Khảo sát việc sử dụng insulin người và insulin analog trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa hạnh phúc tỉnh an giang

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒ THANH CƯỜNG KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG INSULIN NGƯỜI VÀ INSULIN ANALOG TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 ĐIỀU TRỊ NGOẠ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒ THANH CƯỜNG

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG INSULIN NGƯỜI VÀ INSULIN ANALOG TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HẠNH PHÚC TỈNH AN GIANG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Tp HỒ CHÍ MINH - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒ THANH CƯỜNG

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG INSULIN NGƯỜI VÀ INSULIN ANALOG TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HẠNH PHÚC TỈNH AN GIANG

Ngành: Dược lý và Dược lâm sàng

Mã số: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Huỳnh Ngọc Trinh

Tp HỒ CHÍ MINH - 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực vàchưa từng được ai công bố trong bất kì công trình nào khác

Ký tên

Hồ Thanh Cường

Luận văn Thạc sĩ Dược học – Khoá 2016 - 2018 KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG INSULIN NGƯỜI VÀ INSULIN ANALOG TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HẠNH PHÚC TỈNH AN GIANG

Học viên: Hồ Thanh Cường Thầy hướng dẫn: PGS.TS Huỳnh Ngọc Trinh

Mở đầu: Đái tháo đường là bệnh lý mạn tính, tiến triển với những biến chứng cấp tính và

mạn tính nặng nề, làm giảm chất lượng cuộc sống bệnh nhân Các hướng dẫn điều trị đềukhuyến cáo có thể khởi trị sớm với insulin trên bệnh nhân ĐTĐ type 2

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 252 bệnh nhân ĐTĐ type 2

được khởi trị với insulin tại bệnh viện đa khoa Hạnh Phúc tỉnh An Giang

Kết quả: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 60,41 ± 13,05 tuổi Đường huyết đói

trung bình là 11,43 ± 3,7 mmol/L (6,35% bệnh nhân đạt mục tiêu), sau 03 tháng điều trị cómức đường huyết đói là 8,47 ± 3,31 mmol/L (28,17% bệnh nhân đạt mục tiêu); Tất cảbệnh nhân đều có HbA1c > 7% vời mức trung bình lúc khởi trị là 9,68 ± 2,00 %, sau 3tháng điều trị đạt mức 8,41 ± 1,95% với 34,12% bệnh nhân đạt mục tiêu Liều khởi trị vớiinsulin ở nhóm bệnh nhân 70-79 tuổi (37,82 ± 3,34 UI/ngày) cao hơn nhóm bệnh nhân 50 -

59 tuổi (34,72 ± 5,12 UI/ ngày) Liều thay đổi tăng dần theo thời gian điều trị (trừ nhóm có

độ tuổi ≥ 80 tuổi và nhóm có đường huyết đói 4,4 – 7,2 mmol/L) Sau 03 tháng điều trị,insulin BIAsp làm giảm đường huyết đói và HbA1c lần lượt 3,21 ± 0,8 mmol/L và 2,00 ±0,69%, cao hơn insulin BHI (2,85 ± 0,72 mmol/L và 0,93 ± 0,29%), khác biệt có ý nghĩathống kê (p < 0,05) Insulin BIAsp có tỷ lệ hạ đường huyết thấp hơn BHI ở mọi thời điểm

và mọi mức độ hạ đường huyết Các yếu tố liên quan đến khả năng kiểm soát HbA1c gồmtuổi, số bệnh mắc kèm, mức triglycerid khởi trị và mức HbA1c khởi trị

Kết luận: Bệnh nhân ĐTĐ type 2 thường là bệnh nhân lớn tuổi, đường huyết đói và

HbA1c cao, nhiều bệnh mắc kèm Insulin analog kiểm soát đường huyết đói và HbA1chiệu quả hơn insulin người, tỷ lệ hạ đường huyết thấp hơn insulin người Tỷ lệ bệnh nhân

có nhật ký đường huyết còn thấp

Từ khóa: đái tháo đường type 2, insulin.

Master of Pharmacy Thesis – Course 2016 – 2018 SURVEY OF USE HUMAN INSULIN AND INSULIN ANALOG

ON TYPE 2 DIABETES PATIENTS UNDER OUTPATIENT TREATMENT

AT HAPPINESS GENERAL HOSPITAL IN AN GIANG PROVINCE

Student: Ho Thanh Cuong Instructor: Asscociate Professor – Dr Huynh Ngoc Trinh

Introduction: Diabetes is chronic pathology which progresses with severe acute and

chronic complications, reduces patients’ quality of life All treatment instructions propose

to initiate with insulin on type 2 diabetes patients

Research method: The cross sectional study is conducted on 252 type 2 diabetes patients

who are under initial treatment with insulin at Happiness General Hospital

Results: The average age of patients is 60,41 ± 13,05 year-old The average fasting

plasma glucose is 11,43 ± 3,7 mmol/L (6,35% of patients reach the target), after 03 months

of treatment, the average fasting plasma glucose is 8,47 ± 3,31 mmol/L (28,17% ofpatients reach the target) All patients have HbA1c > 7% with the average at initialtreatment at 9,68 ± 2,00 %, which reaches 8,41 ± 1,95% after 03 months of treatment with34,12% of patients achieve the target The initiating dosage with insulin for the group of70-79 years-old patients (37,82 ± 3,34 UI/day) is higher than the group of 50-59 years-oldpatients (34,72 ± 5,12 UI/day) The dosage changes incrementally along with treatmenttime (except the group ≥ 80 years-old and group with fasting plasma glucose 4,4 – 7,2mmol/L) After 03 months of treatment, insulin BIAsp helps reducing fasting plasmaglucose and HbA1c to 3,21 ± 0,8 mmol/L and 2,00 ± 0,69% respectively, higher thaninsulin BHI (2,85 ± 0,72 mmol/L and 0,93 ± 0,29%) , the difference has statisticalsignificance (p < 0,05) Insulin BIAsp has lower hypoglycaemia rate than that of BHI atany time and any level of glycaemia The factors related to HbA1c control ability includeage, other diseases, initial triglycerid level and initial HbA1c level

Conclusion: The type 2 diabetes patients are often older, high fasting plasma glucose

(FPG), HbA1c levels and other diseases associat Insulin analog control FPG, HbA1c moreefficiently than human insulin, a lower hypoglycemic rate than human insulin The rate ofpatients having plasma glucose diaries is low

Key words: type 2 diabetes mellitus, insulin.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường 2

1.1.1 Định nghĩa bệnh đái tháo đường 2

1.1.2 Phân loại bệnh đái tháo đường 2

1.1.2.1 Đái tháo đường type 1 2

1.1.2.2 Đái tháo đường type 2 2

1.1.2.3 Đái tháo đường thai kỳ 3

1.1.2.4 Đái tháo đường đặc biệt khác 3

1.1.3 Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường type 2 3

1.1.4 Biến chứng 4

1.1.4.1 Biến chứng mạch máu lớn 4

1.1.4.2 Biến chứng mạch máu nhỏ 4

1.1.5 Điều trị đái tháo đường 5

1.1.5.1 Nguyên tắc điều trị đái tháo đường 5

1.1.5.2 Mục tiêu điều trị đái tháo đường 5

1.1.5.3 Điều trị bằng thay đổi lối sống 8

1.1.5.4 Các thuốc điều trị đái tháo đường type 2 9

1.1.5.5 Các hướng dẫn điều trị đái tháo đường type 2 12

1.2 Tổng quan về insulin 15

1.2.1 Định nghĩa 15

1.2.2 Tác dụng của insulin 16

1.2.3 Các chế phẩm insulin 16

1.2.3.1 Phân loại theo nguồn gốc 16

1.2.3.2 Phân loại theo thời gian tác dụng 16

1.2.4 Chỉ định của insulin 24

1.2.5 Đường dùng của insulin 24

1.2.6 Liều dùng và cách dùng của insulin 25

1.2.7 Các tác dụng phụ khi sử dụng insulin 26

1.2.8 Sự đề kháng insulin 26

1.3 Giới thiệu bệnh viện Hạnh Phúc tỉnh An Giang 26

1.4 Các tài nghiên cứu liên quan đến đái tháo đường và insulin 27

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2.2 Thu thập dữ liệu nghiên cứu 31

2.2.2.1 Thu thập hồ sơ bệnh án 31

2.2.2.2 Thu thập nhật ký đường huyết 31

2.3 Nội dung nghiên cứu 31

2.3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 31

2.3.1.1 Đặc điểm chung 31

2.3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 32

2.3.2 Đặc điểm về liều insulin sử dụng 33

2.3.2.1 Đặc điểm về liều insulin khởi trị 33

2.3.2.2 Đặc điểm về liều insulin thay đổi theo thời gian điều trị 33

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị của insulin 34

2.3.3.1 Hiệu quả kiểm soát đường huyết đói 34

2.3.3.2 Hiệu quả kiểm soát HbA1c 34

2.3.3.3 Hiệu quả kiểm soát lipid huyết 34

2.3.4 So sánh hiệu quả điều trị của BHI và BIAsp 34

2.3.4.1 So sánh hiệu quả kiểm soát đường huyết đói 34

2.3.4.2 So sánh hiệu quả kiểm soát HbA1c 35

2.3.5 So sánh tác dụng phụ gây hạ đường huyết của BHI và BIAsp 35

2.3.6 Phân tích các yếu tố liên quan đến khả năng kiểm soát HbA1c 35

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 35

2.5 Vấn đề Y đức 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 37

3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 37

3.1.1 Đặc điểm chung 37

3.1.1.1 Giới tính 37

3.1.1.2 Tuổi 37

3.1.1.3 Chỉ số khối cơ thể 39

3.1.1.4 Các bệnh lý mạn tính mắc kèm 40

3.1.1.5 Số bệnh mắc kèm 41

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 42

3.1.3 Tóm tắt đặc điểm dân số nghiên cứu 47

3.2 Đặc điểm về liều sử dụng của insulin 48

3.2.1 Liều khởi trị 48

3.2.1.1 Liều insulin khởi trị phân bố theo độ tuổi 48

3.2.1.3 Liều insulin khởi trị phân bố theo mức HbA1c 49

3.2.2 Liều insulin thay đổi theo thời gian điều trị 50

3.2.2.1 Liều insulin thay đổi trong quá trình điều trị theo độ tuổi 50

3.2.2.2 Liều insulin thay đổi trong quá trình điều trị theo mức đường huyết đói 52

3.2.2.3 Liều insulin thay đổi trong quá trình điều trị theo mức HbA1c 54

3.3 Hiệu quả điều trị của insulin 55

3.3.1 Hiệu quả kiểm soát đường huyết đói 55

3.3.2 Hiệu quả kiểm soát HbA1c của insulin 56

3.3.3 Hiệu quả kiểm soát lipid huyết 57

3.4 So sánh hiệu quả điều trị của insulin BHI và insulin BIAsp 58

3.4.1 So sánh hiệu quả kiểm soát đường huyết đói 58

3.4.2 So sánh hiệu quả kiểm soát HbA1c 59

3.5 So sánh tác dụng phụ gây hạ đường huyết của insulin BHI và BIAsp 60

3.6 Phân tích mối liên quan 61

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67

4.1 Kết luận 67

4.2 Kiến nghị 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO 69

Tài liệu Tiếng Việt 69

Tài liệu Tiếng Anh 70

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA 2017 3

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ Type 2 ở người trưởng thành không mang thai theo Bộ Y tế 2017 6

Bảng 1.3 Mục tiêu đường huyết và HbA1c theo ADA 2017 7

Bảng 1.4 Mục tiêu huyết áp và lipid ở bệnh nhân ĐTĐ theo ADA 2017 7

Bảng 1.5 Hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 theo ADA 2017 14

Bảng 1.6 Phân loại các chế phẩm insulin 23

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về insulin trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 28

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 37

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân nhóm BHI và nhóm BIAsp theo nhóm tuổi 38

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo BMI 39

Bảng 3.4 Tỷ lệ các bệnh lý mạn tính mắc kèm ở nhóm BHI và nhóm BIAsp 40

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo số bệnh mạn tính mắc kèm 42

Bảng 3.6 Đường huyết đói trung bình của nhóm BHI và nhóm BIAsp 43

Bảng 3.7 Đặc điểm HbA1c tại thời điểm nghiên cứu của 2 nhóm 44

Bảng 3.8 Đặc điểm lipid huyết của 2 nhóm nghiên cứu 45

Bảng 3.9 Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương của 2 nhóm nghiên cứu 46

Bảng 3.10 Tóm tắt các đặc điểm dân số của 2 nhóm nghiên cứu 47

Bảng 3.11 Đặc điểm phân bố liều khới trị với insulin theo độ tuổi 48

Bảng 3.12 Đặc điểm phân bố liều khới trị với insulin theo đường huyết đói 49

Bảng 3.13 Đặc điểm phân bố liều khởi trị với insulin theo mức HbA1c 50

Bảng 3.14 Liều insulin thay đổi trong quá trình điều trị theo độ tuổi 51

Bảng 3.15 Liều insulin thay đổi trong quá trình điều trị theo mức đường huyết đói 53

Bảng 3.16 Liều insulin thay đổi trong quá trình điều trị theo mức HbA1c 54

Bảng 3.17 Hiệu quả kiểm soát đường huyết đói của insulin 55

Bảng 3.18 Hiệu quả kiểm soát HbA1c của insulin 56

Bảng 3.19 Hiệu quả kiểm soát lipid huyết của insulin 57

Bảng 3.20 So sánh hiệu quả kiểm soát đường huyết đói của BHI và BIAsp 58

Bảng 3.21 So sánh hiệu quả kiểm soát HbA1c của BHI và BIAsp 59

Bảng 3.22 So sánh tác dụng phụ hạ đường huyết của BHI và BIAsp 60

Bảng 3.23 Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến về mối liên quan giữa các yếu tố khảo sát và khả năng đạt mục tiêu HbA1c 61

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 theo Bộ Y tế 2017……… 12 Hình 1.2 Phác đồ điều trị ĐTĐ type 2 với insulin theo Bộ Y tế 2017………… 13 Hình 1.3 Các vị trí tiêm insulin dưới da……… 25

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết

ADA American Diabetes Association Hiệp hội đái tháo đường Hoa KỳATP III Adult Treatment Panel III

BHI Biosynthetic Human Insulin Insulin người được tổng hợp sinh

họcBIAsp Biphasic Insulin Aspart Insulin aspart hai pha

CSII Continuous Subcutaneous Insulin

Infusion Truyền insulin dưới da liên tụcDPP4-I Dipeptidyl Peptidase – 4 Inhibitors Thuốc ức chế DPP-4

GLP1-RA Glucagon Like Peptid 1 Receptor

HDL-C High Density Lipoprotein

IADPSG

International Association ofDiabetes and Pegnancy Study

Groups

Hiệp hội ĐTĐ và thai kỳ Quốc tế

ICA Islet Cell Antibody Kháng thể kháng tế bào tiểu đảoIDF International Diabetes Federation Liên đoàn ĐTĐ quốc tế

LDL-C Low Density Lipoprotein

NPH Neutral Protamin Hagedorn

OGTT Oral Glucose Tolerance Test Nghiệm pháp dung nạp glucose

PPAR γ Peroxisome Proliferator-Activated

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo ước tính của Liên đoàn đái tháo đường thế giới (IDF) năm 2017, trên toànthế giới có 425 triệu người mắc đái tháo đường (ĐTĐ) trong khoảng 20 – 79 tuổi,đến năm 2045 sẽ có 629 triệu người bị ĐTĐ Cho đến thời điểm năm 2017, thựctrạng chăm sóc và điều trị ĐTĐ còn nhiều hạn chế và tốn kém: 1 trong 2 ngườitrưởng thành (20-79 tuổi) bị ĐTĐ không được chẩn đoán (trên 212 triệu người),12% chi phí cho y tế của toàn thế giới được chi cho ĐTĐ (727 tỷ USD), 79% sốngười bị ĐTĐ sống ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, trong đó cóViệt Nam [60]

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) 2017 khuyến cáo có thể khởi trị sớmvới insulin sau khi metformin chưa kiểm soát được HbA1c mục tiêu < 7% [22] Tuynhiên, trong thực hành lâm sàng, việc khởi trị với insulin gặp rất nhiều rào cản từphía bệnh nhân và từ các cán bộ y tế [55],[57] Tại bệnh viện đa khoa Hạnh Phúctỉnh An Giang, đa số các bác sĩ lựa chọn khởi trị bằng loại insulin hỗn hợp 2 pha.Hiện tại bệnh viện có 2 loại insulin hỗn hợp là insulin người trộn 2 pha (BHI) vàinsulin analog trộn 2 pha (BIAsp) Việc lựa chọn insulin nào còn phụ thuộc nhiềuvào thói quen của bác sĩ điều trị Ngoài ra, còn có sự chi phối của Bảo Hiểm Xã Hộiđến trần kê toa ngoại trú

Nhằm mục đích hiểu rõ sự khác biệt về hiệu quả và tính an toàn của 2 loạiinsulin hỗn hợp 2 pha nêu trên, từ đó có những lựa chọn phù hợp với từng loạiinsulin trên từng cá thể bệnh nhân, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “khảo sát việc sửdụng insulin người và insulin analog trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 điều trị ngoại trútại Bệnh viện đa khoa Hạnh Phúc tỉnh An Giang” với các mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm dân số và đặc điểm sử dụng insulin trên bệnh nhân ĐTĐtype 2 ngoại trú

2 So sánh hiệu quả kiểm soát đường huyết đói , HbA1c và tần suất hạ đường huyếtcủa insulin người và insulin analog

3 Khảo sát các yếu tố liên quan đến việc kiểm soát HbA1c của bệnh nhân

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường là một bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, có yếu tố di truyền Bệnhđược đặc trưng bởi sự tăng glucose huyết Nguyên nhân chính là do sự thiếu insulintuyệt đối hoặc tương đối dẫn đến rối loạn chuyển hóa đường, đạm, mỡ và các chấtkhoáng Những rối loạn này có thể đưa đến các biến chứng cấp tính hoặc mạn tính,

có thể đưa đến tàn phế hoặc tử vong [34]

1.1.2 Phân loại bệnh đái tháo đường

1.1.2.1 Đái tháo đường type 1

Còn được gọi là ĐTĐ phụ thuộc insulin ĐTĐ type 1 thường được gây ra do phảnứng tự miễn của cơ thể, làm phá hủy tế bào β ở tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy

và có thể dẫn đến khiếm khuyết insulin tuyệt đối ĐTĐ type 1 được chia làm

2 loại: qua trung gian miễn dịch (type 1A) và tự phát không qua trung gian miễndịch (type 1B)

Đái tháo đường type 1 ít phổ biến, có thể bắt gặp ở mọi độ tuổi nhưng thường đượcphát hiện ở trẻ em và những người trẻ tuổi Bệnh nhân luôn cần insulin mỗi ngày đểđiều chỉnh mức đường huyết của mình, nếu không có insulin thì bệnh nhân sẽ tửvong [30], [33]

1.1.2.2 Đái tháo đường type 2

Đái tháo đường type 2 hay ĐTĐ không phụ thuộc insulin, chiếm khoảng 90%, đượcđặc trưng bởi sự suy giảm khả năng tiết insulin tiến triển trên nền đề kháng insulin

Sự đề kháng tại receptor ở các mô ngoại biên làm mất hiệu quả của insulin mặc dù

cơ thể vẫn còn khả năng tiết, do đó glucose không thể vào tế bào để sinh nănglượng mà lại tăng cao nồng độ trong máu

Hầu hết bệnh nhân ĐTĐ type 2 không bắt buộc sử dụng insulin mỗi ngày do đườnghuyết có thể được kiểm soát bằng các thuốc hạ đường huyết đường uống Ngoài ra,bệnh nhân cần có chế độ ăn uống và vận động hợp lý

1.1.2.3 Đái tháo đường thai kỳ

Theo ADA 2017, ĐTĐ thai kỳ là bất cứ mức độ rối loạn dung nạp glucose đượcphát hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai Ở Việt Nam, tỉ lệ ĐTĐ thai kỳ daođộng từ 5,9% (theo tiêu chí ADA) đến 20,4% (theo tiêu chí của IADPSG) [18]

1.1.2.4 Đái tháo đường đặc biệt khác

Khiếm khuyết chức năng tế bào β, giảm hoạt tính insulin do gen, bệnh lý của tụyngoại tiết, các bệnh lý nội tiết khác, ĐTĐ do thuốc hoặc do hóa chất, ĐTĐ donhiễm trùng,…

1.1.3 Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường type 2

Hầu hết các cơ sở y tế đều sử dụng “Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 theo ADA2017” để chẩn đoán ĐTĐ type 2, Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 theo ADA

2017 được trình bày trong bảng 1.1 [33]

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA 2017Đường huyết đói ≥ 7 mmol/L (126 mg/dL)

Đường huyết đói được xác định vào lúc đã không ăn ít nhất 8 giờ trước đó

HoặcĐường huyết sau 2 giờ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) trong thử nghiệm dung nạpglucose (75g)

Thử nghiệm được thực hiện trong điều kiện chuẩn hóa theo hướng dẫn của WHO

HoặcHbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol)

Xét nghiệm nên được tiến hành tại phòng thí nghiệm có sử dụng phương pháp đượccấp phép bởi NGSP và được chuẩn hóa theo thử nghiệm DCCT

HoặcĐường huyết bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL)

Ở bệnh nhân có triệu chứng điển hình của tăng đường huyết

1.1.4.1 Biến chứng mạch máu lớn

Bệnh mạch vành: gồm các dạng lâm sàng đa dạng từ thiếu máu cơ tim thể im lặng,

cơn đau thắt ngực ổn định, không ổn định, cho đến nhồi máu cơ tim Tiên lượngnhồi máu cơ tim trên những bệnh nhân ĐTĐ không tốt vì bệnh nhân có thể bị suytim, nhồi máu cơ tim kèm theo một đợt nhiễm toan acid

Bệnh mạch máu ngoại biên: biểu hiện bằng viêm động mạch chi dưới, cả hai giới

đều bị với tỉ lệ ngang nhau Đây là trường hợp đặc biệt vì nếu ngoại trừ ĐTĐ thìviêm động mạch ít xảy ra với nữ hơn Bệnh mạch máu ngoại biên dễ dẫn đến loét

và hoại tử chân: chiếm 25% bệnh nhân phải nằm viện là do biến chứng ở chân vàhơn 50% trường hợp đoạn chi không do chấn thương là do ĐTĐ [6]

Tai biến mạch máu não: cũng thường xảy ra ở các thể như đột quị do thiếu máu

não, xuất huyết não hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua [6]

1.1.4.2 Biến chứng mạch máu nhỏ

Bệnh lý võng mạc: thường sau 30 năm bị ĐTĐ, hơn 80% bệnh nhân sẽ có bệnh lý

võng mạc, khoảng 7% bệnh nhân sẽ bị mù Do đường huyết cao tác động trực tiếplên các mạch máu nhỏ ở võng mạc từ đó gây ra những thay đổi tại đây, quá trìnhnày được chia làm hai giai đoạn chính:

+ Giai đoạn sớm: các tổn thương nền gây ra các đốm xuất huyết, thiếu máu từng

vùng ở võng mạc, phù nề các sợi thần kinh và phù hoàng điểm

+ Giai đoạn muộn: là giai đoạn nặng nhất của bệnh, các tổn thương tăng sinh, gây

bong võng mạc, tăng nhãn áp gây giảm thị lực hoặc mù lòa [6]

Biến chứng thận hay bệnh thận đái tháo đường

Hơn 40% bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 10% bệnh nhân ĐTĐ type 2 sẽ mắc bệnh thậntrong vòng 20 năm sau khi chẩn đoán Tuy nhiên khi thời gian mắc bệnh lớn hơn 25năm thì tỷ lệ này lại ngang nhau Khoảng 1/3 bệnh nhân chạy thận nhân tạo có bệnhĐTĐ, trong đó 60% là ĐTĐ type 2, 40% là ĐTĐ type 1

Bệnh thận ĐTĐ có tổn thương chính nằm ở cầu thận, có đặc điểm như tiểu albuminliên tục (300 mg/ngày) xác định ít nhất 2 lần trong vòng 3-6 tháng, chức năng lọccầu thận giảm dần, tăng huyết áp có thể xuất hiện ở giai đoạn đầu hoặc trễ Nếukhông được điều trị ngăn ngừa có thể tiến đến suy thận giai đoạn cuối [6]

Biến chứng thần kinh

Đây là biến chứng ít tử vong nhưng gây khó khăn trong sinh hoạt và điều trị Bệnhthần kinh do ĐTĐ thường xảy ra sớm, và mức độ trầm trọng của bệnh lý tỷ lệ thuậnvới sự tăng đường huyết Bệnh thần kinh do ĐTĐ được chia thành hai nhóm chính:bệnh lý thần kinh ngoại biên và bệnh lý thần kinh tự chủ [6], [26]

1.1.5 Điều trị đái tháo đường

1.1.5.1 Nguyên tắc điều trị đái tháo đường

Ổn định đường huyết, HbA1c ở mức mục tiêu

Giữ cân nặng lý tưởng

Phòng ngừa và điều trị các biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ [11]

1.1.5.2 Mục tiêu điều trị đái tháo đường

Mục tiêu điều trị đái tháo đường type 2 của Bộ Y Tế:

Mục tiêu điều trị ĐTĐ type 2 theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ type 2”của Bộ Y tế 2017 được trình bày trong bảng 1.2 [1]

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ type 2 ở người trưởng thành không mang thai của

Đường huyết mao

mạch sau ăn 1-2 giờ

< 10 mmol/L (180 mg/dL)

Huyết áp + Tâm thu < 140 mmHg, tâm trương < 90 mmHg

+ Nếu đã có sẵn biến chứng thận: Huyết áp < 130/85-80mmHg

Lipid máu + LDL – C < 2,6 mmol/L (100 mg/dL), nếu chưa có biến

chứng tim mạch

+ LDL – C < 1,8 mmol/L (70 mg/dL), nếu đã có biến chứngtim mạch

+ Triglycerid < 1,7 mmol/L (150 mg/dL)+ HDL – C > 1,03 mmol/L (40 mg/dL) ở nam và > 1,29mmol/L (50 mg/dL) ở nữ

Mục tiêu điều trị đái tháo đường type 2 theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ 2017

Mục tiêu đường huyết và HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ

2017 được trình bày trong bảng 1.3 [21]

Mục tiêu huyết áp và lipid huyết ở bệnh nhân ĐTĐ theo ADA 2017 được trình bàytrong bảng 1.4 [32]

Bảng 1.3 Mục tiêu đường huyết và HbA1c theo ADA 2017.

Mục tiêu điều trị ĐTĐ type 2 ở người trưởng thành không mang thai

HbA1c

Đường huyết đói

Đường huyết đỉnh sau ăn

+ Đạt được mục tiêu mà không bị hạ

đường huyết quá mức hay các tác

dụng ngoại ý

+ Thời gian mắc bệnh ngắn

+ Triển vọng sống dài

+ Không có bệnh lý tim mạch đáng kể

+ Có tiền sử hạ đường huyết nghiêm trọng

+ Thời gian mắc bệnh dài và khó đạt được mục tiêuđiều trị

+ Triển vọng sống giới hạn

+ Có những biến chứng mạch máu lớn, nhỏ tiến triển.+ Nhiều bệnh lý mắc kèm

Bảng 1.4 Mục tiêu huyết áp và lipid ở bệnh nhân ĐTĐ theo ADA 2017

Mục tiêu huyết áp và lipid huyết

Huyết áp < 140/90 mmHg

Huyết áp < 130/80 mmHg thích hợp cho những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh timmạch, nếu có thể đạt được mục tiêu và không phải chịu gánh nặng điều trị quá mức

Triglycerid < 1,7 mmol/l (150 mg/dL)

HDL – C: nam > 1,03 mmol/L (40 mg/dL), nữ > 1,29 mmol/l (50 mg/dL)

LDL – C được kiểm soát bằng liệu pháp Statin từ liều trung bình đến liều cao tùy thuộcvào tuổi và sự hiện diện của bệnh tim mạch do xơ vữa kèm theo LDL – C thường đưa về

< 100 mg/dL để giảm thiểu nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa

1.1.5.3 Điều trị bằng thay đổi lối sống

Chế độ ăn và dinh dưỡng

+ Nên ăn uống đầy đủ các thành phần carbohydrat, chất béo, protein và chất xơ.+ Hạn chế ăn chất béo bão hòa (thịt đỏ, phomat, bơ thực vật, mỡ lợn…)

+ Nên dùng đạm thực vật thay vì đạm động vật vì ít chất béo

+ Lượng muối tiêu thụ nên < 2400 mg/ngày

Những điểm cần lưu ý khi tập luyện thể dục, thể thao ở người ĐTĐ:

+ Nếu có những bệnh đi kèm hay biến chứng của bệnh ĐTĐ, chỉ nên thực hiện cácbài tập ở cường độ thấp, ít gây chấn thương, không kéo dài, và không ảnh hưởngđến bệnh đang có

+ Trước khi tập nên: uống nước đầy đủ, giầy dép phù hợp để chân không bị chấnthương và khô, đeo thẻ ĐTĐ để bạn cùng tập nhận biết khi có tình trạng hạ đườnghuyết và xử trí Luôn chuẩn bị sẵn nguồn đường để xử trí hạ đường huyết như nướcngọt, kẹo

+ Thử đường huyết trước khi tập: khi đường huyết < 6 mmol/L (108 mg/dL) thì cần

ăn uống thêm trước khi tập, không tập khi đường huyết ≤ 14 mmol/L (252 mg/dL)hoặc có nhiễm ceton [9]

1.1.5.4 Các thuốc điều trị đái tháo đường type 2

Nhóm Sulfonylurea

Thuốc kích thích tế bào β tụy tiết insulin Thuốc gắn vào kênh kali phụ thuộc ATP(KATP) nằm trên màng tế bào β tụy làm đóng kênh này, đo dó làm phân cực màng tếbào Khi màng tế bào β phân cực, kênh calci phụ thuộc điện thế sẽ mở ra, calci sẽ đivào trong tế bào làm phóng thích insulin từ các hạt dự trữ

Các thuốc trong nhóm bao gồm các thuốc thế hệ 1 như tolbutamid, chlopropamid,tolazamid; các thuốc thế hệ 2 như glyburid/glibenclamid, gliclazid, glimepirid,glipizid

Thuốc làm giảm HbA1c từ 1 – 1,5% Hiệu quả hạ đường huyết tối ưu của thuốc đạt

ở liều bằng nửa liều tối đa cho phép

Tác dụng phụ chính của thuốc là hạ đường huyết và tăng cân Cần chú ý khi dùngcho bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân suy gan, suy thận [7]

Glinid: cơ chế tác dụng tương tự như sulfonylurea Thuốc trong nhóm gồm có

repaglinid và meglitinid Thuốc làm giảm HbA1c từ 1 – 1,5% Tác dụng phụ chínhcủa thuốc là hạ đường huyết và gây tăng cân Thuốc có thể dùng được cho bệnhnhân lớn tuổi, bệnh nhân suy thận

Nhóm Biguanid

Thuốc có tác dụng trên nhiều cơ quan Tại gan, thuốc làm giảm sự tân tạo glucose,giảm sự ly giải glycogen, giảm sự oxi hóa acid béo Tại cơ vân, thuốc làm tăng tácdụng hấp thu glucose của insulin, tăng tổng hợp glycogen, giảm sự oxi hóa acidbéo Tại ruột, thuốc giúp tăng sự chuyển hóa glucose kỵ khí

Nhóm Biguanid có 02 thuốc: metformin và phenformin

Thuốc làm giảm HbA1c khoảng 1 – 1,5%

Tác dụng phụ thường gặp là buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, có thể hạn chế bằngcách dùng liều thấp tăng dần, uống sau bữa ăn hoặc dùng dạng phóng thích chậm.Thận trọng khi dùng metformin ở bệnh nhân > 80 tuổi, những bệnh nhân có nguy

cơ nhiễm acid lactic như suy thận, nghiện rượu mạn Thuốc có thể làm giảm hấp thu

vitamin B12 nhưng ít khi gây thiếu máu.

Chống chỉ định trên bệnh nhân suy thận (ước tính < 30 mL/phút), suy tim nặng, cáctình huống giảm lượng máu đến tổ chức (mô) và/hoặc giảm oxy đến các tổ chức(mô) như choáng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [7]

Thiazolidinedion (TZD hay glitazon)

Các thuốc nhóm TZD hoạt hóa thụ thể PPAR, tăng biểu hiện chất chuyên chởglucose loại 1 & 4 (GLUT1 và GLUT4) Tại mô mỡ, thuốc làm tăng sự thu nhậnacid béo, tăng tổng hợp lipid và tăng thu nhận glucose Tại gan, thuốc làm giảmtổng hợp glucose Tại mô cơ, TZD làm tăng sự thu nhận glucose

Nhóm TZD có 2 thuốc trong nhóm: pioglitazon và rosiglitazon

Thuốc làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,4%, giảm triglycerid 9% và HDL-C 15%

Tác dụng phụ thường gặp như phù, tăng cân, tăng nguy cơ suy tim, tăng nguy cơgãy xương, thiếu máu Cần theo dõi chức năng gan khi điều trị với TZD

Chống chỉ định trong các trường hợp suy tim độ III và IV, bệnh gan đang hoạtđộng, tăng enzym gan ALT [7]

Ức chế enzym -glucosidase

Thuốc ức chế cạnh tranh tác dụng của enzym thủy phân đường phức thành đườngđơn, do đó làm chậm hấp thu carbohydrat từ ruột

Thuốc ức chế enzym -glucosidase có: acarbose, voglibose và migliton

Thuốc làm giảm HbA1c từ 0,5 – 0,8% Thuốc giúp làm giảm đường huyết sau ăn.Tác dụng phụ chủ yếu ở đường tiêu hóa do tăng lượng carbohydrat không được hấpthu ở ruột non đến đại tràng, bao gồm: đầy hơi, đi ngoài phân lỏng [7]

Ức chế enzym DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4)

Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế enzym DDP- 4, đây là một enzym thoái giángGLP-1 (glucagon-like peptid), do đó làm tăng nồng độ GLP-1 có hoạt tính Thuốclàm tăng tiết insulin khi glucose tăng trong máu, làm giảm tiết glucagon, làm chậm

nhu động dạ dày, giảm sự thèm ăn.

Các thuốc trong nhóm gồm có: sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin

Thuốc ức chế enzym DPP-4 làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,4%, không gây hạ đườnghuyết, không làm thay đổi cân nặng

Tác dụng phụ thường gặp là viêm hầu họng, nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn tiếtniệu, mẫn ngứa, dị ứng, viêm tụy cấp Cần theo dõi chức năng gan, thận trước vàtrong quá trình sử dụng thuốc [7]

Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 Receptor Agonist)

Thuốc là chất đồng vận với GLP-1 với những biến đổi thay đổi so với phân tửGLP-1, thuốc ngăn cản sự tác động của enzym DPP-4 và kéo dài thời gian tác dụngcủa thuốc

Các thuốc trong nhóm đồng vận thụ thể GLP-1 gồm có liraglutid, exenatid,dulaglutid, albiglutid, lixisenatid

Thuốc giảm HbA1c khoảng 0,6 - 1,5% Thuốc không gây hạ đường huyết và có tácdụng giảm cân nặng Trong nghiên cứu LEADER ở người ĐTĐ type 2 có nguy cơtim mạch cao, liraglutid giảm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong,đột quị không tử vong so với nhóm giả dược [17]

Tác dụng phụ chính của thuốc là buồn nôn (10%), tiêu chảy, viêm tụy cấp, làm tăngnguy cơ ung thư giáp dạng tủy trên chuột thí nghiệm Thận trọng sử dụng thuốc khi

Các thuốc trong nhóm bao gồm: dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin.

Thuốc làm giảm HbA1c khoảng 0,5 - 0,8%, thuốc cũng giảm cân được 2-4 kg.Tác dụng phụ có thể gặp như nhiễm nấm/nhiễm trùng tiết niệu, nhiễm toan acid vớimức đường huyết bình thường, tăng tỷ lệ ung thư vú và ung thư bàng quang [7]

1.1.5.5 Các hướng dẫn điều trị đái tháo đường type 2

- Hướng dẫn điều trị đái tháo đường type 2 theo Bộ Y Tế Việt Nam 2017

Hướng dẫn lựa chọn các nhóm thuốc trong điều trị ĐTĐ type 2 theo Bộ Y Tế ViệtNam 2017 được trình bày trong hình 1.1 [1]

Hướng dẫn khởi trị với insulin theo Bộ Y tế Việt Nam 2017 được trình bày tronghình 1.2 [ 1]

Hình 1.1 Hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 của Bộ Y tế 2017

Giảm cân nếu thừa cân + chế độ dinh dưỡng + luyện tập +/- metformin

Sau 3 tháng không đạt mục tiêu HbA1c

Luyện tập

thể dục

và chế độ

dinh dưỡng theo khuyến cáo

Metformin nếu chưa dùng hoặc metformin + thuốc nhóm khác (có thể là thuốc đường uống hoặc insulin, đồng vận GLP-1)

Metformin + 2 thuốc nhóm khác

Thuốc đường uống + insulin tiêm nhiều lần +/- thuốc không phải insulin

Sau 3 tháng không đạt mục tiêu HbA1c

Sau 3 tháng không đạt mục tiêu HbA1c

Thêm 1 mũi tiêm insulin tác dụng nhanh trước bữa ăn

chính

 Khởi đầu: 4 UI hoặc

0,1UI/Kg hoặc 10% liều insulin nền Nếu HbA1c < 8%

xem xét ↓ cùng mức insuin nền.

 Điều chỉnh: ↑ liều từ 1-2

UI hoặc 10 – 15% một đến hai lần/tuần đến khi đạt được SMBG mục tiêu.

 Đối với hạ đường huyết:

xác định rõ nguyên nhân, giảm liều từ 4 UI hoặc 10 – 20%

Thêm GLP1-RA

Nếu không dung nạp hoặc không đạt mục tiêu HbA1c, chuyển sang phác

đồ 2 mũi tiêm

Thay đổi thành insulin hỗn hợp 2 lần/ ngày trước ăn sáng và tối

 Khởi đầu: Chia liều nền

hiện tại thành 2/3 sáng 1/3 chiều hoăc 1/2 sáng 1/2 chiều.

Điều chỉnh: ↑ liều từ 1 – 2

UI hoặc 10 – 15% một đến hai lần/ tuần đến khi đạt được SMBG mục tiêu.

 Đối với hạ đường huyết:

xác định rõ nguyên nhân, giảm liều từ 4 UI hoặc 10 – 20%

Thêm ≥ 2 mũi tiêm insulin tác dụng nhanh trong ngày, trước các bữa ăn (nền – nhanh)

 Khởi đầu: 4 UI hoặc

0,1UI/kg hoặc 10% liều insulin nền Nếu HbA1c < 8% xem xét ↓ cùng mức insuin nền.

 Điều chỉnh: ↑ liều từ 1 – 2UI

hoặc 10 – 15% một đến hai lần tuần đến khi đạt được SMBG mục tiêu.

 Đối với hạ đường huyết:

xác định rõ nguyên nhân, giảm liều từ 4 UI hoặc 10 – 20%

Thay đổi thành insulin hỗn hợp analog 3 lần/ngày trước

ăn sáng – trưa – tối

 Khởi đầu: thêm một mũi

tiêm trước bữa ăn trưa

 Điều chỉnh: ↑ liều từ 1 – 2

UI hoặc 10 – 15% một đến hai lần/tuần đến khi đạt được SMBG mục tiêu.

 Đối với hạ đường huyết:

xác định rõ nguyên nhân, giảm liều từ 4 UI

Nếu không đạt mục tiêu HbA1c,

xem xét liệu pháp tiêm phối hợp

Nếu không đạt mục

tiêu, chuyển sang

phác đồ thay thế

Nếu không đạt mục tiêu HbA1c,

chuyển lên phác đồ nền - nhanh

Nếu không đạt mục

tiêu, chuyển sang phác đồ thay thế

Nếu không đạt mục tiêu HbA1c,

chuyển lên 3 lần/ngày

Insulin nền:

Bắt đầu: 10 UI/ngày hoặc 0,1-0,2 UI/kg/ngày

Điều chỉnh: 10-15% hoặc 2-4 UI từ 1-2 lần/tuần

đến khi đạt mục tiêu đường huyết.

Khi hạ đường huyết: xác định rõ nguyên nhân,

giảm liều từ 4 UI hoặc 10-20%.

Thường phối hợp với metformin +/- thuốc không phải insulin khác

Insulin hỗn hợp:

Bắt đầu: nếu tiêm 1 mũi/ngày thì dùng liều 12 UI vào trước bữa ăn tối Nếu tiêm 2 mũi/ngày thì khởi đầu 6 UI vào buổi sáng và 6 UI vào buổi tối Điều chỉnh: 10-15% hoặc 2-4 UI từ 1-2 lần/tuần đến khi đạt mục tiêu đường huyết.

Khi hạ đường huyết: xác định rõ nguyên nhân, giảm liều từ 4 UI hoặc 10-20%.

- Hướng dẫn điều trị đái tháo đường type 2 theo ADA 2017

Bảng 1.5 Hướng dẫn chọn nhóm thuốc điều trị ĐTĐ type 2 theo ADA 2017 [22]

Các liệu pháp điều trị luôn đi kèm với việc quản lý lối sống

Khởi đầu bằng đơn trị liệu các trường hợp sau:

HbA1c ≥ 9%: xem xét liệu pháp phối hợp 2 thuốc.

HbA1c ≥ 10%, đường huyết bất kỳ ≥ 16,5 mmol/L (300 mg/dL) hoặc bệnh nhân có triệu chứng rõ rệt: xem liệu pháp tiêm phối hợp insulin

Nguy cơ hạ glucose huyết Thấp

Cân nặng Trung tính/giảm

Tác dụng phụ Dạ dày – ruột/nhiễm toan lactic

Nếu không đạt mức HbA1c mục tiêu sau 3 tháng bằng đơn trị liệu, cần phối hợp 2 thuốc ( thứ tự sau đây không

có ý nghĩa ưu tiên thuốc nào hơn, lựa chọn thuốc phụ thuộc vào mỗi đối tượng bệnh và bệnh cụ thể)

Phối hợp

2 thuốc

Metformin +

Nguy cơ hạ

Cân nặng Tăng cân Tăng cân Trung tính Giảm cân Giảm cân Tăng cân Tác dụng phụ Hạ glucose

huyết

Phù, suy tim, gãy xương Hiếm

Niệu – sinh dục/βmất nước Dạ dày-ruột

Hạ glucose huyết

Nếu không đạt mức HbA1c mục tiêu sau 3 tháng bằng điều trị kép, cần phối hợp 3 thuốc ( thứ tự sau đây không

có ý nghĩa ưu tiên thuốc nào hơn, lựa chọn thuốc phụ thuộc vào mỗi đối tượng bệnh nhân và bệnh cụ thể)

Phối

hợp 3

thuốc

Metformin +

TZD Sulfonylurea Sulfonylurea Sulfonylurea Sulfonylurea TZD Hoặc DPP4-I Hoặc DPP4-I Hoặc TZD Hoặc TZD Hoặc TZD Hoặc DPP4-I Hoặc SGLT2-I Hoặc

SGLT2-I Hoặc SGLT2-I Hoặc DPP4-I Hoặc Insulin Hoặc SGLT2-I Hoặc GLP1-RA Hoặc GLP1-

RA Hoặc Insulin Hoặc Insulin Hoặc

GLP1-RA Hoặc Insulin Hoặc Insulin

Nếu không đạt mức HbA1c mục tiêu sau 3 tháng bằng điều trị phối hợp 3 thuốc và nếu bệnh nhân:

-đang dùng cả 3 thuốc đường uống: nên chuyển sang thuốc tiêm.

-đang dùng GLP1-RA: thêm insulin nền.

-đã dùng insulin nền ở lều tối ưu: thêm GLP1-RA và tiêm insulin lúc ăn.

Ở những bệnh nhân bất trị, cân nhắc thêm TZD hoặc SGLT2-I.

(*): Phác đồ điều trị ĐTĐ type 2 với insulin theo ADA 2017 gần tương tự với phác

đồ của Bộ Y tế Việt Nam 2017 (hình 1.2), chỉ khác biệt ở bước khởi đầu là sử dụnginsulin nền

1.2 Tổng quan về insulin

1.2.1 Định nghĩa

Insulin là một hormon peptid được tiết ra từ tế bào β của tiểu đảo tuyến tụy (tiểuđảo Langerhans) Trong tiểu đảo Langerhans có 03 loại tế bào chính đảm nhiệm vaitrò sản xuất ra các hormon:

+ Tế bào α tiết ra hormon glucagon

+ Tế bào β tiết ra hormon insulin

+ Tế bào δ tiết ra hormon somatostatin

Các phân tử glucose từ máu vào và trình diện tế bào  tuyến tụy thông qua kênhGLUT2, kích hoạt một chuỗi các phản ứng điện hóa và gây ra sự tiết insulin [25].Đầu tiên tuyến tụy tiết ra proinsulin, sau đó proinsulin bị phân giải để tạo thànhinsulin

Cấu trúc phân tử của proinsulin gồm các phân tử insulin (gồm 2 chuỗi amino acid

A, B nối với nhau bằng cầu nối disulfid) và chuỗi C – peptid nối với 2 chuỗi A, Bqua các cầu nối peptid Chuỗi A gồm có 21 acid amin, chuỗi B gồm có 30 acid amin[23], [31] Insulin sử dụng trong điều trị có thể từ nhiều nguồn gốc khác nhau: từ

bò, lợn hoặc tái tổ hợp theo cấu trúc gen người Giữa các insulin này có sự khácnhau về cấu trúc phân tử:

ValinIsoleucinIsoleucin

AlaninAlaninThreonin

1.2.2 Tác dụng của insulin

Insulin có vai trò điều hòa carbohydrat và mỡ:

+ Tăng sự thu nạp và chuyển hóa glucose ở các mô cơ, mỡ.

+ Tăng sự chuyển đổi glucose thành glycogen tại gan và mô mỡ

+ Giảm tân sinh glucose tại gan

+ Ức chế sự ly giải mô mỡ và sự phóng thích acid béo từ mô mỡ

+ Kích thích sự tổng hợp protein và ngăn chặn sự ly giải protein [11], [24]

1.2.3 Các chế phẩm insulin

1.2.3.1 Phân loại theo nguồn gốc

Insulin được phân loại theo nguồn gốc bao gồm: insulin động vật, insulin người vàinsulin tương tự (insulin analog) [29]

Tác dụng ngắn:Regular

Tác dụng trung bình:NPH

Các chất tương tự insulin

(Insulin analog)

Insulin nhân tạo trong đó cấu trúchóa học của nó có sự biến đổi phùhợp với mục đích tác động: nhanhhay chậm, ngắn hay dài và ổn địnhhơn so với ban đầu Loại này ít gâybiến chứng hạ đường huyết hơn

Tác dụng nhanh: lispro,aspart, glulisin

Tác dụng dài: detemir,glargin, degludeg

1.2.3.2 Phân loại theo thời gian tác dụng

Theo thời gian tác động là 5 loại: insulin tác dụng nhanh, insulin tác dụng ngắn,insulin tác dụng trung bình, insulin tác dụng dài và insulin tác dụng hỗn hợp

Bảng 1.6 Phân loại các chế phẩm insulin theo thời gian tác dụng [5], [27].

tác dụng Đỉnh tác dụng Thời gian

hiệu lực Insulin theo bữa ăn

Insulin tác dụng nhanh

 Insulin aspart (Novorapid)

 Insulin glulisin (Apira)

 Insulin lispro (Humalog)

TrongTrongTrong

Insulin tác dụng ngắn

Insulin nền Insulin tác dụng trung bình

Insulin tác dụng dài

 Insulin detemir (Levemir)

 Insulin glargin (Lantus)

 Insulin glargin U300 (Toujeo)

TrongTrongTrong

90 phút

90 phútĐến 6 giờ

Không cóKhông cóKhông có

16 – 24 giờ

20 – 24 giờĐến 30 giờ

Insulin hỗn hợp Hỗn hợp insulin nguồn gốc từ người (NPH + Regular)

 NPH 70% + Regular 30% (Humulin 70/30; Mixtard

70/30 )

 NPH 50% + Regular 50% (Humulin 50/50 )

ĐụcĐục

30 phút

30 – 60 phút

1,5 – 12 giờ1,5 – 4,5 giờ

24 giờ7,5 – 24 giờ

1.2.4 Chỉ định của insulin

- Đái tháo đường type 1: insulin là chỉ định bắt buộc đối với bệnh nhân ĐTĐ

type 1 (điều trị thay thế)

- Đái tháo đường type 2:

+ Cấp cứu trong biến chứng tăng đường huyết: hôn mê, nhiễm ceton acid, bệnh

lý võng mạc, bệnh lý thần kinh ngoại biên

+ Insulin được dùng khi các thuốc hạ đường huyết uống + chế độ ăn + chế độ tậpluyện không đủ để kiểm soát nồng độ đường huyết: HbA1c và nồng độ glucosehuyết luôn ở mức cao

+ Dị ứng hay chống chỉ định với các thuốc hạ đường huyết uống

HbA1c > 9%, đường huyết đói > 13,75 mmol/L (250 mg/dL), đường huyết bất kỳ >16,5 mmol/L (300 mg/dL)

+ Bệnh nhân bị ceton niệu hoặc có các triệu chứng ĐTĐ như tiểu nhiều, khátnhiều, sụt cân nhanh

+ Người bệnh ĐTĐ đang mắc bệnh cấp tính khác: nhiễm trùng nặng, nhồi máu

cơ tim, đột quỵ,…

+ Bệnh nhân có biến chứng cấp, hoặc nhiễm trùng, suy gan, suy thận

+ Bệnh nhân cần phẫu thuật

+ Phụ nữ bị ĐTĐ mang thai hay ĐTĐ thai kỳ, cho con bú [11], [30], [35]

1.2.5 Đường dùng của insulin

Insulin có cấu trúc là một polypetid, do đó khi đi vào hệ tiêu hóa sẽ bị phân hủy bởicác enzym tiêu hóa cho ra các acid amin và mất tác dụng Vì vậy không thể sử dụnginsulin bằng đường uống mà phải sử dụng bằng đường tiêm Ngoài ra insulin cũng

có thể sử dụng bằng đường hít qua mũi nhưng không phổ biến do sinh khả dụngthất thường và nguy cơ tổn thương phổi khi dùng lâu dài [5]

Tiêm dưới da được ưu tiên do giúp kéo dài tác dụng và thuận lợi cho bệnh nhân tự

sử dụng

Hình 1.3 Các vị trí tiêm insulin dưới da

1.2.6 Liều dùng và cách dùng của insulin

- Liều lượng được điều chỉnh theo nhu cầu của mỗi bệnh nhân và theo kết quả củaglucose huyết đo được trong thời gian điều trị Liều khởi đầu:

+ Người lớn: 0,25 – 0,5 UI/kg/ngày (20 – 40 UI/ngày), tăng dần khoảng 2 – 4 UI

mỗi 3 – 5 ngày cho đến khi đạt được nồng độ glucose máu mong muốn

+ Phác đồ tiêm nhiều mũi/ngày hoặc phác đồ nền – nhanh

+ Các chế độ truyền insulin dưới da liên tục (CSII), [20], [28]

1.2.7 Các tác dụng phụ khi sử dụng insulin

+ Biến chứng thường gặp nhất là hạ đường huyết quá mức: đói, vả mồ hôi, tim đậpnhanh, chóng mặt, mờ mắt, lú lẫn, hôn mê,…

+ Phản ứng dị ứng: ngứa, nổi mề đay, phù nề, choáng phản vệ

+ Hiện tượng Somogyi (tăng đường huyết do phản ứng): phản ứng của cơ thể tăngtiết các hormon kháng insulin Bệnh nhân thường có triệu chứng hạ đường huyết vềđêm nhưng sáng thử đường huyết lại thấy tăng cao

+ Đề kháng insulin do kháng thể: thường xảy ra trong 6 tháng đầu của điều trị hoặcsau khi bắt đầu điều trị lại Triệu chứng báo động là đường huyết vẫn tăng cao vớiliều insulin thông thường

+ Loạn dưỡng mỡ: teo hoặc phì đại mô mỡ tại nơi tiêm insulin [6], [25]

1.2.8 Sự đề kháng insulin

- Sự đề kháng insulin khác nhau giữa mỗi tế bào, mỗi mô, mỗi cá thể bệnh nhânkhác nhau và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố bao gồm tuổi, cân nặng, mức hoạtđộng thể chất, bệnh tật và thuốc Đây là thuật ngữ mang tính tương đối mới nhưng

có ý nghĩa về mặt bệnh học và cần xem xét khi bệnh nhân ĐTĐ type 2 giảm đápứng với insulin và sẽ gặp khó khăn trong việc kiểm soát đường huyết

- Sự đề kháng insulin làm giảm thu nhận glucose từ tuần hoàn vào cơ và mô mỡ,giảm sự ức chế sản xuất glucose ở gan, ngoài ra còn làm tăng ly giải mỡ và phóngthích aicd béo tự do vào vòng tuần hoàn, điều này làm tăng sự đề kháng ở các môkhác

- Sự đề kháng insulin thường gặp hơn ở người béo phì mắc ĐTĐ type 2 hoặcnhững người ít vận động thể chất, đặc biệt khi mỡ tạng càng nhiều thì sự đề khángcàng cao [25]

1.3 Giới thiệu bệnh viện Hạnh Phúc tỉnh An Giang

Bệnh viện Hạnh Phúc tỉnh An Giang là bệnh tư nhân đầu tiên tại đồng bằngSông Cửu Long Bệnh viện được thành lập vào ngày 27/11/1997 Với hơn 20 năm

thành lập và phát triển, hiện nay bệnh viện đã có hầu hết các chuyên khoa Khámbệnh, khoa dược, khoa hồi sức cấp cứu, khoa nội, khoa ngoại, khoa nhi, khoa phụsản, khoa gây mê phẫu thuật, khoa chạy thận nhân tạo, khoa mắt, khoa răng hàmmặt, khoa tai mũi họng, khu chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện có tổng diện tích sửdụng trên 18.000 m2 với đầy đủ hệ thống trang thiết bị y tế, cơ sở vật chất cùng độingũ bác sĩ chuyên môn sâu Bệnh viện có hơn 600 nhân viên, trong đó có hơn 90bác sĩ, khoảng 60% có trình độ sau đại học như Tiến sĩ, Thạc sĩ, Chuyên khoa I,Chuyên khoa II…và hơn 20 Bác sĩ đang được đào tạo các chuyên ngành sau đạihọc Đối với bác sĩ ngoại viện phải kể đến sự phối hợp điều trị bệnh tiết niệu, bệnhhiếm muộn cùng các bác sĩ đến từ bệnh viện Đại Học Y Dược và Bệnh Viện Từ Dũ.Trong năm 2011, bệnh viện Đa Khoa Hạnh Phúc khám bệnh cho 69.215 lượt người,điều trị ngoại trú cho 1.500 người, điều trị nội trú 11.665 người, tổng số phẫu thuậttại bệnh viện 3.309 ca, công suất sử dụng giường bệnh 91% (thực kê 180 giường);

số lượt thực hiện kỹ thuật cận lâm sàng 168.057 lượt, chưa có trường hợp tử vongtại bệnh viện Hiện bệnh viện chưa có chuyên khoa nội tiết riêng, nhưng bệnh viện

có đầy đủ bác sĩ chuyên khoa nội tiết Phòng khám nội tiết và ĐTĐ được phân bổriêng biệt trong khu vực khoa khám bệnh bệnh viện Bệnh viện cũng có câu lạc bộbệnh nhân ĐTĐ, tuy chưa định kỳ điều đặn nhưng đã có những buổi sinh hoạt hiệuquả giúp nâng cao hiểu biết và tuân thủ điều trị cho bệnh nhân

1.4 Các tài nghiên cứu liên quan đến đái tháo đường và insulin

Các nghiên cứu về việc khởi trị ĐTĐ và các loại insulin được trình bày trong bảng1.7

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về insulin trên bệnh nhân ĐTĐ type 2

STT

Thời điểm, địa điểm nghiên cứu

Mục tiêu nghiên

cứu

Đối tượng nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả nhiên cứu

1 2012, Việt

Nam, Bệnhviện lão khoaTrung Ương

Đánh giá điều trịinsulin ở bệnh nhânĐTĐ type 2 caotuổi

Bệnh nhân ĐTĐtype 2 ≥ 60 tuổiđang điều trịngoại trú

Cắt ngang

mô tả

53,1% bệnh nhân sử dụng insulin

Thời gian sử dụng insulin trung bình 4,2 ± 4,0 năm

Tỷ lệ kiểm soát đường máu ở mức tốt và chấp nhậnđược của nhóm tuân thủ điều trị là 89,2%

Hạ đường máu là biến chứng thường gặp nhất khi điềutrị insulin (64,7%)

2 2010, Việt

Nam, Tp HồChí Minh

Tình hình ĐTĐtype 2 ở ngườitrung niên tạiTp.HCM

Dân số Tp HồChí Minh

Cắt ngang

mô tả

Tỷ lệ ĐTĐ mới 11,2% Có 34,6% bệnh nhân ĐTĐ và16,4% bệnh nhân tiền ĐTĐ có đề kháng insulin

75% bệnh nhân ĐTĐ và tiền ĐTĐ có kém dung nạpglucose kèm đề kháng insulin

Không có mối tương quan giữa nồng độ insulin/máu vàđường huyết, nhưng lại có mối tương quan thuận giữa

đề kháng insulin và kém dung nạp glucose

3 2014, Việt

Nam, Bệnhviện cấp cứuTrưngVương,Tp.HCM

Khảo sát các yếu tốảnh hưởng đến kếtquả điều trị đáitháo đường type 2tại khoa Nội tiếtBệnh viện cấp cứuTrưng Vương

Bệnh nhân nội trú

và ngoại trú tại

BV cấp cứuTrưng Vươngđang sử dụnginsulin điều trịĐTĐ

Cắt nagng

mô tả

Có 4 yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị có ý nghĩathống kê: tuổi (nhóm < 60 tuổi có tỷ lệ đạt cao hơnnhóm ≥ 60 tuổi), HbA1c (tỷ lệ đạt của nhóm có HbA1c

từ > 6,5% đến ≤ 7,5% cao hơn nhóm có HbA1c ≤6,5%), tổng số bệnh mắc phải (nhóm có tổng số bệnh ≤

3 có tỷ lệ đạt cao hơn nhóm có tổng số bệnh > 3 vàphác đồ điều trị (phác đồ không có insulin có tỷ lệ đạt

4 Phân tích

nghiên cứuA1 Chieve

Đặc điểm điều trịinsulin ở bệnh nhânkhông thuộc cácnước phương Tây

Đánh giá các yếu tốliên quan đến sựthay đổi HbA1c

66726 bệnh nhânĐTĐ type 2 khởitrị và điều trị tăngcường với insulin

Hồi quyđơn biến và

đa biến

Ban đầu HbA1c kém: 9,7 ± 1,7% Ở tuần 24, HbA1cgiảm 2,3 ± 1,6% trong toàn nhóm,mgiảm 2,4 ± 1,5% vàgiảm 2,1 ± 1,7% đối với bệnh nhân chưa từng cóinsulin và người dùng insulin trước đó tương ứng.Nhìn chung, tỷ lệ hạ đường huyết tăng trong nhữngngười mới điều trị bằng insulin Giảm trọng lượng cơthể khoảng 0,8 ± 4,4 kg trong toàn bộ nhóm Lipidhuyết và HATTh được cải thiện

6 2009, Sebia So sánh hiệu quả

và tính an toàn củainsulin người hỗnhợp và insulinanalog hỗn hợp

50, bệnh nhânĐTĐ type 2 đãdùng liều tối đametformin vàthuốc

sulfonylurea

Đoàn hệtiến cứu

Cả hai nhóm đều giảm HbA1c khi kết thúc thử nghiệm:BIAsp giảm được 2,5% ; BHI30 giảm được 1,18%,.Đường huyết sau bữa ăn có giảm ở cả hai nhóm, bằng6,38 mmol/L (nhóm BIAsp) và 4,34 mmol/L (nhómBHI) Các đối tượng được điều trị bằng BIAsp30 tăngcân ít hơn so với những người được BHI30 (0,3± 0,1 kg

so với 1,2±0,4 kg) Không có sự khác biệt đáng kể vềtần số hoặc số lượng các đợt hạ đường huyết giữa cácnhóm

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án ngoại trú và nhật ký đường huyết ngoại trú của các bệnh nhân ĐTĐtype 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện đa khoa Hạnh Phúc An Giang từ tháng 5 năm

2014 đến tháng 5 năm 2018

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ type 2 với chỉ định điều trị với insulin người hỗnhợp (BHI) hoặc insulin analog hỗn hợp (BIAsp)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân ung thư, bệnh nhân AIDS

- Bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ trong vòng 06 tháng trước khi đếnkhám bệnh

- Bệnh nhân là phụ nữ mang thai

- Bệnh nhân đang sử dụng thuốc corticoid

- Bệnh nhân bị các bệnh nội tiết khác ảnh hưởng đến chuyển hóa đường và lipidhuyết như: basedow, suy giáp, hội chứng cushing, suy giáp, suy thượng thận,addison

- Bệnh nhân ĐTĐ do bệnh lý ở tụy như viêm tụy cấp, ung thư tụy

- Bệnh thalassemia, bệnh thiếu máu

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Bệnh viện đa khoa Hạnh Phúc tại địa chỉ số 234, Trần Hưng Đạo,Phường Mỹ Thới, Tp Long Xuyên, An Giang

- Thời gian nghiên cứu: thu thập hồ sơ bệnh án và nhật ký đường huyết ngoại trúcủa bệnh nhân đến khám bệnh từ tháng 5 năm 2014 đến tháng 5 năm 2018

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả lấy mẫu thuận tiện

2.2.2 Thu thập dữ liệu nghiên cứu

2.2.2.1 Thu thập hồ sơ bệnh án

Hồ sơ bệnh án ngoại trú của bệnh nhân được lưu trữ tại phòng Kế Hoạch Tổng Hợpcủa bệnh viện Từ tháng 5 năm 2014 đến tháng 6 năm 2017, bệnh viện lưu hồ sơbệnh án viết tay trên giấy Từ tháng 7 năm 2017 đến nay, hồ sơ bệnh án được triểnkhai bằng bệnh án điện tử và được lưu tại phần mềm HG Soft, được quản lý bởiphòng Kế Hoạch Tổng Hợp của bệnh viện

2.2.2.2 Thu thập nhật ký đường huyết

Được sự cho phép của ban giám đốc bệnh viện, chúng tôi sử dụng kho lưu trữ cácnhật ký đường huyết được lưu dưới dạng hình ảnh nhằm phục vụ cho việc bìnhbệnh án định kỳ của bệnh viện, chúng tôi chỉ thu thập nhật ký đường huyết điều trị

03 tháng đầu khởi trị với insulin Không thu thập những nhật ký không đầy đủ sốngày trong tháng hay không đủ 03 tháng theo dõi hoặc nhật ký thiếu thông tin hiệuchỉnh liều của bác sĩ

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu

2.3.1.1 Đặc điểm chung

- Tuổi: tính bằng năm, chia thành từng khoảng 10 năm: < 40 tuổi, 40-49 tuổi, 50-59

tuổi, 60-69 tuổi, 70-79 tuổi, ≥ 80 tuổi

- Giới tính: nam/ nữ

- Cân nặng : tính bằng kg

- Chỉ số khối cơ thể: BMI = [cân nặng (kg)]/ [chiều cao (m)]2

Tiêu chuẩn chẩn đoán thừa cân, béo phì dựa vào BMI áp dụng cho người trưởng

thành khu vực Châu Á theo Bộ Y tế Việt Nam [4].

GầyBình thườngThừa cânBéo phì độ 1Béo phì độ 2

< 18,518,5 – 22,9

23 – 24,9

25 – 29,9

≥ 30

2.3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng

- Đường huyết đói: còn được gọi là đường huyết trước ăn, được tính bằng mmol/L.

Đường huyết đói bình thường theo ADA 2017 là trong khoảng 4,4 – 7,2 mmol/L, vàtiêu chí chẩn đoán hạ đường huyết là đường huyết đo được ≤ 3,9 mmol/L Vì vậycác mức đường huyết đói được chia: ≤ 3,9 mmol/L; 4 – 4,3 mmol/L; 4,4 – 7,2mmol/L và > 7,2 mmo/L [21]

- HbA1c (%): xác định chỉ số HbA1c ban đầu Mục tiêu cá thể hóa điều trị về mức

nghiêm ngặt khi HbA1c < 6,5 % [21] Theo ADA 2017, HbA1c đạt mục tiêu điềutrị là < 7% Mục tiêu cá thể hóa điều trị ở mức kém nghiêm ngặt là HbA1c < 8,%[21] Vì vậy, các mức HbA1c được chia: < 6,5%; 6,5 – 6,9%; 7 – 7,9% và ≥ 8 %

- Chỉ số huyết áp: bao gồm HATTh và HATTr, tính bằng mmHg.

- Chỉ số lipid huyết (mmol/L): các chỉ số xét nghiệm ban đầu và sau 3 tháng điều

trị tính bằng mmol/L

Từ các kết quả thống kê trên, đối chiếu với những hướng dẫn của Bộ Y tế 2017 đểxác định tỷ lệ bệnh nhân có mức đường huyết đói, HbA1c, huyết áp và các chỉ sốlipid huyết đạt mục tiêu điều trị được xác định như sau: [1]