Tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa trực tiếp liên kết c1 h trong những hợp chất dị vòng đó

Trong tổng hợp hữu cơ, các aryl có gốc halogen có nhiều ứng dụng trong nhiều ngành công nghiệp, từ dược phẩm, hóa chất nông nghiệp đến khoa học vật liệu...Các phương pháp tổng hợp hiệu q

TỔNG HỢP PYRROLOQUINOXALINE VÀ HALOGEN HÓA TRỰC TIẾP LIÊN KẾT C1-H TRONG NHỮNG HỢP CHẤT DỊ

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG –HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Trần Phước Nhật Uyên

Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Lê Vũ Hà

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp HCM ngày 04 tháng 02 năm 2021

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:

1 Chủ tịch Hội đồng: PGS.TS Nguyễn Thị Phương Phong

2 Phản biện 1: TS Trần Phước Nhật Uyên

3 Phản biện 2: TS Lê Vũ Hà

4 Ủy viên: TS Phan Thị Hoàng Anh

5 Thư ký: TS Nguyễn Đăng Khoa

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

Họ và tên học viên: NGUYỄN TẠ ĐĂNG CAO Mã Học Viên: 1870141

Năm sinh: 16/03/1995 Nơi sinh: Cà Mau

Chuyên Ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã Ngành: 8520301

1 Tên đề tài:

- Tiếng anh: Synthesis of pyrroloquinoxaline and direct halogenation of C1–H

bonds in these heterocycles

- Tiếng việt :Tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa trực tiếp liên kết

C1-H trong những hợp chất dị vòng đó

2 Nhiệm vụ và nội dung:

- Khảo sát các điều kiện tối ưu để tăng cường sự hình thành của a]quinoxaline

pyrrolo[1,2 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2pyrrolo[1,2 a]quinoxaline từ 1pyrrolo[1,2 (2pyrrolo[1,2 aminophenyl)pyrroles

and benzaldehydes

- Tổng hợp và mở rộng phạm vi cho quá trình clo hóa dị vòng pyrroloquinoxaline

sử dụng NCS và quá trình brom hóa bằng CuBr2

- Làm thí nghiệm đối chứng và đề xuất cơ chế phản ứng

3 Ngày giao nhiệm vụ: 24/02/2020

4 Ngày hoàn thành nhiệm vụ: 20/12/2020

5 Giảng viên hướng dẫn: GS TS Phan Thanh Sơn Nam

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT

HÓA HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG

DẪN

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

Tôi cảm ơn thầy hướng dẫn của tôi là GS TS Phan Thanh Sơn Nam đã giúp

đỡ tôi thực hiện các nghiên cứu, các thí nghiệm để hoàn thành luận văn này

Ngoài ra tôi cũng chân thành cảm ơn anh Phan Vũ Đức Hà, chị Bùi Thu Thủy, những người đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong việc hoàn thành luận văn này

Tôi chân thành cảm ơn các bạn: Lê Xuân Huy, Hoàng Ngọc Bảo Trân, Trần Hữu Thắng, khoa Kỹ Thuật Hóa Học, các bạn đã giúp đỡ tôi trong việc tiến hành thực nghiệm các thí nghiệm trong luận văn này

Cuối cùng nhất, Tôi xin cảm ơn gia đình của tôi, những người đã tiếp cho tôi động lực để hoàn thành luận văn thạc sĩ này

Thành phố Hồ Chí Minh, Tháng 2 2021

Nguyễn Tạ Đăng Cao

Một quy trình tổng hợp mới và có tính kinh tế cao để thu được các dẫn xuất dị vòng1-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 1-bromopyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được nghiên cứu và phát triển Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phát triển phương pháp để halogen hóa chọn lọc liên kết C1-H trong 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline Phản ứng clo hóa được tiến hành trong NCS, DMSO, và dung môi CHCl3 Phản ứng brom hóa được tiến hành trong CuBr2, K2S2O8 và dung môi toluene

Các nhóm chức khác nhau bao gồm fluoro, chloro và methylthio thích hợp với các điều kiện phản ứng Các vòng dị vòng nằm ở vị trí C4 của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline như furan, thiophene, hoặc pyridine cũng tương thích với các điều kiện phản ứng

ABSTRACTS

Although pyrrolo[1,2–a]quinoxalines are important in pharmaceutical research and organic synthesis, diversification of these compounds is still limited Herein we have developed a method for the selective halogenation of the C1-H bond in 4-aryl pyrrolo[1,2–a]quinoxalines The chlorination reactions proceeded in the presence of NCS as a chlorinating agent, a catalytic amount of DMSO, and CHCl3 as the solvent

The bromination of pyrrolo[1,2–a]quinoxalines was successful in the presence of CuBr2 as a brominating agent, K2S2O8 as an oxidant, and toluene as the solvent Various functional groups including fluoro, chloro, and methylthio were compatible with the reaction conditions Heterocycles located at the C4 positions of pyrrolo[1,2–a]quinoxalines such as furan, thiophene, or pyridine were also compatible with the reaction conditions

thiết của đề tài Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được thực hiện trích dẫn và

ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định

TP Hồ Chí Minh, tháng 02 năm 2021

Tác giả

Nguyễn Tạ Đăng Cao

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN iii

TÓM TẮT iv

ABSTRACTS v

LỜI CAM ĐOAN i

DANH MỤC HÌNH ẢNH iv

DANH MỤC BẢNG BIỂU i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ii

LỜI MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1.Giới thiệu sơ lược về pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 2

1.2.Những tiến triển trong việc tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxalines 3

1.2.1 Phản ứng vòng hóa nội phân tử của các chức hóa pyrrole 3

1.2.2 Quá trình tạo vòng của N-(2-aminophenyl)pyrrole 6

1.3.Phản ứng clo hóa các hợp chất vòng thơm trong tổng hợp hữu cơ 20

1.4.Phản ứng brom hóa các hợp chất vòng thơm trong tổng hợp hữu cơ 27

1.5.Mục tiêu của đề tài 33

CHƯƠNG 2: THÍ NGHIỆM 35

2.1.Vật liệu và Dụng cụ thực nghiệm 35

2.1.1 Vật liệu 35

2.1.2 Thiết bị 36

2.2.Thí nghiệm 37

2.2.1 Quy trình tổng quát tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 37

2.2.2 Quy trình tổng quát tổng hợp 1-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline 39

2.2.3 Quy trình tổng quát tổng hợp 1-bromopyrrolo[1,2-a]quinoxaline 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 42

3.1.1.3 Ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau lên phản ứng 46

3.1.1.4 Phân tích phổ NMR của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 49

3.2.Phản ứng clo hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 59

3.2.1 So sánh các điều kiện phản ứng với các nghiên cứu về clo hóa đã biết 59

3.2.2 Phạm vi chất phản ứng 61

3.2.3 Thử nghiệm kiểm soát và cơ chế phản ứng được đề xuất 63

3.3.Phản ứng brom hóa của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 69

3.3.1 Tổng hợp 1-bromopyrrolo[1,2-a]quinoxaline 69

3.3.2 Thí nghiệm kiểm soát và đề xuất cơ chế phản ứng 82

3.3.3 Giải thích tính chọn lọc 84

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 86

4.1.Kết luận 86

4.2.Kiến nghị 86

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC 87

TÀI LIỆU THAM KHẢO 88

PHỤ LỤC 96

A Khảo sát đường chuẩn 96

B Sắc ký đồ GC-MS của hỗn hợp phản ứng 98

C Dữ liệu đặc tính 108

DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Một số ví dụ về dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 3 Hình 1.2 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline đa vòng sử dụng xúc tác

quang hóa 4

Hình 1.3 Quá trình tạo vòng nội phân tử C(sp2)-N của

1-(N-arylpyrrol-2-yl)ethanone sử dụng xúc tác sắt và chất oxi hóa O-acetyl 5

Hình 1.4 (a) Tổng hợp isoquinolines từ vinyl-isocyanide và phenyl-hydrazine

thông qua xúc tác mangan (II); (b) Cấu tạo của khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline dựa trên chất xúc tác mangan (II) 6

Hình 1.5 Quá trình tổng hợp oxi hóa hiếu khí của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông

qua xúc tác iod 7

Hình 1.6 Quá trình tổng hợp oxi hóa kỵ khí của indolo[1,2-a]quinoxaline trong

điều kiện oxy khí quyển sử dụng xúc tác iod 8

Hình 1.7 Quy trình tổng hợp pyrrolo và indolo[1,2-a]quinoxaline khi sử dụng

p-DBSA làm chất xúc tác xanh 9

Hình 1.8 Quá trình tổng hợp dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và

spiro[indoline-3,4’-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin]-2-one thông qua xúc tác p-DBSA 10

Hình 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline sử dụng TsOH.H2O

Hình 1.12 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua quá trình

tạo vòng và phân cắt tetrahydrofuran 13

Hình 1.13 Phản ứng của nhóm thế 1-(2-aminophenyl)pyrrole với ete mạch

vòng/mạch thẳng 13

Hình 1.14 Phản ứng ghép đôi khử cacboxyl hóa không chứa kim loại của các

α-Pictet-Spingler từ các aryl alcohol sử dụng 1,2-dinitrobenzene làm chất oxi hóa 17

Hình 1.18 Phản ứng xếp tầng của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và alkyne với trung

gian là vàng (I) 18

Hình 1.19 phản ứng Pictet-Spengler của các imine để tạo ra

4,5-dihydro-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 5,6-dihydroindolo[1,2-a]quinoxaline với chất phản ứng là muối TEMPO oxoammonium 19

Hình 1.20 Tổng hợp các quinoxaline sinh học bằng cách sử dụng muối

sử dụng chất xúc tác hữu cơ muối amoni thứ cấp 25

Hình 1.26 Quá trình clo hóa chọn lọc-ortho các hợp chất phenolic bằng xúc tác

Hình 1.31 Quy trình brom hóa các hợp chất thơm bằng cách sử dụng amonium

bromide và oxit [49] 31

Hình 1.32 Quy trình brom hóa hợp chất thơm với natri bromide / natri peiodat tuần hoàn [50] 32

Hình 1.33 Quá trình brom hóa chọn lọc xúc tác quang hóa của các hợp chất thơm giàu điện tử với MOP làm vật liệu xúc tác [51] 33

Hình 1.34 Quy trình clo hóa cho các dẫn xuất dị vòng pyrrolo[1,2-a]quinoxalines 34

Hình 1.35 Quy trình brom hóa cho các dẫn xuất dị vòng pyrrolo[1,2-a]quinoxalines 34

Hình 2.1 Quy trình chung để tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 37

Hình 2.2 Phản ứng giữa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, 1-chloropyrrolidine-2,5-dione và DMSO 39

Hình 2.3 Quy trình brom hóa các dẫn xuất dị vòng pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 40

Hình 3.1 Sơ đồ tổng quát quá trình tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 42

Hình 3.2 Ảnh hưởng của các chất oxi hóa khác nhau lên hiệu suất phản ứng 44

Hình 3.3 Ảnh hưởng của lượng MnO2 lên hiệu suất phản ứng 45

Hình 3.4 Phổ 1H-NMR của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 49

Hình 3.5 Phổ 13C-NMR của 4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 50

Hình 3.6 Phổ 1H-NMR của 4-(2-methylphenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 51

Hình 3.7 Phổ 13C-NMR của 4-(2-methylphenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 51

Hình 3.8 Phổ 1H-NMR của 4-(4-fluorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 53

Hình 3.9 Phổ 13C-NMR của 4-(4-fluorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 53

Hình 3.10 Phổ 1H-NMR của 4-(3-chlorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 54

Hình 3.11 Phổ 13C-NMR của 4-(3-chlorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 55

Hình 3.12 Phổ 1H-NMR của 7-methoxy-4-(4-methylphenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 56

Hình 3.13 Phổ 13C-NMR của 7-methoxy-4-(4-methylphenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 57

60

Hình 3.17 Phản ứng clo hóa chọn lọc sử dụng xúc tác DMSO của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 61

Hình 3.18 Các thí nghiệm kiểm soát cho phản ứng clo hóa 65

Hình 3.19 Chất trung gian Carbocation trong quá trình clo hóa của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 66

Hình 3.20 Phổ 1H-NMR của 1-chloro-4-(o-tolyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 67

Hình 3.21 Phổ NOESY của 1-chloro-4-(o-tolyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 68

Hình 3.22 Cơ chế phản ứng được đề xuất 69

Hình 3.23 Quy trình brom hóa các dẫn xuất dị vòng pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 69

Hình 3.24 Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 70

Hình 3.25 Phổ 13C-NMR của 1-bromo-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline 71

Hình 3.26 Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-(o-tolyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 72

Hình 3.27 Phổ 13C-NMR của 1-bromo-4-(o-tolyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 72

Hình 3.28 Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-(4-fluorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 73

Hình 3.29 Phổ 13C-NMR của 1-bromo-4-(4-fluorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 74

Hình 3.30 Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-(3-chlorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 75

Hình 3.31 Phổ 13C-NMR của 1-bromo-4-(3-chlorophenyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 76

Hình 3.32 Phổ 1H-NMR của 1-bromo-7-methoxy-4-(o-tolyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 77

Hình 3.33 Phổ 13C-NMR của

1-bromo-7-methoxy-4-(o-tolyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 78

Hình 3.34 Phổ NOESY của 1-bromo-7-methoxy-4-(o-tolyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 79

Hình 3.35 Quá trình brom hóa trong báo cáo của tác giả Cheeseman 81

Hình 3.36 Quy trình brom hóa trong báo cáo của tác giả Hu 81

Hình 3.37 Cơ chế phản ứng được đề xuất 83

Hình 3.38 Các chất trung gian carbocation trong quá trình brom hóa pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 84

Bảng 3.3 Thí nghiệm có sử dụng chất ức chế gốc tự do 63 Bảng 3.4 Quá trình brom hóa của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 79 Bảng 3.5 Thí nghiệm kiểm chứng 82

GC-MS Gas chromatography – Mass spectrometry

NOESY Nuclear overhauser enhancement spectroscopy

LỜI MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, ngày càng nhiều các hợp chất hữu cơ được phát hiện có các ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực và nghiên cứu nhờ vào những tính chất hóa học và sinh học Những hợp chất hữu cơ đó có nhiều ứng dụng đáng kể như hóa sinh, dược phẩm, mỹ phẩm cho tới những sản phẩm vệ sinh cá nhân, ảnh hưởng sâu rộng tới nhiều ngành công nghiệp

Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline là một trong những hợp chất hữu cơ chứa dị vòng nitro quan trọng có hoạt tính sinh học Hơn nữa, bên cạnh các ứng dụng trong dược phẩm, các dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline cũng được sử dụng làm đầu dò huỳnh quang, vật liệu, thuốc nhuộm, v.v Tất cả các ứng dụng kể trên tạo động lực cho các nhà hóa học phát triển các phương pháp tổng hợp mới, đơn giản và hiệu quả

để tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]

Trong tổng hợp hữu cơ, các aryl có gốc halogen có nhiều ứng dụng trong nhiều ngành công nghiệp, từ dược phẩm, hóa chất nông nghiệp đến khoa học vật liệu Các phương pháp tổng hợp hiệu quả các aryl này đang được tìm kiếm nhằm

đem lại lợi nhuận cao Luận văn này được thực hiện với đề tài “Tổng hợp pyrroloquinoxaline và halogen hóa trực tiếp liên kết C1-H trong những hợp chất dị vòng đó”, cụ thể là tiến hành tổng hợp các dẫn xuất dị vòng của

pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, theo đó là mở rộng ra việc halogen hóa các dẫn xuất dị vòng pyrrole thông quá trình clo hóa hợp chất pyrrolo[1,2-a]quinoxalines sử dụng NCS, DMSO, dung môi CHCl3 và quá trình brom hóa hợp chất pyrrolo[1,2-a]quinoxalines sử dụng CuBr2, K2S2O8, dung môi toulene Một cơ chế phản ứng hợp lý cho các quá trình halogen hóa này cũng được báo cáo trong luận văn này

của chúng thuộc nhóm dị vòng chứa nitơ quan trọng Nhiều dẫn xuất a]quinoxaline khác nhau đã cho thấy rằng chúng có một loạt các hoạt tính sinh học như kháng sinh [1], chống sốt rét [2], chống ký sinh trùng [3], và chống ung thư [4] Nhiều hợp chất có chứa gốc Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được tìm thấy trong tự nhiên Năm 2019, Tác giả Wang và các cộng sự đã chiết xuất thành công

Pyrrolo[1,2-Quinoxaline I từ Piper nigrum L and Piper longum L [5] Hơn nữa, các cấu trúc

tương tự của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thể hiện sự tăng sinh của tế bào ở người [6] Một loạt pyrrolo[1,2-a]quinoxaline mang nhóm thế tại vị trí C-4 được phát hiện là chất ức chế protein kinase CK2 ở người [7], chất đối kháng thụ thể glucagon [8], thụ thể 5-HT3 [9], chống HIV [10], và trong quá trình tổng hợp chất chủ vận thụ thể

GABA benzodiazepine [11] Ngoài ra nhiều dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline cho thấy hoạt tính chống ký sinh trùng trên chủng Leishmania amazonensis [12]

(Hình 1.1) minh họa một số ví dụ về các loại thuốc và hợp chất tự nhiên có chứa

gốc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

Hình 1.1 Một số ví dụ về dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

Nhờ vào những ứng dụng rộng rãi kể trên, việc phát triển các phương pháp tổng hợp

dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thu hút sự chú ý của các nhà khoa học

1.2 Những tiến triển trong việc tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxalines

1.2.1 Phản ứng vòng hóa nội phân tử của các chức hóa pyrrole

Có nhiều cách tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline bằng việc thực hiện phản ứng tạo

vòng nội phân tử của pyrrole Phản ứng tạo vòng nội phân tử, tiếp theo là việc đóng vòng pyrazine cũng như việc hình thành các liên kết mới trong cấu trúc này đã cho thấy rất nhiều ứng dụng

Tác giả He và các cộng sự đề xuất một quy trình mới và tiện dụng để điều chế một

loạt các dẫn xuất của 4-alkyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline mang các nhóm thế

aryl-isocyanide ở vị trí ortho vào năm 2014 [13]

Hình 1.2 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline đa vòng sử dụng xúc tác

quang hóa Phương pháp này đặc trưng bởi các phản ứng quang hóa tạo vòng trong phenyliodine(III)dicarboxylate với vai trò là một gốc alkyl Một lượng xúc tác của

phức iridium [fac-Ir(ppy)3] được thêm vào dung môi DMF và được chiếu xạ dưới

bóng đèn huỳnh quang gia dụng trong 5 giờ (Hình 1.2) Phức hợp này kết hợp với

PhI(OAc)2 để tạo ra các gốc alkyl, sau đó là bổ sung các gốc alkyl này vào nhóm thế đồng phân nội phân tử của vòng thơm gần đó Việc tổng hợp này không chỉ thích hợp cho với vòng pyrrole mà còn cho các nhóm dị vòng giàu nitơ khác, dễ bị tác động bởi các điều kiện oxy hóa Một loạt các thuốc thử arylisocyanide đã được thử nghiệm trong quá trình biến đổi này và tạo ra các quinoxaline đa vòng tương ứng với hiệu suất lên đến 80% Hơn nữa, việc điều chế bằng cách tích hợp các hợp chất này thông qua sự hình thành isocyanide và quá trình quang hóa đã thành công trong hệ thống dòng liên tục

Vào năm 2015, tác giả Zhang và các đồng nghiệp đã công bố một phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolo[1,2‑a]quinoxaline bằng phản ứng tạo vòng

1‑ (N‑ arylpyrrol-2-yl)ethanone O‑ acetyl oxime với sự có mặt của hợp chất Sắt

(III) [14] Phản ứng tạo vòng dựa trên sự phân cắt liên kết N-O và phản ứng aryl hóa nội phân tử tại liên kết C-H Các điều kiện khác nhau đã được xem xét cho quá trình tổng hợp này Kết quả chỉ ra rằng muối sắt là chất xúc tác thích hợp cho quá

trình chuyển hóa, sản phẩm mong muốn được phát hiện trong tất cả các điều kiện phản ứng Ở điều kiện 20 mol% Fe(acac)3 với dung môi AcOH ở 80 ºC trong 2 giờ, thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất 91% Phạm vi cơ chất được đánh giá

bằng cách thay đổi các nhóm thế khác nhau trên vòng phenyl và các O-acetyl

oxime Do hiệu ứng cản trở không gian và bản chất của các nhóm thế trên vòng

phenyl, các chất phản ứng mang các nhóm thế ở vị trí meta cho hiệu suất cao hơn các nhóm thế khác ở vị trí ortho, para Một trong những điểm đáng chú ý nhất là một số hợp chất pyrrole có chứa nhóm thế ở vị trí para tạo ra các sản phẩm phụ

thông qua sự phân cắt oxime (Hình 1.3) Nguyên liệu ban đầu có sẵn, điều kiện

phản ứng nhẹ, khả năng tiếp cận nhanh chóng và linh hoạt với hiệu suất từ 47% đến 86% là những ưu điểm chính của quy trình này

Hình 1.3 Quá trình tạo vòng nội phân tử C(sp2)-N của

1-(N-arylpyrrol-2-yl)ethanone sử dụng xúc tác sắt và chất oxi hóa O-acetyl

Một phương pháp khác để thu được pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ vinyl isocyanide

và hydrazine đã được công bố bởi tác giả Mao và các cộng sự vào năm 2016 [15] Phản ứng phân tầng độc đáo này được đặc trưng bởi tính kinh tế, tính ổn định hóa học và khả năng phản ứng của chất xúc tác mangan (II) Ý tưởng của quy trình này được xây dựng trên cơ sở tổng hợp isoquinoline từ vinyl isocyanide, hydrazine với

sự có mặt của xúc tác mangan(II) trong môi trường nitrogen (Hình 1.4a) Do hiệu

suất của sản phẩm mong muốn giảm đáng kể khi bổ sung các chất ức chế gốc tự do,

các aryl isocyanide như 1-(2-isocyanophenyl)-1H-pyrrole và thu được nhiều dẫn

xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất từ 36 đến 44% (Hình 1.4b)

Hình 1.4 (a) Tổng hợp isoquinolines từ vinyl-isocyanide và phenyl-hydrazine

thông qua xúc tác mangan (II); (b) Cấu tạo của khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

dựa trên chất xúc tác mangan (II)

1.2.2 Quá trình tạo vòng của N-(2-aminophenyl)pyrrole

Các phương pháp tổng hợp của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ

N-(2-aminophenyl)pyrrole đã được phát triển [16] Các 1-(2-nitrophenyl)pyrrole, thu được từ phản ứng Clauson-Kaas được khử để tạo ra các 1-(2-aminophenyl)pyrrole tương ứng

Vào năm 2015, nhóm của tác giả Wang đã báo cáo một phương pháp thu được

pyrrolo-và indolo[1,2-a]quinoxaline bằng phản ứng oxy hóa của aminophenyl)pyrrole hoặc 2-(3-methyl-1H-1-indolyl)aniline với benzylamine [17]

1-(2-Phương pháp này được thực hiện trong dung dịch iod, là một chất có tính kinh tế,

ôn hòa và không độc hại cho phản ứng oxy hóa hiếu khí Hiệu suất của phản ứng được tăng lên đáng kể khi nhiệt độ phản ứng được tăng lên 140 ℃ được xem là nhiệt độ thích hợp nhất cho quá trình tổng hợp trực tiếp này Oxy là chất oxi hóa cho quá trình chuyển hóa Không có sản phẩm nào thu được khi tiến hành phản ứng trong điều kiện không có phân tử oxy hoặc iod Các benzylamine phản ứng với các dẫn xuất 1-(2-aminophenyl)pyrrole để tạo ra các sản phẩm mong muốn tương ứng

với hiệu suất từ 81-95% (Hình 1.5)

Hình 1.5 Quá trình tổng hợp oxi hóa hiếu khí của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông

qua xúc tác iod

Ngoài ra, phạm vi của quá trình tổng hợp này đã được mở rộng sang 2-(3-

methyl-1H-1-indolyl)aniline để cung cấp các dẫn xuất indolo[1,2-a]quinoxaline với

hiệu suất 82% (Hình 1.6) Quy trình này đã vượt qua được nhiều hạn chế của các

phương pháp tổng hợp trước đây như sử dụng các thuốc thử độc và dễ bay hơi Hơn nữa, quy trình này có thể được thực hiện trên quy mô lớn

Hình 1.6 Quá trình tổng hợp oxi hóa kỵ khí của indolo[1,2-a]quinoxaline trong

điều kiện oxy khí quyển sử dụng xúc tác iod Cùng năm 2015, nhóm tác giả Preetam đã thực hiện một quá trình tổng hợp của

pyrrolo- và indolo[1,2-a]quinoxaline trên cơ sở của phản ứng Pictet-Spengler sử dụng para-dodecylbenzenesulfonic acid (p-DBSA) làm chất xúc tác như là acid

Bronsted [18] Phương pháp tổng hợp thân thiện với môi trường này được tiến hành với 1-(2-aminophenyl)pyrrole và aryl-aledehyde trong dung dịch ethanol trong

15 phút ở điều kiện môi trường, tiếp theo là quá trình oxi hóa bằng KMnO4 (Hình 1.7) Lượng chất xúc tác là một trong những thông số quan trọng nhất của phản ứng

này Tăng lượng chất xúc tác p-DBSA lên 10 mol% làm hiệu suất của phản ứng này

tăng lên trong khi không phát hiện được sản phẩm mong muốn khi không có mặt

của xúc tác p-DBSA

Hình 1.7 Quy trình tổng hợp pyrrolo và indolo[1,2-a]quinoxaline khi sử dụng

p-DBSA làm chất xúc tác xanh

Phản ứng được thực hiện theo các bước: đầu tiên là sự proton hóa của các hợp chất cacbonyl, tiếp theo là sự tấn công ái nhân của nhóm thế pyrrole anilin hoặc indol-

anilin và quá trình tạo vòng nội phân tử để tạo ra các pyrrolo- và

indolo[1,2-a]quinoxaline Phạm vi của phương pháp này đã được nghiên cứu bằng cách thay

thế một loạt các anđehit thơm Các dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được

tổng hợp với hiệu suất khá tốt (hiệu suất lên đến 90%) trong khi các sản phẩm của

6-arylindolo[1,2-a]quinoxaline được tạo ra với hiệu suất vừa phải do hoạt tính ái

nhân của nhóm thế indole thấp hơn nhóm thế anilin Hơn nữa, một loạt các dẫn xuất

của dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và

spiro[indoline-3,4’-pyrrolo[1,2-a]quino-xalin]-2-one được tạo ra bằng cách thay thế aldehyde thơm bằng ketone vòng thơm

và dẫn xuất isatin tương ứng (Hình 1.8) Điều kiện phản ứng nhẹ, thời gian phản

ứng ngắn, sử dụng dung môi không độc hại, và sản phẩm được tạo nên với hiệu suất

từ 80-86% là những ưu điểm chính của quy trình này

Hình 1.8 Quá trình tổng hợp dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và

spiro[indoline-3,4’-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin]-2-one thông qua xúc tác p-DBSA

Vào năm 2016, nhóm của tác giả Xie đã báo cáo một phương pháp mới sử dụng xúc

tác kim loại để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ các nhóm thế pyrrole của

aniline với β-diketone và β-keto ester với sự có mặt của axit Bronsted [19] Phương

pháp này bao gồm sự ngưng tụ của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và hợp chất

dicarbonyl, tiếp theo đó là sự bổ sung của hoạt tính ái nhân nội phân tử và sự phân cắt các liên kết C-C Báo cáo của tác giả Wang chỉ ra rằng TsOH.H2O là chất xúc tác cho quá trình vòng hóa So với các điều kiện khác, phản ứng được tiến hành ở

120 ℃ với 1.5 đương lượng của β-diketone trong DMSO cho hiệu suất cao nhất Nhóm thế pyrrole aniline với các nhóm hút điện tử cho hiệu suất cao hơn nhóm thế

đẩy điện tử (Hình 1.9) Tương phản, các nhóm thế indole aniline với nhóm methyl

ở vị trí C-3 cho hiệu suất tốt hơn nhóm thế pyrrole aniline Không có sản phẩm

không mong muốn nào được phát hiện trong trường hợp của

2-(1H-imidazol-1-yl)aniline β-diketone với nhóm chất béo phản ứng ở nhiệt độ phòng và phản ứng cho hiệu suất khá tốt, trừ 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione vì tác dụng cản trở

không gian của nó Đặc biệt, sản phẩm chính của các β-diketone không đối xứng sẽ gắn các nhóm alkyl

Hình 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline sử dụng TsOH.H2O

làm chất xúc tác

Kết quả tương tự cũng thu được khi thay thế các β-diketone bằng các β-ketone ester Một trong những điểm đáng chú ý là các β-diketone mang nhóm flo trên vòng phenyl cung cấp chuyển hóa tốt hơn so với những chất mang nhóm metoxy (Hiệu suất tương ứng 91%, 79% ) và hiệu suất phản ứng này không phụ thuộc nhiều vào

vị trí của nguyên tử flo (Hình 1.10)

Hình 1.10 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ các este β-ketone

Tác giả Lade và các cộng sự đã tổng hợp thành công pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ

arylacetic acids và 1-(2-aminoaryl)pyrrole vào năm 2017 [20] Các điểm đáng chú ý của phản ứng khử carboxyl này là việc sử dụng xúc tác đồng và 2,2’-bipyridyl làm

nhóm thế halogen được nghiên cứu để tạo ra các sản phẩm tương ứng với hiệu suất cao hơn so với các axit aryl-acetic khác Một số acid aryl-acetic dị vòng cũng tạo ra

pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tương ứng với hiệu suất vừa phải Một loạt các nhóm thế

1-(2-aminophenyl)pyrrole được dung nạp tốt tạo ra sản phẩm có hiệu suất từ 69%

đến 83% (Hình 1.11)

Hình 1.11 Tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline của axit aryl-acetic sử dụng xúc tác

đồng Các ether mạch vòng thường được sử dụng làm dung môi trong các phản ứng hóa học hữu cơ Bên cạnh đó, các ether mạch vòng cũng được sử dụng làm chất phản ứng để tạo nhóm chức năng của liên kết C-H thông qua phản ứng mở vòng Vào năm 2017, tác giả Zhenyu và các đồng sự đã báo cáo về quy trình tổng hợp trực tiếp

alkylol-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và ether mạch vòng

[21] FeCl3 xúc tác TBHP để chuyển hóa thành gốc tert-butoxyl, dẫn đến sự phân cắt của liên kết C(sp3)-H của ether mạch vòng Sự mở vòng của liên kết C-O, tiếp

đó là việc xây dựng các liên kết C-C và C-N tạo nên pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong hỗn hợp t-BuOH/THF (2:1) Chất nền với các nhóm đẩy điện tử và nhóm hút

điện tử đã tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất tương ứng là 50-71% và

60-91%, (Hình 1.12) Chiến lược tạo vòng oxi hóa này có thể được mở rộng cho các

ete mạch thẳng và và các ete mạch vòng có chứa liên kết C(sp3)-H với hiệu suất từ 44% đến 85% Nguyên liệu ban đầu sẵn có, điều kiện phản ứng nhẹ và chất xúc tác

có giá thành kinh tế là những ưu điểm chính của quá trình tổng hợp này (Hình 1.13)

Hình 1.12 Tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua quá trình

tạo vòng và phân cắt tetrahydrofuran

Hình 1.13 Phản ứng của nhóm thế 1-(2-aminophenyl)pyrrole với ete mạch

vòng/mạch thẳng

xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với nhóm đẩy điện tử trong

2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline được điều chế với hiệu suất từ 62 đến 92% (có phản ứng đạt hiệu suất 95%) Trong khi đó các nhóm hút điện tử đã tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất từ 33-87% Một trong những điểm đáng chú ý của quy trình này là việc thay thế vòng pyrrole bằng vòng indole để thu được nhiều loại quinoxaline đa vòng, vốn là một cấu trúc con đặc trưng cho việc thiết kế thuốc Các nhóm thế halogen có thể dễ dàng chuyển đổi thành các quinoxaline hợp nhất với indol hơn các nhóm thế

khác (Hình 1.14)

Hình 1.14 Phản ứng ghép đôi khử cacboxyl hóa không chứa kim loại của các

α-amino acid và 1-(2-α-aminophenyl)pyrrole(indole)

Gần đây nhất, nhóm của tác giả Allan đã công bố một quy trình hiệu quả để tổng

hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ các aldehyde thơm và 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline ở

điều kiện nhẹ [23] Trong quy trình này, ban đầu amino-phenyl-pyrrole ngưng tụ với các aldehyde trong một lượng xúc tác acetic acid, sau đó tiến hành điện phân để tạo ra 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline Các dẫn xuất 4,5-dihydro bị oxi hóa trong không khí tạo thành pyrroloquinoxaline vòng thơm tương ứng Aldehyde với các nhóm đẩy điện tử phản ứng thuận lợi để cung cấp các sản phẩm mong muốn với hiệu suất 83-85% Điểm đáng chú ý nhất của quá trình tổng hợp này là vị trí của các nhóm thế hút điện tử ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng 3-Nitrobenzaldehyde

có mặt trong sản phẩm mong muốn với hiệu suất thấp trong khi hỗn hợp của pyrroloquinoxaline và các dẫn xuất 4,5-dihydro quan sát được khi sử dụng halogen benzaldehyde Các aminophenylpyrrole mang các nhóm hút điện tử ở vị trí para không phản ứng với vòng pyrrole do sự liên hợp với cặp electron đơn độc pyrrole nitơ Aldehyde dị vòng cũng được dung nạp tốt để thu được sản phẩm với hiệu suất

từ 82 đến 89% (Hình 1.15)

Hình 1.15 Tổng hợp trực tiếp nhóm thế 4-aryl-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline bằng xúc

tác acid acetic

Các hợp chất nitro đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình xúc tác trong tổng hợp hữu cơ Vào năm 2019, tác giả Pardeshi và các cộng sự đã mô tả một

phương pháp hiệu quả để tạo ra các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ các aryl

amine, 1-(2-aminophenyl)pyrrole, sử dụng chất oxi hóa 1,2-dinitrobenzene [24] 1,2-DNB oxi hóa liên kết C-N của các aryl amine để tạo ra các aldehyde tương ứng,

cuối cùng được vòng hóa tại chỗ với 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline trong diglymer để

tạo thành các sản phẩm tương ứng Aryl amine chứa các nhóm đẩy điện tử cho các sản phẩm mong muốn với hiệu suất 74-87%, trong khi aryl amine chứa nhóm hút điện tử cho hiệu suất giảm một chút (hiệu suất 71% đối với 4-nitrobenzylamine) Phạm vi tổng hợp được mở rộng thành các amin dị vòng thơm và các 1-(2-aminophenyl)pyrrole, cung cấp các sản phẩm mong muốn với hiệu suất tương ứng

là 89% và 76% (Hình 1.16) Các aryl alcohol cũng phản ứng thành thạo theo cơ chế tương tự và tạo thành các pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (hiệu suất lên đến 81%) (Hình 1.17)

Hình 1.16 Phạm vi của các aryl amine và 1-(2-aminophenyl)pyrrole cho quá trình

tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

Hình 1.17 Tổng hợp trực tiếp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua phản ứng

Pictet-Spingler từ các aryl alcohol sử dụng 1,2-dinitrobenzene làm chất oxi hóa Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các dẫn xuất 4,5-dihydro của chúng là những cấu trúc quan trọng trong việc tìm ra các loại thuốc Một số phương pháp đã được báo cáo để tổng hợp 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline, tuy vậy các phương pháp đó có rất nhiều nhược điểm như thời gian phản ứng lâu, khả năng phản ứng hạn chế và độ chọn lọc thấp Vào năm 2011, tác giả Liu và các đồng nghiệp đã công bố một quy trình pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các dẫn xuất 4,5-dihydro của chúng từ các aniline và alkyne với sự có mặt của phức hợp vàng (I) làm chất xúc tác [25] Toluene là dung môi thuận lợi nhất cho sự chuyển hóa này và phương pháp này cũng được coi là cách tiếp cận đầu tiên để thu được dẫn xuất 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ các alkyne Do tác dụng của hiệu ứng không

nhiều nhóm giàu điện tử như phenyl hoặc etyl (hiệu suất 26% và 20%) và các nhóm

khác như metoxy-carbonyl (hiệu suất 63%-96%) (Hình 1.18) Sự chuyển hóa này

có thể được mở rộng sang các indol-aniline với hiệu suất từ 77 đến 95% Quá trình này bao gồm quá trình hydro amin hóa trong phân tử và quá trình vòng hóa pyrrole

ái tử nhân thông qua phức hợp vàng cation, có tiềm năng trong ngành hóa y sinh

Hình 1.18 Phản ứng xếp tầng của 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và alkyne với trung

gian là vàng (I) Vào năm 2018, tác giả Huo và các đồng nghiệp đã báo cáo một phương pháp tổng hợp ngắn gọn và thực tế của 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 5,6-dihydroindolo[1,2-a]quinoxaline thông qua phản ứng Pictet-Spengler từ 1-(2-aminophenyl)pyrrole và hợp chất cacbonyl với sự có mặt của muối oxoammonium TEMPO trong điều kiện thường [26] Trong số các loại muối oxoammonium, 1.0 mol% của TEMPO+PF6- đưa tới hiệu suất tốt nhất Các aldehyde béo, aldehyde dị vòng thơm và aldehyde vòng thơm cũng được tổng hợp dưới điều kiện phản ứng tối

ưu Các sản phẩm vòng hóa có thể bị oxi hóa thành các quinoxaline tương ứng bằng

cách sử dụng một lượng muối oxoammonium (Hình 1.19) Điều đáng lưu ý của

phản ứng này là lượng muối oxoammonium ảnh hưởng đáng kể đến cấu trúc của các sản phẩm mong muốn Các sản phẩm vòng hóa có thể bị oxi hóa thành các quinoxaline tương ứng bằng cách sử dụng một lượng tương đương với muối

oxoammonium (Hình 1.20) Điều kiện êm dịu, chất phản ứng ban đầu thân thiện

với môi trường và hiệu suất của phản ứng cao là những lợi ích chính của phương pháp này

Hình 1.19 phản ứng Pictet-Spengler của các imine để tạo ra

4,5-dihydro-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 5,6-dihydroindolo[1,2-a]quinoxaline với chất phản

ứng là muối TEMPO oxoammonium

Hình 1.20 Tổng hợp các quinoxaline sinh học bằng cách sử dụng muối

oxoammonium

1.3 Phản ứng clo hóa các hợp chất vòng thơm trong tổng hợp hữu cơ

Hợp chất aryl chloride là một trong những cấu trúc trung tâm trong hóa học hữu cơ Các hợp chất aryl chloride được xem là chất điều chỉnh chủ chốt trong các sản phẩm tự nhiên [27], nguyên liệu [28], phim ảnh [29], dược phẩm [30], và hóa chất [31] Trong hóa chất nông nghiệp và hóa dược, chúng có vai trò quan trọng như là tiền chất quan trọng trong các chuyển hóa hóa học khác nhau [32] Nhiều hợp chất aryl chloride được nghiên cứu có các hoạt tính sinh học như chống ung thư [33], các bệnh về tim mạch [34], rối loạn thần kinh [35], kháng sinh [27] , chống co giật [36], và kháng nấm [37] Đó là lý do tại sao hợp chất aryl chloride được nghiên cứu

và phát triển

Hình 1.21 Dược phẩm có chứa vòng thơm clo hóa

Do tầm quan trọng của aryl chloride, sự phát triển của các phương pháp clo hóa chọn lọc đã nhận được sự quan tâm đáng kể Một trong những phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp các hợp chất aryl chloride là phản ứng thế ái điện tử Năm

2015, tác giả Maddox và các đồng sự đã báo cáo một quá trình clo hóa ái điện tử trực tiếp của các hợp chất vòng thơm [38] Một nguồn nguyên liệu halogen phổ biến

và có tính kinh tế cao là N-clorosuccinimide (NCS) đã được sử dụng với sự tham gia của bazo Lewis làm chất xúc tác Trong số bazo Lewis này, triphenyl phosphine sulfide cung cấp hiệu suất phản ứng cao với 20 mol% xúc tác Bazơ này cũng tăng cường khả năng phản ứng vốn thấp của NCS với các dị thể dị dạng đa dạng được clo hóa Một loạt các nhóm thế 2-chloro-3 7-azaindole đã được tổng hợp với hiệu suất từ 60% đến 92% trong vài phút Phạm vi của phương pháp này được mở rộng đến các hợp chất vòng thơm đơn giản và các hợp chất dị vòng thơm đơn giản (indoles, imidazoles và pyrrolopyrimidines) để tạo ra hiệu suất từ 81% đến 85% các dẫn xuất đơn hóa trong điều kiện êm nhẹ Hơn nữa, phương pháp này cũng phù hợp

với quá trình brom hóa vòng thơm và quá trình iot hóa (Hình 1.22)

Hình 1.22 Quy trình điện hóa clo của hợp chất vòng thơm và hợp chất dị vòng

bằng xúc tác phosphine sulfide nhẹ

Quy trình tổng hợp chất hữu cơ xúc tác bằng kim loại chuyển tiếp đã thu hút nhiều khoa học gia khác nhau nghiên cứu Vào năm 2016, tác giả Mostafa và các đồng nghiệp của ông đã công bố một nghiên cứu mới với việc xúc tác Fe(III) phản ứng trực tiếp với các aren hoạt hóa có chứa clo [39] Phản ứng sử dụng FeCl3 và dung dịch ion 1-butyl-3-methylimidazolium làm tiền chất để tạo ra Fe(III) triflimide trong dung dịch THF Với các hợp chất nhân thơm có nhóm thế đơn chất, hỗn hợp của

các đồng phân para và đồng phân ortho tạo ra sản phẩm phụ với hiệu suất 53-78%

trong khi chỉ quan sát thấy các sản phẩm para-clo đối với các nhóm thế di-, tri- và tetra Các hợp chất có vị trí para bị chặn đã tạo ra các hợp chất ortho-clo hóa như các sản phẩm mong muốn Một số hợp chất aryl với các nhóm hút điện tử cần gia nhiệt lên 70 ℃ và chất xúc tác cao hơn cho quá trình clo hóa (Hình 1.23)

Hình 1.23 Clo hóa chọn lọc hợp chất vòng thơm với xúc tác Fe(III)

Quy trình này được mở rộng sang quá trình brom hóa và iod hóa các hợp chất có nhân thơm So với quá trình clo hóa, quá trình brom hóa và iod hóa bằng Fe (III) triflimide yêu cầu nhiệt độ thấp hơn do liên kết N-X của NXS yếu hơn Hơn nữa, một lượng xúc tác của Fe(III)triflimide có thể xúc tác các phản ứng halogen hóa nhiều lần với độ chọn lọc cao và cho phép tạo ra các sản phẩm cuối cùng với hiệu

suất từ 81-89% (Hình 1.24) Khả năng chịu đựng nhóm chức tốt, điều kiện phản

ứng nhẹ, tiện ích của chất xúc tác sẵn có với nguồn halogen có tính kinh tế, và việc

mở rộng quy mô tổng hợp này đã làm cho phương pháp tổng hợp này phù hợp để điều chế các sản phẩm tự nhiên có chứa chlorobenzene khác nhau và các sản phẩm

có hoạt tính sinh học