Đối với thai nhi tiền sản giật có thể gây ra những hậu quả như đẻ non, thai chậm phát triểnT suy thai thạm chí có thể gây thai chết lưu, nểu không được xử trí kịp thời.. Phương p[r]
Trang 1ĐÁNH GIÁ KÉT QUẢ SÀNG LỌC BỆNH LÝ TIẼN SẢN GIẬT
TẠI THỜI ĐIỂM 11 TỤẢN ĐÉN 13 TUẨN 6 NGÀY CỬA THAI KỲ DỰA VÀO SIÊU ÂM DOPPLER ĐỘNG MẠCH TỬ CUNG
Nhỏm nghiên cứu: Nguyên Vũ Quốc Huy, Võ Văn Đức, Trần Mạnh Linh, Nguyễn Trần Thảo Nguyên
(Giảng viên, B ộ m ôn Sản T rường ĐH Y Dược Huế) Người hướng dẫn: GS.TS Cao Ngọc Thành (Bộ m ôn Sản, Trường ĐH Y D ư ợ c Huế)
TÓM TÂT
Đặt vấn để: Tièn sản giật (TSG) là một hội chứng bệnh lý phức tạp do thai nghén gây ra, thường xảy ra sau tuần lễ thứ 20 của thai kỳ Theo Tổ chức Thể giới - WHO, tỷ Ịệ mắc tiền sẩn giật chung trong thai kỳ là 2% Đây là
là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong mẹ và chu sinh trên thế giới cũng như những biển chứng nặng ở thai nhi như: đẻ non, thai chậm phât triển, suy thai thậm chí có thể gây thai chết lưu Tiền sản giật ổuực
Tổ chức Y tể Thế giới coi là một vấn đề toàn cầu quan trọng và đặt ra vắn đề sàng lọc dựa vào những yếu tố nguy cơ mẹ, siêu âm Doppler động mạch tử cung và xét nghiệm sinh hóa.
Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát già trị của tri số p \ Doppler động mạch tử cung trong dự báo tiền sàn giật tại thời điểm tuồi thai 11 tuần đến 13 tuần 6 ngày.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mồ tà tiến cứu trên 2.998 thai phụ tại thời điểm thai 11 tuần đến 13 tuần 6 ngày đến khám sàng lọc quý I và theo dõi thai nghén tại Khoa Phụ sản, Bệnh viện Đại học Y Duực Huế từ 09/2012 đến 03/2015.
k ế t quả và phât hiện chính:
Tỷ lẹ các rồi loạn iăng HA trong thai kỳ chiếm 3,74% so với toàn bộ thai nghén, trong đó TSG có tỷ lệ 2,84% Dựa vào yếu tố nguy cơ mẹ để dự báo TSG có kết quả không cao Chỉ số xung P i thấp nhất, P l trúng bính, Pl cao nhất đều cao có ỷ nghĩa ở nhóm thai phụ phât triển TSG sớm, TSG muộn khi so với nhóm chứng (p<0,001),
và ở nhóm phát triển TSG sớm thì cao có ý nghĩa hơn nhóm p h á t triển TSG muộn P l thấp nhất có khả năng sàng lọc TSG tốt nhất Diện tích dưới đường cong ROC cửa P l thấp nhất trong dự báo TSG sớm, ĨS G muộn lần lượt là 0,857 (0,844-0,870); 0,785 (0,769-0,800) Kết hợp thêm thêm yếu tố nguy cơ mẹ thì diện tích dưới đường cong ROC trong dự bào TSG sớm có cài thiện 0,857, tỳ lệ phát hiện bệnh là 63,6% với tỷ lệ dương tính giả 10%; trong
dự bào TSG muộn là 0,735 (0,718-0, 752), tỷ lệ phất hiện bệnh là 38,6% với tỷ lệ dương tính giả 10%.
Kết luận: Có thể dựa vào chỉ số xung Doppler động mạch tử cung tại thời điểm thai kỳ 11 tuần đến 13 tuần 6 ngày để dự bảo TSG sớm, TSG muộn và tăng huyết áp thai kỳ, nhất là chỉ số xung P ỉ thấp nhất rất có giá tộ trong
dự báo TSG sớm Khả năng dự báo có cải thiện nếu kết hợp thêm yếu tổ nguy cơ mẹ.
Từ khóa: Tiền sản giật, Doppler.
SUMMARY
UTERINE ARTERY DOPPLER A T 1 HO TO 13+6 WEEKS IN THE PREDICTION OF THE PRE-ECLAMSIA
Nguyen Vu Quoc Huy, Vo Van Due, Tran Manh Linh, Nguyen Tran Thao Nguyen
(Hue College o f Medicine and Pharmacy) Background: Pre-eclampsia is a complicated synơrome cause o f pregnancy Pre-eclampsia often appears after the 20th week o f pregnancy According WHO, in general, the rate o f pre-eclampsia during pregnancy was 2% This was major cause o f maternal death and perinatal death It also causes o f severe complications in fetal such as: preterm birth, intrauterine growth restriction, stillbirth Pre-eclampsia was considered as a global impact
by WHO The screening o f pre-eclampsia played an important role which based on the maternal risk factors, Doppler sonography o f uterine artery and biochemistry markers This study aims to evaluate the performanceof screening preeclampsia by uterine artery pulsatility index at at 11+0-13+6 week’s gestational
Materials and methods: Prospective screening study for 2,998 singleton pregnancies attending for routine care
at 11-13 weeks 6 o f gestation at Departement o f Obstetric and Gynaecology, Hospital o f Hue University o f Medicine and Pharmacy From 09/2012 to 03/2015
Results: Hypertension disorder developped in 3,74% pregnancies, including 2,84% cases o f pre-eclamsia The value o f maternal factors in screening PE was not high The lowest, mean and highest UtA-PỈ were significantly higher in eariy PE and late PE than in the controls (P<0.0001) and in early Pe than late PE (P<0.0001) The best performance in screening was provided by the lowest PI Area under ROC cuvre in predicting early PE, late PE: 0.857 (0.844-0.870); 0.785 (0.769-0.800) Combining with maternal factors, AUC o f lowest UtA-PI in predicting early PE, late PE: 0.875 (0.862-0.887); 0,735 (0.718-0.752) For a false-positive rate
o f 10%, the estimated detection rates ofeariy and late pre-eclampsia were 63.6% and 38.6%, respectively.
Conclusion: uterine artery doppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks was effective in prediction pre-eclamsia, espacially lowest UtA-PỈ in screeing early pre-eclamsia Combined with maternal factors could improve the performance o f screening PE o f uterine artery pulsasility index.
Trang 2ĐẶT VẢN ĐÈ VÀ MỤC TIÊU
Tiền sản giật (TSG) ỉà một hội chứng bệnh lý Dhức
tạp do thai nghén gây ra, thường xảy ra sau tuân lể
thứ 20 của thai kỳ và chấm dứt sau 6 tuần sau đẻ
Biểu hiện lâm sàng cũng như cận íâm sàng của tinh
trạng bệnh lý này rất đa dạng, trong khi nguyên nhân
và cơ chế bệnh sinh cho đến nay van chưa rõ ràng và
còn nhiều tranh cãi [15]
Tỷ [ệ mắc tiền sản giậỉ thay đổi tùy theo từng khu
vực trên thế giới Theo tổ chức thế giới - VVHOrtỷ lệ
mắc tiền sản giật chung trong thai kỳ là 2% Tỷ lệ này
có thể cao đến 18% ở các nước đang phát triển và có
xu hướng tăng lên trong vòng hai thập kỷ qua
Tiền sản giật - sản giật la mộí trong những nguyên
nhân chù yếu gây tử vong mẹ và chu sinh tren thế
giới Với thai phụ, tiền sản giật - sản giật có thể gây
những biến chứng nặng như sản giật, rau bong non,
rối loạn đông máu, suy gan, suy thận, chảy máu, phu
phổi cấp, phừ não, xuất huyết não Đối với thai nhi tiền
sản giật có thể gây ra những hậu quả như đẻ non, thai
chậm phát triểnT suy thai thạm chí có thể gây thai chết
lưu, nểu không được xử trí kịp thời Ngoài ra tiền sản
giậí cũng là một nguyên nhân làm tăng tỉ lệ bệnh và đi
chứng về thần kinh, vận động và trí tuệ chõ írẻ sau
này [1] [53 [61
Chính vi vậy tiền sản giậỉ được Tồ chức y tế thế
giới coi là một vấn đề toàn cầu quan trọng Dựa vào
các một số yếu tố như đặc điểm lắm sàng mẹ, Doppler
động mạch íử cung và các chỉ số sinh hoa như PIGF,
PAPP - A để sàng lọc và dự báo tiền sản giật sớm là
hướng nghiên cứu mới trên thế giới và Việt Nam về
tiền sản giật trong những năm gần đây, giúp giảm các
biến chứng cho mẹ và con Với mục đích như vậy, nên
chúng tôi ỉhực hiện nghiên cứu: “Đánh giá kết quả
sàng lọc bệnh lý tiền sản giật tại thời điểm 11 tuần đến
13 tuần 6 ngày của thai kỳ dựa vào siêu âm Doppler
động mạch tư cung” với hai mục tiêu:
1/ Đánh giá gia tri dự báo tiền sản giật của yếu tố
nguy cơ mẹ.
2 / Khảo sát giá trị của trị số P l doppler động mạch
từ cung tại thời điểm 11 tuấn đến 13 tuần 6 ngày cuả
thai kỳ trong dự báo tiền sản giật
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
1 Đối từợng nghiên cứu
Tát cả các thai phụ đơn thai đến khám, sàng lọc
trước sinh ở quý I ìhai kỳ tại Khoa Phụ Sản Bệnh viẹn
Trường Đại học Y Dược Huế
1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh
Mang đơn thai, đến'khám thai sàng lọc quý I thai kỳ
ở tuồi thai từ 11 tuần 0 ngày đến 13 tuần 6 ngày tại
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
1.2 Tiêu chùằn lo ạ i trừ
Đa thai
Dị tật bẩm sính được phát hiện qua sàng lọc quý I:
thai vô sọ, vô não, hờ thành bụng, bất thường cột
sống, bất thường chi
Sầy thai, thai chết trong íử cung trước 24 tuần mà
nguyên nhân không phải do bệnh lý hoặc các biến
chứng của TSG - SG
Mat dấu trong quá trình theo dõi
2 Phương pháp nghiên cứu
2.1 Thiết kề nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu trên 2.998 thai phụ đến khám sàng iọc quý I tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huâ
Thời gian nghiên cứu: 09/2012 đến 03/2015
2.2 Các b ư ớ c tiến hành
Những sản phụ đến khám và sàng iọc quý 1 thai kỳ íại thời điem 1 1 - 1 3 tuần 6 ngày được tiến hành khám theo các bước:
* Bước 1: Thu thập thông tin tiền sử và bệnh sử
Số lần mang thai:
Thai con so: Nếu chưa có lần sinh thai írên 22 tuần,
Thai con rạ có tiền sử mang thai bị TSG
Thai con rạ không có tiền sử mang thai bị TSG Phương pháp thụ thai: Có thai íự nhiên hay có sử dụng thuốc kích thích rụng trứng
Tiền sử sản khoa: Tien sử mang thai dị dạng, thai chậm phát triển trong tử cung hoặc tiền sử sinh non, sẩy thài
Có tiếp xúc vởi thuốc lá trong quá trình mang thai Tiền sử bệnh !ý: Tăng HA mạn tính, đái tháo đường, hội chứng kháng phospholipid, rối loạn đông máu, suy giảm miễn dịch, bệnh hồng cầu lưỡi liềm, tiền sử bệnh lý tỉm mạch, bệnh thận
Sừ dụng thuốc (hạ HÁ, chống trầm cảm, chống động kinh, kháng viêm, kháng virus, kháng giáp, aspirin, insulin, lithium, steroids, thyroxine)
Tiền sử gia đình mẹ, chị em gái mang thai TSG, gia đinh có người tăng HA
* Bước 2: Khám lâm sàng Tính tuồi thai, khám các dấu hiệu thai nghén bất thường, khám tỗng quát tìm các bệnh lý kèm theo
Đo chiều cao, cân nặng Tính ra chỉ số khối cơ thể (BMI):
BMi = Trọng iượng cơ íhể (kg) / chiều cao (m)2
* Bước 3: Siêu âm sàng iọc quí ỉ thai kỳ
Sử dụng máy siêu âm Sienien Acuson X 300 với các đầu dò am đạo, convex bụng và đầu dò 4D (tần số 2.0 - 7.0 MH2) tại phòng Siêu âm Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, thực hiện:
Đo chiều dài đầu - mông (CRL), đo độ mờ da gáy, tim các dị tật ỉhai nhi
Siêu âm Doppler động mạch tử cung, đo chỉ số xung - Pl 2 bên [10]: Xác định cổ tử cung ở mặt cắt dọc giữa Nghiêng nhẹ đầu dò sang hai bên và mờ cưa sổ màu để định vị động mạch tư cung hai bên tại
vị trí ngang mức !ỗ trong cổ tử cung Điều chỉnh Doppler xung với cửa sổ ở mức 2mm~ góc giữa tỉa siêu âm và thành mạch < 30°, tốc độ đinh tam thu (PSV) cần đạí tối thiểu 60 cm/s, khi trên màn hình xuất hiện ba đến sáu sóng liên tiếp đều tương tự nhau, íàm đông màn hỉnh và thực hiện các thao tác đo chỉ số xung Pl Xác định giá trị Pl lớn nhất, Pl nhỏ nhất và giá trị Pl trung binh, trong đó Pí trung bình = (Pl trái + Pl phài)/2
* Bước 4: Xác định các yếu tố nguy cơ mẹ có thể đưa đến rối ioạn tăng huyết áp trong thái kỳ theo FMF Tính nguy cơ hình thành TSG về sau theo FMF,
Trang 3dựa trên các thông số yếu tố nguy cơ mẹ và chỉ số
xung Pl cùa doppler động mạch tử cung hai bên
* Bước 5: Theo dõi
Dữ liệu kết quả thai kỳ được íheo dõi từ thời điểm
• khám sàng íọc quý I cho đến các lần khám tiếp theo
khi tuổi thai 22 tuần, 32 - 34 tuần, sau 37 tuần đển khi
kết thúc thai kù tfến th^vị gian hậu sản và 6 t ' * an
sinh
* Bước 6: Xác định kết quả thai kỳ
Phân loại rối loại tăng HA trong thai kỳ tiếp tục sử
dụng phân loại truyền thống vẫn còn được sự dụng
cho đển hiện tại gồm 4 nhóm:
Tăng huyết áp thai nghén: HATT < 1 6 0 mmHg,
HATr < 1 1 0 mmHg, không có protein niệu và không
triệu chứng
Tiền sản giật - sản aiật: TSG được định nghĩa xác
định theo tiêu chuẩn chan đoán của Hiêp hội Quốc tế
Nghiên cứu về tăng HA trong thai kỳ [6]:
Tăng HA a 20 tuần và protein niẹu
HATT > 140 mmHg hoặc HATr ằ 90 mmHg tại 2
thời điểm đo cách nhau 4 giờ
Protein niệu £ 300mg/24 giờ hoặc có ít nhất 2 lần
dương tính (++) trên thử nghiệm dipstick vởi nước tiểu
giữa dòng hoặc lấy qua ống thông tiểu nểu như không
thể định lượnp protein niệu/24h
Tăng huyet áp mạn tính: Tăng HA trước khi mang
thai hoặc írứớc 20 tuần thai kỳ hoặc vẫn còn tồn tại
sau 6 tháng hậu sản
Tiền sản giật phát triển chồng chất trên tăng huyết
áp mạn tính:
Đ ọ i cáp cùa tăng HA (trước đó đã được kiểm soát
tốt bằng thuốc HA), và/hoặc xuất hiện protein niệu,
và/hoặc tăng đột ngột protein niệu một cách rõ ràng
bền vưng
Phân loại TSG - SG theo thời gian xuất hiện được
chia thành 2 nhóm dựa vào thời điểm phát triển TSG
[61: TSG sớm: trước 34 tuần; TSG trung bình: 34 - 37
tuan; TSG muộn: sau 37 tuần, chuyển dạ và hậu sản
Phân loại theo mức độ bệnh lý TSG được phân
chia theo ACOG 2013 gồm 2 mức độ [6]:
TSG (Tăng HA > 20 tuần và protein niệu)
TSG nặng: Xuất hiện tăng HA kèm theo bất kỳ dầu
hiệu sau:
Tăng HA nặng (tâm thu 5 160 mmHg hoặc tâm
trương ầ 110 mmHg).
Các triệu chứng thần kinh trung ương nặng và liên
tục, giảm tiểu cầu dưởi 100.000/mm3, tăng các men
gan gấp đôi ngưỡng trên giới hạn trên bình thường,
phù phoi, creatinin huyết thanh tăng trên 1,1 mg/dl
Các dữ liệu được thu thập vào phiếu nghiên cứu
và nhập vàọ phần mềm Excel đồng thời lưu vào dữ
liệu sàng lọc tiền sản tại Bệnh viện Trường Đại học Y
Dược Huế
3 Xừ lý số liệu
Cốc biến số và giá trị xử lí theo phương pháp thống
kê, tính tỷ lệ, tần số, trung bình Sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê với mưc p < 0,05 [4]
Uta-PI được chuyển sang bội so của giá trị trung vị
kỳ vọng bình thường MoM Trong đó giá trị kỳ vọng
bính thường được tham khảo trong các nghiên cứu đã
được công bố dựa trên phân tích hồi quy đa biển ỉrong nhóm thai phụ không bị TSG đề tỉm cốc yếu tổ ảnh hường đến mỗi yếu to đánh giá
3.1 Tính n g u y c ơ TSG ơựa vào các đặc đĩểm
mẹ
Nguy cơ TSG dựa vào các đặc điểm mẹ được tỉnh
t h o n r f t n n th i'v r» O H H c /M - Ị- n H r l c V O H H g = o V * r ị V dựa trên phân tích hồi quy đa biến các đặc điểm mẹ, yếu tố tiền sử, bệnh lý áp dụng theo công thức [10]: TSG sớm: Y = -5,674 + (1^267 nếu người da đen, 0 nếu các chủng tộc khác) + (2,193 nếu có tiền SỪ tăng
HA, 0 nếu không) + í-1,184 nếu con rạ không có tiền
sử bị TSG, 1,362 nểu con rạ cỏ tiền sử mang thai TSG, 0 nếu con so) + (1,537 nếu có sử dụng thuốc kích thích rụng trứng, 0 nếu có thai tự nhiên); R2 = 0,129 p < 0,0001 _
TSG muộn: Y = -7,860 + 0,034 X tuổi mẹ theo năm + 0,096 X BMI + (1,089 nếu da đen, 0,980 nếu người
Ấn Độ hoặc Pakistani, 1,196 nếu người hổn hợp, 0 nếu các chủng tộc khác) + (1,070 nếu mẹ thai phụ bị TSG, 0 nếu không có tiền SIP gia đỉnh TSG) + (-1 nếu con rạ không có tiền sừ TSG, 0,780 nếu con rạ có tiền
sử TSG, 0 rìeu con so); R2 = 0,126, p < 0,0001 Tăng HA thai kỳ: Y = -7 532 + 0,034 X tuổi mẹ theo năm + 0,096 X BMI + (0,971 nếu mẹ thai phụ có tiền
sử mang thai TSG, 0 nều không có) + (-1,240 nếu con
rạ không có tiền sử mang thai TSN, 0 neu con rạ có tiền sử mang thai TSG hoặc con so); R2 = 0,070, p <
0,0001.
Nguy cơ mẹ được sử dụng như nguy cơ tiền định (a priori risk) khi kết hợp với các yếu to sàng iọc khác cho riêng từng đối tượng TSG sớm, TSG muộn và tăng HA thai ky
3.2 Tính n a u y c ơ Tiền sản g iậ t dựa vào siê u âm
d opple r c h ỉ so x u n g - P l đ ộ n g m ạch tử cung
Chỉ số xung - Pl nhỏ nhất được biểu diễn theo kết quả MoM và hiệu Chĩnh theo CRL, BMI, tuổi mẹ và chùng tộc theo cồng thức [16]:
Log giá trị kỳ vọng Pl tháp nhất: = 0,348 - (0,002 X CRL mm) - (0,002 X BM!) - (0,001 X tuổi theo năm) + (0,035 nếu Người da đen, 0,023 nểu chùng tộc Hổn hợp); (R2 = 0,030, P < 0,0001)_
Tính nguy cơ TSG sớm, TSG muộn, và tăng HA thai kỳ dựa vào chỉ số xung - Pl nhỏ nhất được tính bằng phối hợp Nguy cơ mẹ cho TSG sớm, TSG muộn, tăng HA thai kỳ và giá trị Pl nhò nhất MoM theo công thức
TSG sớm: Y = -0,903 + 2,354 X log (Nguy cơ mẹ choTSG sớm) + (11,194 X log Pỉ thẩp nhất MÓM) (R2
= 0,264, p <0,0001)
TSG muộn: Y - 0,155 + 2,429 X log (Nguy cơ mẹ cho TSG muộn) + (3,182 X log PI thấp rìhat MoM) (R2= 0,145, p < 0,0001)
Tăng HA thai kỳ: Y = 0,160 + 2,392 X log (Nguy cơ
mẹ cho tăng HA thai kỳ) + (1,483 X log PI tháp nhết MoM); (R2 = 0,074, p < 0,0001)
TỈnh tương tự cho các giá trị P! cao nhất, P! trung binh
3.3 Diễn g iã i kế t quả nghiên cứu
Giá trị dự báo cho từng loại TSG của các yếu tố
Trang 4đánh giá được đo lường bằng diện tích dướỉ đường
cong ROC (AUC) để xác định điểm cắt (ngưỡng) cỏ độ
nhạy và độ đặc hiêu tối ưu nhất
KẾT QUẢ
Các roi loạn tãnq HA trong thai kỳ số lượng TỶ lệ (%)
Không có rối loạn HA tronq thai kỳ 2.886 96,26
Rối loạn tăng HA trong thai kỳ 112 3,74
Tăng HA thai nqhén 15 0,50
TSG chòng chầt 7 0,23
trong thai kỳ, chiếm tỷ íệ 3,74% Trong đó, có 85
trường hợp phát triển TSG, chiếm tỷ iệ 2,84%, tỷ lệ
tăng HA thai nghén 0,5%
Bảng 2 Phan loại ỊS G
Phân ioại TSG Số lượng Tỷ lệ (%)
Theo thời gian xuất hiện: (n = 85) (n = 2.998)
TSG sớm 13 15,29 0,43
TSG muộn 72 84,71 2,41
Theo mức độ:
TSG nặng 26 30,59 0,87
2,41% t ỷ lệ JSG muộn là 0,87%
2 Các yếu tố nguy cơ mẹ và kết quả dự báo
tiền sản giật
2.1 Các yế u tố n g u y c ơ m ẹ liên quan đến bệnh
lý tiền sản giậ t
Bảng 3 Các yếu tố nguy cơ mẹ Hên quan đến bệnh
lý TSG
Yếu tố nguy cơ OR Độ lệch
chuần KTC 95% p Tuối 1,17 0,028 1,11-1,24 <0,0001
BMi 1,23 0,205 1,12-1,35 <0,0001
Mẹ, chị em gái
manq thai bị TSG 10,90 0,3672 5,31-22,38 <0,0001
Manq thai con so 4,44 0,333 2,31-8,52 <0,0001
Tièn sử mang thai
TSG 29,80 0,496
11,28-78,73 <0,0001
TSG muộn 0,610(0,592
- 0,628} >0,0085 47.37 79,01 2,26 0,47 Tăng HA
thai nghén
0,627 (0,608
- 0,645) >0,0062 90,91 40,59 1,52 0,23 Diện tích dưới đường cong ROC trong dự báo TSG sớm, TSG muộn và tăng HA thai nghen chỉ dựa vào duy nhất yếu tố nguy cơ mẹ tương ưng là 0,716 (0,698-0,732), 0,610 (0,592-0,628)và 0,627 (0,608-0,645)
3 Đặc điềm c h ỉ sổ xung D oppler động mạch ỉử cung th ờ i điểm 11 tuần - 13 tuân 6 ngày của thai
kỳ và giá trị dự báo tiền sản giật
3.1 Đặc điểm c h ỉ số x u n g d o p p le r đ ộ n g mạch
tử cung tạ i th ờ i điểm 11 tuần đến 13 tuần 6 ngàỳ
Bảng á.Đặc đềm chỉ số xung P! tháp nhất, PI trung binh và Pị cao nhất của động mạch tử cung theo kết
Chỉ số xung Pl Thấp nhất Trung bình Cao nhất MoM Đơn vị MoM Đơn vi MoM Đơn vị TSG
sớm
1,395*
(1,173-1,942)
2,05 (1,66-2^64}
1,329 (1,154-1,766)
2,23*
<1,95-2,73)
1,360 (1,060-1,650)
2,40* (2,00-2,65) TSG
muộn
1,383*
(1,223-1,476}
1,99 (1,70-2,10)
1,250*
(1,175—
1,351)
2,03*
(1,88-2^23)
1,208 (1,130-1,307)
2,14 (2,00-2,40) THA
thai nghén
1,186 (1,099-1,248)
1,70 (1,60-1,72)
1,135 (1,003-1,269)
1,87 (1,81-1,93)
1,131 (0,961-1,318)
2,30 (1,75-2,34} Không
phái triển TSG
1,034 (0,855-1,210)
1,49 (1,20-1,76)
1,019 (0,858-1,185)
1,67 (1,40-1,95)
1,010 (0,849-1,186)
1,82 (1,52-2,17)
thai TSG cao gấp 29,8 lần so với nhóm không có tiền
sử mang thai bị TSG, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
(p<0,0001)
Những thai phụ gia đỉnh có mẹ, chị em gái có tiền
sử mang thai bị TSG cũng làm tăng nguy cơ phát triển
TSG lên 10,90 lần so với nhóm không có íp<0,00002)
Mang thai con so, BMI cũng là những yều íố cổ liên
quan đến nguy cơ phát triển TSG
2.2 D ự bao Tiền sản g iậ t dựa vào yế u tố n g u y
c ơ mẹ
Bang 4 Diện tích dưới đường cong ROC trong dự
* p < 0,001
Bội số của trung vị chỉ số xung - Pl thấp nhấỉ (MoM) trong nhóm thai phụ phát triển TSG sớm (1,395 MoM; 95% Cl: 1,173 - <942) và TSG muộn (1,383 MoM; 95% Cl: 1,223 - 1,476) tăng cao hơn co ý nghĩa
so với nhóm mang íhai không phát triển TSG (1,034 MoM; 95% Cl: 0 ,8 5 5 - 1,210), p < 0,0001
Với bội số trung vị của chỉ số xung Pỉ trung binh,
và chỉ sổ xung Pỉ cao nhất, cũng có đặc điềm tương
tự, đều tăng cao hơn có ý nghĩa ơ nhóni thai phụ phát triển TSG sớm, TSG muộn, tăng huyểt áp thai nghén khi so sánh với nhóm không phát triển tiền sản giật
3.2 K ế t quả d ự báo Tiền sản g iậ t bằng c h ỉ số
xu n g d o p p le r đ ộng m ạch tử c u n g tạ i th ờ i điềm 11 tuần đến 13 tuần 6 n gày
Bảng 6 Diện tích dưới đường cong ROC dự báo TSG sớm và TSG muộn dựa vào chỉ so xung Pl động
Diện tích dưới đường cong ROC
(KTC 95%) ROC Điếm cằí SE SP +LR -LR
TSG sớm 0,716(0,698
- 0,732) >0,0010 90,91 43,1 1,60 0,21
Diện tích dưới đường cong AUC - chỉ số xung P! động mạch tử cung Thấp nhất Trung binh Cao nhất ROC
(95%
ci)
Độ nhạy
ROC (95%
CI)
Độ nhạy
ROC (95%
C!)
Độ nhạy TSG
sớm
0,857 (0,844-0,870) 0,0717
0,835 (0,821-0,849) 0,0756
0,782 (0,766-0,797) 0,0826
TSG muộn
0,785 (0,769-0,800) 0,0363
0,761*
(0,745-0,777) 0,0373
0,709
<0,692-0,726)
0,0390
Trang 5T ỳ
lệ
Ị>llíH
h iệ n
: Ị
r
« « 0 fẠ3t \Jfc\1
- MiWBfWnbNtoM
■ PltbíprAarMíM
T ỳ
H
p h á t
hiện
/ r
- Piaantar.MoU
• yh^*pnhi;McM
Biều đồ 1: Dỉện tích dưửl đường cong ROC dự báo TSG
sớm và tiền sàn giật muộn dựạ vào chỉ số xung Pl động
mạch tử cung theo các chì số nhỏ nhất, trung bình và
lớn nhấỉ
Trong dự báo TSG sớm, diện tích dưới đường
cong ROC dựa vào chỉ số xung Pl nhỏ nhất, trung
bình và lớn nhất tương ứng là 0,857 (0,844 - 0,870),
0,835 (0,821 - 0,849) và 0,782 (0,766 - 0,797) Điều
này cho thấy chĩ số xung Pi thấp nhất cho kết quả dự
báo tiền sản giật sớm tốt nhát
Tương tự, trong dự báo TSG muộn, diện tích
dưới đường cong ROC dựa vào chì số Pl nho nhất,
trung binh và iớn nhất lần lượt là 0,785 (0 ,7 6 9 0,800), 0,761 (0 ,7 4 5 0,777) và 0,709 (0 ,6 9 2 -0,726) Sự khác biệt giữa diện tích dưới đường cong ROC của chì số xung Pỉ lớn nhất, trung bình và nhò nhất trong dự báo TSG muộn là không đáng kể
yếu tố n g u y CO' mẹ
Bảng 7 Diện tích dưới đường cong ROC và tỷ lệ phát hiẹn TSG dựa vào phối hợp chỉ số xung P1 và yếu tố nguy cơ mẹ
Diện tích dưới đường cong AUC
{95% C!) TSG sớm TSG muộn THA thai kỳ Yễũ tố nguy
cơ me
0,716(0,698-0,732)
0,610(0,592-0,628)
0,627 (0,608- 0,645) YTNC mẹ kết hợp Pi ĐM từ cung
Pí íhấp nhất 0,875 (0,862-
0,887)
0,735 (0,718- 0,752)
0,678 (0,661- 0,696)
Pi trung bình
0,858 {0,844- 0,871)
-Pi cao nhất 0,823 (0,808-
0,837)
0,683 (0,665-
-Tỷ lệ phát hiện (%) tương ứng với tỷ lệ dương tính giá (KTC 95%)
Pl nhỏ nhất
(16,9-76,5)
63,6 (30,9-88,8)
35,7 (19,9-45,2)
38,6 (26,0-52,0)
18,2 (2,8-51,8)
27,3 (6,3-60,9)
Pl trung bình (11,2-69,1)36,4 (23,5-83,1)54,6 (14,1-37,8)24,6 (26,0-52,4)38,6 -
-Pí lớn nhất 27,3
(6,3-60,9)
54,6 (23,5-83,1)
17,5 (8,8-29,9)
36,8
-Khi phối hợp vởi yếu tố nguy cơ mẹ, khả năng dự
báo TSG sớm, TSG muộn và tăng huyết áp thai kỳ
của chỉ số xung Pl tháp nhất, trung bình và cao nhất
đều được cải thiện Tuy nhiên, so với giá trị chỉ số Pl
trung binh và cao nhất, chỉ số xung Pi thấp nhất có
giá trị dự báo tốt nhất ở cả ba trường hợp TSG sớm,
TSG muộn và tăng huyết áp với diện tích dưới
đường cong ROC lần lượt là 0,875 (0,862-0,887);
0,735 (0,718-0,752);0,678 (0,661-0,696)
Tỷ lệ phát hiện TSG sớm, muộn và tăng huyết áp
dựa vào phối hợp chĩ số xung Pl thắp nhất và yếu tố
nguy cơ mẹ là 45,5%; 35,7% và 18,2% với tỷ lệ
dương tính giả 5% Tỷ iệ dương tính giả 10%, tỷ lệ
phát hiện TSG sớm, TSG muộn và rối loạn THA lần
ỉượt là 63,6%; 38,6% và 27,3%
BÀN LUẬN
1 Phân loại tiền sản giật
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 112 trường
hợp xuất hiện các rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ,
chiếm tỷ lệ 3,74% Trong đó, 85 trường hợp phát
triền TSG, chiếm tỷ lệ 2,84% Kết quả này khá tương
đồng khi so sảnh với những nghiên cứu khác trong
và ngoài nước Theo Nguyễn Thành Vinh (2013) là
5,5%; theo Yu và cộng sự (2005) là 2%; thèo Leona
Poon và cộng sự (2014) là 2,4% 13], [14], [17] Nhln chung, tỷ lệ TSG trong nghiên cứu chúng tôi tương đương với tỷ iệ Chung TSG theo thống kê của TCYTTG và với những nghiên cứu trong nước, ngoài nước khác
Về thời gian phát triển TSG trong íhai kỳ, có 13 trường hợp phát triển TSG sớm, chiếm tỷ lệ 0,43%; TSG muộn có 72 trường hợp tương ứng tỳ lệ ià 2,41% Kết quả này không có sự khác biệt nhiều khi
so sánh với nghiên cứu của Plasencia và cộng sự 0,
tỷ lệ phát hiện TSG là 3,0%, trong đó tỷ iệ TSG sớm
và muộn lần Ịượt là 0,7% và 2,3% [8] ^
2 Các yếu tố nguy cơ mẹ và kết quả dự báo
dự báo tiền sản giật
lý T S G
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi, những thai phụ
có tiền sử mang thai bị TSG có nguy cơ bị TSG cao gấp 29,80 iần so với nhóm không có tiền sử mang thai bị TSG, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) Bên cạnh đó, những thai phụ gia đình có
mẹ, chị em gái có tiền sử mang thai bĩ TSG tăng nguy cơ bị TSG cao gấp 10,90 lần so với nhóm không có (p < 0,0001) Mang thai con so, BMI cũng
Trang 6được phát hiện có liên quart đến nguy cơ phát triển
TSG
ở nghiên cứu này, chúng tôi chỉ dừng lại đánh
giá nguy cơ TSG chung cho mọi thời điểm mà chưa
đánh giá cụ thể cho từng loại TSG sớm, trung gian
hạỵ TSG muộn Tuy nhiên, với kết quả này cũng cho
thấy yếu tố gia ổlnh và yếu tổ tiền sử lần mang íhai
trước bị TSG là những yếu tố tăng nguy cơ TSG rõ
ràng cho những lần mang thai sau Tương tự, như
nghiên cửu của Leona Poon và cộng sự (2010), yếu
tố tiền sử mang thai TSG làm tăng nguy cơ phát triển
TSG sớm ở những lần mang íhai sau lên gấp 4 lần
(OR 4.02; KTC 95%; 1,58-10,24, p=0,004), tăng gap
hai lần đối với TSG muộn (OR, 2,18; KTC 95%, 1,24-
3,83, p = 0,007), tuy nhiên không làm tăng nguy cơ
đối với nhóm íăng huyết áo thai nghén [12] Theo mộỉ
nghiên cứu khác của tác giả Akoiekar và cộng sự
(2011), tiền sử mang thai TSG làm tăng nguy cơ TSG
sớm lên gấp 2 lần ơ những iần mang thai tiếp theo
(OR 2,235; KTC 95% 1,259 - 3,966, p=0,0006), tăng
gấp 2 lần đối với TSG muộn (OR 2,411; KTC 95%,
1,512-3,823, p<0,0001) và tăng 1,8 lần đối với nhỏm
tăng huyếỉ áp thai nghén (OR 1,815; KTC 95%,
1,325-2,485, p<0,0001) [4]
Mang thai con so, BMI, tuổi mẹ là những yếu tố có
liên quan đến nguy cơ phát triển TSG Mang thai khi
còn quá trẻ hoặc khi tuồi lớn cũng là một trong những
yếu tố nguy cơ phát triển TSG, theo ÂCOG, những
thai phụ trèn 40 tuổi có nguy cơ phát triển TSG,
tương tự khuyến cáo của NICE và JOGC [5],[6] v ề
yếu tố mang thai con sò, theo một số nghiên cứu
trong nước, tỷ lệ mang thai con so thường cao hơn ở
nhóm thai phụ TSG, trong nghiên cứu cùa tác giả
Phan Thị Duyên Hải (2009)7 tỷ lệ này là 52,9%;
nghiên cứu của Nguyễn Thảnh Vinh (2013) là
56,3%[1], [3] Tương tự, trong nghiên cứu của Yu và
cộng sự, tỷ lệ con so gặp trong nhóm TSG !à 66,6%;
nghiên của cùa Akoleiar và cộng sự !à 58,0% Với chỉ
số BMI, nghiên của của chúng tôi cùng với một số tác
giả khác như Poon và cộng sự cho thấy thai phụ
trong nhóm TSG và THA íhai kỳ đều có chỉ số khối
cơ thể BMI cao hơn so với nhóm không bị TSG [4],
[101, [17]
cơ m ẹ
Diện tích dưới đường cong ROC trong dự báo
TSG sớm, TSG muộn và tăng HA thai nghén chỉ dựa
vào duy nhất yếu tố nguy cơ mẹ tương ứng là 0,716
(0,698-0,732), 0,610 (0,592-0,628) và
0,627(0,608-0,645) Kết quả cho thấy không có sự khác biệt nhiều
về diện tích dưới đường cong ROC trong dự báo
TSG sớm, muộn và tăng HA thai nghén nếu dựa vào
yếu tố nguy cơ mẹ Kết quả này theo nghiên cứu của
Onwudine và cộng sự lần lượt là 0,752(0,736-0,768);
0,716 (0,703-0,736); 0,685(0,668-0,702); theo Leona
Poon (2010) và cộng sự là 0,715(0,652-0,773:0,778
(0,726-0,824 và 0,677(0,619-0,731) [7], [13] Điều
này cho thấy khả năng dự báo tiền sản giật sớm của
ỵếú tố nguy cơ mẹ còn hạn chế Vi vậy, để sàng lọc
TSG sớm, muộn và íăng huyết áp íhai nghén, nguy
cơ cụ thể trên từng đối tượng sê được tính bẵng cách Kết hợp nguy cơ tiền định mẹ với các yếu tố dự báo khác
3 Đặc điềm c h ỉ số xung D oppler động mạch
tử cung thời điểm 11 tuần “ 13 tuần 6 ngày của
thai kỳ và giá trị d ự báo tiền sản g iậ ỉ
3.1 Đặc điểm c h ỉ s ố x u n g d o p p le r đ ộ n g m ạch
tử cung tại thời điểm 11 tuần đến 13 tuần 6 ngày
Trong nghiên cứư, chúng tôi biểu diễn các giá trị chỉ số xung Pl doppler động mạch tử cung dưới dạng bội số trung vị MÕM sau k h ỉ hiệu chỉnh các yếu tố iỉên quan để đánh giá Kết quả cho ỉhấy bội số trung vị chỉ
số xung Pl thấp nhất, Pl trung bỉnh và Pl cao nhất đều cao hơn có ý nghĩa ìrong nhóm thai phụ pháỉ triển TSG sớm và TSG muộn khi so với nhổm không phát triển TSG
So sánh với các nghiên cứu khác, sự thay đổi chỉ
số xung Pi trong nhóm phát triển TSG tương tự như trong nghiên cứu của chúng tôi Theo nghiên cưu của Poon và cộng sự (2009) khi sàng lọc írên 8.061 trường hợp, tac giả nhận thấy so với nhóm không
phát triển TSG, Pl ở nhóm phát triển TSG sớm, nhóm
phát triển TSG muộn và nhóm THA thai nghén đều tăng cao hơn ờ cả các giá írị Pl ỉhấp nhất, Pl trung binh và Pl cao nhất (p<0,0001) [13] Tác giả Wright D
và cộng sự cũng có kết luận tứơng tự [16]
3.2 K ế t qua d ự báo tiền sản g iạ t b ằ n g c h ỉ sổ
xung dopplẽr động mạch tử cung tại thời điểm 11
tuần đến 13 tuần 6 n g à y và k h i có kế t hợ p y ế u tổ
nguy cơ mẹ
Trong nghiên cứu của chúng tôi, các giá trị chỉ số xung Pi thấp nhấỉ, trung bỉnh và cao nhất được so sánh để đánh giá vai trò trong dự báo TSG và kết hợp với yếu tố nguy cơ mẹ để đánh giá riêng cho từng nhóm TSG sớm, TSG muộn Kết quả cho thẩy, diện tích dưới đường cong ROC trong dự báo TSG sớm dựa vào chỉ số xung Pi (MoM) nhỏ nhất, trung bỉnh va lớn nhất khá tốt, tương ứng là 0,857 (0,844-0,870), 0,835 (0,821-0,849) va 0,782 (0,766-0,797) Đối với TSG muộn, diện tích dưới đường cong ROC
dự báo TSG muộn dựa vào chỉ số xung P! (MoM) thấp nhất, trung binh và lớn nhất lần lượt là 0,785 (0,769-0,800), 0,761* (0,745-0,777), 0,709 (0,692-0,726) Có sự khác biệt giữa diện tích dưới đường cong ROC của chỉ số Pl lớn nhất so với chỉ số trung bình (p<0,001) và chỉ số Pl nhỏ nhất trong dự báo TSG muộn
Nếu phối hợp yếu tố nguy cơ mẹ, chỉ số xung Pl (MoM) nhỏ nhất có diện tích dưới đường cong ROC trong dự báo TSG sớm, TSG muộn tương ứng !à 0,875 (0,862-0,887), 0,858 (0,844-0,871), 0,823 (0,808-0,837) Với tỳ lệ dương tính giả 10%, tỷ lệ phát hiện TSG sớm và TSG muộn dựa vào phối hựp chỉ số xung Pl thấp nhất và yếu tố nguy cơ mẹ tương ứng là 63,6 (30,9-88,8), 38,6 (26,0-52,0)
Như vậy, chúng tôi nhận thấy dự báo TSG bằng chỉ số xung Pl của động mạch tử cung tốt hơn so VỚI nếu chỉ dựa vào yếu tố nguy cơ mẹ Hơn nửa, chỉ số
Trang 7xung PI thấp nhểt có vai trò dự bâo TSG tổt hơn so
với chl số xúng Pi trung binh vă Pl cao nhất ờ cả hai
nhóm TSG sớm vă TSG muộn, đặc biệt lă nhóm TSG
sớm Còn Pl cao nhất cho kết qua dự bâo khâ hạn
chế, đặc biệt iă TSG muộn Những tâc giả khâc cũng
có quan điểm tương tự, như trong nghiín cứu của
Poon L.C.Y vă cộng sự (2009), với chĩ số xung Pi
thấp nhất khi kít hợp với yếu tổ nguy cơ mẹ, khả
năng dự bâo TSG sớm với diện tích dưới đường
cong RÒC lĩn đến 0,912 (0,863-0,962) 113], khâ cao
hơn so với nghiín cứu chúng tôi.Trong nghiín cửu
của Wright D vă cộng sự, tỷ ĩệ dương tính giả 10%,
khả năng phât hiện bệnh TSG sớm vă TSG muộn khi
kết hợp yểu tố nguy cơ mẹ vă chỉ sổ xung động mạch
tù’ cung lă 75,3% vă 55,1% [16] Kết quả của câc tâc
giả năy khâ cao hơn so với nghiín cứu của chúng tôi,
điều năy cỏ thể giải thích đo tâc giả tiến hănh nghiín
cứu săng lọc trín mẫu nhiều hơn rất nhiều so với
mẫu của chung tôi
KẾT LUẬN
Dựa vằ yếu tố nguy cơ mẹ, cho kết quả dự bâo
tiền sẩn giật sớm, muộn vă tăng huyết âp lần lượt lă
0,716 (0,698-0,732), 0,610 (0 ,5 9 2 -0 ,6 2 8 )^
0,627(0,608-0,645) Tuy nhiín kết quả không cao vă
không có sự khâc biệt nhiều về diện tích dưới đường
cóng ROC trong dự bâo TSG sớm, muộn vă tăng
huyết âp
Chỉ số xung Pl của Doppler động mạch tử cung
đều tăng cao có ý nghĩa ở câc trị số Pl thâp nhất, Pl
trung binh vă Pl cao nhất ở nhóm thai phụ phât triển
TSG sởm, TSG muộn, tăng huyết âp thai nghĩn khi
so sânh với nhóm không phât triển tỉen sản giật
Dựa văo chỉ số xung doppler động mạch tử cung
để dự bâo tiền sản giật, chì số xung Pl thấp nhất có
vai trò dự bâo TSG tốt hơn so VỚ! chỉ sổ xung Pl
trung binh vă Pl cao nhất ờ cả hai nhóm TSG sớm vă
TSG muộn Kết hợp thím thím yếu tố nguy cợ mẹ
thì diện tích dưởi đường cong ROC trong dự bâo
TSG sớm có cải thiện 0,857(0,844-0,870);, tỷ iệ phât
hiện bệnh lă 63,6% với tỷ lệ đương tính giả 10%;
trong dự bâo TSG muộn lă 0,735 (0,718-0,752), tỷ lệ
phât hiện bệnh Ịă 38,6% vởi tỷ lệ dương tính giả
10%.
TĂI LIỆU THAM KHẢO
1 Phan Thị Duyín Hải (2009), “Nghiín cứu ứng
dụng siíu đm Doppler động mạch rốn, động mạch nêo
vả trắc đồ sinh lý cải biín đe dự bâo thai suy ở thai phụ
tiền sản giật”, Luận ân chuyín khoa II, Đại học Y Dược
Huế,
2 .Nguyễn Văn Tuấn, (2005), “Phđn tích hổi qui
logistic”, Phđn tích sổ liệu vă tạo biểu đồ bằng R, Nhă
xuất bản Khoa học Kỹ thuật
3 Nguyễn Thănh Vinh (2013), “Nghiín cứu giâ trị
một số đặc điểm lđm săng vậ Doppler động mạch tử
cung tại thời điểìn tuổi thai 11 tuần - 14 tuần trong dự
bâo tiền sản giật”, Luận văn tốt nghiệp bâc sĩ nọỉ trú,
Trường Đại học Y Huế
4 Akòekar Ranjit, Argyro Syngelaki, Riía Sarquis,
Mona Zvanca, Kypros H Nicolaides (2011), “Prediction
of early, intermediate and iate pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks”, Prenat Diagn 2011, 31: p 66-74
5 American College of Obstetricians and Gynecologists (2013), "Chapter 3: Prediction of PreeciamDsia”, Hypertension in Preanancv D 21-27 70
6 Internationa! Society for the study of Hypertension
in Pregnancy (2014), “The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: A revised statement from the iSSHP” An International Journal of Women’s Cardiovascular Health 4: p 97-104
7 Onwudiwe N., Yu C.K.H., Poon L.C.Y (2008),
"Prediction of pre-eclampsia by a combination of maternal history, uterine artery Doppler and mean arterial pressure”,Ultrasound Obstet Gynecol,32:p.877- 883,
8 Plasencia w , Maiz N., Poon L., Yu c., Nicolaides K.H (2008), “Uterine artery Doppier at 11+0 to13+6 weeks and 21+0 to 24+6 weeks in the prediction of pre eclampsia",Ultrasound Obstet Gynecol, 32: p 138-146
9 Poon L.C.Y., Kametas N.A., Valencia V., Chelemen T., Nicolaides Nicolaides K.H (2011),
"Hypertensive Disorders in Pregnancy: Screening by Systolic Diastolic and Mean Arterial Pressure at 11-13 Weeks”, Hypertension in Pregnancy, 30: p 93-107
10 Poon L.C.Y., Karagiannis G., Leal A., Romero X.C., Nicolaides K.H (2009), “Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler imaging and blood pressure at 11-13 weeks”, Ultrasound Obstet Gynecol, 34: p 497-502
11 Poon L.C.Y., Kypros H Nicolaides (2014), “Early Prediction of Preeclampsia", Obstetrics and Gynecoiogy International, Volume 2014, Article ID 297397
12 Poon L.C.Y., Kametas N.A., Chelemen T., Leal A., Nicolaides K.H (2010), “Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a corvariate approach”.J Hum Hypertens 2010 Feb, 24 (2): p 104-
13 Poon L.C.Y., Kametas Nikos A., Nerea Maiz, Ranjit Akolekar, Kypros H Nicolaides (2009),
"First trimester prediction of hypertention disorder in pregnancy”, Hypertention 2009, 53: p 812-818
14 Poon L.C.Y., Kypros H Nicolaides (2014), “First- trimester maternal factors and biomarker screening for preeclampsia” Prenatal Diagnosis 2014, 34: p 618-627
15 World Health Organization (2011), “WHO recommendations for Prevention and treatment of pre- eciampsia and eclampsia”, World Health Organization , 2011
16 Wright D.,Akolekar R., Syngelaki A., Poon L.C., Nicolaides K.H (2012), “A competing risks model
in early screening for preeclampsia”.Fetal Diagn Ther
2012 32(3): p 171-178
17 Yu C.K.H., Khouri 0., Onwudiwe N., Spiliopoulos Y., Nicolaides K.H (2008), “Prediction of pre-eclampsia
by uterine artery Doppler imaging: relationship to gestational age at delivery and small for gestational age Ultrasound Obstet Gynecol, 31: p 310-313