Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị sốt xuất huyết dengue ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi đồng 2

Khi đó, cơ thể mẹ không đủ thời gian tạo ra kháng thể bảo vệ, đồng thời, vi-rút có thể lâytruyền cho thai nhi gây ra sốt xuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh [54].. Các biểuhiện lâm sàng của

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM HOÀNG NGUYÊN

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE

Ở TRẺ SƠ SINH TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bốtrong bất kì công trình nào khác

Ký tên

Phạm Hoàng Nguyên

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các sơ đồ và biểu đồ

MỞ ĐẦU 1

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU 3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 VI-RÚT DENGUE 5

1.2 PHƯƠNG THỨC TRUYỀN BỆNH 5

1.3 TÌNH HÌNH SXH DENGUE TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM 6

1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH 8

1.5 LÂY TRUYỀN CHU SINH 9

1.6 LÂM SÀNG 12

1.7 CẬN LÂM SÀNG 16

1.8 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH SXH DENGUE 19

1.9 ĐIỀU TRỊ 22

1.10 PHÒNG NGỪA 26

1.11 TÓM LƯỢC CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.4 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 34

2.5 KIỂM SOÁT SAI LỆCH 34

2.6 PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 35

2.7 ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ 35

2.8 Y ĐỨC 40

2.9 TÍNH ỨNG DỤNG 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ 41

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 44

3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 45

3.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ 47

3.5 MÔ TẢ MỘT TRƯỜNG HỢP SXH THỂ NÃO 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ 51

4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 54

4.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 59

4.4 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ 66

4.5 SXH THỂ NÃO 69

KẾT LUẬN 72

KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

ALT : Alanine aminotransferase

aPTT : Thời gian hoạt hóa thromboplastin riêng phần (Activated partial

thromboplastin timeAST : Aspartate aminotransferase

DNA : Deoxyribonucleic acid

ELISA : Phản ứng hấp phụ miễn dịch gắn enzyme (Enzyme-linked

immunosorbent assay)Hct : Hematocrit

IgG : Kháng thể miễn dịch loại G (Immunoglobulin G)

IgM : Kháng thể miễn dịch loại M (Immunoglobulin M)

INR : Tỉ số chuẩn hóa quốc tế của thời gian Prothrombin (The

international normalized ratio)

PT : Thời gian Prothrombin (Prothrombin time)

NS1Ag : Kháng nguyên protein phi cấu trúc 1 (Non- structural protein

Antigen 1)RNA : Ribonucleic acid

RT-PCR : Phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngƣợc (Reverse

Transcription- Polymerase Chain Reaction)TNF-α : Yếu tố hoại tử mô alpha (Tumor necrosis factor α)

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Các biến số 35

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ của mẹ 41

Bảng 3.2 Đặc điểm dịch tễ của trẻ 42

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng 44

Bảng 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng 45

Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị 47

Bảng 3.6 Kết quả xét nghiệm của trẻ SXH thể não 49

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1 Phân bố tình trạng sốt của mẹ theo xét nghiệm Dengue IgM 41

Biểu đồ 3.2 Phân bố trẻ truyền tiểu cầu theo giá trị tiểu cầu 48

Sơ đồ 1.1 Điều trị SXH có dấu hiệu cảnh báo 24

Sơ đồ 1.2 Điều trị sốc SXH 25

Sơ đồ 1.3 Điều trị sốc SXH nặng 26

Sơ đồ 3.1 Phân bố tuổi khởi phát bệnh của trẻ theo xét nghiệm Dengue IgM của mẹ 43

MỞ ĐẦU

Sốt xuất huyết Dengue là bệnh truyền nhiễm do vi-rút Dengue (gồm 4type huyết thanh là DEN-1, DEN-2, DEN-3 và DEN-4) gây nên Vi-rút

Dengue truyền từ người bệnh sang người lành do muỗi đốt Muỗi Aedes

aegypti là côn trùng trung gian truyền bệnh chủ yếu.

Bệnh lan truyền rộng rãi và ảnh hưởng ít nhất 128 quốc gia với gần 4 tỉngười có nguy cơ bị nhiễm Số ca mắc vi-rút Dengue tăng gấp đôi mỗi mộtthập kỉ từ năm 1990 đến năm 2013 [73] Ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới,mỗi năm, vi-rút Dengue gây bệnh cho hàng chục triệu người, trong đó, cókhoảng 2 triệu người mắc bệnh nặng, và tử vong lên đến 20 nghìn người [73]

Sốt xuất huyết Dengue hiếm gặp ở trẻ nhũ nhi, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh

do có kháng thể IgG bảo vệ từ mẹ Tuy nhiên, tình trạng nhiễm vi-rút Dengue

ở phụ nữ mang thai có thể xảy ra gần ngày sinh hay lúc sinh Khi đó, cơ thể

mẹ không đủ thời gian tạo ra kháng thể bảo vệ, đồng thời, vi-rút có thể lâytruyền cho thai nhi gây ra sốt xuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh [54] Các biểuhiện lâm sàng của nhiễm vi-rút Dengue khá đa dạng, từ không triệu chứnghoặc sốt nhẹ tới những trường hợp bệnh nặng như sốt xuất huyết Denguenặng và có thể tử vong nếu không được chẩn đoán sớm và xử trí kịp thời.Hiện tại, cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh vẫn chưađược hiểu rõ [60] Trên lâm sàng, do khó khăn trong việc phân biệt giữa sốtxuất huyết Dengue và nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh nên dẫn đến việc bỏsót chẩn đoán và điều trị không thích hợp, hầu hết các trường hợp trẻ đềuđược sử dụng liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm ngay từ đầu và khôngcần thiết [70],[78]

Gần đây, trên thế giới có nhiều báo cáo về các trường hợp sốt xuấthuyết Dengue ở trẻ sơ sinh cũng như tình trạng nhiễm vi-rút Dengue ở phụ nữmang thai gây ra những ảnh hưởng trên thai nhi và sơ sinh [53] Cùng với sựgia tăng số ca bệnh trong dân số, sốt xuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh trở thànhmột mối quan tâm mới cho các chuyên gia y tế Tại Việt Nam, chưa có nhiềunghiên cứu về sốt xuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh Có một báo cáo trên 3trường hợp của tác giả Dương Tấn Hải năm 2008, một nghiên cứu trên 23trường hợp trong hai năm 2008-2010 của tác giả Nguyễn Thị Kim Anh về sốtxuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Đồng 2 và một báo cáo 5trường hợp trẻ sơ sinh sốt xuất huyết Dengue tại bệnh viện Phụ Sản BìnhDương của tác giả Phùng Thị Kim Dung năm 2017 [3],[5],[7] Trong nhữngnăm gần đây, thống kê tại bệnh viện Nhi Đồng 2 cho thấy càng có nhiều trẻ

sơ sinh được chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue Do đó, chúng tôi thực hiện đềtài này để tìm hiểu về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị sốtxuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh Chúng tôi mong muốn từ đó có thể đưa racái nhìn tổng quát về vấn đề này, góp phần giúp ích cho bác sĩ lâm sàng chocông tác chẩn đoán và điều trị; và hy vọng có thể làm tiền đề cho các nghiêncứu sâu hơn trong tương lai

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị sốt xuất huyếtDengue ở trẻ sơ sinh là nhƣ thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trịsốt xuất huyết Dengue ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Đồng 2

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

Trên trẻ sơ sinh sốt xuất huyết Dengue đƣợc điều trị tại bệnh viện NhiĐồng 2 trong 9 năm 6 tháng, từ tháng 01/2009 đến hết tháng 06/2018:

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 VI-RÚT DENGUE [6]

Vi-rút Dengue đầu tiên được A.B.Sabin tìm ra năm 1944 trong thếchiến thứ hai từ binh lính ở Calcutta, New Guinea và Hawaii Các vi-rútDengue đầu tiên được phân lập gọi là DEN-1 và DEN-2, và được coi là chủngmẫu (DEN-1 Hawaii, DEN-2 New Guinea C) Sau đó, hai type huyết thanhkhác là DEN-3 và DEN-4 do Hammon tìm ra từ bệnh nhân mắc sốt xuấthuyết (SXH) ở Manila năm 1956

Vi-rút Dengue thuộc họ Flaviviridae của vi-rút Arbo, được cấu tạo bởi

một bộ gien ARN, sợi đơn cực dương, chứa khoảng 11.000 nucleotide, nằmtrong capside hình khối 20 mặt Bên ngoài là lớp vỏ lipid-protein, tạo nênkhối cầu đường kính 50 nm Các virion trưởng thành có 3 loại protein cấutrúc: protein lõi C (13kDa), protein vỏ E (50-60 kDa) và protein màng M (7-8kDa) Các virion chưa trưởng thành trong nội bào cũng chứa protein tiềnmàng prM (19-20 kDa) và protein vỏ E Ngoài 3 loại protein cấu trúc, vi-rútDengue còn có 7 loại protein không cấu trúc là NS1, NS2a, NS2b, NS3,NS4a, NS4b, NS5 Chức năng của một số loại protein không cấu trúc hiệnnay vẫn còn chưa rõ

1.2 PHƯƠNG THỨC TRUYỀN BỆNH

1.2.1 Truyền bệnh qua véc-tơ [35]

Vi-rút Dengue truyền từ người sang người qua trung gian chính là muỗi

Aedes aegypti (muỗi vằn) Những loài muỗi khác như Aedes albopictus, Aedes polynesiensis cũng có thể là véc-tơ truyền bệnh nhưng có vai trò ít

quan trọng hơn so với muỗi Aedes aegypti.

1.2.2 Truyền bệnh không qua véc-tơ

Trong y văn còn ghi nhận những phương thức lây truyền vi-rút Denguekhông qua véc-tơ muỗi như sự lây truyền theo chiều dọc từ mẹ - con, lâytruyền liên quan đến truyền máu, cấy ghép tạng và tiêm chích [35] Trong đó,

sự lây truyền dọc mẹ - con đóng vai trò quan trọng trong SXH Dengue ở trẻ

sơ sinh Trên thế giới đã có những báo cáo về sự lây truyền vi-rút Dengue chusinh Báo cáo đầu tiên về 5 trẻ sơ sinh nhiễm vi-rút Dengue từ mẹ vào năm

1989 tại Tahiti [57] Kể từ đó, đã có thêm nhiều trường hợp được báo cáo tạiThái Lan, Malaysia, Pháp, Sri Lanka, Ấn Độ, Trung Quốc, Brazil [22],[31],[54],[70],[78],[84] Tình trạng này xảy ra khi người mẹ bị nhiễm vi-rútDengue gần thời điểm sinh, thông qua sự lây truyền vi mô khi nhau thai bịtách ra hoặc thông qua tiếp xúc niêm mạc thai nhi với máu của người mẹtrong quá trình sinh [24],[70] Một báo cáo ghi nhận vi-rút Dengue còn có thểlây truyền qua sữa mẹ [19], nhưng điều này chưa được hiểu rõ

Số trường hợp SXH Dengue ở trẻ sơ sinh được báo cáo có thể khôngphản ánh chính xác thực tế của tình trạng lây truyền vi-rút Dengue chu sinhtrong cộng đồng Nhiều trường hợp có triệu chứng lâm sàng nhẹ, không đượcquan tâm và thiếu các xét nghiệm chẩn đoán xác định sớm có thể góp phầnlàm các trường hợp SXH Dengue ở trẻ sơ sinh được báo cáo thấp hơn thực tế

1.3 TÌNH HÌNH SXH DENGUE TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM 1.3.1 Tình hình SXH Dengue trên thế giới [21],[73]

Vi-rút Dengue là loại Arbovirus phổ biến nhất trên toàn cầu, đe dọa sứckhỏe gần 4 tỷ người ở ít nhất 128 quốc gia Tỷ lệ mắc SXH Dengue tăng đáng

kể trong hai thập kỷ qua, với số ca mắc SXH Dengue tăng gấp đôi mỗi 10năm từ năm 1990 tới năm 2013; và gần 60 triệu ca SXH Dengue mỗi năm gây

tử vong khoảng 10.000 người Tuy nhiên, các báo cáo ước lượng số ca mắcbệnh hàng năm thấp hơn thực tế khoảng từ 50 đến 200 triệu ca, trong đó có

các ca SXH Dengue chẩn đoán nhầm với nhiễm khuẩn huyết hoặc khôngđược báo cáo đầy đủ do thiếu nguồn lực và khả năng thống kê Tỷ lệ mắc và

tử vong cao nhất ở các nước Đông Nam Á Cũng tại đây, SXH Dengue là mộttrong những nguyên nhân nhập viện và tử vong hàng đầu ở trẻ em

1.3.2 Tình hình SXH Dengue ở Việt Nam [2],[6]

Năm 1958, tác giả Chu Văn Tường và cộng sự báo cáo về dịch SXHDengue ở Hà Nội Từ đó, SXH Dengue tăng dần và lan rộng ra cả nước, từcác thành phố đông dân tới các vùng nông thôn, gây ra những vụ dịch lớndần Trong trận dịch lớn năm 1987 ở miền Nam với 83.905 bệnh nhân bịSXH Dengue và 904 ca tử vong; tới 90,5% trường hợp phân lập được vi-rúttype DEN-2 Sau đó type vi-rút thay đổi, DEN-1 được phát hiện năm 1990

Từ năm 1994, type vi-rút DEN-3 bùng phát và tăng dần lên từng năm Năm

1997, nước ta có 77.370 ca mắc và 222 bệnh nhi tử vong vì SXH Dengue,phân lập vi-rút cho thấy DEN-1 chiếm 14,1%, DEN-2 chiếm 42,2%, DEN-3chiếm 42,2%, DEN-4 chiếm 1,6% Năm 1998, trận dịch SXH Dengue lớnnhất nước ta trong 20 năm qua, phân lập vi-rút cho thấy DEN-3 chiếm ưu thế73,8% Trong khi đó type DEN-4 chỉ xuất hiện với tỉ lệ nhỏ năm 1991, sau đóvắng mặt suốt giai đoạn 1992-1997, nhưng tái xuất hiện vào năm 1998 và trởthành type chủ yếu cùng với DEN-2 trong năm 2001-2002 Đây là một trongnhững bệnh dịch gây mắc và chết cao nhất ở trẻ em nước ta trong số nhữngbệnh truyền nhiễm gây dịch hiện nay Cả hai loại muỗi trung gian truyền bệnh

SXH Dengue là Aedes aegypti và Aedes albopictus đều được tìm thấy ở Việt Nam nhưng véc tơ truyền bệnh chủ yếu là muỗi Aedes aegypti SXH Dengue

đã giảm trong những năm gần đây, với tỷ lệ mắc khoảng 57/100.000 dân, thấphơn so với một số nước và tỷ lệ tử vong khoảng 0,03%, thấp nhất so với cácquốc gia trong khu vực Bệnh lưu hành ở hầu hết các tỉnh, thành phố, nhưng

1999, trung bình mỗi năm ghi nhận 100.000 trường hợp mắc, 300 - 400trường hợp tử vong, tỷ lệ tử vong trung bình từ 0,08-0,09% Trong đó, có nămbùng phát với số mắc trên 300.000 trường hợp (năm 1987), trên 1.500 trườnghợp tử vong (năm 1983, 1987) Giai đoạn từ 2000 - 2015 (có Chương trìnhmục tiêu quốc gia) tình hình dịch bệnh đã giảm đáng kể, trung bình mỗi nămghi nhận khoảng 50.000 đến 100.000 trường hợp mắc, gần 100 trường hợp tửvong.

1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH

Người lần đầu tiên nhiễm vi-rút Dengue sẽ có kháng thể kháng vi-rútDengue và được gọi là sơ nhiễm Sau đó, người đó có thể nhiễm tiếp các typekhác của vi-rút Dengue gọi là tái nhiễm Sau sơ nhiễm, kháng thể IgM xuấthiện vào ngày thứ 5 của bệnh; 80% bệnh nhân có IgM từ ngày thứ 5; 99% cóIgM từ ngày thứ 10; IgM tăng cao nhất trong 2 tuần rồi giảm nhanh chóng,sau đó giảm chậm hơn và không còn phát hiện được sau 2 – 3 tháng Khángthể IgG xuất hiện sau đó ở mức tương đối thấp Còn trong tái nhiễm, khángthể IgG xuất hiện sớm và tăng cao khoảng 2 tuần sau khởi phát bệnh và giảmchậm trong 3 – 6 tháng, còn kháng thể IgM ở mức tương đối thấp[35],[46],[67]

Trước đây, theo tác giả Halstead, có thể kháng thể tăng cường chịutrách nhiệm chính cho sự tiến triển SXH Dengue và sốc SXH Dengue [33].Đối với một người khi bị tái nhiễm với type vi-rút Dengue khác với lần sơnhiễm, kháng thể xuất hiện từ lần sơ nhiễm không những không thể trung hòachéo với type vi-rút tái nhiễm mà còn thúc thẩy sự nhiễm vi-rút Dengue Ở trẻ1-6 tháng có mẹ đã từng nhiễm vi-rút Dengue sẽ được bảo vệ bởi kháng thểkháng vi-rút Dengue từ mẹ truyền qua nhau thai Sau thời gian đó lượngkháng thể này giảm dần đến nồng độ thấp, không còn tác dụng bảo vệ mà chỉ

có khả năng thúc đẩy nên trẻ ở lứa tuổi này nếu bị sơ nhiễm Dengue cũng cónguy cơ bị SXH và sốc SXH như trẻ lớn bị tái nhiễm [33],[44],[68].

Những biểu hiện lâm sàng khác nhau của SXH Dengue có thể donhững type vi-rút Dengue khác nhau với những mức độc lực khác nhau[27],[46] Nồng độ vi-rút trong máu cũng được xem là yếu tố góp phần cho sựtiến triển vào sốc SXH Dengue Tuy nhiên, có những người nhiễm cùng mộttype vi-rút lại có những biểu hiện lâm sàng khác nhau chứng tỏ yếu tố kí chủcũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh [42],[79],[88] Hiện tại,

cơ chế bệnh sinh của SXH Dengue ở trẻ sơ sinh vẫn chưa được hiểu rõ

1.5 LÂY TRUYỀN CHU SINH

Tương tự như nhiều bệnh truyền nhiễm khác, phụ nữ mang thai có thểnhiễm vi-rút Dengue trong cả ba tam cá nguyệt của thai kỳ Tác giả Waduge

và cộng sự báo cáo tỷ lệ mắc bệnh khoảng 3,8% ở tam cá nguyệt thứ nhất;7,7% ở tam cá nguyệt thứ hai; 77% ở tam cá nguyệt thứ ba và 11,5% tronggiai đoạn ngay sau sinh [78] Từ năm 1948, các trường hợp nhiễm vi-rútDengue trong thai kỳ đã được báo cáo trong y văn, chủ yếu là báo cáo trườnghợp Nghiên cứu lớn nhất bao gồm 38 trường hợp năm 2000 và 53 trường hợpnăm 2009, cả 2 đều ở Guiana thuộc Pháp [20],[22] Một số trường hợp mẹ tửvong do nhiễm vi-rút Dengue trong thai kỳ cũng được báo cáo [53],[78]

Mẹ bị SXH Dengue trong thai kì có triệu chứng tương tự như ngườikhông mang thai Sốt, đau đầu, đau quanh hốc mắt, mỏi cơ, xuất huyết, gan

to, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng men gan, tràn dịch màng phổi (TDMP)cũng đã được nhiều nghiên cứu khác nhau ghi nhận [24],[31],[70],[78] SXHDengue có thể biểu hiện với các đặc điểm tương tự như tiền sản giật và hộichứng HELLP (tán huyết, tăng men gan, giảm tiểu cầu) ở phụ nữ mang thai[70]

Các xét nghiệm chẩn đoán xác định nhiễm vi-rút Dengue trong thai kỳcũng tương tự như người không mang thai, như phân lập vi-rút bằng phản ứngchuỗi polymerase đảo ngược (RT-PCR), xét nghiệm xác định kháng nguyênprotein phi cấu trúc 1 (NS1Ag) trong những ngày đầu của bệnh, và huyếtthanh chẩn đoán kháng thể kháng vi-rút Dengue IgM trong giai đoạn sau củabệnh [53].

Một số nghiên cứu cho thấy nhiễm vi-rút Dengue trong thai kỳ có thểlàm tăng nguy cơ tử vong ở mẹ, gấp 4 lần so với phụ nữ không mang thaicùng độ tuổi, đặc biệt trong 3 tháng cuối thai kỳ Tỷ lệ tử vong dao động khárộng, từ 2,9% tới 22% [45] Sự khác biệt về tỉ lệ tử vong này có thể là kết quảcủa sự khác biệt về thiết kế và cỡ mẫu nghiên cứu Ngoài ra, điều này còn thểhiện cho trình độ và điều kiện quản lý SXH Dengue ở phụ nữ mang thai khácnhau ở những vùng khác nhau Type huyết thanh có thể có vai trò trong mức

độ nặng của nhiễm vi-rút Dengue thai kỳ Bệnh cảnh thường nặng hơn đối vớitype huyết thanh DENV-2 [53]

Như đã trình bày, ngoài phương thức lây truyền thông thường, trẻ sơsinh SXH Dengue có thể lây truyền từ mẹ nhiễm vi-rút Dengue Nhiều nghiêncứu cho thấy trẻ sơ sinh nhiễm vi-rút Dengue từ mẹ xảy ra hầu hết trong tam

cá nguyệt thứ ba của thai kỳ [24],[31],[61],[74] Lý do được cho là trong giaiđoạn cuối của thai kỳ, cơ thể mẹ không đủ thời gian để sản xuất ra kháng thểđặc hiệu truyền qua nhau thai và tình trạng nhiễm vi-rút máu của mẹ lâynhiễm cho bào thai không được bảo vệ [53],[60] Tổn thương nội mô và tăngtính thấm thành mạch trong SXH Dengue ở mẹ cho phép vi-rút dễ dàng đi quahàng rào nhau thai hơn Khi gần tới thời điểm sinh, trẻ sơ sinh có thể bị lâytruyền vi-rút vi mô khi nhau thai bị tách ra hoặc qua sự tiếp xúc niêm mạcthai nhi với máu của người mẹ trong quá trình sinh [60],[61],[84] Bằngchứng được đưa ra đối với phương thức lây truyền dọc từ mẹ sang con là sự

hiện diện của vi-rút Dengue trong các mẫu máu của bào thai và dây rốn ở trẻ

sơ sinh có mẹ nhiễm bệnh [62], [54] Các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo tỷ

lệ lây truyền dọc từ mẹ sang con thay đổi từ 1,6% đến 10,5% [20],[22],[74]

Tỷ lệ này có thể phụ thuộc vào mức độ bệnh nặng của mẹ [53],[60],[70]

Ngoài ra, năm 2013, tác giả Anne Barthel và cộng sự báo cáo 1 trườnghợp vi-rút Dengue có thể lây truyền cho con qua sữa của mẹ bị nhiễm bệnh[19] Tuy nhiên vấn đề này còn chưa hiểu rõ

Một tổng quan hệ thống được báo cáo năm 2016 cho thấy mẹ nhiễm rút Dengue trong thai kì có thể gây ra những kết cục xấu cho thai nhi; trong

vi-đó, sinh non và nhẹ cân là những hậu quả thường gặp nhất [53] Một sốnghiên cứu ở Malaysia cho thấy tỷ lệ sinh non ở phụ nữ nhiễm vi-rút Denguetrong thai kì dao động từ 3,1 đến 26,6% [53] Tương tự, trong các nghiên cứu

ở Brazil, tỷ lệ trẻ nhẹ cân so với tuổi thai có mẹ SXH Dengue ở những thángcuối thai kì dao động từ 0 đến 58% [74]

Những thay đổi về huyết động do hội chứng rò rỉ mao mạch ở mẹ bịnhiễm vi-rút Dengue cũng như sự lây truyền theo chiều dọc của vi-rút có thể

là nguyên nhân tăng nguy cơ tử vong và bệnh tật cho thai nhi và trẻ sơ sinh[53],[60] SXH Dengue dẫn đến những thay đổi bệnh lý, như tăng sản xuấtcác cytokine tiền viêm, bao gồm interleukin 6, interleukin 8, và TNF-α(Tumor necrosis factor α -Yếu tố hoại tử mô alpha) có thể ảnh hưởng đến tửcung thông qua sự kích thích sản xuất một số protein Những protein này kíchthích sự co thắt tử cung gây sinh non Các yếu tố như giảm tiểu cầu, thất thoáthuyết tương, hoặc rối loạn đông máu có thể gây hại cho tuần hoàn nhau thaidẫn đến suy thai và thai chết lưu [53] Một khi vi-rút đã xâm nhập vào mônhau thai, những thay đổi bệnh lý có thể xảy ra, chẳng hạn như phù nề màngđệm, viêm màng rụng, viêm hoại tử khu trú hay lan tỏa nhung mao và khoang

tình trạng thiếu oxy cho thai nhi [53],[61] Hậu quả là thai chết lưu hoặc chậmtăng trưởng trong tử cung Sự hiện diện các triệu chứng lâm sàng và độ nặngcủa SXH ở người mẹ là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng kết cục của thai nhi[53] Tuy nhiên, năm 2017, một nghiên cứu phân tích gộp của tác giả Yi-Quan Xiong và cộng sự kết luận rằng những bằng chứng hiện tại không chothấy mẹ nhiễm vi-rút Dengue trong thời kỳ mang thai có thể làm tăng nguy cơsinh non, nhẹ cân, sẩy thai và thai chết lưu bất kể mức độ bệnh nặng của mẹ[81].

Thời gian ủ bệnh của SXH Dengue thường từ 4-7 ngày [67] Năm

2004, tác giả Sirinavin hồi cứu y văn ở 17 trường hợp trẻ sơ sinh nhiễm vi-rútDengue lây truyền từ mẹ, thời gian từ lúc mẹ sốt tới lúc trẻ sốt trung bình là 7ngày (5-13 ngày) [70] Tác giả Phongsamart nhận thấy rằng ở trẻ sơ sinh SXH

do lây truyền dọc mẹ-con, khoảng thời gian từ lúc mẹ sốt tới ngày sinh càngdài thì ngày tuổi con khởi phát bệnh càng sớm [56] Tuy nhiên, thời gian ủbệnh của SXH ở trẻ sơ sinh do lây truyền dọc khó xác định được vì không rõthời điểm thai nhiễm vi-rút Dengue từ mẹ [70]

1.6 LÂM SÀNG

1.6.1 Sốt Dengue [5],[29],[70],[92]

Ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ, bệnh có thể không đặc hiệu, thường sốt từ 1-5ngày Sau thời gian ủ bệnh, sốt được đặc trưng bởi sốt cao đột ngột (≥ 38.5°C)kèm theo nhức đầu, nôn ói, đau cơ, đau khớp, và phát ban da thoáng qua trongmột số trường hợp Giai đoạn sốt kéo dài từ 3-7 ngày, sau đó hầu hết bệnhnhân hồi phục mà không có biến chứng Nhức đầu, đau quanh hốc mắt, vàđau khớp xảy ra trong 60-70% trường hợp Phát ban xảy ra trong khoảng mộtnửa trường hợp, thường 2-5 ngày sau khi bắt đầu sốt Biểu hiện khác có thểgặp như các triệu chứng đường tiêu hóa (chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng,

và tiêu chảy) và các triệu chứng đường hô hấp (ho, đau họng, sổ mũi, nghẹt

mũi) Sau 1-2 ngày giảm sốt, hồng ban đa dạng xuất hiện và biến mất trongvòng 1-5 ngày Trong thời gian xuất hiện hồng ban, nhiệt độ cơ thể giảmxuống bình thường và có thể tăng nhẹ lại tạo nên sốt hai pha Chảy máu mũi,chấm xuất huyết da, mảng xuất huyết da có thể gặp.

Ở trẻ sơ sinh, sốt là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất Năm 2004,tác giả Sirinavin hồi cứu y văn ở 17 trường hợp trẻ sơ sinh nhiễm vi-rútDengue lây truyền từ mẹ (năm 1989-2003), sốt xuất hiện từ 16 giờ đến 11ngày sau sinh, với trung bình là 4 ngày và sốt có thể kéo dài từ 1-5 ngày(trung bình là 3 ngày) Năm 2010, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị KimAnh ở 23 trẻ SXH Dengue ghi nhận đa số trẻ có nhiệt độ cao nhất ≥ 38,50C,tương tự với báo cáo của tác giả Phùng Thị Kim Dung trên 5 trẻ sơ sinh SXHDengue [7]

1.6.2 SXH Dengue

Ngoài triệu chứng sốt cao khởi phát đột ngột và liên tục và các dấu hiệukhông điển hình như trong sốt Dengue, trẻ còn có những biểu hiện sau

a Dấu hiệu xuất huyết

- Xuất huyết da: chấm xuất huyết, mảng xuất huyết, bầm da

- Xuất huyết niêm mạc: kết mạc mắt, chảy máu mũi, miệng, môi, lưỡi

15 – 16% trong các nghiên cứu ở Thái Lan [36] và trong các nghiên cứu ởViệt Nam là 5,7 – 8,5% [36],[52]

Ở trẻ sơ sinh SXH Dengue, sau triệu chứng sốt, xuất huyết là dấu hiệuthường gặp [13],[15],[25],[80] Dấu xuất huyết da gặp ở 29,4% trường hợp trẻ

sơ sinh SXH Dengue trong hồi cứu y văn của tác giả Sirinavin (năm 2003) [70] Trong nghiên cứu của tác giả Tan Limei ở 12 trẻ sơ sinh SXHDengue tại Quảng Châu (Trung Quốc) năm 2014, dấu xuất huyết da (chấm vàmảng xuất huyết) được ghi nhận với tỉ lệ 50% trường hợp [86] Năm 2003,tác giả Choudhry báo cáo 4 trẻ sơ sinh sốc SXH Dengue ở Ấn Độ, trong đó có

1989-3 trẻ XHTH (tiêu máu) [26] Những trẻ này đều có bệnh cảnh nặng là suy đa

cơ quan hoặc sốc SXH Dengue Tuy nhiên, các biến chứng xuất huyết trầmtrọng không thường gặp, mặc dù có báo cáo về các trường hợp giảm tiểu cầunặng (tiểu cầu < 20 x 103

/mm3) [8],[10],[69],[83],[86]

Các nghiên cứu trước đây về SXH Dengue ở trẻ em và người lớn chothấy không có sự tương quan giữa số lượng tiểu cầu và triệu chứng xuất huyếthoặc tình trạng xuất huyết nặng trên lâm sàng Trong nhiễm vi-rút Dengue,ngoài giảm về số lượng, tiểu cầu còn bị rối loạn về chức năng; ngoài ra, mạchmáu cũng dễ bị tổn thương nên bệnh nhân có thể bị xuất huyết dù tiểu cầukhông giảm thấp [34],[36],[90] Tuy nhiên, ở trẻ sơ sinh, vấn đề này chưađược nghiên cứu nhiều

b Gan to

Trong các nghiên cứu về SXH Dengue ở trẻ nhũ nhi, các tác giả ghinhận gan to gặp trong 80 – 100% trường hợp; những trẻ vào sốc có gan to hơnnhững trẻ không sốc, nhưng trong nghiên cứu Hammond và cộng sự, chỉ có26% nhũ nhi gan to [4],[29],[51],[92] Tác giả Sirinavin hồi cứu y văn ở 17trẻ sơ sinh SXH Dengue do lây truyền dọc mẹ - con có tỉ lệ gan to là 82,4%trẻ và nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Kim Anh ở 23 trẻ sơ sinh SXH với

tỉ lệ gan to là 91,3% trẻ [5],[70]

c Sốc SXH Dengue

Do thất thoát huyết tương ra khỏi thành mạch, gây ra sốc giảm thể tích,thường xuất hiện vào ngày 4 – 5 của bệnh, lúc nhiệt độ cơ thể trở về bìnhthường Giai đoạn sớm của sốc được đặc trưng bởi chi lạnh ẩm, mạch nhanhnhẹ, huyết áp kẹp (hiệu áp ≤ 20 mmHg), bứt rứt Nếu không được phát hiệnkịp thời và điều trị đúng, bệnh nhân rơi vào giai đoạn sốc với mạch, huyết ápkhông đo được Hầu như bệnh nhân vẫn còn tỉnh táo đến giai đoạn cuối Nếusốc kéo dài, bệnh nhân có thể biến chứng toan chuyển hóa, xuất huyết nặng,tổn thương đa cơ quan, và tử vong trong vòng 12-24 giờ Ngược lại, khi đượcđiều trị thích hợp, bệnh nhân sẽ phục hồi nhanh chóng [17],[34],[36],[52],[80]

Tỉ lệ sốc SXH Dengue ở trẻ nhũ nhi dao động từ 3,2 – 53,1% Cónhững trường hợp trẻ nhũ nhi còn sốt khi vào sốc [4],[6]

Ở trẻ sơ sinh, chỉ có một báo cáo của tác giả Choudhry về 4 trường hợpsốc SXH Dengue (năm 2003); tác giả khuyến cáo cần phải nghĩ tới SXHDengue ở những trẻ sơ sinh có biểu hiện sốt cấp tính, rối loạn đông máu và cósốc [26]

Sốc SXH Dengue xảy ra với tỉ lệ cao ở hai nhóm tuổi liên quan miễndịch, gồm trẻ tái nhiễm vi-rút Dengue và trẻ từ 6 -12 tháng tuổi do sự suygiảm kháng thể bảo vệ từ người mẹ Điều này có thể được giải thích trên cơ

sở lý thuyết miễn dịch hưng phấn Theo lý thuyết này, sốc SXH Dengue xảy

ra do sự tăng cường sao chép của vi-rút với sự hiện diện của kháng thể từtrước chống lại một type huyết thanh Dengue khác [17],[27],[36],[38],[51],[52]

d Biến chứng thần kinh trong SXH Dengue (SXH thể não)

SXH thể não ít gặp; tỉ lệ thay đổi từ 5,4 - 10% bệnh nhân SXH Dengue

3 nhóm nguyên nhân: do ảnh hưởng trực tiếp của vi-rút Dengue lên hệ thầnkinh trung ương như viêm não, viêm màng não, viêm tủy; do biến chứng hệthống của SXH Dengue như thiếu oxy não (hậu quả của sốc kéo dài), phùnão, xuất huyết não, hạ natri máu, hạ đường huyết, suy gan cấp; và do hậunhiễm như viêm não - tủy cắt ngang, viêm thần kinh thị giác, hội chứngGuillain - Barré, hội chứng Miller - Fisher [14],[63],[96].

Nhiều nghiên cứu ghi nhận viêm não do ảnh hưởng trực tiếp của vi-rútDengue lên hệ thần kinh trung ương Triệu chứng lâm sàng gợi ý gồm sốt,đau đầu, nôn ói, co giật, rối loạn tri giác, dấu thần kinh khu trú Một số trườnghợp không có triệu chứng đặc trưng của SXH Dengue Trong những trườnghợp này, chẩn đoán dựa trên cấy (+), PCR (+), Dengue IgM (+) hoặc NS1Ag(+) trong dịch não tủy, và sau khi loại trừ các nguyên nhân khác [23]

e Triệu chứng khác

Ở trẻ sơ sinh, các triệu chứng không đặc hiệu như ho, ọc sữa, bú kém,tiêu chảy, hồng ban cũng được ghi nhận [8],[10],[12],[37],[41],[58],[83].Ngoài ra, suy gan, rối loạn chức năng của cơ tim, tổn thương thận cấp cũng cóthể gặp [43],[50],[64],[82] Suy gan cấp xảy ra có thể do sự giảm tưới máuhoặc giảm oxy máu kéo dài cũng như do tác động trực tiếp của vi-rút Cácbiểu hiện ở tim mạch (suy tim, rối loạn nhịp tim, viêm cơ tim tối cấp) và biểuhiện ở thận (tổn thương thận cấp do viêm cầu thận cấp và hoại tử ống thậncấp) cũng được báo cáo ở những bệnh nhân bị nhiễm vi-rút Dengue[43],[48],[66],[91]

1.7 CẬN LÂM SÀNG [35],[67]

1.7.1 Cô đặc máu

Dấu hiệu tăng hematocrit (Hct) gặp trong các trường hợp SXH Dengue,đặc biệt ở bệnh nhân có sốc Cô đặc máu với Hct tăng ≥ 20% giá trị bìnhthường là bằng chứng khách quan của tăng tính thấm thành mạch và thất thoát

huyết tương Ở trẻ nhũ nhi, giá trị Hct tối đa thấp hơn so với trẻ lớn và sốcSXH Dengue có thể xảy ra mà không có biểu hiện cô đặc máu, có lẽ do tìnhtrạng thiếu máu sinh lý ở lứa tuổi này [4],[17],[90].

Ở trẻ sơ sinh, việc xác định tình trạng cô đặc máu khá khó khăn; vì theosinh lý, Hct sẽ thay đổi theo ngày tuổi của trẻ Trẻ sơ sinh những ngày đầu cóHct cao nhưng sẽ giảm dần do hiện tượng tán huyết sinh lý [99]

Các bằng chứng khác của tăng tính thấm thành mạch là hình ảnh tụdịch gợi ý trên siêu âm bụng, siêu âm ngực hay X quang ngực [72] Nhữnghình ảnh có thể ghi nhận được là tụ dịch ổ bụng, tụ dịch dưới bao gan, thànhtúi mật phù nề, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim [76],[95],[97]

1.7.2 Tiểu cầu

Tiểu cầu giảm < 100 x 103/mm3 thường gặp từ ngày 3-8 của bệnh[35],[67] Mức độ giảm tiểu cầu tương quan với độ nặng của SXH Dengue.Trong các bệnh nhân sốc, mức tiểu cầu thấp nhất khoảng 20 x 103/mm3[4],[6],[17],[26],[90] Bất thường chức năng tiểu cầu cũng được ghi nhận[67]

Giảm tiểu cầu đơn thuần không phải là một chỉ định cho truyền máuhoặc các chế phẩm máu ở trẻ sơ sinh SXH Dengue Tuy nhiên, nguy cơ chảymáu và chỉ định truyền tiểu cầu ở trẻ sơ sinh bị SXH Dengue có giảm tiểu cầu

có thể khác với trẻ lớn và người lớn [60],[70] Cơ chế giảm tiểu cầu là mộtquá trình phức tạp liên quan đến hoạt hóa tiểu cầu, các yếu tố tiền đông vàkháng đông, bổ thể, cytokines và các tế bào nội mạc [35],[52],[67] Giảm tiểucầu thường gặp trong SXH Dengue ở trẻ sơ sinh Ở trẻ sơ sinh bị lây nhiễm từ

mẹ, vi-rút Dengue có thể kích hoạt đáp ứng kháng thể và gây giảm tiểu cầuthông qua các cơ chế tự miễn dịch [60]

1.7.3 Bạch cầu

Bạch cầu có thể bình thường, nhưng giảm bạch cầu thường gặp tronggiai đoạn khởi đầu với bạch cầu đa nhân trung tính chiếm đa số [35],[67].Cuối giai đoạn sốt có sự giảm số lượng toàn bộ của bạch cầu và bạch cầu đanhân trung tính Tăng bạch cầu lympho tương đối và tỉ lệ tế bào lymphokhông điển hình tăng trong 15% trường hợp, thường gặp vào cuối giai đoạnsốt và giai đoạn sớm của sốc [35],[67]

1.7.3 Xét nghiệm đông máu

Xét nghiệm đông máu cho thấy giảm fibrinogen, prothrombin, yếu tốVIII, XII và antithrombin III Trong các bệnh nhân nặng có rối loạn chứcnăng gan có sự giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K như II, VII,

IX, X [35],[67]

Đông máu nội mạch lan tỏa được ghi nhận trong bệnh nhân SXHDengue và là cơ chế gây xuất huyết nặng trong SXH Dengue Nói chung,đông máu nội mạch lan tỏa thường ở mức độ nhẹ đến trung bình xảy ra trong56% trường hợp SXH Dengue không sốc và nghiêm trọng hơn ở bệnh nhânsốc Đông máu nội mạch lan tỏa nặng thường gặp ở bệnh nhân sốc kéo dài,đặc biệt ở những trường hợp toan chuyển hóa kéo dài và suy gan tối cấp[4],[52],[90]

1.7.4 Xét nghiệm khác

Những dấu hiệu khác có thể gặp là hạ natri máu, tăng men ganAspartate aminotransferase (AST) thường gặp hơn tăng men Alaninaminotransferase (ALT) [4],[67],[90] Men AST tăng cao trong giai đoạn sớm

ở bệnh nhân nhiễm vi-rút Dengue hơn ở bệnh nhân sốt do nguyên nhân khác.Toan chuyển hóa thường gặp ở bệnh nhân sốc kéo dài Tăng ure, creatininmáu đã được ghi nhận trong giai đoạn cuối của các trường hợp sốc kéo dài[43],[50]

1.8 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH SXH DENGUE

Chẩn đoán xác định dựa trên việc xác định sự hiện diện của vi-rút(phân lập vi-rút, phát hiện acid nucleic của vi-rút), sản phẩm của vi-rút (khángnguyên NS1Ag) hoặc đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi nhiễm vi-rút (khángthể đặc hiệu IgM và IgG)

Theo hướng dẫn của TCYTTG năm 2009, tiêu chuẩn vàng để chẩnđoán xác định nhiễm vi-rút Dengue gồm PCR (+) hoặc cấy (+) hoặc có sựchuyển huyết thanh IgM giữa 2 xét nghiệm hoặc hiệu giá kháng thể IgG tănggấp 4 lần giữa 2 xét nghiệm

Trong các báo cáo trước đây, SXH ở trẻ sơ sinh được chẩn đoán xácđịnh bằng phản ứng chuỗi polymerase đảo ngược (RT-PCR), kháng nguyênNS1Ag của vi-rút Dengue và huyết thanh chẩn đoán kháng thể kháng vi-rútDengue IgM

Phân lập vi-rút cho biết type vi-rút gây bệnh giúp theo dõi sự lưu hành

và góp phần tiên đoán dịch Bất lợi của phân lập vi-rút là phải lấy máu giaiđoạn sớm (khi bệnh nhân còn đang sốt cao), kết quả dương tính thấp, mấtnhiều thời gian và đòi hỏi phòng xét nghiệm phải trang bị phương tiện tốt và

kỹ thuật viên có trình độ cao Mặc dù phân lập vi-rút là tiêu chuẩn vàng đểchẩn đoán nhưng phương pháp này không phải là sự lựa chọn của nhiềuphòng thí nghiệm

1.8.2 Phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (RT-PCR) [49],[65]

Kỹ thuật PCR dùng để khuếch đại ADN từ ARN của vi-rút PCR còn có khả năng phát hiện vi-rút Dengue trong giai đoạn hồi phục Mặc

RT-dù phương pháp chẩn đoán này nhanh và chính xác nhưng đòi hỏi một phòngthí nghiệm với thiết bị chuyên dụng và kĩ thuật viên được đào tạo tốt Vì vậy,đây không phải lúc nào cũng là một lựa chọn ưu tiên ở những vùng kinh tếthấp, nơi mà SXH Dengue lưu hành cao Hơn nữa, phần lớn các phương phápRT-PCR chẩn đoán SXH Dengue được báo cáo thiếu sự chuẩn hóa hệ thống.Trong các nghiên cứu khác nhau, độ nhạy dao động từ 75 - 99% và độ đặchiệu 20 - 100%, phụ thuộc vào số lượng mẫu được đánh giá và chủng vi-rútđược nghiên cứu

là xét nghiệm tốt để chẩn đoán xác định SXH Dengue với độ đặc hiệu 99% và

độ tiên đoán dương 99% Ngoài ra, xét nghiệm này có thể phân biệt cácserotype DENV-1 và DENV-3 với DENV-2 và DENV-4 Dengue NS1Ag

STRIP Kit được coi là xét nghiệm tốt nhất để xác định serotype của vi-rútDengue Hiện nay, xét nghiệm ELISA xác định kháng nguyên NS1Ag của vi-rút Dengue dạng thương mại hóa và xét nghiệm miễn dịch sắc ký (xét nghiệmnhanh) được thiết kế có độ chính xác cao để chẩn đoán SXH Dengue.

Vi-rút Zika có liên quan chặt chẽ đến vi-rút Dengue Trong giai đoạncấp tính của bệnh, vi-rút Zika có thể phóng thích kháng nguyên NS1 vàohuyết thanh của bệnh nhân Tuy nhiên, năm 2015, một nghiên cứu hồi cứucủa tác giả Séverine Matheus và cộng sự cho thấy không có phản ứng chéogiữa kháng nguyên Zika NS1 và kháng nguyên Dengue NS1; và các xétnghiệm kháng nguyên Dengue NS1 vẫn hoàn toàn phù hợp cho việc chẩnđoán SXH Dengue, ngay cả trong vùng lưu hành dịch bệnh của vi-rút Zika

1.8.4 Huyết thanh chẩn đoán [49],[65]

Nồng độ kháng thể IgM tăng nhanh và có thể phát hiện từ ngày 3 tớingày 5 của bệnh, và đạt đỉnh khoảng hai tuần sau khi khởi phát bệnh, sau đógiảm xuống tới mức dưới ngưỡng phát hiện được trong vòng 2-3 tháng.Kháng thể IgG xuất hiện ngay sau IgM mặc dù với nồng độ rất thấp lúc đầu.Nhiễm vi-rút Dengue nguyên phát được đặc trưng bởi nồng độ kháng thể IgMcao và nồng độ kháng thể IgG thấp Xác định nhiễm vi-rút Dengue bằnghuyết thanh học khá phức tạp ở những vùng đang lưu hành nhiều hơn lFlavivirus (ví dụ sốt vàng, viêm não Nhật Bản, và gần đây là vi-rút Zika) do

có chung các epitope phản ứng chéo trên protein Flavivirus E, và do đó gây raphản ứng chéo trong phản ứng kháng thể Các kháng thể trực tiếp chống lạicác Flavivirus này có thể phản ứng chéo trong các xét nghiệm huyết thanhchẩn đoán nhiễm vi-rút Dengue, dẫn đến các kết quả dương tính giả Để làmgiảm các kết quả dương tính giả, nên kết hợp xét nghiệm huyết thanh IgM vàIgG với xét nghiệm kháng nguyên Dengue NS1Ag

1.8.5 Phát hiện kháng nguyên trên mô cố định [35],[65],[67]

Bằng thử nghiệm kháng thể huỳnh quang hoặc kỹ thuật hóa mô miễndịch có thể phát hiện kháng nguyên Flavivirus trên bạch cầu máu ngoại vi ởbệnh nhân nhiễm vi-rút Dengue, đặc biệt trong giai đoạn sốt của bệnh Khángnguyên của vi-rút Dengue cũng được tìm thấy trong gan và phổi tử thiết; và ítgặp hơn trong tuyến ức, hạch, da, lách, tủy xương và túi thanh mạc

Trên thực tế lâm sàng, chẩn đoán xác định SXH Dengue dựa trên xétnghiệm kháng nguyên NS1Ag trong 5 ngày đầu và kháng thể ELISA DengueIgM trong những ngày sau của bệnh

1.9 ĐIỀU TRỊ [1]

Hiện nay, chưa có hướng dẫn điều trị SXH Dengue/ SXH Dengue chotrẻ sơ sinh và hầu hết kinh nghiệm đều dựa trên phác đồ điều trị dành cho trẻlớn Chủ yếu là điều trị là hỗ trợ và điều trị triệu chứng, không có điều trị đặchiệu Tuy nhiên, hầu hết các trường hợp trẻ đều phục hồi tốt và không có dichứng về sau

Tại Việt Nam, trẻ lớn SXH Dengue được điều trị theo hướng dẫn của

Bộ Y Tế năm 2011

1.9.1 Điều trị SXH

Phần lớn các trường hợp đều được điều trị ngoại trú và theo dõi tại y tế

cơ sở, chủ yếu là điều trị triệu chứng và phải theo dõi chặt chẽ, phát hiện sớmsốc xảy ra để xử trí kịp thời

Hạ sốt bằng paracetamol 15mg/kg mỗi 4-6 giờ Aspirin hoặc các thuốckháng viêm không steroid nên tránh vì nguy cơ gây chảy máu và hội chứngReye ở trẻ em Cho trẻ ăn lỏng, khuyến khích uống nhiều nước chín, oresol,nước hoa quả Dặn bà mẹ cách chăm sóc và theo dõi trẻ tại nhà hay ở phòng

bệnh, phát hiện dấu hiệu chuyển độ để báo bác sĩ kịp thời hay đưa trẻ vàobệnh viện ngay.

Người bệnh được cho nhập viện điều trị và nên xem xét truyền dịch nếukhông uống được, nôn nhiều, có dấu hiệu mất nước, lừ đừ, Hct tăng cao; mặc

dù huyết áp vẫn ổn định

1.9.2 Điều trị sốc SXH

Bù dịch ban đầu bằng dung dịch tinh thể là thích hợp vì an toàn, hiệuquả và không đắt tiền trong khi dung dịch keo không cho thấy sự ưu việt hơndung dịch tinh thể Dung dịch keo dùng cho những bệnh nhân sốc nặng vàkhông đáp ứng với dung dịch tinh thể Khi huyết động hồi phục, nên tiếp tụctruyền dịch và giảm dần tốc độ truyền trong vòng 24 đến 48 giờ sau đó Việcnày nhằm giảm nguy cơ tái sốc cũng như quá tải dịch Tình trạng lâm sàngcủa bệnh nhân (bao gồm sinh hiệu, lượng nước tiểu và Hct) nên được đánhgiá trước mỗi lần điều chỉnh tốc độ truyền dịch Cần chú ý đến sự tái hấp thuhuyết tương từ ngoài lòng mạch trở lại lòng mạch (biểu hiện bằng huyết áp,mạch bình thường và Hct giảm) Cần theo dõi triệu chứng phù phổi cấp nếucòn tiếp tục truyền dịch Khi có hiện tượng bù dịch quá tải gây suy tim hoặcphù phổi cấp cần phải dùng thuốc lợi tiểu như furosemid Khi điều trị sốc, cầnphải chú ý đến điều chỉnh rối loạn điện giải và thăng bằng kiềm toan Hạ natrimáu thường xảy ra ở hầu hết các trường hợp sốc nặng kéo dài và đôi khi cótoan chuyển hóa

1.9.3 Điều trị xuất huyết nặng

Truyền tiểu cầu khi số lượng tiểu cầu xuống nhanh dưới 50 x 103

/mm3kèm theo xuất huyết nặng Nếu số lượng tiểu cầu dưới 5 x 103/mm3 mặc dùchưa có xuất huyết có thể truyền tiểu cầu tùy từng trường hợp cụ thể

Truyền plasma tươi, tủa lạnh khi người bệnh có rối loạn đông máu dẫn

1.9.4 Tiêu chuẩn cho người bệnh xuất viện

Sơ đồ 1.2 Điều trị sốc SXH

sử dụng màn chắn muỗi cửa sổ, mặc quần áo dài, vật liệu chống côn trùng.

- Huy động sự tham gia của cộng đồng và duy trì sự kiểm soát véc tơ

Sử dụng hóa chất diệt côn trùng dạng phun là một trong những biện phápkiểm soát véc tơ trong các vụ dịch

- Hoạt động theo dõi và giám sát véc tơ cần phải đƣợc thực hiện để xácđịnh các biện pháp phòng chống hiệu quả

1.10.2 Tiêm chủng

Dengvaxia (CYD-TDV) là loại vắc xin ngừa SXH Dengue đầu tiên trênthế giới được đăng ký (tại Mexico vào tháng 12 năm 2015) CYD-TDV là vắcxin tứ giá tái tổ hợp được tiêm 3 mũi theo lịch 0/6/12 tháng trong các nghiêncứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III Dengvaxia đã được thử nghiệm giaiđoạn III tại 5 nước Châu Á và 5 nước Mỹ La tinh Tại Châu Á, thử nghiệmđược tiến hành trên đối tượng 2 - 14 tuổi, còn tại Châu Mỹ La tinh, độ tuổi 9 -

16 Hiệu lực của vắc xin trong 25 tháng kể từ khi tiêm mũi đầu tiên ở nhómđối tượng 9-16 tuổi là 65,6% Hiệu quả bảo vệ cao hơn đối với type DENV-3

và DENV-4 Hiệu quả này cũng cao hơn ở những trẻ lớn hơn Vắc xin cũngcho thấy tác dụng đối với việc giảm tỷ lệ nhập viện và các ca nặng Ngoài ranhững đối tượng đã từng mắc SXH Dengue cũng nhận được hiệu lực bảo vệcao hơn Tuy nhiên, số ca SXH Dengue nhập viện ở nhóm đối tượng 2-5 tuổicủa thử nghiệm tại Châu Á đã gia tăng có ý nghĩa thống kê trong năm thứ 3

kể từ khi tiêm mũi đầu tiên, mặc dù sau đó giảm dần ở năm thứ 4 và năm thứ

5 Cơ chế sinh học của hiện tượng này hiện nay vẫn chưa được hiểu rõ Nhómchuyên gia cố vấn chiến lược về tiêm chủng của TCYTTG (SAGE) khuyếncáo các nước cân nhắc tiêm CYD-TDV chỉ ở các vùng dịch lưu hành caođược xác định bằng tỷ lệ hiện nhiễm trong huyết thanh xấp xỉ 70% hoặc caohơn ở nhóm tuổi đích của vắc xin, hoặc được xác định bởi các chỉ điểm sinhhọc thích hợp khác Vắc xin không được khuyến cáo ở những nơi có tỷ lệhiện nhiễm trong huyết thanh thấp hơn 50% Việc sử dụng vắc xin nên là mộtphần của chiến lược phòng chống SXH Dengue chung bao gồm cả truyềnthông, kiểm soát véc tơ, giám sát thực hiện; và cần được đánh giá kỹ lưỡng ởcấp độ quốc gia, có cân nhắc các yếu tố như các vấn đề sức khỏe ưu tiên, tìnhhình dịch tễ của bệnh ở cấp quốc gia và khu vực, đánh giá hiệu quả và chi phí

1.11 TÓM LƯỢC CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 1.11.1 Tóm lược các nghiên cứu nước ngoài

Năm trường hợp đầu tiên trẻ sơ sinh bị nhiễm vi-rút Dengue lây tryền

từ mẹ bị bệnh ở cuối thai kỳ được báo cáo ở Tahiti (năm 1989) Trong đó, mẹ

bị sốt lúc sinh hoặc vài ngày trước sinh và những trẻ sơ sinh (con của những

bà mẹ này) có triệu chứng sốt, chấm xuất huyết da, gan to và giảm tiểu cầu.Vi-rút Dengue được phân lập được ở 2 trẻ sơ sinh trong khi kháng thể khángvi-rút Dengue IgM dương tính ở tất cả 5 trường hợp cả mẹ và con [57] Kể từ

đó, đã có thêm nhiều trường hợp trẻ sơ sinh nhiễm vi-rút Dengue do lâytruyền dọc mẹ con được báo cáo ở nhiều nước trên thế giới, chủ yếu là báocáo ca bệnh [9],[11],[13],[15],[25],[39],[80]

Năm 2004, tác giả Sirinavin hồi cứu 17 trường hợp trẻ sơ sinh SXHDengue do lây truyền dọc mẹ-con ghi nhận ở những phụ nữ nhiễm vi-rútDengue trong thai kì khởi phát sốt thay đổi từ 9 ngày trước sinh tới 1 ngày sausinh Triệu chứng của mẹ thay đổi từ sốt nhẹ, sốt Dengue tới nặng hơn làSXH Dengue và sốc SXH Dengue theo tiêu chuẩn chẩn đoán của TCYTTGnăm 1997 Một số trường hợp mẹ giảm tiểu cầu và xuất huyết nặng cần truyềnmáu và tiểu cầu trong quá trình sinh Tất cả trẻ sơ sinh của những bà mẹ nàyđều xuất hiện sốt và giảm tiểu cầu Thời gian xuất hiện sốt ở trẻ sơ sinh thayđổi từ 1 ngày (16 giờ) tuổi tới 11 ngày tuổi và kéo dài từ 1 tới 5 ngày Giảmtiểu cầu có thể xuất hiện trước sốt, kéo dài từ 3 tới 18 ngày, trong đó có 1trường hợp tiểu cầu giảm 2 tháng sau mới hồi phục về bình thường Có 13/17(76%) trẻ tiểu cầu giảm nặng < 30 x 103

/mm3 và được truyền tiểu cầu, tuynhiên, chỉ có 2 trẻ có XHTH nhẹ, không có trẻ nào bị biến chứng xuất huyếtnặng trên lâm sàng Có 14/17 (82%) trẻ có gan to Một số triệu chứng khácgồm hồng ban da, tăng men gan thoáng qua, TDMP Vì bệnh cảnh lâm sàngcủa nhiễm vi-rút Dengue rất khó phân biệt được với nhiễm khuẩn huyết sơ

sinh sớm nên những trẻ này đều được điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm.Một trường hợp trẻ tử vong do xuất huyết não và suy đa tạng Mẹ của trẻ sơsinh này sốt 5 ngày trước sinh, xuất hiện tiền sản giật và xuất huyết nặngtrong lúc sinh Các trường hợp trẻ sơ sinh còn lại đều hồi phục tốt Tất cả cáctrẻ đều có bằng chứng nhiễm vi-rút Dengue cấp tính tiên phát (phân lập đượcvi-rút Dengue hoặc huyết thanh chẩn đoán kháng thể kháng vi-rút DengueIgM dương tính) [70].

Năm 2010, tác giả Kariyawasam hồi cứu 18 trường hợp nhiễm vi-rútDengue thai kỳ trong 10 năm (2000-2010) ở các nước Thái Lan, Ấn Độ,Colombia, Bangladesh, Sri Lanka, Pháp, Malaysia, Mexico Trong đó, hầu hếttrường hợp đều có triệu chứng xuất hiện trong 3 tháng cuối thai kỳ Triệuchứng của mẹ khá đa dạng, nhìn chung, những triệu chứng thường gặp nhất làsốt, đau mỏi cơ, đau khớp Thất thoát huyết tương (cô đặc máu, TDMP, tràndịch ổ bụng), các triệu chứng xuất huyết điển hình của SXH Dengue, SXHDengue có dấu hiệu cảnh báo, SXH Dengue biến chứng sốc, xuất huyết nặngtheo tiêu chuẩn chẩn đoán của TCYTTG 2009 cũng được ghi nhận Sốt, banxuất huyết da, gan to, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng men gan, tràn dịchmàng phổi, sinh non, sẩy thai và CNLS thấp là những biểu hiện của trẻ sơsinh nhiễm vi-rút Dengue được báo cáo Tất cả trường hợp đều có huyết thanhchẩn đoán kháng thể kháng vi-rút Dengue IgM dương tính [40]

Năm 2014, tác giả Tan Limei báo cáo về 12 trường hợp trẻ sơ sinhSXH Dengue ở Quảng Đông (Trung Quốc) Trong đó, tuổi khởi phát bệnh từ0-24 ngày tuổi, có 11 trẻ sốt, 6 trẻ có hồng ban, 1 trẻ xuất huyết, 11 trẻ giảmtiểu cầu (tiểu cầu từ 19-156 x 103

/mm3), 7 trẻ có mẹ SXH Dengue trong thai

kì [86]

Năm 2003, tác giả Choudhry báo cáo 4 trường hợp trẻ sơ sinh sốc SXH

giảm thấp, Dengue IgM (+); trong đó, một trường hợp tử vong không rõnguyên nhân vì thiếu thông tin của tác giả Trong báo cáo này, tác giả khuyếncáo cần phải nghĩ tới SXH Dengue ở những trẻ sơ sinh có biểu hiện sốt cấptính, rối loạn đông máu và có sốc [26].

Trong một nghiên cứu hồi cứu, tác giả Tan ghi nhận tỉ lệ lây truyền dọcvi-rút Dengue từ mẹ sang con là 1,6% (1/63 trường hợp) [86] Tác giảBasurko báo cáo tỷ lệ này là 5,6% [20] Hai nghiên cứu từ Cuba và Guianacủa Pháp cho thấy có 4/59 trường hợp (6,8%) và 2/19 trường hợp (10,5%) trẻ

sơ sinh bị nhiễm vi-rút Dengue từ mẹ bị bệnh [31],[78] Trong một tổng quancủa Pouliot và các cộng sự, tỷ lệ lây truyền theo chiều dọc từ mẹ sang con là18/143 trường hợp (12,6%) [59] Có thể tỷ lệ lây truyền theo chiều dọc từ mẹsang con phụ thuộc vào mức độ bệnh nặng của mẹ [59]

1.11.2 Tóm lược các nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam chúng tôi tìm thấy 3 báo cáo về SXH Dengue ở trẻ sơsinh [3],[5],[7]

Năm 2008, tác giả Dương Tấn Hải báo cáo 3 trường hợp SXH sơ sinhtại bệnh viện Nhi Đồng 2 Trong đó, một trường hợp khởi phát bệnh lúc mộtngày tuổi Trước khi sanh 2 ngày mẹ bé có sốt cao liên tục và phát ban Điềunày gợi ý khả năng lây nhiễm vi-rút Dengue từ mẹ sang con Hai trường hợpcòn lại có thời gian khởi bệnh vào ngày tuổi thứ 11 và 21 nên có thể bị nhiễmbệnh sau sinh do muỗi đốt Cả 3 trường hợp đều sốt cao liên tục trong 5 ngàyđầu của bệnh, có chấm xuất huyết da và giảm tiểu cầu trong khi tổng trạngkhá tốt Có 2 trẻ cần truyền tiểu cầu do tiểu cầu dưới 20 x 103/mm3 nhưngkhông xuất huyết nặng trên lâm sàng Kháng nguyên NS1 và huyết thanhchẩn đoán kháng thể kháng vi-rút Dengue IgM dương tính ở cả 3 trẻ Tất cảtrẻ đều hồi phục tốt

Tác giả Nguyễn Thị Kim Anh hồi cứu tại bệnh viện Nhi Đồng 2 (năm2010-2012) ghi nhận 23 trường hợp trẻ sơ sinh SXH Trong đó, tuổi khởibệnh đa số ≤ 7 ngày tuổi có 18/23 trẻ và tất cả trẻ có mẹ bị sốt xuất huyết lúcgần sinh đều khởi bệnh ≤ 7 ngày tuổi cho thấy sốt xuất huyết lây truyền từ mẹsang con xuất hiện sớm trong vòng 7 ngày đầu sau sinh Số trẻ có mẹ bị sốtlúc sinh là 16/23 ca và được chẩn đoán SXH là 10/23 ca Thời gian từ lúc mẹsốt đến lúc trẻ sốt trung bình là 5,8 ngày (3-8 ngày) Có 22/23 trẻ sốt, tuổikhởi phát sốt trung bình là 6,3 ngày (2-20 ngày tuổi) Có 18/23 trẻ (75%) cóchấm xuất huyết da tự nhiên, 1/23 trẻ có mảng xuất huyết và 1/23 trẻ có xuấthuyết não Không có trường hợp nào sốc Tất cả 23 trẻ đều có tiểu cầu giảm

< 100 x 103/mm3 trong đó có 9/23 trẻ tiểu cầu giảm rất thấp ≤ 20 x 103

/mm3

Có 7/10 trẻ xét nghiệm kháng nguyên NS1 (+), các trường hợp NS1 (-) có thể

do xét nghiệm trễ vào ngày 4-5 của bệnh Xét nghiệm huyết thanh chẩn đoáncủa tất cả trẻ đều có IgM (+), tương ứng mẹ của 5 trẻ này cũng có IgM (+).Các triệu chứng khác được ghi nhận là gan to, tăng men gan thoáng qua, tràndịch màng phổi và màng bụng, giảm bạch cầu Về điều trị, có 2/23 trẻ đượctruyền dịch do Hct cao > 55%, 12/23 trẻ được truyền tiểu cầu, 4/23 trẻ đượctruyền huyết tương tươi đông lạnh do có rối loạn đông máu Chỉ 1/23 trẻtruyền hồng cầu lắng do Hct < 30% Tất cả các trẻ đều hồi phục tốt

Năm 2018, tác giả Phùng Thị Kim Dung báo cáo về 5 trường hợp trẻ sơsinh SXH tại bệnh viện phụ sản Bình Dương Năm trường hợp này đa số làcon của các bà mẹ SXH Dengue Tất cả các trẻ đều đều đủ tháng và đủcân 100% trẻ có sốt, phát ban, gan to, tiểu cầu giảm, NS1Ag (+) Thời gianxuất hiện sốt trung bình là 6 ngày sau sanh, sốt kéo dài trung bình 4 ngày Tất

cả trẻ chỉ giảm tiểu cầu mà không có xuất huyết niêm mạc, không thiếu máu

và chưa cần truyền tiểu cầu; tiểu cầu xuống thấp nhất là ngày thứ 4 Thời gian

Ngoài ra, chúng tôi còn tham khảo nghiên cứu SXH Dengue ở trẻ nhũnhi Năm 2004, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thanh Hùng ở 245 trẻ nhũ nhiSXH Dengue ghi nhận sốt cao (100%), chấm xuất huyết dưới da (99,6%), vàgan to (97,1%) là các dấu hiệu lâm sàng thường gặp nhất Sốc SXH Denguexảy ra trong 63 (25,7%) trẻ nhũ nhi bị SXH Dengue Sốc xảy ra từ ngày thứ 3tới ngày thứ 6 của bệnh (trung bình 4,6 ngày) XHTH được ghi nhận trong 14(5,7%) bệnh nhân trong đó 9 trường hợp cần truyền máu tươi toàn phần Bệnhnhân có XHTH có mức độ gan to nhiều hơn, tăng nồng độ men gan AST,ALT nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân không có XHTH chứng

tỏ bệnh nhân co XHTH có mức độ tổn thương tế bào gan nhiều hơn Biểuhiện cô đặc máu (Hct tăng ≥ 20% giá trị bình thường) được ghi nhận trong

224 (91,4%) trẻ Dấu hiệu tiểu cầu giảm được ghi nhận trong 230 (93,8%) trẻnhũ nhi sốc SXH Dengue [4]