nhận ngoài tác dụng kháng viêm lành thương còn có tácdụng kháng khuẩn [6] Trong nghiên cứu Faezeh Alihosseinivà cộng sự cho thấykết hợp Curcumin với công Nghệ nano và Ampicilin có tác dụng để giảm số lượngthuốc kháng sinh dùng và giảm nguy cơ có các dòng vi khuẩn kháng kháng sinh[21]

Liều dùng và mức sinh khả dụng của Nghệ

Dược điển IV ghi nhận liều dùng của Nghệ từ 6 – 12g dạng nước sắc hoặcbột [11]

Tương tự, một thử nghiệm Giai đoạn II về điều trị Curcumin cho bệnh nhânung thư tuyến tụy báo cáo rằng sau khi uống 8g/ngày Curcumin, chỉ có 22-41ng/mlCurcumin hiện diện trong huyết tương [27] Hơn nữa, chất Curcumin, có tính chất

kỵ nước, không ổn định trong dung dịch nước và nhanh chóng bị thoái hoá ở pHsinh lý [50] nên tinh sinh khả dụng kém

Nhiều cách tiếp cận đã được áp dụng để tăng khả dụng sinh học củaCurcumin như sử dụng các chất tương tự cấu trúc của Curcumin và việc sử dụngcác chất bổ trợ như piperine và phospholipid Curcumin, phần lớn cácpolyphenolic như curcumin có khả năng hòa tan trong nước tốt, tuy nhiên chúng

bị hấp thu kém vì khả năng trộn lẫn và kích thước hạt lớn

1.4 Sơ bộ tình hình cắt khâu TSM sau sinh 1.4.1 Các nước trên thế giới

Theo tổng kết trong nghiên cứu của Carrolli và Mignini, tỷ lệ cắt khâu TSM

ở các nước rất khác nhau [25] Ở Thụy Điển tỷ lệ cắt khâu TSM rất thấp chiếm9.7%, 30% ở Châu Âu Tuy nhiên tỷ lệ này ở Mỹ là 62.5% Đặc biệt là tại ĐàiLoan, cắt khâu TSM chiếm tỷ lệ 100% Điều này có thể lý giải do cấu trúc giải

phẫu ở người phụ nữ châu Á, âm hộ nhỏ, TSM chắc nên cắt TSM để tránh tổnthương phức tạp.

Nghiên cứu của Carrolli và Mignini cũng chỉ ra những lợi ích của cắt khâuTSM cho sản phụ đẻ đường dưới đó là giảm rách TSM độ III và rách phức tạp,duy trì được sự chun giãn của các cơ vùng đáy chậu và TSM chính điều này giúpcải thiện chức năng tình dục sau đẻ và giảm được nguy cơ đại tiểu tiện không tựchủ Với vết cắt chủ động thẳng gọn sẽ dễ khâu phục hồi và khả năng lành saukhâu sẽ nhanh hơn là vết rách tự nhiên không được chuẩn bị từ trước Nghiên cứucũng chỉ ra sự cần thiết của cắt khâu TSM để rút ngắn giai đoạn II của cuộc chuyển

dạ (bình thường không quá 120 phút) để tránh gây suy thai [5], chấn thương hộp

sọ, xuất huyết não của thai nhi Cắt khâu TSM giúp âm đạo rộng rãi hơn khi làmthủ thuật xoay vai trong trường hợp đẻ khó do vai của thai nhi [24], [31] Cắt khâuTSM để ngăn cản rách TSM phức tạp nhất là trên những người đẻ con so và con

so lớn tuổi có TSM hẹp ngắn và ngăn những biến chứng về sau như đại tiểu tiệnkhông tự chủ, như vậy cắt khâu TSM có mục đích là ưu tiên cho mẹ [29], [51]

1.4.2 Tại Việt Nam

Xu hướng cắt khâu TSM trở nên khá phổ biến ở các cuộc đẻ âm đạo Tại cácBệnh viện sản phụ khoa và các cơ sở y tế tại Việt Nam, cắt TSM chiếm tỷ lệ gần100% ở sản phụ sinh con so và con rạ Ghi nhận tại Bệnh viên đa khoa Kiên Giangnăm 2016 có tổng số trường hợp sinh là 11.131 trong đó 58,62% sinh thường,phần lớn các trường hợp sinh được hỗ trợ cắt TSM

1.5 Công trình nghiên cứu về lành vết cắt TSM 1.5.1 Nghiên cứu của Safar Ali Esmaeili Vardanjani và cộng sự [44]

Mục tiêu nghiên cứu của Safar Ali Esmaeili Vardanjani và cộng sự (2012)

đánh giá lợi ích của Curcumin giúp lành vết thương sau cắt TSM Đây là nghiêncứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi và có nhóm chứng với 120 sản phụtham gia nghiên cứu chia làm hai nhóm, nhóm điều trị bằng dung dịch dùng ngoàiCurcumin (n=59) và nhóm dùng Povidone-iodine (n=58)

Kết quả nghiên cứu, điểm trung bình đánh giá vết thương cắt TSM theothang điểm REEDA ở hai nhóm tại thời điểm 24 giờ bằng nhau 5 điểm (p= 0,032)

và sau 10 ngày điều trị là 0 điểm và nhóm chứng là 1 điểm (p<0,001) Điểm đánhgiá đau theo thang điểm VAS ở hai nhóm tại thời điểm 24 giờ bằng nhau 5 điểm(p= 0,027) và sau 10 ngày điều trị là 0 điểm và nhóm chứng là 1 điểm (p<0,001)

Sự thay đổi điểm số trong thang điểm đánh giá vết thương sau 10 ngày điều trị có

ý nghĩ thống kê Tuy nhiên, sự thay đổi điểm số của thang điểm đánh giá đau sau

10 ngày điều trị không có ý nghĩa thống kê (p=0,963)

Nghiên cứu này đưa ra kết quả cho thấy Curcumin hỗ trợ giúp vết cắt TSM

lành tốt sau 10 ngày hơn nhóm chứng

1.4.2 Nghiên cứu của Farideh Eghdampour và cộng sự (2013) [30]

Mục tiêu nghiên cứu của Farideh Eghdampour và cộng sự đánh giá tác động

của Lô hội và Cúc Calendula lên lành vết cắt TSM của sản phụ sinh con so.Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, mù đơn với 111 sản phụ tham gia được chialàm 3 nhóm nhóm điều trị bằng thuốc mỡ chứa Lô hội (n=37), thuốc mỡ chứa CúcCalendula (n=37) và nhóm chứng (n=37)

Kết quả nghiên cứu: trước khi điều trị, điểm trung bình đánh giá vết thương

cắt TSM theo thang điểm REEDA của nhóm điều trị bằng Lô hội, điều trị bằngCúc Calendula và nhóm chứng tương ứng 4,32 (±1,20); 4,40 (±1,48) và 4,32(±1,38) (p = 0,939) Sau 5 ngày điều trị điểm trung bình đánh giá vết thương cắtTSM tương ứng 1,62 (±0,92), 1,67 (±1,10); và 3,48 (±1,77) (p<0,001)

Trong nghiên cứu, nhóm điều trị bằng Lô hội và Cúc Calendula giúp lành

vết cắt TSM nhanh hơn sau 5 ngày điều trị so với nhóm chứng

1.5 Chế phẩm nghiên cứu:

NovaSOL® Curcumin với công thức Curcumin micelles, thành phầnCurcumin, polysorbate, axit ascorbic, chuỗi triglycerides trung bình

Theo nghiên cứu Schiborr và cộng sự [45], 23 đối tượng khỏe mạnh (13 nữ,

10 nam) được uống Curcumin và đánh giá nồng độ curcumin qua mẫu máu và

nước tiểu được thu thập trong 24 giờ Kết quả cho thấy Cmax : 3228±1408,2nmol/l cao hơn so với sử dụng Curcumin thường.

Curcumin có nhiều hoạt động dược phẩm và đã được Cục Quản lý Thựcphẩm và Dược phẩm (FDA) công bố là an toàn khi ăn ở động vật và conngười Liều độc Curcumin chưa được chuẩn hóa, tuy nhiên một số nghiên cứu chothấy 2,5 – 3 g/kg Curcumin ở chuột không gây độc và chết

1.6 Đánh giá vết thương cắt TSM 1.6.1 Các công cụ giám sát và đánh giá vết thương

Hiện nay chưa có một hệ thống thống nhất hỗ trợ về việc đánh giá và quản

lý vết thương, phần lớn các hệ thống dùng để đánh giá và phân loại nhiễm trùng.Trong một số hệ thống tính điểm được sử dụng để đánh giá vết thương, bảng điểmASEPSIS được sử dụng như công cụ định lượng dùng thường xuyên để đánh giávết thương [23] Bảng điểm này giúp phân loại vết thương theo tiêu chí cụ thể vàđưa ra đánh giá khách quan hơn về vết thương

Bảng 1.1 Thang điểm ASEPSIS đánh giá lành vết thương và nhiễm trùng

Phân loại vết thương theo điểm:

1.6.2 Đánh giá đau sau cắt TSM

Hiệp hội nghiên cứu đau quốc tế (International Association for the Study ofPain - IASP) đã định nghĩa: Đau là một cảm giác khó chịu, xuất hiện cùng lúc với

sự tổn thương của các mô tế bào Đau là kinh nghiệm được lượng giá bởi nhậnthức chủ quan tùy theo từng người, từng cảm giác về mỗi loại đau, là dấu hiệu của

bệnh tật và phải tìm ra nguyên nhân để chữa

Thang điểm NRS (Numeric Rating Scale for Pain): Thang điểm đánh

giá mức độ đau

Theo tác giả Giorgi Dugashvili và cộng sự [28], thang điểm cường độ đaudạng số (NRS) là công cụ được sử dụng rộng rãi trong chăm sóc y khoa Thangđiểm này thường được sử dụng cho người lớn để xác định mức độ nặng của đautại hiện tại và mức độ nặng của đau trong quá khứ

Người nghiên cứu giải thích và hướng dẫn cho người bệnh tham gia nghiêncứu về thang điểm NRS từ 0 đến 10 tương ứng với không đau và 10 thì tương ứngđau dữ dội không chịu được Để người tham gia nghiên cứu đánh giá cường độđau hiện tại của mình sẽ tương ứng bao nhiêu điểm trong thang điểm từ 0 đến 10

Kết quả đánh giá cường độ đau [28]

0 : Không đau

1 – 3 : Đau mức độ nhẹ (Đau nhẹ)

4 – 6 : Đau mức độ vừa phải (Đau vừa phải)

7 – 8 : Đau mức độ rất nặng (Đau nặng)

9 – 10: Đau mức độ không chịu đựng nổi (đau đớn tận cùng)

Hình 1.5: Thang điểm cường độ đau dạng số

1.6.3 Đánh giá hài lòng của sản phụ:

Dùng Thang đo Likert đánh giá mức độ hài lòng của sản phụ[35]: gồm 5mức độ hài lòng

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Bệnh nhân

Sản phụ đến sinh tại khoa sản Bệnh Viện Đa Khoa Kiên Giang được sinhthường có cắt TSM

2.1.2 Vật liệu nghiên cứu

Thuốc nghiên cứu:

Thuốc kháng sinh: Thuốc sử dụng theo phác đồ tại khoa sản, Bệnh viện

Đa khoa Kiên Giang

Thuốc giảm đau: Thuốc sử dụng theo phác đồ tại khoa sản , Bệnh viện Đa

khoa Kiên Giang

Phương tiện, dụng cụ:

Bộ dụng cụ rửa vết cắt TSM : Xe đẩy dụng cụ, kẹp dài làm thuốc vô khuẩn,bông gòn vô khuẩn, nước chín, bốc hay ấm chứa nước, bô dẹt, tấm nilon (nếu vệsinh tại giường)

Thước dây do chiều cao tử cung

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên có nhóm chứng,

2.2.2 Cỡ mẫu

Nghiên cứu này sử dụng công thức tính cỡ mẫu nhằm ước lượng khác biệtthực sự giữa hai tỉ lệ Cỡ mẫu cần thiết với sai lầm loại 1 (α = 0.05), độ tinh cậy95%, sai số cho phép 10% để phát hiện sự khác biệt thực sự giữa tỉ lệ điều trịthành công ở nhóm chứng (P1, được ước đoán là khoảng 67%) theo hồi cứu y văn[39] và tỉ lệ điều trị thành công ở nhóm điều trị (P2 được ước đoán là 90%) đượcước tính theo công thức sau:

Trong đó Z = 1.96 (độ tinh cậy 95%)

α= 0,05 (sai lầm loại 1) β = 0,9 (sai lầm loại 2)P1 = 0.67 tỷ lệ lành nhóm chứng

P2 = 0.9 tỷ lệ lành dự kiến

Tỉ số mẫu: 1:1

Cỡ mẫu tối thiểu được tính là 116 sản phụ với mỗi nhóm 58 sản phụ

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh

Sản phụ đến sinh tại khoa sản Bệnh Viện Đa Khoa Kiên Giang được sinhthường có cắt TSM và tổn thương sinh dục độ I và II

Sản phụ đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ

Sản phụ sẽ không được chọn vào nghiên cứu nếu:

- Sản phụ có tiền sản giật

- Sản phụ có bệnh mạn tính kèm theo: tăng huyết áp, đái tháo đường thai kỳ

- Sản phụ có tổn thương sinh dục độ III và IV

2.2.5 Tiêu chuẩn ngưng điều trị

Sản phụ sẽ bị loại ra khỏi nghiên cứu khi vi phạm vào một trong những điềusau:

- Không dùng thuốc liên tục

- Trong thời gian điều trị sản phụ tự dùng thêm các thuốc khác nhằm hỗ trợđiều trị giảm đau

- Sản phụ từ chối tiếp tục điều trị không do ảnh hưởng của thuốc

- Sản phụ không chấp nhận điều trị theo chỉ định của bác sỹ tại bệnh viện (tựđiều trị với bác sỹ tư với thuốc khác)

2.2.6 Các tiêu chuẩn đánh giá 2.2.6.1Tiêu chuẩn đánh giá lành vết thương

Thang điểm ASEPSIS đánh giá lành vết thương và nhiễm trùng

Phân loại vết thương theo điểm:

2.2.6.2 Tiêu chuẩn đánh giá giảm đau

Dùng thang điểm đau NRS (Numeric rating scale for pain) số từ 0 đến 10tương ứng với mức độ đau của bênh nhân, do sản phụ tự đánh giá tại các thờiđiểm: sau khi cắt TSM 24 giờ, 48giờ, 72 giờ, ngày thứ 4 và ngày thứ 5

Câu hỏi phỏng vấn: “Cô hay Chị vui lòng cho biết mức độ đau (cường độđau) tại thời điểm hiện tại Cô hay Chị vui lòng cho biết số tương ứng với mức độđau của mình” và kết quả đánh giá cường độ đau như sau

1 – 3 : Đau mức độ nhẹ (Đau nhẹ)

4 – 6 : Đau mức độ vừa phải (Đau vừa phải)

7 – 8 : Đau mức độ rất nặng (Đau nặng)

9 – 10: Đau mức độ không chịu đựng nổi (đau đớn tận cùng )

2.2.6.3 Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn là những triệu chứng cơ năng hoặc thực thểmới xuất hiện sau khi sử dụng thuốc, gây khó chịu cho BN, được xác định dothuốc mang lại

- Các triệu chức khác

2.2.7 Các biến số nghiên cứu

Biến số nghiên cứu chính: về lành vết cắt TSM theo thang điểm ASEPSIS,đánh giá sau khi cắt TSM theo thang điểm NRS, độ cao tử cung tại thời điểm 24giờ, 48giờ, 72 giờ, ngày thứ 4 và ngày thứ 5 và tác dụng không mong muốn

BIẾN SỐ Loại biến Định nghĩa – giá trị

trùng, được tính bằng số điểm theothang điểm ASPESIS

Thang điểm đauNRS

độ đau của sản phụ, do sản phụ tự đánhgiá tại các thời điểm: sau 24 giờ, 48 giờ,

72 giờ ngày thứ 4 và ngày thứ 5

vệ được tính bằng cmKèm thuốc giảm đau

trong 24 giờ

khoảng 24 giờ vừa qua

0 Không

1 Có

Sự hài lòng cuả bệnhnhân

điều trị theo thang điểm LikerTác dụng không

- Các triệu chức khác

Biến số phụ

BIẾN SỐ Loại biến Định nghĩa – giá trị

được phân nhóm điều trị

năm sinh dương lịch (ghi trên CMND)

1 Lao động trí óc

2 Lao động chân tay

1 Kinh

2 Khơme

3 Khác

BMI(Body Mass Index)

sản phụ trong nghiên cứu (tính bằng

người mẹ

0 Không

1 Có

bình thường, với chu kỳ 28 ngày

Cân nặng trẻ(gram)

Bước 1: Sàng lọc đối tượng.

Các sản phụ sinh thường có cắt TSM vào ngày hậu sản thứ 1 tại khoa Sản,Bệnh viện đa khoa Kiên Giang, và đủ tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu

Bước 2: Mời sản phụ tham gia nghiên cứuTại phòng bệnh thuộc khu Sản 1, khoa Sản, Bệnh viện đa khoa Kiên Giang,các sản phụ có vết cắt TSM vào ngày hậu sản thứ 1, sau khi sàng lọc đủ tiêu chuẩnnhận vào sẽ được tư vấn về thông tin nghiên cứu và mời tham gia nghiên cứu trongngày.

Nếu sản phụ đồng ý sẽ được ký tên vào bản thông tin dành cho người thamgia nghiên cứu và bản chấp thuận tham gia nghiên cứu (phụ lục 1) Thời gian mờisản phụ tham gia nghiên cứu kéo dài khoảng 10 – 15 phút Sau khi ký tên vào bảnchấp thuận tham gia nghiên cứu sản phụ bắt đầu được tính vào nghiên cứu

Nếu sản phụ từ chối tham gia nghiên cứu sẽ không được tính vào mẫunghiên cứu, chúng tôi sẽ chọn sản phụ kế tiếp trong nhóm sản phụ được sàng lọctrong ngày để tư vấn và mời tham gia nghiên cứu

Bước 3: Phân nhóm ngẫu nhiên

Nghiên cứu viên sẽ phân nhóm ngẫu nhiên, Nữ hộ sinh sẽ bóc thăm phânnhóm ngẫu nhiên cho bệnh nhân

Bước 4: Khám thu thập số liệu và phỏng vấn

Sản phụ được phỏng vấn các thông tin ban đầu theo bảng thu thập số liệu,thời gian phỏng vấn từ khoảng 10 phút và được thực hiện tại giừơng bệnh, trongkhông khí thoải mái

Thông tin sản phụ được thu thập từ bệnh án theo bản thu thập số liệu Thôngtin được ghi nhận từ lúc sản phụ nhập viện

Nghiên cứu viên thăm khám, phỏng vấn và cấp phát thuốc nghiên cứuthực hiện tại giường bệnh của sản phụ

- Nhóm nghiên cứu sử dụng: Chế phẩm từ Nghệ (Novasol Curcumin)225mg/gói, liều dùng: 01 gói x 3 lần/ ngày

Bước 5: Theo dõi sản phụ

Sản phụ sau khi đồng ý tham gia nghiên cứu, sẽ được theo dõi từ lúc bắtđầu tham gia nghiên cứu Sản phụ được theo dõi hàng ngày, ghi nhận về tình trạngvết cắt TSM bằng thang điểm ASEPSIS, mức độ đau tại vết cắt TSM , các biếnchứng khác của vết cắt TSM , sự co hồi tử cung và tác dụng không mong muốncủa thuốc sản phụ được theo dõi và đánh giá đến hết 5 ngày hậu sản

Bác sĩ điều trị chỉ định sử dụng kháng sinh (sử dụng theo phác đồ tại Bệnhviên đa khoa tỉnh Kiên Giang) cho cả hai nhóm nghiên cứu và phối hợp với bác sĩYHCT xử lí biến chứng (nếu có) trong thời gian nghiên cứu

Nữ hộ sinh: thu thập số liệu, theo dõi, chăm sóc và đánh giá vết cắt TSM

theo “Hướng dẫn quy trình chăm sóc người bệnh” [8], theo dõi co hồi tử cung.

Bác sĩ YHCT: theo dõi, thu thập số liệu và kết hợp với bác sĩ sản xử lí biếnchứng (nếu có) trong thời gian nghiên cứu

Quá trình nghiên cứu được kết thúc khi đạt cỡ mẫu nghiên cứu

Bước 6: Nhập và làm sạch số liệu

Nghiên cứu ghi nhận khách quan toàn bộ các dấu hiệu lâm sàng trong suốtquá trình nghiên cứu Sản phụ được theo dõi và kiểm soát các thay đổi trong hậusản, tác dụng không mong muốn của thuốc và mức độ ảnh hưởng lên hoạt độngsinh hoạt Nghiên cứu viên phải tuân thủ thực hành lâm sàng tốt