ĐẶT VẤN ĐỀBệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch XHGTCMD là một bệnh lý mắcphải, làm giảm tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi vì bị phá hủy sớm do tự kháng thể,đây là một trong những rối l
TỔNG QUAN Y VĂN
Lịch sử
Ban xuất huyết “purpura” được mô tả lần đầu tiên vào thời cổ đại, sau đó được định nghĩa thành những hội chứng lâm sàng vào thế kỷ 16, 17 và 18 Với những tiến bộ về khoa học vi thể ở thế kỷ 19 người ta biết được giảm tiểu cầu trong bệnh cảnh XHGTCMD Thế kỷ 20 với những hiểu biết về bệnh học, lâm sàng cũng như những tiến bộ trong điều trị bệnh Nửa cuối của thế kỷ 20 tập trung nghiên cứu cơ chế miễn dịch của bệnh, phát triển các cận lâm sàng chẩn đoán, ứng dụng các phương pháp điều trị mới [23].
Những ban xuất huyết đã được mô tả từ rất sớm, ngay từ thời Greco-Roman, Hippocrates đã mô tả chứng xuất huyết dưới da trên bệnh nhân bị nhiễm trùng Cuối thế kỷ XVII người ta ghi nhận dấu xuất huyết dưới da ở bệnh nhân không bị bệnh nhiễm trùng.
Năm 1735, Werlhof mô tả một thể lâm sàng có rối loạn chảy máu với tên Morbus Maculosus Hemorrhagicus, còn gọi là bệnh Werlhof.
Từ thế kỷ 17, 18, người ta đã quan sát được tế bào nhỏ trong máu, liên quan đến quá trình ngưng tụ fibrin nhưng mãi đến năm 1883, Guilio Bizzozero mới mô tả đầy đủ cấu trúc, vai trò của tiểu cầu.
Năm 1889, Geogres Hayem lần đầu tiên đếm được số lượng tiểu cầu trong máu bệnh nhân và năm 1890, Howell mô tả mẫu tiểu cầu.
Wright và Boston năm 1906, 1910, mô tả sự liên quan giữa mẫu tiểu cầu và tiểu cầu.
Minot và Boston mô tả chi tiết bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn năm 1916.
Năm 1942, Troland và Lee ly trích chất từ lách bệnh nhân chích cho thỏ gây giảm tiểu cầu thoáng qua.
Năm 1949, Evans và Duane phát hiện tính miễn dịch khi có thiếu máu và giảm tiểu cầu.
Từ năm 1950 có nhiều chứng cớ về lâm sàng ủng hộ cơ chế miễn dịch của bệnh.
Năm 1951, Harrington tự truyền plasma của những bệnh nhân XHGTCMD cho mình và cho những người tự nguyện thấy xuất hiện giảm tiểu cầu thoáng qua minh chứng cho cơ chế bệnh sinh tự miễn của XHGTCMD Giả thiết này được khẳng định hơn với những nghiên cứu của Stefanini và cs 2 năm sau.
Năm 1972, Mc Millan và cộng sự đã phát hiện Lymphocyte từ lách bệnh nhân sản xuất ra tự kháng thể chống lại tiểu cầu, vị trí là Fab và có kết định bổ thể.
Từ năm 1976, những tiến bộ về xét nghiệm chứng minh có sự tăng IgG liên quan với tiểu cầu ở hầu hết bệnh nhân.
Năm 1982, Van Leeuven và cs cung cấp những bằng chứng đầu tiên về tự kháng thể trong XHGTCMD mãn tính Năm 1987 đã có thể xác định được tự kháng thể trong bệnh cảnh cấp tính và mãn tính, trong giảm tiểu cầu tự miễn do thuốc, những nghiên cứu gần đây cũng làm sáng tỏ tự kháng thể trong phản ứng chéo với virus (Vricella, HIV…).
Về điều trị, năm 1916 ở Prague ca cắt lách đầu tiên có kết quả nâng tiểu cầu lên 500x 10⁹/L sau cắt lách, lúc đó cắt lách trở thành điều trị chính Những năm
1951 người ta thấy được tác dụng nâng tiểu cầu của corticoid, adrenocorticotropic hormone và các thuốc ức chế miễn dịch khác Năm 1980, điều trị XHGTCMD có những tiến bộ vượt bậc
Năm 1981, Imbach và cộng sự đã sử dụng immunoglobulin để điều trịXHGTCMD Sau đó việc sử dụng anti-D cũng được ứng dụng từ những năm 1984.
Đặc điểm của tiểu cầu
Tiểu cầu là một mảnh tế bào không có nhân được tạo ra từ mẫu tiểu cầu trưởng thành trong tủy xương, nó được mô tả đầu tiên vào những năm 1800 bởi Bizzozero Tiểu cầu cú hỡnh dạng giống hỡnh đĩa, đường kớnh khoảng 2 – 4 àm, dày khoảng 0.5 - 1 àm Màng của tiểu cầu là màng phospholipid kộp cú chứa rất nhiều thụ thể bề mặt Bên trong bào tương có các hạt chứa chất liên quan đến quá trình ngưng tập tiểu cầu và đông cầm máu.
Tiểu cầu đóng góp vai trò quan trọng trong nhiều quá trình bao gồm đông cầm máu, tạo cục máu đông, co cục máu đông, co mạch và sửa chữa, miễn dịch, viêm.Trong số các chức năng của tiểu cầu thì chức năng chủ yếu nhất là liên quan
1.2.1 Sự hình thành và phát triển của tiểu cầu 1.2.1.1 Khái quát về tủy tạo máu [1, 2]
Mỗi ngày, tủy xương sản xuất khoảng 6 tỷ tế bào máu (gồm 2,5 tỷ hồng cầu; 2,5 tỷ tiểu cầu và 1 tỷ bạch cầu hạt) cho mỗi kilogram cân nặng cơ thể.
Tốc độ tạo máu thay đổi theo nhu cầu của cơ thể, có thể rất thấp hoặc tăng cao nhiều lần so với bình thường.
Cũng như các dòng tế bào tủy khác, sự hình thành và phát triển của tiểu cầu bắt nguồn từ tế bào gốc vạn năng - tế bào gốc đa năng định hướng dòng sinh tủy.
- Tế bào gốc vạn năng (pluripotential stem cell): Đây là tế bào mẹ của tất cả các dòng tế bào máu trong cơ thể Tế bào gốc vạn năng sinh ra các tế bào gốc khác theo nhu cầu của cơ thể Tế bào này vừa có khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn tế bào đầu dòng, vừa có khả năng biệt hoá thành bất kỳ một dòng tế bào gốc đa năng định hướng nào.
Hình 1.1 Quá trình biệt hoá các dòng tế bào máu.
- Các tế bào gốc đa năng định hướng sinh tủy (multipotential stem cells): Là tế bào gốc sớm nhất có thể phát hiện trên nuôi cấy tế bào tuỷ xương, gọi là CFU-GEMM (colony forming unit- granuloid, erythroid, macrophage and megakaryocyte) Trên đĩa nuôi cấy tạo cụm, các tế bào gốc này sẽ phát triển tạo thành cụm hỗn hợp và từ đó các cụm tế bào của từng dòng sẽ được hình thành Các không thể quay trở lại thành tế bào gốc vạn năng được Bắt đầu từ đây, dòng tiểu cầu đi theo hướng sinh tiểu cầu.
- Quá trình sinh tiểu cầu:
Nguyên mẫu tiểu cầu (Megacaryoblaste ) → Mẫu tiểu cầu ưa kiềm (Megakaryocyte Basophile) → Mẫu tiểu cầu hạt ( Megakaryocyte Granuleux) → Mẫu tiểu cầu sinh tiểu cầu (Mega Thrombocytogen) → Tiểu cầu (Thrombocyte Platelet)
- Sự tạo tiểu cầu được điều hoà bởi chất thrombopoietin (TPO), có nguồn gốc từ gan, thận Thrombopoietin có tác dụng:
+ Tăng số lượng mẫu tiểu cầu được hình thành từ những tế bào tiền thân. + Tăng tốc độ trưởng thành của bào tương và tăng tốc độ giải phóng tiểu cầu.
- Bình thường số lượng tiểu cầu được sản xuất và bị phá hủy là tương đương nhau, khoảng 30 x 10⁹/L– 40 x 10⁹/L được thay đổi mỗi ngày Khi cần sản xuất tiểu cầu có thể tăng lên gấp 8 lần mỗi ngày Một mẫu tiểu cầu có thể tạo ra 1.000 – 4.000 tiểu cầu.
Thời gian của quá trình sản xuất tiểu cầu từ nguyên mẫu tiểu cầu đến lúc tiểu cầu trưởng thành là 7 -10 ngày và tiểu cầu lưu hành trong máu khoảng 7 – 12 ngày, sau đó bị phân hủy tại lách, gan và tủy xương.
Khác với các dòng tế bào khác, mẫu tiểu cầu có quá trình phân chia nội bào nên khi mẫu tiểu cầu càng trưởng thành càng có kích thước lớn, đường kính đạt tới hàng trăm àm đường kớnh.
Khi tạo tiểu cầu: Nhân trở nên già, đông đặc lại và phồng lên Nguyên sinh chất tách ra thành từng miếng nhỏ thành tiểu cầu và tung vào máu ngoại vi.
1.2.1.2 Tiểu cầu trưởng thành (Thrombocyte Platelete)
Tiểu cầu trưởng thành bình thường trong máu ngoại vi số lượng từ 150 x 10⁹/L -
Trẻ sơ sinh có số lượng tiểu cầu giống người lớn ngay từ ngày thứ 2 sau sinh. Sau khi được phóng thích từ tuỷ xương, chỉ có 60-75% tiểu cầu lưu thông trong máu, phần còn lại chủ yếu được giữ ở lách. Đời sống trung bình của tiểu cầu thay đổi từ 7- 12 ngày Tiểu cầu già bị phá hủy ở hệ liên võng như gan, lách, tủy xương.
1.2.2 Cấu trúc và chức năng tiểu cầu [1]
1.2.2.1 Cấu trúc của tiểu cầu
Vì tiểu cầu trưởng thành là tế bào không nhân, trong chúng chỉ có một ít AND, ARN thông tin cho nên chúng không thể tự nhân lên được nữa Tiểu cầu có kớch thước 2-4 àm, dày 0,5 - 1 àm Cấu trỳc của tiểu cầu gồm màng và cỏc hạt trong bào tương. a/ Màng tiểu cầu: có 3 lớp
- Lớp áo bề mặt: là lớp khí quyển bao quanh bề mặt tiểu cầu gồm glycoprotein màng, glycolipide, mucopolysaccharide và các protein kết dính trong huyết tương Các thành phần này tạo điện tích âm, giúp ngăn cản sự kết dính giữa tiểu cầu này với tiểu cầu khác hoặc giữa tiểu cầu với các tế bào nội mạc mang điện tích âm ở bề mặt.
Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
Bệnh XHGTCMD là một trong những rối loạn tự miễn thường gặp nhất. Theo định nghĩa của International Working Group (IWG), XHGTCMD được định nghĩa là khi số lượng tiểu cầu < 100 x 10⁹/L và không có nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu Là một bệnh lý mắc phải, do tự kháng thể gắn kết với kháng nguyên mảng tiểu cầu, làm tiểu cầu bị tăng bắt giữ ở lách, bị tăng thực bào bởi đại thực bào đơn nhân Cùng với sự bù trừ không đủ của việc sản xuất tiểu cầu từ mẫu tiểu cầu trong tủy xương, từ đó gây giảm tiểu cầu ở máu ngoại biên.Tiểu cầu giảm đời sống trong XHGTCMD còn 2,5- 1,9 ngày (vài giờ đến vài ngày) (qua nghiên cứu động học tiểu cầu), tăng sự sản xuất tiểu cầu thường thấy trong 51% mẫu tiểu cầu trong tủy xương.
Chẩn đoán XHGTCMD dựa trên giảm tiểu cầu trong máu ngoại vi, số lượng mẫu tiểu cầu trong tủy bình thường hoặc tăng và không có sự hiện diện của các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu nào khác.
Phân loại XHGTCMD trước đây:
- XHGTCMD cấp tính: bệnh mới phát hiện trong vòng 6 tháng.
- XHGTCMD giai đoạn dai dẳng và mãn tính: bệnh tiến triển quá 6 tháng.
- Từ năm 2011: Theo IWG ( International Work Group) và trong hướng dẫn của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH: American Society Hematology), XHGTCMD được chia làm 3 nhóm:
- XHGTCMD cấp: bệnh mới chẩn đoán trong vòng 3 tháng
- XHGTCMD kéo dài: bệnh từ 3-12 tháng từ lúc chẩn đoán
- XHGTCMD mãn: bệnh kéo dài > 12 tháng
Sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể có thể gặp trong một số bệnh nhiễm trùng, rối loạn tăng sinh tủy, bệnh lý tự miễn và do thuốc [1, 2, 19, 28, 33,
XHGTCMD là bệnh thường gặp Theo một báo cáo, tần suất 5,5/100.000 người khi định nghĩa số lượng tiểu cầu dưới 100 x 10⁹/L và 3,2/100.000 người khi định nghĩa số lượng tiểu cầu dưới 50 x 10⁹/L.
Dịch tễ học bệnh XHGTCMD khác nhau ở trẻ em và người lớn.
- Ở trẻ em: Tần suất 3-8/100.000 trẻ mắc mỗi năm Tỷ lệ bằng nhau giữa nam và nữ, xuất hiện ở bất kỳ tuổi nào nhưng thường gặp ở trẻ từ 3-5 tuổi Bệnh thường khởi phát đột ngột, có thể gặp ở trẻ khỏe mạnh sau nhiễm virus hoặc chích ngừa vài tuần trước đó Tình trạng giảm tiểu cầu thường nặng nhưng giới hạn, thường từ vài tuần đến 6 tháng.
- Trái lại, XHGTCMD ở người lớn: thường khởi phát âm thầm, diễn tiến thành mãn tính, và hiếm khi hồi phục Bệnh hay gặp ở nữ nhiều hơn nam, tỉ lệ nữ gấp 2 -3 lần so với nam Bệnh gặp ở bất cứ tuổi nào, nhưng thường gặp ở lứa tuổi 20-40 Người ta nhận thấy khoảng 1/3 các trường hợp có triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của bệnh tự miễn, vai trò của di truyền không rõ ràng.
Giảm tiểu cầu trong bệnh XHGTCMD do có sự hiện diện tự kháng thể trên bề mặt tiểu cầu dẫn đến phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch ở hệ võng nội mô Tuy nhiên yếu tố nào kích hoạt phản ứng miễn dịch hiện nay cũng chưa được rõ ràng, tiểu cầu gắn với đại thực bào ở lách bằng thụ thể Fc Sự sản xuất kháng thể trong XHGTCMD liên quan đến những phân tử giống nhau (ví dụ giống nhau giữa tiểu cầu và siêu vi) tạo ra những kháng thể phản ứng chéo giữa protein của virus với glycoprotein trên bề mặt tiểu cầu Người ta cho rằng các tự kháng thể này có thể xuất hiện sau khi nhiễm virus vài tuần, sau đó phản ứng chéo với kháng nguyên tiểu cầu Ngày nay người ta cho rằng XHGTC có thể liên quan đến một số đặc điểm di truyền, những người mang gen dạng này có thể dễ mắc bệnh tự miễn [38, 46, 52]
Cơ chế bệnh sinh là sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian tự kháng thể IgG gây giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi là:
- Do bắt giữ ở lách và máu ngoại vi
- Do giảm sản xuất tiểu cầu trong tủy xương
Sự mất cân bằng này được thúc đẩy bởi sự tương tác giữa 3 nguyên nhân chính: hoạt hóa quá mức hệ miễn dịch, sự kiện ban đầu khởi phát (có thể là nhiễm trùng, phản ứng viêm, hoặc nhiễm kháng nguyên) và yếu tố di truyền Sự tương tác của 3 yếu tố này sẽ tạo các tự kháng thể gắn kết với một hay nhiều glycoprotein của màng tiểu cầu qua phần Fab của phân tử kháng thể: GP IIb/IIIa, GP Ib/IX (75%);
GP Ib/IIa, GP IV, GP V (25%) trên màng tiểu cầu [20, 21]
Các phức hợp miễn dịch sẽ gắn kết với phần thụ thể Fc của đại thực bào. Tiểu cầu bị gắn kháng thể sẽ bị tăng thực bào bởi đại thực bào ( phần lớn ở lách) có thể bị ly giải, thoái hóa qua hệ thống bổ thể, dẫn đến giảm số lượng mẫu tiểu cầu và ức chế sự trưởng thành của mẫu tiểu cầu trong tủy, ức chế yếu tố sinh mẫu tiểu cầu.
Và tiếp theo đó các đại thực bào sẽ trình diện các kháng nguyên bị thoái hóa này đến tế bào T và kích hoạt nó Các tế bào T được hoạt hóa lại kích hoạt tế bào B để từ đó tạo ra một dòng thác kháng thể, và kết quả là phá hủy hàng loạt tiểu cầu mà đa số ở tại lách.
Hình 1.5 Cơ chế sinh lý bệnh trong XHGTCMD (Cines DB, Blanchette VS Immune thrombocytopenic purpura.N Engl J Med
Bên cạnh sự gia tăng số lượng và hoạt tính của tế bào B, sự mất cân bằng giữa khả năng điều hòa và khả năng hoạt hóa miễn dịch của tế bào T, đặc biệt là tăng hoạt tính của Th17, các tế bào ức chế bắt nguồn từ dòng tủy (gồm tế bào nhánh, đại thực bào và bạch cầu trung tính) và stress oxi hóa cũng đã cho thấy vai trò trong cơ chế bệnh sinh của XHGTCMD Đặc biệt, trong gia đình thụ thể Fcγ, nơi đại thực bào hoặc tế bào nhánh (DC) gắn các tiểu cầu có kháng thể để bắt giữ tại lách, chỉ có FcγRIIB là mang tính ức chế, còn các thành phần khác đều mang tính hoạt hóa Bằng cách gia tăng hoạt tính của FcγRIIB, hàng loạt Fcγ sẽ bị ức chế, dẫn đến giảm phá hủy tiểu cầu Đây là cơ sở để phát triển các loại thuốc mới trong tương lai [1, 2, 4, 13, 21, 27, 57, 58].
Chẩn đoán XHGTCMD là một chẩn đoán loại trừ dựa vào lâm sàng, bệnh sử, phết máu ngoại vi.
Lâm sàng có hội chứng xuất huyết da niêm, triệu chứng phụ thuộc vào số lượng tiểu cầu Khoảng 1/3 bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 30 x 10⁹/L lúc chẩn đoán và không có triệu chứng chảy máu Triệu chứng lâm sàng có thể gặp:
+ Ngoài da: tử ban điểm, vết bầm tự nhiên hay do va chạm + Niêm mạc: chảy máu mũi, chân răng, rong kinh…
+ Nội tạng: xuất huyết tiêu hóa (nôn ra máu, tiêu phân đen), tiểu máu (vi thể hay đại thể).
+ Xuất huyết ở đáy mắt, não, màng não: nguy cơ cao khi số lượng tiểu cầu 60 tuổi, tuy nhiên tỷ lệ tử vong thường thấp, ngay cả khi số lượng tiểu cầu rất thấp Vị trí xuất huyết thường gặp ở da vùng tứ chi, vùng chịu áp lực.
Phết máu ngoại biên: hình dạng kích thước các loại tế bào máu bình thường, giảm dòng tiểu cầu, hai dòng còn lại bình thường.
Tủy đồ: dòng mẫu tiểu cầu tăng sinh hay bình thường, các dòng tế bào khác bình thường.
Không tìm thấy triệu chứng, dấu hiệu của bệnh khác gây giảm tiểu cầu Các thăm khám khác bình thường, gan lách hạch không to.
Sốt xuất huyết: sốt cao liên tục 2-7 ngày, xuất huyết da niêm, gan to đau, sốc vào ngày thứ 4-5, Hct tăng, số lượng tiểu cầu giảm.
Nhiễm trùng huyết não mô cầu: sốt, tử ban hoại tử trung tâm lan nhanh, sốc vào ngày thứ 2-3 của bệnh, phết tử ban hay cấy máu dương tính.
Hemophile: bệnh nhân nam, xuất huyết da dạng mảng lớn, tụ máu, xuất huyết khớp, số lượng tiểu cầu bình thường, TQ, TCK kéo dài, định lượng yếu tố VIII, IX giảm.
Bạch cầu cấp: thường có gan, lách, hạch to, ảnh hưởng nhiều hơn một dòng tế bào, làm tủy đồ để xác định.
Bệnh hệ thống: có kèm các dấu hiệu của bệnh như hồng ban, đau khớp, bilan miễn dịch.
Hội chứng tăng urê huyết: tiêu chảy, suy thận…
Thuốc: Quinidine, heparin, penicillin, procainamide, sulfamethoxazole … Giảm tiểu cầu bẩm sinh: hội chứng Wiskott Aldrich, Fanconi.[34]
1.3.5 Phân loại mức độ xuất huyết
Nhẹ: xuất huyết da rải rác ( 100 chấm xuất huyết và/hoặ ết bầm da đường kính 3cm), không xuất huyết niêm mạc.
Trung bình: xuất huyết da (> 100 chấm xuất huyết và/hoặc > 5 vết bầm da lớn, đường kính > 3cm), xuất huyết niêm mạc (chảy máu mũi, lợi ít, tự cầm, không cần can thiệp cầm máu).
Các nghiên cứu trong và ngoài nước
Nghiên cứu của Trần Thị Thiên Kim, khảo sát cắt ngang năm 2017: Có 961 ca mới chẩn đoán ITP trong đó trẻ em chiếm 15,4% (148 người) và người lớn chiếm84,6% (813 người), có chỉ định điều trị: 487 ca chiếm tỉ lệ 50,67% Điều trị lệ đáp ứng sau 4 tuần ở trẻ em lần lượt là: CR 56,9%, R 25% NR 18,1% Tỉ lệ đáp ứng sau 4 tuần ở người lớn lần lượt là : CR 48,4% R 31,8% và NR 19,8% [9].
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng Nga và Trần Thị Quế Hương (2000) qua 1.282 trường hợp ở cả trẻ em và người lớn nhận thấy lựa chọn hàng đầu vẫn là corticoid với tỷ lệ đáp ứng tốt 77,8%, đáp ứng một phần 9% lệ thuộc corticoid 2,5% không đáp ứng 10,7%, tỷ lệ chuyển mãn là 23,5%, biến chứng thường gặp là vẻ mặt Cushing 9,3% [8].
Nghiên cứu của Nguyễn Phương Liên (2003), đánh giá hiệu quả cắt lách trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn mãn tính thì tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 76,92% năm đầu và 50% trong năm thứ hai sau cắt lách Tỷ lệ thất bại toàn bộ là 38,7%, hầu hết xảy ra trong vòng 3 tháng đầu sau mổ Tuy nhiên, những trường hợp sau đây có khả năng đáp ứng kém với cắt lách: bệnh nhân đáp ứng kém với nhiều phương thức điều trị khác nhau trước đây, người già, giảm tiểu cầu thứ phát, hoặc bắt giữ tiểu cầu tại gan [10].
Theo nghiên cứu đặc điểm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính của Nguyễn Thị Mộng Hồng và cộng sự thực hiện tại Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố
Hồ Chí Minh tiến hành từ tháng 7/2009 đến tháng 6/2010 cho thấy tỉ lệ Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ở trẻ em là 22,6%, thường gặp ở trẻ lớn >5 tuổi, tỉ lệ nữ giới là 68,2%; về lâm sàng đa số xuất huyết nhẹ 63,6%, biến chứng lâm sàng do thuốc corticoid khá cao bao gồm vẻ mặt Cushing chiếm tỉ lệ 27,3%, tăng cân 31,8%, cao huyết áp 6,8% Về xét nghiệm: số lượng tiểu cầu trung bình là 31.800/mm3, lượng Hemoglobin trung bình là 11,85 g/dl, số lượng bạch cầu trung bình là11.840/mm3 [3].
Nghiên cứu đa trung tâm của Moulis, G Germain, J và cộng sự (2017) ở vùng Midi-Pyrénées của Pháp, miền Nam nước từ tháng 6 năm 2013 đến tháng 12 năm 2014 ở 113 bệnh nhân được theo dõi ghi nhận: Tuổi trung vị là 65 tuổi Một nửa số bệnh nhân là nữ, 20,3% có ITP thứ cấp, số lượng tiểu cầu trung bình là 17 x
109 / L; 50,9% có triệu chứng chảy máu, bao gồm 2 đường tiêu hóa nghiêm trọng và 1 lần xuất huyết nội sọ; 21,4% có bệnh tự miễn khác và 20,3% bị nhiễm trùng trong vòng 6 tuần trước khi khởi phát ITP Tỷ lệ bệnh nhân dai dẳng và mãn tính lần lượt là 68,2% và 58,7% Kháng thể kháng nhân có mối liên kết với sự mãn tính (OR: 2,89, KTC 95%: 1,08-7,74) Sáu mươi tám (60,2%) bệnh nhân được điều trị sau khi chẩn đoán [41].
Nghiên cứu thuần tập của Wei, Y Ji, X B (2016) trên 95 bệnh nhân ITP được sử dụng dexamethasone (HD-DXM) và 97 bệnh nhân sử dụng Prednisolon (PDN) cho thấy tỉ lệ bệnh nhân sử dụng HD-DXM có đáp ban đầu cao hơn (82,1% so với 67,4%, P = 0,44) và đáp ứng hoàn toàn (50,5% so với 26,8%, P = 0,001) so với prednisone Đáp ứng lâu dài đã đạt được 40,0% bệnh nhân sử dụng HD-DXM và 41,2% ở bệnh nhân sử dụng PDN (P = 884) Đáp ứng hoàn toàn ban đầu là một tiên lượng tốt về đáp ứng bền vững, trong khi sự hiện diện của các kháng thể kháng tiểu cầu là một chỉ báo tiên lượng tiêu cực [55].
Nghiên cứu năm 2010 của Provan D, và cộng sự cho thấy cắt lách cũng là liệu pháp thứ hai cho bệnh nhân XHGTCMD không đáp ứng với liệu pháp đầu tiên. Khoảng 80% bệnh nhân XHGTCMD đáp ứng với cắt lách và khoảng hai phần ba đạt được đáp ứng lâu dài mà không cần điều trị thêm ít nhất 5 năm [45].
Một tổng quan hệ thống gồm 23 bài báo và 1223 bệnh nhân của Mikhael J, Northridge K và cs cho thấy bằng cách cắt bỏ vị trí phá hủy tiểu cầu và sản xuất kháng thể kháng tiểu cầu, cắt lách nội soi có thể chữa khỏi 72% bệnh nhân XHGTCMD có đáp ứng dài hạn.
Một báo cáo trường hợp bệnh của Hanafy, E Pakra, M A (2017) trình bày các trường hợp của 3 trẻ em với ITP mãn tính không đạt được thuyên giảm trên phương pháp điều trị khác nhau bao gồm rituximab, vincristine, và romiplostim 3 đứa trẻ đều có đặc điểm là béo phì Báo cáo trình bày những trường hợp này để đề xuất một mối liên quan giữa béo phì và đáp ứng của ITP với các phương pháp trị liệu khác nhau và nhấn mãnh sự cần thiết phải nghiên cứu thêm để xác định mối quan hệ nhân quả có tồn tại hay không [31].
Nghiên cứu của Al Askar, A.và cộng sự (2018) ở 143 bệnh nhân với ITP được xác định thông qua hồ sơ y tế Trong số 62 bệnh nhân được điều trị, 30(48,38%) cần điều trị bậc hai 19 (63%) bệnh nhân được điều trị rituximab, và 11(37%) bệnh nhân điều trị cắt lách Tiểu cầu lúc chẩn đoán không khác nhau giữa các ứng với phác đồ bậc 2 cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm (OR 2.03, KTC 95% (0.21-22.09), p = 0.549) Kết quả không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về số lượng tiểu cầu theo thời gian giữa các nhóm điều trị (p 0,01) [16].
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả hàng loạt ca – hồi cứu
2.2.2 Các bước tiến hành thực hiện nghiên cứu
SƠ ĐỒ CÁC BƯỚC THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU
Ghi chú: : Thực hiện : Loại bỏ
Tất cả bệnh nhân mới chẩn đoán XHGTC (người lớn) trong năm 2015- có tái khám năm 2017
XHGTC dai dẳng – mãn tính tái khám đủ 2 năm, từ 2015 đến
XHGTC dai dẳng – mãn tính tiên phát
XHGTC dai dẳng – mãn tính tiên phát có điều trị đặc hiệu
XHGTX cấp, hoặc không theo dõi đủ 2 năm
XHGTC dai dẳng-mãn tính thứ phát
XHGTC dai dẳng – mãn tính không cần điều trị đặc hiệu
CHỨNG ĐÁP ỨNG LÂM SÀNG SINH HỌC
2.2.3 Định nghĩa các biến số nghiên cứu
Biến số Loại Định nghĩa – đo lường
Giới Nhị giá 1 Nam 0 Nữ
Dân tộc Thứ tự 1 Kinh 2 Khơmer 3 Hoa 4 Khác Địa chỉ Nhị giá 1.TPHCM 2 Khác
Nhóm máu Thứ tự 1.A 2.B 3.O 4.AB
Cân nặng Liên tục kg
Xuất huyết Nhị giá 1 Có 2 Không
Vị trí xuất huyết Thứ tự 1 Da 2 Da, niêm 3 Da, niêm, tạng
4 Xuất huyết não – màng não Mẫu tiểu cầu Liên tục Tế bào/lam
TC (Tiểu cầu) Liên tục 10⁹/L
Phương pháp điều trị Thứ tự 1.Corticoid 2.Cắt lách 3 Rituximab
4.Thuốc ức chế miễn dịch Liều Corticoid Liên tục mg/kg
Kết quả điều trị Thứ tự 1.CR 2 R 3.Không đáp ứng
Các biến chứng: 1 Có 0 Không
-Tăng huyết áp Nhị giá 1 Có 0 Không
-Cushing Nhị giá 1 Có 0 Không
-Viêm dạ dày Nhị giá 1 Có 0 Không
- Rạn da, Nhị giá 1 Có 0 Không
- Mụn Nhị giá 1 Có 0 Không
- Tê mỏi Nhị giá 1 Có 0 Không
- Khó ngủ Nhị giá 1 Có 0 Không
2.2.4 Định nghĩa các thuật ngữ [45, 47]
- Đáp ứng hoàn toàn (CR): khi SLTC ≥ 100 10⁹ / L và không xuất huyết
- Đáp ứng (R): khi SLTC 30 10⁹ / L và tối thiểu hai lần so với SLTC ban đầu mới được chẩn đoán và không xuất huyết
- Không đáp ứng điều trị (NR): khi SLTC < 30 10⁹ / L và tối thiểu < hai lần so với SLTC ban đầu mới được chẩn đoán và hoặc có xuất huyết
- Mất CR hoặc R: số lượng tiểu cầu < 100 10⁹ / L hoặc chảy máu (từ CR) hoặc < 30 10⁹ / L hoặc ít hơn gấp 2 lần số lượng tiểu cầu ban đầu hoặc chảy máu (từ R)
- Thời gian đáp ứng (tR):: là thời gian được tính từ khi có đáp ứng với điều trị đến khi mất đáp ứng
- Thời gian đáp ứng hoàn toàn (tCR): là thời gian được tính từ khi có đáp ứng với điều trị đến khi mất đáp ứng hoàn toàn
- Đáp ứng lâu dài: khi SLTC 30 10⁹ / L trong suốt thời gian theo dõi 6 tháng hoặc tối thiểu 3 tháng mà không can thiệp điều trị khác.
- Tái phát: khi SLTC < 30 10⁹ / L trong quá trình theo dõi kể từ khi có đáp ứng.
- ITP kháng trị: Không đạt được ít nhất R hoặc mất R sau cắt lách * ( trước đó đã có thể thất bại với Corticoide hoặc không thể sử dụng Corticoide)
- Thời gian khởi phát bệnh trước nhập viện: thời gian kể từ khi bệnh nhân phát hiện triệu chứng xuất huyết đến khi nhập viện.
Nhẹ: xuất huyết da rải rác ( 100 chấm xuất huyết và/hoặc ≤ 5 vết bầm da đường kính 3cm), không xuất huyết niêm mạc.
Trung bình: xuất huyết da (>100 chấm xuất huyết và/hoặc > 5 vết bầm da lớn, đường kính > 3cm), xuất huyết niêm mạc (chảy máu mũi, lợi… ít, tự cầm, không cần can thiệp cầm máu).
Nặng: xuất huyết niêm nặng (chảy máu mũi, lợi… phải can thiệp cầm máu), xuất huyết nội tạng (tiêu máu, tiểu máu nhiều, rong kinh kéo dài, kèm theo thiếu máu Hct giảm >10% ).
Rất nặng: xuất huyết da niêm nhiều nơi, có dấu hiệu xuất huyết não (ói, nhức đầu, chóng mặt)
- Tăng huyết áp: HATâm thu 140mmHg, và/hoặc HATâm trương 90mmHg
- Tiểu đường: khi có 1 trong 2 dấu hiệu sau:
Kết quả đường huyết trong mẫu máu bất kỳ 7 hoặc
Kết quả đường huyết đói 6,5
Phương pháp thu thập – xử lý số liệu
2.3.1 Phương pháp thu thập số liệu
- Lấy danh sách tất cả các bệnh nhân người lớn được chẩn đoán XHGTCMD giai đoạn dai dẳng và mãn tính từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2015, có tái khám theo dõi đến năm 2017 lưu trữ tại Phòng Kế hoạch - Tổng hợp Bệnh viện Truyền máu - Huyết học TP Hồ Chí Minh.
- Rút hồ sơ, thu thập thông tin bệnh nhân dựa vào phiếu thu thập số liệu
-Phiếu thu thập số liệu
2.3.3 Kiểm soát sai lệch chọn lựa và thông tin
- Thông tin về mẫu được thu thập trực tiếp bởi người nghiên cứu.
- Áp dụng đúng tiêu chuẩn chọn mẫu.
- Khách quan khi lấy số liệu.
- Điền đầy đủ thông tin vào phiếu thu thập số liệu.
2.3.4 Xử lý và phân tích số liệu
- Sử dụng phần mềm SPSS 16.0 để xử lý và phân tích số liệu.
- Kết quả trình bày dưới dạng bảng, biểu đồ.
- Kết quả xử lý thống kê: trung bình, tỉ lệ.
- Thống kê mô tả dùng bảng phân phối tần số:
+ Số trung bình, độ lệch chuẩn được tính cho biến định lượng.
+ Tỉ lệ phần trăm (%) được tính cho biến định tính.
- Thống kê phân tích dùng các biến định tính sử dụng kiểm định chi bình phương.
- Các phép kiểm được thực hiện với ngưỡng của mức ý nghĩa 5%
Vấn đề y đức
Đề tài không vi phạm y đức vì:
- Nghiên cứu được thực hiện khi đã thông qua hội đồng thẩm định về khía cạnh y đức của Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh và sự cho phép của Ban Giám đốc Bệnh viện Truyền máu Huyết học
- Chúng tôi nghiên cứu thông qua việc thu thập dữ liệu trên hồ sơ bệnh án, không can thiệp vào quá trình chẩn đoán và điều trị của bệnh nhân nên không ảnh hưởng đến tình trạng bệnh lý của bệnh nhân
- Tất cả mọi thông tin cá nhân và y tế của bệnh nhân được lưu giữ bí mật thông qua việc mã hóa trên máy tính để đảm bảo quyền lợi bảo mật cá nhân của bệnh nhân
- Tất cả các dữ liệu trong nghiên cứu trên bảng thu thập số liệu sẽ được bảo quản trong 5 năm Sau đó chúng tôi sẽ hủy bỏ nếu không có nghiên cứu tiếp tục