Yếu tố nguy cơ và tiên lượng diễn tiến xấu về chức năng thần kinh của bệnh nhân nhồi máu não trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết

---LÊ THỊ NGỌC SƯƠNG YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH CỦA BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TRONG 24 GIỜ SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ Chuyên

-LÊ THỊ NGỌC SƯƠNG

YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH CỦA BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TRONG 24 GIỜ SAU

ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

Chuyên ngành: THẦN KINH

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-LÊ THỊ NGỌC SƯƠNG

YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH CỦA BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO TRONG 24 GIỜ SAU

ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT

Chuyên ngành: THẦN KINH

Mã số: NT 62 72 21 40

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS NGUYỄN HUY THẮNG

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu

và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng đượccông bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác

Người làm nghiên cứu

Lê Thị Ngọc Sương

Em gởi lời cảm ơn các anh chị nhân viên khoa Bệnh lý Mạch máu não,bệnh viện Nhân dân 115 đã nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đềtài.

Một phần không nhỏ thành công của luận văn tốt nghiệp này là nhờ sựđộng viên, giúp đỡ của các anh chị, bạn bè trong suốt quá trình học tập vànghiên cứu

Cuối cùng, cảm ơn Bệnh nhân, người Thầy và cũng là người góp phầnquan trọng nhất cho nghiên cứu ra đời

Lê Thị Ngọc Sương

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOANI

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ 3

1.1.1 Vùng tranh tối tranh sáng- khái niệm cũ và mới 3

1.1.2 Tiến triển của tổn thương não do tình trạng thiếu máu 8

1.2 SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI VÀ TÁC ĐỘNG TRÊN CỤC HUYẾT KHỐI CỦA CHẤT HOẠT HÓA PLASMINOGEN MÔ 8

1.2.1 Sự hình thành huyết khối 8

1.2.2 Sự ly giải huyết khối 9

1.2.3 Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) 10

1.2.4 Kết quả của điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen 11

1.3 DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM Ở BỆNH NHÂN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO CẤP 12

1.3.1 Khái niệm và mức độ phổ biến của diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm 13

1.3.2 Các yếu tố tiên lượng 14

1.3.3 Cơ chế 15

1.4 NGHIÊN CỨU VỀ DIỄN TIẾN XẤU SỚM CHỨC NĂNG THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT 18

1.4.1 Thế giới 18

1.4.2 Trong nước 19

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20

2.1.1 Dân số mục tiêu 20

2.1.2 Dân số chọn mẫu 20

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Cỡ mẫu 20

2.2.3 Kỹ thuật chọn mẫu 21

2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu 21

2.3 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU 21

2.3.1 Phương tiện thu thập số liệu 21

2.3.2 Các biến số trong nghiên cứu 21

2.3.3 Cách thu thập số liệu 24

2.4 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU THỐNG KÊ 26

2.5 Y ĐỨC 27

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ 29

3.1.1 Giới 29

3.1.2 Tuổi 30

3.2 TỶ LỆ DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT 31

3.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT 32

3.3.1 Các yếu tố nguy cơ mạch máu và tiền căn dùng thuốc chống huyết khối 32

3.3.2 Thời gian điều trị 34

3.3.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi nhập viện 35

3.3.4 Đặc điểm hình ảnh học khi nhập viện và phân loại nguyên nhân theo TOAST 36 3.3.5 Đặc điểm hình ảnh học kiểm tra lại trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết 38

3.4 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG DIỄN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT 40

3.5 TIÊN LƯỢNG CÁC BỆNH NHÂN CÓ DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT 42

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 45

4.1 ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ 45

4.1.1 Giới 45

4.1.2 Tuổi 45

4.2 TỶ LỆ DIỄN TIẾN XẤU SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT 46

4.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG XẢY RA SỚM SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT 47

4.3.1 Giới 47

4.3.2 Tuổi 47

4.3.3 Các yếu tố nguy cơ mạch máu 47

4.3.5 Đặc điểm hình ảnh học lúc nhập viện 54

4.3.6 Đặc điểm hình ảnh học chụp lại trong 24 giờ 56

4.3.7 Các yếu tố tiên lượng độc lập diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm 57

4.4 TIÊN LƯỢNG DIỄN TIẾN XẤU SỚM VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH SAU ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT rtPA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH 58

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN 60

KIẾN NGHỊ 61

HẠN CHẾ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CHT (MRI- magnetic resonance imaging) Cộng hưởng từCLVT Cắt lớp vi tính

END24 Diễn tiến xấu sớmDWI (Diffusion Weighed Imaging) Cộng hưởng từ khuếch tánEND (Early Neurological Deterioration) Diễn tiến xấu về chức

năng thần kinh xảy ra sớmEND24 Diễn tiến xấu sớm vể chức năng thần kinh trong 24 giờ

mRS (modified Rankin scale) Thang điểm Rankin hiệu chỉnh

rtPA (recombinant tissue plasminogen activator) Chất hoạt hóa

plasminogen mô tái tổ hợpTIA Cơn thoáng thiếu máu nãoTICI (Thrombolysis in cerebral infarction) Mức độ đáp ứng tiêu

sợi huyết trong nhồi máu nãoXHN Xuất huyết não

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Yếu tố tiên lượng về lâm sàng và hình ảnh học [72] 14

Bảng 3.1: Các yếu tố nguy cơ mạch máu và tiền căn dùng thuốc chống huyết khối 32

Bảng 3.2: Thời gian điều trị 34

Bảng 3.4: Đặc điểm hình ảnh học khi nhập viện và phân loại nguyên nhân theo TOAST 36 Bảng 3.5: Đặc điểm hình ảnh học trong giờ sau điều trị rtPA 38

Bảng 3.6: Các yếu tố nguy cơ trong phân tích hồi quy logistic 40

Bảng 3.7: Mối liên giữa END24 với kết cuộc tàn phế và tử vong sau 3 tháng 44

Bảng 4.1: So sánh về tỷ lệ diễn tiến xấu sớm trong các nghiên cứu 46

Bảng 4.2: Các yếu tố tiên lượng độc lập END24 trong các nghiên cứu 57

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Khái niệm trước đây- vùng nhân nhồi máu nằm ở trung tâm, xung quanh là vùng

tranh tối tranh sáng 6

Hình 1.2: Khái niệm mới- có nhiều nhân nhồi máu và vùng tranh tối tranh sáng đa dạng 7 Hình 1.3: Cấu trúc phân tử Alteplase 11

Hình 1.4: Thống kê gộp các nghiên cứu sử dụng định nghĩa END24 trên BN điều trị tiêu sợi huyết END 24 được định nghĩa khi NIHSS tăng từ 4 điểm, trong vòng 24 giờ đầu sau điều trị rtPA 14

Hình 3.1: Quá trình thu thập số liệu 31

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố tỷ lệ nam nữ 29

Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi của mẫu nghiên cứu 30

Biểu đồ 3.3: Điểm mRS ở lúc nhập viện 42

Biểu đồ 3.4: Điểm mRS ở thời điểm xuất viện 42

Biểu đồ 3.5: Điểm mRS tại thời điểm 1 tháng 43

Biểu đồ 3.6: Điểm mRS ở thời điểm 3 tháng 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đột quỵ nhồi máu não là tình trạng tắc đột ngột dòng máu não, dẫn đếntổn thương thiếu máu nhu mô não, biểu hiện trên lâm sàng là các khiếm khuyếtthần kinh tồn tại kéo dài [4]

Các công trình dịch tễ học trên thế giới cho thấy tử vong do đột quỵ chiếm9% các trường hợp tử vong trên toàn cầu, đứng hàng thứ ba sau bệnh lý timmạch và ung thư [58] Hơn thế nữa, đột quỵ là nguyên nhân gây tàn phế thườnggặp nhất ở các nước phát triển, để lại gánh nặng rất lớn về chi phí chăm sóc y

tế [4] Mức sống của người dân ngày càng cải thiện, tuổi thọ càng tăng, điềunày dẫn đến nguy cơ đột quỵ càng cao [2]

Năm 1996, FDA công nhận thuốc hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp(rtPA) đường tĩnh mạch điều trị bệnh nhân nhồi máu não trong cửa sổ 3 giờđầu Đây được xem là bước ngoặt trong điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp Cácnghiên cứu ECASS I (1995), NINDS (1995), ECASS II (1998), ATLANTIS(1999), ECASS III (2008) và IST (2012) đều khẳng định lợi ích của rtPA trongviệc cải thiện chức năng thần kinh trong giai đoạn sớm và kết cục tàn phế sau

3 tháng [33], [37], [40], [68] Sau đó, cửa sổ điều trị của rtPA được mở rộngđến 4,5 giờ sau khởi phát Ngày càng có nhiều bệnh nhân đột quỵ nhồi máu nãonhập viện sớm và được điều trị với liệu pháp tiêu sợi huyết

Sau khi được điều trị với rtPA, phần lớn bệnh nhân có xu hướng cải thiệntrong vòng 24-72 giờ Tuy nhiên, không ít bệnh nhân không cải thiện hay thậmchí tình trạng lâm sàng tệ hơn, hay còn gọi là diễn tiến xấu về chức năng thầnkinh xảy ra sớm (END) Các nghiên cứu đến thời điểm hiện tại báo cáo tỷ lệEND thay đổi từ 5% đến 40% [19], [33], [37], [69] Tỷ lệ này thay đổi tùy thuộcđịnh nghĩa thế nào là diễn tiến xấu và thời gian bao lâu gọi là sớm Tuy nhiên,

dù sử dụng định nghĩa nào, END có liên quan đến kết cục xấu sau 3 tháng [69]

Các nghiên cứu cho thấy hai nguyên nhân chính của END là xuất huyếtnão có triệu chứng và nhồi máu não diện rộng [69] Bên cạnh đó, khoảng mộtnửa bệnh nhân có END nhưng không rõ nguyên nhân, được xem là “đột quỵtiến triển” Ở các trường hợp này, chúng ta vẫn không có hướng dẫn cụ thểtrong việc xử trí các nguyên nhân không thường gặp và cũng không có biệnpháp ngăn ngừa diễn tiến này.

Bên cạnh đó, các công trình nghiên cứu về END hiện nay chỉ được thựchiện ở nhóm người da trắng, với nguyên nhân chủ yếu là xơ vữa động mạch Ởcác nước châu Á, nhất là Việt Nam, nguyên nhân của đột quỵ nhồi máu nãochủ yếu là bệnh lý mạch máu nhỏ, như tăng huyết áp, và đái tháo đường Vậy

tỷ lệ diễn tiến xấu về chức năng thần kinh sau điều trị tiêu sợi huyết ở Việt Nam

là bao nhiêu, các yếu tố nào có liên quan diễn tiến xấu, và các bệnh nhân nàysau 3 tháng sẽ có kết cục như thế nào?

Trong nghiên cứu này, chúng tôi định nghĩa diễn tiến xấu về chức năngthần kinh xảy ra sớm là khi điểm NIHSS tăng từ 4 điểm trở lên so với điểmNIHSS trong lần đánh giá đầu tiên, trong 24 giờ đầu sau điều trị tiêu sợi huyết.Nghiên cứu có các mục tiêu sau:

1 Xác định tỷ lệ diễn tiến xấu về chức năng thần kinh trong 24 giờ sau điềutrị tiêu sợi huyết

2 Xác định yếu tố nguy cơ về đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm đột quỵ lúckhởi phát và trong 24 giờ đầu có liên quan đến diễn tiến xấu về chứcnăng thần kinh

3 Tiên lượng tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng sau đột quỵ của bệnh nhân

có diễn tiến xấu về chức năng thần kinh trong 24 giờ sau điều trị tiêu sợihuyết

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ

1.1.1 Vùng tranh tối tranh sáng- khái niệm cũ và mới

Năm 1981, Astrup và đồng nghiệp lần đầu tiên giới thiệu khái niệm vùngthiếu máu tranh tối tranh sáng Đây là vùng mô não giảm tưới máu và có thểphục hồi nếu cải thiện tưới máu [20] Giảm tưới máu dẫn đến giảm oxy mô vàmất chức năng, nhưng chưa đủ gây ra tổn thương vĩnh viễn Vùng mô não này,gọi là vùng nhồi máu tranh tối tranh sáng, sẽ phục hồi chức năng nếu tái thôngđược dòng máu có huyết khối Đây là vùng mục tiêu của liệu pháp tiêu sợihuyết Nhồi máu vùng tranh tối tranh sáng là quá trình thay đổi huyết động, xảy

ra trong trung tâm nhân nhồi máu trong một thời gian ngắn trước khi hoại tửkhông phục hồi Vùng này lan rộng dần ra mô xung quanh, và có thể tồn tạihơn 12 giờ sau khi triệu chứng khởi phát

Sau khi mạch máu tắc, dòng máu đến nuôi cho vùng não được tưới máubởi động mạch đó giảm sút không đồng nhất “Vùng tranh tối tranh sáng” đượcđịnh nghĩa là vùng não mà dòng máu đến nuôi nằm trong khoảng 2 ngưỡng.Ngưỡng giá trị trên là ngưỡng tê liệt tế bào thần kinh: khi máu đến nuôi não íthơn 18-20mL/100g/phút, não sẽ mất chức năng Ngưỡng giá trị dưới là ngưỡng

tế bào thần kinh chết: khi dòng máu đến nuôi não ít hơn 8-10mL/100g/ phút, tếbào não không còn sống, và vùng này sẽ trở thành vùng lõi trung tâm nhồi máu[20] Các tế bào thần kinh trong vùng “tranh tối tranh sáng” được xem là “ngủđông”, tức là có thể phục hồi, mặc dù chúng ta vẫn chưa hiểu rõ cơ chế củahiện tượng này Tế bào não vùng trung tâm nhân nhồi máu có thể chết nhanhchóng, trong khi tế bào não vùng tranh tối tranh sáng có thể tồn tại nhiều giờ[]

Sau khi tìm ra và mô tả vùng tranh tối tranh sáng, các nhà khoa học nhậnthấy rằng, thật ra “vùng tranh tối tranh sáng” không thể “ngủ đông vĩnh viễn”,tức vùng não này không thể luôn luôn phục hồi [43] Vì vậy, có hai khái niệmquan trọng khi nói đến vùng tranh tối tranh sáng, đó là: lưu lượng máu và thờigian Trong thí nghiệm ở khỉ, các tế bào trong vùng lưu lượng máu20mL/100g/phút sẽ sống sót trong khoảng vài giờ Nhưng tế bào được cungcấp ít hơn 12 mL/100g/phút sẽ chỉ sống sót trong 2 giờ Khái niệm này chothấy, theo thời gian, vùng nhân nhồi máu sẽ lan rộng ra, xâm chiếm vùng tranhtối tranh sáng, và từ đó trên lâm sàng, chúng ta luôn phải nhớ “thời gian là não”.Càng mất nhiều thời gian tái tưới máu, càng nhiều tế bào não bị tổn thươngkhông hồi phục.

Ở chuột, tắc nghẽn động mạch não giữa tạm thời hơn 30 phút sẽ gây thiếumáu ở nhiều mức độ [53] Tái tưới máu sau 30 phút tắc mạch sẽ làm thu nhỏvùng nhồi máu nhiều mức độ đáng kể so với tắc mạch kéo dài đến 120 phút.Tuy nhiên, sau 2 giờ, tái tưới máu sẽ không làm thay đổi thể tích nhồi máu.Xung quanh vùng nhồi máu là vùng các tế bào thần kinh mất chức năng theonhiều mức độ Trong phạm vi 3 mm xung quanh ranh giới vùng nhồi máu,người ta tìm thấy các tế bào thần kinh giảm chức năng tồn tại đến 3 tuần sauđột quỵ Sau thời gian đó, người ta không còn thấy những tế bào này sống sótqua phương pháp nhuộm thông thường Ở mèo, người ta cũng ghi nhận hiệntượng tương tự [54] Có sự liên quan mật thiết giữa lưu lượng máu não và mật

độ tế bào quanh vùng nhồi máu: càng xa ranh giới vùng nhồi máu, lưu lượngmáu và neuron càng nhiều Ở người, khó ghi nhận hiện tượng mất tế bào nãotương tự trong phạm vi vài milimet xung quanh vùng nhồi máu Những số liệuchứng minh rằng, sau một thời gian dài, vùng não tranh tối tranh sáng sẽ mất

đi Tuy nhiên, nếu được tái tưới máu trong thời gian sớm, vùng tranh tối tranhsáng sẽ phục hồi Nếu không, vùng này sẽ chết đi và trở thành lõi nhồi máu

Baron và cộng sự đã đóng góp những dữ liệu quan trọng bằng cách làm rõkhái niệm này bằng hình ảnh PET Kết quả PET cho thấy sau đột quỵ thiếu máunão, sau một thời gian, nhân nhồi máu sẽ lan rộng ra [22] Tuy nhiên, dù sửdụng phương pháp điều trị, sự tiến triển của vùng tranh tối tranh sáng lại rấtkhác nhau Một số bệnh nhân vẫn còn vùng tranh tối tranh sáng sau 16 giờ saukhi đột quỵ khởi phát Một số bệnh nhân khác lại không còn vùng này dù chỉmới đột quỵ ở giờ thứ 5 Một nghiên cứu tương tự khác cho thấy mô não cókhả năng phục hồi được ở vùng tranh tối tranh sáng có thể tồn tại đến 48 giờtrên một số bệnh nhân [42] Mosely và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệmtương tự ở đại học Stanford, sử dụng MRI khuếch tán, phương tiện đánh dấulõi nhồi máu, và MRI tưới máu, phương tiện đánh dấu vùng tranh tối tranhsáng Ở bệnh nhân không điều trị, cuối nghiên cứu cho thấy, kích thước nhânnhồi máu gần bằng kích thước vùng tranh tối tranh sáng trước đó, cho thấy lõinhồi máu đã lan rộng vào vùng này Ở bệnh nhân điều trị tái thông mạch máu,vùng nhồi máu ghi nhận sau cùng nhỏ hơn, cho thấy liệu pháp tiêu sợi huyếtngăn chặn lõi nhồi máu phát triển Khái niệm này trên MRI một lần nữa cũngđược chứng minh trên chuột qua nghiên cứu của Fisher và cộng sự [34] Sau 1giờ động mạch bị tắc, xung quanh vùng trung tâm trên phim khuếch tán là vùnggiảm tưới máu rộng Sau 2 giờ tắc động mạch, vùng nhân và vùng tranh tốitranh sáng diện tích như nhau và tiên lượng lâm sàng xấu hơn.

Hình 1.1: Khái niệm trước đây- vùng nhân nhồi máu nằm ở trung tâm, xung

quanh là vùng tranh tối tranh sáng [80]

Cho đến gần đây, khái niệm vùng tranh tối tranh sáng bao gồm 2 vùng,một vùng tranh tối tranh sáng bao xung quanh vùng lõi nhồi máu, như hình 1.1.Mặc dù có nhiều dữ liệu chứng minh khái niệm này, phần lớn bệnh nhân độtquỵ nhồi máu não không biểu hiện theo đúng cách này Nhiều bệnh nhân cóđáp ứng với liệu pháp tiêu sợi huyết và phục hồi tốt khi chụp MRI hay PETkhông cho thấy hình ảnh một vùng lõi nhỏ và một vùng tranh tối tranh sángrộng hơn Điều này cho thấy khái niệm vùng tranh tối tranh sáng trước nay nênđược mở rộng: vùng tranh tối tranh sáng gồm nhiều vùng với lưu lượng dòngmáu phức tạp hơn Ví dụ, hình 1.2 phác họa một tình huống có thể gặp, mộtvùng nhân trung tâm bao bọc bởi nhiều mảng tranh tối tranh sáng, và trong một

số vùng tranh tối tranh sáng bao gồm lõi nhồi máu khác và vùng thiếu máu Có

vẻ các vùng tranh tối tranh sáng nhận lưu lượng máu nuôi khác nhau, và sựkhác nhau này là do các vùng này nhận tuần hoàn bàng hệ từ các mạch máukhác Tuần hoàn bàng hệ là hệ thống mạch máu trong màng mềm, kết nối cácđầu tận của các động mạch lớn với nhau Chúng ta có nhiều bằng chứng giảithích cho khái niệm các vùng “tiểu đảo” trong vùng tranh tối tranh sáng xungquanh nhân nhồi máu hoàn toàn

Hình 1.2: Khái niệm mới- có nhiều nhân nhồi máu và vùng tranh tối tranh

sáng đa dạng [80]

Cho dù các vùng tranh tối tranh sáng và các lõi nhồi máu phân bố đa dạngthế nào thì có một điều chắc chắn, các tế bào não ở vùng tranh tối tranh sáng sẽkhông thể tồn tại vĩnh viễn Chúng ta không biết rằng các tế bào não này có thểtồn tại chính xác bao lâu, và hơn nữa, thời gian này tồn tại khác nhau theo từngtrường hợp Các tế bào nhận lưu lượng máu từ 10-20mL/100g/ phút có thể tồntại vài giờ, nhưng bao nhiêu giờ thì không biết được Có nhiều yếu tố làm giảmthời gian sống sót của các tế bào này Ví dụ, chúng ta biết rằng thân nhiệt tăng1-2 oC sẽ làm tăng tốc độ chết tế bào [25] Tăng lượng đường máu cũng làm tếbào chết nhanh hơn [24] Lưu lượng máu ở mức độ ngưỡng dưới không giúpcác tế bào này sống sót mãi mãi, nhưng có thể giúp vận chuyển chất bảo vệthần kinh đến vùng thiếu máu, đến khi dòng máu được tái thông Cơ chế củaquá trình bảo vệ thần kinh bao gồm: ngăn chặn quá trình gây độc tế bào, chết

tế bào và quá trình viêm do thiếu máu Vì vậy, các liệu pháp tái thông và táitưới máu có thể giúp cứu sống các tế bào “ngủ đông” ở vùng tranh tối tranhsáng này

1.1.2 Tiến triển của tổn thương não do tình trạng thiếu máu

Kỹ thuật hình ảnh học không xâm lấn đã cung cấp các bằng chứng vềtiến triển nhồi máu não Tiến trình này có thể được chia thành 3 giai đoạn.Trong giai đoạn cấp, tổn thương nhu mô não là hậu quả trực tiếp của sự suygiảm năng lượng do tình trạng thiếu máu não cục bộ và dẫn tới sự khử cựcmàng tế bào Khi trị số lưu lượng dòng giảm tới mức gần bằng 0, tổn thương tếbào bắt đầu sau vài phút khi xảy ra tình trạng thiếu máu Trong giai đoạn báncấp tiếp theo, vùng lõi nhồi máu sẽ lan tới vùng tranh tối tranh sáng xung quanh.Sau khoảng 4-6 giờ, vùng lõi nhồi máu sẽ lan rộng toàn bộ vùng tranh tối tranhsáng Cuối cùng là giai đoạn tổn thương chậm, có thể kéo dài nhiều ngày haynhiều tuần Trong giai đoạn này, các hiện tượng xảy ra thứ phát bao gồm: phù

do nguyên nhân mạch máu, quá trình viêm hoặc hiện tượng chết tế bào theochương trình làm cho tình trạng tổn thương tiến triển thêm

Khái niệm về vùng tranh sáng và những hiểu biết về tiến triển tổn thươngnão là nền tảng cho các phương pháp điều trị can thiệp

1.2 SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI VÀ TÁC ĐỘNG TRÊN CỤC HUYẾT KHỐI CỦA CHẤT HOẠT HÓA PLASMINOGEN MÔ

1.2.1 Sự hình thành huyết khối

Sự hình thành huyết khối liên quan đến quá trình tổn thương lớp tế bàonội mô, quá trình kết dính-kết tập tiểu cầu và hoạt hóa thrombin Ngoài ra, quátrình hình thành huyết khối còn phụ thuộc vào các yếu tố sau: mức độ tổnthương mạch máu, áp lực bao, và sự hiện diện của các thuốc kháng huyết khối.Thrombin đóng vai trò trung tâm trong sự hình thành cục huyết khối, hoạtđộng như một cầu nối giữa sự hoạt hóa tiểu cầu và quá trình đông máu.Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin, tham gia vào thành phần cục huyếtkhối Yếu tố XIII được thrombin hoạt hóa, có vai trò cấu thành các sợi dây nối

giữa các fibrin, giúp cho cục máu ổn định và bền chặt Thrombin đóng vai tròtrung gian trong quá trình polyme hóa fibrin, dẫn đến sự hình thành fibrin I vàfibrin II.

Sự hình thành fibrin qua trung gian thrombin xảy ra đồng thời với quátrình hoạt hóa tiểu cầu do nhiều cơ chế Thrombin được hoạt hóa thông qua haicon đường nội sinh và ngoại sinh bằng cách sử dụng các thụ thể tại màng củatiểu cầu và phospholipid Yếu tố V và VIII tác động với phospholipid màngtiểu cầu để hoạt hóa yếu tố X thành Xa và chuyển prothrombin thành thrombintrên bề mặt của tiểu cầu Phức hợp tiểu cầu- thrombin- yếu tố V có vai trò như

là một thụ thể của tiểu cầu có ái lực cao với yếu tố Xa Hậu quả Kết quả là tốc

độ hoạt hóa thrombin tăng lên rõ rệt và tác động ngược trở lại làm thúc đẩythêm sự thành lập mạng lưới fibrin Quá trình này cũng dẫn đến sự chuyển đổiplasminogen thành plasmin và hoạt hóa hệ thống ly giải huyết khối nội sinh.Huyết khối fibrin- tiểu cầu phụ thuộc vào dòng chảy tại chỗ và áp lực bao.Huyết khối với thành phần chủ yếu là tiểu cầu thường xảy ra tại dòng chảy ởcác động mạch, trong khi sự hoạt hóa yếu tố đông máu thường thường xảy rakhi áp lực bao thấp hơn, đặc trưng của dòng chảy ở các tĩnh mạch Điều nàygợi ý rằng, hiệu quả dược tính ly giải huyết khối phụ thuộc vào thành phầnfibrin và mức độ của mạng lưới fibrin, trong đó, mức độ của mạng lưới fibrin

có thể phản ánh tuổi của huyết khối [80]

1.2.2 Sự ly giải huyết khối

Sự thành lập plasmin đóng vai trò trung tâm trong quá trình ly giải huyếtkhối Hệ thống ly giải fibrin nội sinh bao gồm plasminogen, yếu tố hoạt hóaplasminogen, và yếu tố ức chế ly giải fibrin Sự hoạt hóa của fibrin (vàfibrinogen) đòi hỏi sự hoạt hóa plasmin Plasminogen, cùng với yếu tố hoạt hóa

của nó và yếu tố ức chế ly giải fibrin đều góp phần trong việc giữ cân bằng giữahai quá trình xuất huyết và tạo huyết khối.

Hệ thống ly giải fibrin bao gồm: plasminogen ở dạng tiền men sẽ đượcchuyển thành plasmin ở dạng hoạt động dưới tác động của yếu tố hoạt hóaplasminogen Plasmin có tác dụng tiêu hủy fibrin tạo thành các sản phẩm thoáihóa có thể hòa tan được

Hệ thống ức chế ly giải fibrin có thể tác động ở hai yếu tố:

● Hoạt động dưới tác động của yếu tố hoạt hóa plasminogen: chất ứcchế hoạt hóa plasminogen đóng vai trò chính (plasminogen activatorinhibitors/PAI1)

● Tác động lên plasmin: chất ức chế plasmin (α2-anti plasmin) đóngvai trò chính

Chất hoạt hóa plasminogen mô (rtPA) có tác dụng chọn lọc trên fibrin,chuyển plasminogen thành plasmin Sau khi vào máu tuần hoàn, rtPA sẽ gắnvới fibrin tại cục huyết khối và chuyển plasminogen ngay tại đó thành plasmin.Nhờ đó, thuốc rtPA hạn chế tác dụng làm giảm fibrinogen và các yếu tố đôngmáu khác trong hệ thống, do vậy làm giảm bớt nguy cơ xuất huyết

1.2.3 Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA)

Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) là một serin proteaseglycosyl hóa, chuỗi đơn, nặng 70 kDa, gồm 527 acid amin, và được tổng hợp

từ DNA tái tổ hợp của chất hoạt hóa sinh plasmin mô của người Nó được tạo

ra từ 5 thành phần: protease, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), 2 nhánh kringle

và ngón tay fibronectin (hình 1.3) Plasmin là một serin protease tương đốikhông đặc hiệu, có khả năng thoái biến fibrin, fibrinogen và các protein tăngđông khác, như yếu tố V, VIII, XII Alteplase có ái lực cao với fibrin, nhưng

rất ít tác dụng với các khâu khác trong hệ thống đông máu Thuốc không cótính kháng nguyên Vì vậy, ưu điểm của rtPA so với các thuốc tiêu sợi huyếtkhác là có tác dụng chọn lọc đối với fibrin, do vậy tác dụng chuyên biệt trêncục huyết khối Hoạt động của rtPA cũng chịu ảnh hưởng bởi sự kích hoạt củafibrin, nhờ đó làm giảm được nguy cơ xuất huyết gây ra do tác dụng thoái hóafibrinogen của thuốc Thêm vào đó, rtPA có thời gian tác dụng ngắn (4-6 phút).Tuy nhiên, nhóm thuốc này có nhược điểm là tăng khả năng tái tắc mạch Tỷ

lệ tái tắc ở nhóm thuốc chuyên biệt với fibrin tăng gấp hai lần so với nhómkhông chuyên biệt với fibrin

Hình 1.3: Cấu trúc phân tử Alteplase [80]

1.2.4 Kết quả của điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen

Các thuốc hoạt hóa plasminogen có tác động rõ rệt lên tình trạng huyếtđộng Các chất urokinase, streptokinase và đôi khi rtPA có thể làm giảm

fibrinogen trong hệ tuần hoàn và giảm mức độ tập trung của fibrinogen Sựthành lập plasmin một cách nhanh chóng trong hệ tuần hoàn dẫn đến việc làmgiảm cả hai yếu tố plasminogen và α2-anti plasmin Tình trạng đông máu hệthống bị ảnh hưởng rõ rệt do sự suy giảm plasminogen, fibrinogen và các yếu

tố V, VIII trong hệ tuần hoàn, đồng thời với việc thành lập mảnh fibrinogen.Các mảnh fibrinogen can thiệp vào quá trình nhân lên của fibrin và góp phầnlàm cục huyết khối trở nên mất ổn định Các yếu tố này tạo nên tình trạng khángđông thoáng qua, giúp ngăn cản sự lan rộng và sự hình thành cục huyết khối.Sau khi truyền streptokinase, có thể xảy ra tình trạng giảm plasminogen trongmáu, điều này làm cho việc điều chỉnh liều thuốc trở nên khó khăn Hậu quảcủa việc sử dụng urokinase hay streptokinase là giảm plasminogen vàfibrinogen trong máu tuần hoàn gây ra tình trạng rối loạn đông máu Tuy nhiên,hiện tượng này hiếm khi xảy ra với rtPA

Chất hoạt hóa plasminogen mô có thể ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu.Các nghiên cứu lâm sàng sử dụng rtPA trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấpcho thấy có thể làm kéo dài thời gian chảy máu Trên thực nghiệm, rtPA làmkéo dài tình trạng xuất huyết và làm tăng hiện tượng thoát hồng cầu qua thànhmạch [80]

1.3 DIỄN TIẾN XẤU VỀ CHỨC NĂNG THẦN KINH XẢY RA SỚM Ở BỆNH NHÂN ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO CẤP

Từ khi thuốc tiêu sợi huyết được công nhận ở nhiều quốc gia, điều trị nhồimáu não cấp đã chuyển sang một giai đoạn mới Ngày càng có nhiều BN độtquỵ cấp được điều trị với rtPA tĩnh mạch Hầu hết BN được điều trị rtpA sẽ cảithiện trong 24-72 giờ Tuy nhiên, một số bệnh nhân không hồi phục, thậm chítình trạng lâm sàng còn tệ hơn được gọi là diễn tiến xấu sớm về chức năng thầnkinh

Diễn tiến xấu xảy ra sau đột quỵ (trong vòng 24-72 giờ sau khởi phát độtquỵ) là diễn tiến thường gặp, có ảnh hưởng nghiêm trọng đến tiên lượng ngắnhạn và dài hạn của bệnh nhân Cơ chế chính của diễn tiến xấu trong giai đoạnsớm hầu hết là nguyên nhân thần kinh, trong khi ở giai đoạn muộn sau đó, cácyếu tố toàn thân như nhiễm trùng, rối loạn điện giải, nhồi máu cơ tim, thuyêntắc tĩnh mạch đóng vai trò quan trọng.

1.3.1 Khái niệm và mức độ phổ biến của diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm

Một vấn đề trong các nghiên cứu về diễn tiến xấu về chức năng thần kinhxảy ra sớm sau đột quỵ là thiếu định nghĩa thống nhất về “diễn tiến xấu” Cácnghiên cứu sử dụng các tên gọi khác nhau cho vấn đề này, như “đột quỵ diễntiến”, “đột quỵ đang phát triển”, hay “đột quỵ tiến triển” Một trong các nghiêncứu về vấn đến này, định nghĩa “diễn tiến xấu” về thần kinh là khi bệnh nhânkhiếm khuyết về mặt thần kinh nặng thêm, bao gồm cả tình trạng tri giác, đượcđánh giá bởi bác sĩ thần kinh hoặc y tá sau khi được nhập viện vào một đơn vịđột quỵ Nhóm nghiên cứu đột quỵ cấp hợp tác giữa các nước châu Âu (ECASSI) định nghĩa “diễn tiến sớm” là khi bệnh nhân tăng từ 2 điểm đối với tình trạngtri giác hay sức cơ, hoặc giảm từ 3 điểm đối với chức năng ngôn ngữ theo thangđiểm đột quỵ Scandinavia trong 24 giờ sau nhập viện [68] Trong nghiên cứucủa Tei và các cộng sự của ông, “diễn tiến xấu” được định nghĩa khi tăng từ 1điểm trên thang đánh giá thần kinh Canada, hoặc nhồi máu tuần hoàn trước vàtuần hoàn sau, hay nhồi máu não lỗ khuyết với điểm Rankin tăng từ 1 điểm[70] Một nghiên cứu khác sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán diễn tiến xấu về chứcnăng thần kinh xảy ra sớm là điểm NIHSS tăng từ 2 điểm ở ngày 5 so với ngàynhập viện [68]

Trong các nghiên cứu, có tất cả 9 định nghĩa về END được sử dụng Kếtquả là tần suất xảy ra END dao động từ 2,2% đến 37,5% Tuy nhiên, hầu hết

các nghiên cứu (24/36) nghiên cứu sử dụng thang điểm NIHSS để đo lườngmức độ nặng về chức năng thần kinh sau đột quỵ, và định nghĩa END khi điểmNIHSS tăng từ 4 điểm trong 24 giờ đầu Với cùng định nghĩa này, tỷ lệ END

24 giờ thu hẹp từ 10-20% (hình 1.4)

Hình 1.4: Thống kê gộp các nghiên cứu sử dụng định nghĩa END24 trên

BN điều trị tiêu sợi huyết END 24 được định nghĩa khi NIHSS tăng từ 4

điểm, trong vòng 24 giờ đầu sau điều trị rtPA [68]

1.3.2 Các yếu tố tiên lượng

Về mặt lâm sàng và hình ảnh học, có nhiều yếu tố tiên lượng diễn tiến xấuchức năng thần kinh xảy ra sớm trong đột quỵ nhồi máu não cấp Các yếu tốthường được khảo sát trong các nghiên cứu trên BN đột quỵ cấp có điều trịrtPA và không điều trị rtPA là:

Bảng 1.1: Yếu tố tiên lượng về lâm sàng và hình ảnh học [72]

Yếu tố tiên lượng về lâm sàng Yếu tố tiên lượng về hình ảnh học

Độ nặng ban đầu của đột quỵ Tắc động mạch lớnTiền căn đái tháo đường Giảm đậm độ >33% vùng chi phối của

động mạch não giữaHuyết áp thấp Tăng quang động mạch não giữa trên

CTHuyết áp tăng Phù não trên phim CT giai đoạn sớmNhồi máu não lỗ khuyết

Rung nhĩ

1.3.3 Cơ chế

Có nhiều cơ chế được cho là nguyên nhân của diễn tiến xấu về thần kinhxảy ra sớm sau đột quỵ, bao gồm không đủ tuần hoàn bàng hệ, cục máu đônglớn dần, đột quỵ tái phát (tại chỗ hoặc xa vùng khác), tăng áp lực nội sọ, cogiật, và chuyển dạng xuất huyết

❖ Tuần hoàn bàng hệ kémTắc động mạch lớn nội sọ là một trong những yếu tố tiên lượng độc lậpquan trọng của END Mạch máu bị tắc gây giảm tưới máu vùng xa do độngmạch đó chi phối, và tưới máu vùng này chỉ cải thiện khi có tuần hoàn bàng hệhiệu quả tưới máu thay thế Sự hình thành tuần hoàn bàng hệ là cơ chế giảithích cho cơn thoáng thiếu máu não và phục hồi nhanh sau đột quỵ nhồi máunão [26] Bệnh lý mạch máu nhỏ do đái tháo đường và tăng huyết áp làm tổnthương chức năng vi mạch, từ đó là giảm khả năng hình thành tuần hoàn bàng

hệ [61] Điều này dẫn đến hiện tượng giảm cung cấp oxy và rối loạn chức năngchuyển hóa vùng đó, phù não lan tỏa và gốc tự do thúc đẩy tế bào tổn thương

[13] Tuần hoàn bàng hệ kém cùng với các kết quả quá trình chuyển hóa yếmkhí ở vùng tranh tối tranh sáng có lẽ là cơ chế thường gặp nhất của END Cuốicùng, diễn tiến xấu trên lâm sàng là do rối loạn chức năng synapse trong khichức năng gắn kết màng tế bào vẫn còn Chức năng synapse này có thể phụchồi nếu mạch máu được tái thông Siêu âm xuyên sọ nhiều thời điểm là công

cụ hiệu quả để đánh giá cân bằng huyết động [13] Siêu âm duplex, cộng hưởng

từ mạch máu và CT mạch máu có thể đánh giá độ thông suốt của mạch máu

❖ Tăng kích thước cục máu đôngTrước đây, mặc dù thiếu nghiên cứu chứng minh, người ta cho rằng cụcmáu đông tăng kích thước sẽ làm đột quỵ diễn tiến xấu hơn [34] Ngày nay, cácnghiên cứu cho thấy mạch máu lớn bị tắc và tuần hoàn bàng hệ kém mới là cơchế chính gây ra END [26] Giảm tưới máu do tắc mạch máu có thể gây giảmkhả năng ly giải huyết khối đầu xa Khi hai cơ chế này diễn ra phối hợp, độtquỵ diễn tiến xấu hơn trong giai đoạn sớm

❖ Đột quỵ tái phátBệnh nhân đã có đột quỵ có nguy cơ cao bị đột quỵ tái phát trong tuần lễđầu tiên [38] Tuy nhiên, hầu hết đột quỵ tái phát phát hiện trên hình ảnh cộnghưởng từ khuếch tán không để lại khiếm khuyết trên lâm sàng Tác giả Weimer

và cộng sự đã báo cáo đột quỵ tái phát là nguyên nhân của END xảy ra trong11,3% trường hợp [75] Thuyên tắc tái phát có thể xảy ra trên vùng đã tổnthương hoặc trên một vùng khác Siêu âm xuyên sọ có thể phát hiện tín hiệu vitắc và là công cụ hữu ích dự đoán nguy cơ đột quỵ tái phát sớm

❖ Phù nãoTăng áp lực nội sọ là nguyên nhân của 19% trường hợp diễn tiến xấu xảy

ra sớm trong đột quỵ cấp Tổng nguy cơ phù não trên bệnh nhân đột quỵ tuầnhoàn trước thấp và ước tính khoảng 10-20% [16] Trên bệnh nhân tắc nhánhđộng mạch não giữa phù não thường xảy ra 4 ngày sau đột quỵ khởi phát Cáctác giả dùng từ “ác tính” để chỉ phù não ở bệnh nhân nhồi máu vùng rộng trong

24 giờ đầu, có dấu hiệu thoát vị não Các dấu hiệu lâm sàng có thể dự báo diễntiến xấu như giảm tri giác, sụp mi 2 bên Trong các trường hợp nhồi máu vùngchi phối động mạch não giữa, các dấu hiệu dự đoán phù não có thể nguy hiểmtính mạng như: NIHSS >20, hình ảnh học ban đầu cho thấy tổn thương từ 2/3hay hơn vùng chi phối của động mạch, và nhồi máu kết hợp vùng chi phối của

ĐM não trước hay ĐM não sau, với thể tích nhồi máu trên phim CHT khuếchtán >145mL [59] Phù não trong đột quỵ nhồi máu não là phù độc tế bào, vàkhông đáp ứng với lợi tiểu thẩm thấu

❖ Chuyển dạng xuất huyếtChuyển dạng xuất huyết ở đột quỵ nhồi máu não xảy ra phổ biến và thayđổi từ vi xuất huyết nhỏ không triệu chứng đến khối máu tụ lớn có hiệu ứngchoán chỗ Chuyển dạng xuất huyết do thuốc tiêu sợi huyết được chia ra 4 loại:nhồi máu chuyển dạng xuất huyết nhóm 1 và 2, xuất huyết nhu mô nhóm 1 và

2 [39] Nhồi máu chuyển dạng xuất huyết được định nghĩa là những vi xuấthuyết dọc theo giới hạn vùng nhồi máu hay vi xuất huyết nhỏ hợp lại trongvùng nhồi máu, không gây hiệu ứng choán chỗ Ngược lại, xuất huyết nhu môđược định nghĩa khi có khối máu tụ gây hiệu ứng choán chỗ Các yếu tố làmtăng nguy cơ xuất huyết sau tiêu sợi huyết là tuổi tác lớn, có nhiều lần đột quỵtrước đây, đường máu cao, và dấu hiệu khối choán chỗ trên phim trước điều trị

❖ Tái tắc tại mạch máu đã tái thôngCùng với những tiến bộ của liệu pháp tiêu sợi huyết và lấy huyết khốibằng dụng cụ cơ học, chúng ta ngày càng phát hiện nhiều trường hợp tái tắcdẫn đến diễn tiến xấu về chức năng thần kinh xảy ra sớm Tái tắc sớm xảy ra ở34% các trường hợp được điều trị rtPA và đạt tái thông ban đầu, chiếm 2/3 cáctrường hợp diễn tiến xấu sau cải thiện lâm sàng ban đầu [32] Độ nặng của độtquỵ, tái thông một phần sau rtPA, và bệnh động mạch cảnh cùng bên là các yếu

tố tiên lượng nguy cơ tái tắc trên bệnh nhân đã được tái thông động mạch nãogiữa sau rt-PA [51] Trên các bệnh nhân này, siêu âm xuyên sọ dùng thời gianthực có thể xác định tái tắc và dự đoán các bệnh nhân có thể đáp ứng hiệu quảvới phương pháp dùng tiêu sợi huyết trong động mạch hay lấy huyết khối bằngdụng cụ cơ học [52]

❖ Co giật

Co giật xảy ra phổ biến ở các bệnh nhân đột quỵ nhồi máu vỏ não lớn vàchiếm 5% trong các bệnh nhân diễn tiến xấu về chức năng thần kinh trong giaiđoạn sớm [46] Co giật chỉ làm xấu đi tình trạng lâm sàng tạm thời Trong khi

đó, cơn co giật cục bộ kéo dài dẫn đến diễn tiến xấu kéo dài Cơn động kinhkhông co giật rất khó phát hiện trên lâm sàng, chỉ có thể phát hiện qua điện não

đồ, có liên quan đến diễn tiến xấu trong một số trường hợp [54]

1.4 NGHIÊN CỨU VỀ DIỄN TIẾN XẤU SỚM CHỨC NĂNG THẦN KINH TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT

1.4.1 Thế giới

Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu khảo sát diễn tiến xấu sau điều trị tiêusợi huyết Trong các nghiên cứu, định nghĩa về diễn tiến xấu và thang điểmlượng giá mức độ nặng của đột quỵ khác nhau Vì vậy, rất khó so sánh các kếtquả nghiên cứu với nhau

Trong 36 nghiên cứu sử dụng thang điểm NIHSS, có 24 nghiên cứu dùngđịnh nghĩa END24 khi NIHSS tăng từ 4 điểm Với định nghĩa này, khoảng daođộng tỷ lệ END24 thu hẹp hơn (hình 1.4).

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả

▪ N: Cỡ mẫu tối thiểu cần điều tra

▪ α: Xác suất sai lầm loại I, chọn α = 0,05 thì Z(1-α/2) = 1,96

▪ p= 0,138 (tỷ lệ diễn tiến xấu sau tiêu sợi huyết) [68]

▪ d: Sai số cho phép, chọn d = 0,05Thay các giá trị vào công thức ta có :

𝑁 =1,9621,96𝑥0.138𝑥0.862

(0,05) 2

N = 182,79 ≈ 183 BN

2.2.3 Kỹ thuật chọn mẫu

Chọn mẫu liên tiếp

2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Bệnh nhân nhập viện với triệu chứng cơ năng và thực thể phù hợp chẩnđoán đột quỵ nhồi máu não

- Bắt đầu điều trị trong vòng 4,5 giờ kể từ lúc khởi phát

- Tuổi 18 trở lên

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân hoặc thân nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU

2.3.1 Phương tiện thu thập số liệu

Số liệu được thu thập dựa vào mẫu nghiên cứu soạn sẵn

2.3.2 Các biến số trong nghiên cứu

- Tuổi (năm): biến số định lượng

- Giới: biến số định tính, gồm 2 giá trị: nam, nữ

- Tiền sử đột quỵ: biến số định tính, 2 giá trị: có, không Định nghĩa “có”khi bệnh nhân đã từng bị khởi phát đột ngột và kéo dài trên 30 phút với bất kỳmột trong sáu triệu chứng thần kinh sau: mất thị trường, nhìn đôi, rối loạn lờinói, yếu hay liệt, tê, choáng váng

- Tăng huyết áp: biến số định tính, 2 giá trị: có, không Theo Tổ chức Y tếthế giới (WHO), tăng huyết áp là khi bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc

hạ huyết áp hoặc đã ghi nhận có ít nhất hai lần đo huyết áp ≥ 140/90 mmHg[77].

- Đái tháo đường type 2: biến số định tính, 2 giá trị: có, không Đái tháođường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn WHO năm 1998 [74]

- Tiền sử rối loạn lipid máu: biến số định tính, 2 giá trị: có, không Rốiloạn lipid máu được định nghĩa theo Hiệp Hội xơ vữa động mạch châu Âu(EAS- European Atheroslerosis Society)

- Rung nhĩ: biến số định tính, 2 giá trị: có, không Bệnh nhân có tiền cănrung nhĩ khi được ghi nhận bởi kiểm tra sức khỏe định kỳ hoặc lần nhập việntrước

- Đang sử dụng thuốc kháng đông: biến số định tính, 2 giá trị: có, không

“Có” khi bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng đông uống hoặc tiêm trong 48giờ trước nhập viện

- Đang sử dụng thuốc kháng kết tập tiểu cầu: biến số định tính, 2 giá trị:

có, không

- mRS: biến số định lượng, giá trị từ 0 đến 6 theo phụ lục 3

- Điểm NIHSS: biến số định lượng, giá trị từ 0 đến 25, theo phụ lục 2

- Thời gian từ lúc khởi phát đến khi nhập viện: biến số định lượng, đơn vị:phút

- Thời gian từ khi khởi phát đến khi được điều trị rtPA: biến số định lượng,đơn vị: phút

- Huyết áp tâm thu lúc nhập viện: biến số định lượng, đơn vị: mmHg

- Huyết áp tâm trương lúc nhập viện: biến số định lượng, đơn vị: mmHg

- Đường huyết: biến số định lượng, mg/dL.

- Điểm ASPECT: biến số định lượng, giá trị từ 0 đến 10

- Tắc mạch máu nội sọ: Chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ mạchmáu để đánh giá tắc mạch máu trong sọ, xác định vị trí vị trí động mạch cảnhtrong đoạn nội sọ và đoạn M1 động mạch não giữa, biến số định tính, hai giátrị: có, không

- Can thiệp nội mạch: có 2 giá trị: có, không

- TICI: Mức độ tái thông hay tái tưới máu trên hình ảnh học mạch máu cócản quang [] Có 5 giá trị:

❏ TICI 0: tắc hoàn toàn, không có thuốc cản quang qua mạch máu tắc

❏ TICI I: thuốc cản quang qua lượng rất ít, không thấy ở đầu xa

❏ TICI IIa: tái tưới máu ít hơn 2/3 các nhánh xa

❏ TICI IIb: tái tưới máu hơn 2/3 các nhánh xa nhưng hoàn toàn

❏ TICI III: tái tưới máu hoàn toàn

- Xuất huyết não: hình ảnh tăng đậm độ so với nhu mô não trên phim CT

- Mức độ xuất huyết não theo nghiên cứu ECASS-I [40]

❏ HI1: xuất huyết dạng chấm thành viền mỏng ở rìa của ổ nhồi máu

❏ HI2: Xuất huyết đồng nhất trong ổ nhồi máu, không có hiệu ứng choán chỗ

❏ PH1: Khối máu tụ ≤ 30% thể tích ổ nhồi máu, gây hiệu ứng choán chỗ nhẹ

❏ PH2: Khối máu tụ ≥ 30% thể tích ổ nhồi máu, gây hiệu ứng choán chỗ rõ

- Mức độ xuất huyết não theo nghiên cứu NINDS [37]

❏ XHN không triệu chứng: có tình trạng xuất huyết não trên phim CLVT nãonhưng không kèm theo tình trạng lâm sàng xấu thêm

❏ XHN có triệu chứng: có tình trạng xuất huyết não trên phim CLVT não kèmtheo tình trạng lâm sàng xấu thêm (thang điểm NIHSS tăng từ 1 điểm).

- Nhồi máu não diện rộng: vùng nhồi máu > 1/3 vùng chi phối của độngmạch não giữa

- Phân nhóm đột quỵ: Theo phân loại TOAST [12], gồm 5 nhóm:

Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được nhận vào nghiên cứu sẽ được thu thậpcác thông tin cần thiết sau:

- Họ tên, tuổi, giới

- Dấu hiệu sinh tồn: mạch, huyết áp

- Thời điểm khởi phát bệnh

- Tiền căn đột quỵ nhồi máu não, xuất huyết não, tình trạng hẹp động mạchtrong sọ và ngoài sọ, các bệnh lý nội khoa khác Tiền căn sử dụng các thuốc

- Các yếu tố nguy cơ: tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu,rung nhĩ

- Khám lâm sàng đánh giá các khiếm khuyết thần kinh, và đánh giá độnặng theo thang điểm NIHSS

- Thời gian từ lúc khởi phát đến khi điều trị

Điều trị Điều trị tiêu huyết khối

- Đặt hai đường truyền tĩnh mạch ngoại vi để chuẩn bị tiêm thuốc alteplase

- Liều thuốc alteplase: 0,9 mg/kg cân nặng, 10% tiêm tĩnh mạch trongvòng một giờ, 90% còn lại truyền tĩnh mạch liên tục trong vòng một giờ.

- Tất cả BN được chụp chụp CLVT có tiêm cản quang để đánh giá tìnhtrạng mạch máu Nếu có tắc mạch máu lớn nội sọ, BS Thần Kinh sẽ hội chẩn

BS can thiệp Thần Kinh xem xét lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học

- Tất cả các bệnh nhân được nhập vào đơn vị chăm sóc tích cực thần kinhtrong vòng 24 giờ với những thiết bị theo dõi thần kinh và tim mạch liên tục

- Theo dõi huyết áp và tình trạng thần kinh cách 15 phút một lần trong 2giờ, cách 30 phút một lần trong 6 giờ, rồi cách 60 phút một lần trong 16 giờtiếp sau

- Huyết áp duy trì dưới 180/105 mmHg liên tục trong 24 giờ

- Chỉ định hạ huyết áp khi huyết áp trên 180/105 mmHg bằng thuốc hạ áptĩnh mạch Nicardipin Mức huyết áp duy trì trong 24 giờ trong khoảng 140-160/80-90 mmHg

Các thuốc khác và các kỹ thuật điều trị kết hợp

- Trong vòng 24 giờ sau điều trị rtPA:

● Không được dùng bất kỳ thuốc kháng đông, chống kết tập tiểu cầu hay thuốctiêu sợi huyết khác

● Không chọc động mạch, lập đường truyền tĩnh mạch trung tâm, đặt ống thôngtiểu hay ống thông mũi- dạ dày nuôi ăn

Theo dõi

 Sau 24 giờ kể từ khi điều trị tiêu sợi huyết:

- Chụp cộng hưởng từ não để đánh giá kích thước ổ nhồi máu, tình trạng táithông mạch máu và xuất huyết não

- Đánh giá lại và ghi nhận tình trạng thần kinh theo thang điểm NIHSS tạithời điểm 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết

- Kiểm tra các tác dụng phụ của thuốc

- Sau 24 giờ, tất cả các bệnh nhân sau khi đã loại trừ tình trạng xuất huyếtnão, tùy thuộc vào nguyên nhân sẽ dùng thuốc kháng đông hay dùng thuốcchống kết tập tiểu cầu aspirin liều 81 mg/ngày.

 Ngày 7/xuất viện (đánh giá thời điểm nào sớm hơn).

- Đánh giá lại tình trạng thần kinh theo thang điểm NIHSS, điểm mRS

- Kiểm tra các tác dụng phụ của thuốc

- Chụp CLVT não khi triệu chứng lâm sàng diễn tiến xấu đi, hoặc nghi ngờxuất huyết não

- Đánh giá mức độ phục hồi vận động theo thang điểm Rankin hiệu chỉnh

- Xác định nguyên nhân theo phân loại TOAST

Ngày 30

Đánh giá mức độ phục hồi vận động theo thang điểm Rankin hiệu chỉnh

Sau 3 tháng kể từ ngày đột quỵ

Đánh giá mức độ phục hồi vận động theo thang điểm Rankin hiệu chỉnh

2.4 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU THỐNG KÊ

Phân tích và xử lý số liệu thống kê trên phần mềm vi tính SPSS choWindow phiên bản 20.0

Thống kê mô tả chung các biến số nghiên cứu Các biến số định lượngđược mô tả bằng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn Các biến số định tính được

có phân phối chuẩn)

Các số liệu được trình bày dưới dạng bảng, biểu đồ

Các biến định tính được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm Các biến định lượngbiểu thị bằng số trung bình ± độ lệch chuẩn.

Tìm mối liên quan giữa nhiều biến nghiên cứu và mức độ diễn tiến xấubằng phân tích hồi quy logistic (các yếu tố được chọn khi p<0,05, sau đó dùngphương pháp loại trừ dần)

2.5 Y ĐỨC

Nghiên cứu không làm tổn hại tinh thần, thể xác đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân hoặc thân nhân bệnh nhân được giải thích về mục đích nghiêncứu, các bước tiến hành hành và ký phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu.Các thông tin liên quan đến bệnh nhân đều được giữ bí mật

Đề tài nghiên cứu được hội đồng y đức bệnh viện Nhân dân 115 chấp thuận

Hình 2.1: Tiến trình nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Từ tháng 11 năm 2017 đến tháng 3 năm 2018, chúng tôi đã thu nhận 192bệnh nhân được chẩn đoán đột quỵ nhồi máu não cấp và được điều trị thuốctiêu sợi huyết tại bệnh viện Nhân dân 115

Nam 55,2%

1 7 18

43

48 45

27

3

0 10 20 30 40 50 60